содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  ..

Глава 19.   

ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА У ДЕТЕЙ (ПЕДИАТРИЯ)

Молекулы, изменяющие уровень функциональной активности или направленность этой активности каких-то групп клеток или ткани в физиологии, представлены очень широко. Часть таких молекул производится самими регулируемыми клетками или тканями (аутокринная регуляция), некоторые из них продуцируются в близко расположенных и нередко родственных по структуре и функции клетках и тканях (паракринная регуляция). Вместе с тем в эволюции возникли и высокоспециализированные органы регуляции, формирующие сигнальные молекулы, распространяющиеся гуморально и влияющие на всю совокупность каких-то специализированных клеток или тканей, независимо от их близкой или отдаленной локализации к клеткам–продуцентам гормонов. Это и принято называть эндокринной регуляцией, а клетки, формирующие такие молекулы или органы, объединяющие такие клетки, относят к органам эндокринной системы или эндокринным железам.

Эндокринная система имеет очень сложную многоуровневую структуру и многоконтурное регулирование с возможностями как внешнего управления через механизмы адаптации к средовым факторам, так и внутреннего гомеостазирования через цепи отрицательной обратной связи. Последние чаще строятся на регуляции образования или выброса гормона в связи со снижением его уровня в крови или, напротив, роста продукции гормона при его усиленном потреблении и снижении концентраций. Однако существуют и механизмы, меняющие пороги этой реакции через изменение чувствительности рецепторов к циркулирующим гормонам. Классическим примером этого является запуск событий полового созревания при снижении чувствительности рецепторов к половым стероидам.

Условно можно разделить эндокринные механизмы регуляции физиологических функций на несколько уровней. Наивысшим представляется нейрогенный или гипоталамический уровень, а, может быть, еще ближе к полноте истины, даже уровни еще более высокого порядка, как таламический, уровень ретикулярной фармации или ринэнцефальные образования в целом, или лимбико-ретикулярный комплекс и новая кора, обеспечивающие интегративные функции мозга. Стимулом для этих уровней и образований являются информационные сигналы или воздействия, исходящие из внешней или внутренней среды организма. Ответной реакцией этого уровня регуляции является включение или невключение тех или иных вегетативных структур и аппаратов, а также групп или отдельных желез внутренней секреции. Все это вместе принято относить к надсегментарным уровням регуляции, в которых еще не существует деления на симпатическую и парасимпатическую, вегетативную и эндокринную составляющие. Признано деление надсегментарных систем, структур и уровней регуляции на «эрготрофные» и «трофотропные». Каждый из этих уровней или установок регуляции принципиально и комплексно, т.е. именно интегративно, изменяет всю ориентацию и структуру процессов жизнедеятельности. Именно здесь, на уровне ринэнцефальных структур, происходят принятие «решений» и «установка способа жизни», оптимальных для ребенка в настоящее время. Следуя терминологии А.М. Вейна, идет выбор между «эрготрофной» и «трофотропной» формами поведения. Безмерно упрощая смысл сложнейших биологических регуляций, можно говорить о двух «способах жизни», составляющих альтернативу (табл. 19.1).

Таблица 19.1. Эрготрофные и трофотропные формы поведения (по А.М. Вейну с модификацией)

В случае относительно благоприятного средового окружения и психоэмоционального состояния, при отсутствии внешних и внутренних стрессирующих воздействий, центральные механизмы регуляции устанавливаются на «трофотропную» активность – на анаболизм, интенсивный рост и тканевую дифференцировку, на активацию памяти и механизмов обучаемости, на любознательность и исследовательское поведение. Этот комплекс запускается через включение нейроэндокринных цепей, ассоциированных с гормоном роста, другими ростовыми факторами, релаксационными пептидами и холецистокинином. Это и есть доминирующая совокупность свойств нормальной жизни и нормального развития ребенка любого возраста при ведущей роли парасимпатической активации.

Переключение установки должно быть осуществлено в кратчайшие сроки при изменении ситуации, при возникновении стрессорного стимула, острого дискомфорта или восприятия угрозы. Это будет уже включение комплексных аварийных систем выживания с доминированием компонентов «эрготропной» системы с ведущим участием симпатической активации, АКТГ, катехоламинов и кортикостероидов. Задачи развития здесь отступают на задний план или снимаются вообще, катаболизм доминирует над анаболическими процессами. Недостаточность реакций переключения, запаздывание с переключением в случае реальности угрозы для жизни ребенка может создавать или многократно увеличивать риск потери жизни, даже для детей практически здоровых и благополучных во всех отношениях. Опытные педиатры знают, что при некоторых острых инфекциях риск летального исхода, главным образом скоропостижной смерти, особенно велик у ранее самых здоровых, хорошо развитых детей раннего возраста. Инфекция, заставшая такого ребенка внезапно, может не встретиться здесь с мощной системной глюкокортикоидной защитой и быстро реализуется гемодинамическими расстройствами, шоком и отеком – набуханием головного мозга. Эту неспособность к быстрому включению защитных стрессорных механизмов у детей при инфекциях и ее связь с феноменом «mors thymica» описала выдающийся российский детский патоморфолог – профессор Т.Е. Ивановская. Все вышесказанное имеет непосредственное отношение как к врачебной тактике интенсивного лечения детей с катастрофическим течением острых инфекций, так и к практике формирования детского здоровья. В педиатрической практике существует и другая форма неадекватного проявления эрготрофной реакции при острых инфекциях – это гиперсекреция АДГ, или синдром неадекватного выделения вазопрессина. В клинике при этом отмечаются проявления болезни Пархона – прекращение мочеотделения, нарастающий отечный синдром при полном отсутствии жажды. Отеки могут распространяться и на дыхательные пути, пораженные вирусным воспалением. Отсюда своеобразный бронхообструктивный синдром.

Очевидно, что в системе воспитания здорового ребенка должна найти место и какая-то методика тренинга для ринэнцефалического переключателя способа жизни. Необходимы как противострессорное, так и прострессорное воспитание и тренировка.

Большая часть гуморальных факторов, продуцируемых на уровне гипоталамуса, носят названия «освобождающих» или «выпускающих» факторов, однако чаще их обозначают непереведенным термином «рилизинг-гормон» (RH) или «рилизинг-фактор» (RF). Наиболее исследованы следующие гормоны гипоталамуса:

SRIF – соматостатин.

GHRH – рилизинг-гормон для гормона роста гипофиза.

CRH – кортикотропин–рилизинг-гормон.

PIF – пролактин–ингибирующий фактор.

GnRH – гонадотропин–рилизинг-гормон.

TRH – тиреотропин-рилизинг-гормон.

Гипофиз

Гипофиз развивается из двух отдельных зачатков. Один из них – вырост эктодермального эпителия (карман Ратке) – закладывается у эмбриона человека на 4-й неделе внутриутробной жизни, и из него в дальнейшем формируются передняя и средняя доли, составляющие аденогипофиз. Другой зачаток – вырост межуточного мозга, состоящий из нервных клеток, из которого образуется задняя доля, или нейрогипофиз.

Гипофиз начинает функционировать очень рано. С 9–10-й недели внутриутробной жизни уже удается определить следы АКТГ. У новорожденных масса гипофиза равна 10–15 мг, а к периоду половой зрелости увеличивается примерно в 2 раза, достигая 20–35 мг. У взрослого масса гипофиза не превышает 0,5–0,8 г. Размеры его с возрастом увеличиваются, что подтверждается увеличением турецкого седла на рентгенограммах. Средняя величина турецкого седла у новорожденного – 2,5×3 мм, к 1 году – 4×5 мм, а у взрослого – 10×15 мм. В гипофизе различают 3 доли: 1) переднюю (аденогипофиз); 2) промежуточную (железистую) и 3) заднюю, или нейрогипофиз. Большую часть (75%) гипофиза составляет аденогипофиз, средняя доля равна 1–2%, а задняя доля – 18–23% от всей массы гипофиза. При оптимальных условиях развития дифференцировка клеточных элементов происходит поэтапно:

– на первом этапе доминирование клеток базофильного ряда и их активация в 16–20 нед и 27–29 нед развития;

– на втором этапе – нарастание оксифильного ряда клеток и активация этого ряда в сроки 27–35 нед и 36–40 нед гестации.

Передняя доля гипофиза состоит главным образом из железистых хромофобных клеток (больше эозинофильных и оксифильных, чем базофильных), средняя доля представлена базофильными клетками. Задняя доля и ножка гипофиза образована элементами нервных волокон и питуитоцитов.

В передней доле гипофиза образуются следующие гормоны.

1. АКТГ (адренокортикотропный гормон).

2. СТГ (соматотропный гормон).

3. ТТГ (тиреотропный гормон).

4. ФСГ (фолликулостимулирующий гормон).

5. ЛГ (лютеинизирующий гормон).

6. ЛТГ или МГ (лактогенный – пролактин).

В средней, или промежуточной, доле образуется меланофорный гормон.

В задней доле, или нейрогипофизе, синтезируются два гормона:

а) окситоцин;

б) вазопрессин, или антидиуретический гормон.

Соматотропный гормон (СТГ) – гормон роста – через инсулиноподобные факторы роста влияет на метаболизм и, следовательно, рост. В гипофизе содержится около 3–5 мг СТГ. СТГ повышает синтез белка и снижает распад аминокислот, что сказывается на увеличении запасов белка и величине ретенции азота. СТГ угнетает в то же время окисление углеводов в тканях. Это действие в значительной мере так же опосредовано и через поджелудочную железу. Наряду с влиянием на белковый обмен СТГ вызывает задержку фосфора, натрия, калия, кальция. Одновременно увеличивается распад жира, о чем свидетельствует на­растание в крови свободных жирных кислот. Все это приводит к ускорению роста. Почти все эффекты гормона роста на ткани опосредуются инсулиноподобными факторами роста или их транспортными белками и рецепторами. Поэтому в эндокринологии роста существенное внимание уделяется инсулиноподобным факторам, белкам и рецепторам. Как уже написано в главе о физическом развитии, через систему инсулиноподобных факторов осуществляется реализация влияния недостаточного питания на скорость роста детей.

Сами факторы, связывающие их транспортные белки и рецепторы имеют свои возрастные закономерности по интенсивности синтеза, циркуляции в крови и участия в ростовых процессах. Ниже приводятся данные по концентрациям 1-го и 2-го инсулиноподобных факторов роста и очень важного в диагностической практике белка, связывающего инсулиноподобный фактор–3 в крови детей разных возрастных групп (табл. 19.2, 19.3).

Таблица 19.2. Содержание ИРФ–1 и ИРФ–2 крови детей и подростков в центильной шкале, нг/мл (по М.В. Ranke, 1992)

Таблица 19.3. Концентрации ИРФ–3 связывающего белка в крови детей и подростков в центильной шкале, мг/л (по М.В. Ranke, 1992)

Тиреотропный гормон стимулирует рост и функцию щитовидной железы, повышает ее секреторную функцию, аккумуляцию железой йода, синтез и выделение ее гормонов. Действие ТТГ на белковый, жировой, углеводный, минеральный и водный обмены осуществляется через гормоны щитовидной железы.

Адренокортикотропный гормон влияет на кору надпочечников, размеры которой после введения АКТГ могут в течение 4 дней увеличиваться вдвое. В основном это увеличение происходит за счет внутренних зон. Клубочковая же зона в этом процессе не участвует. АКТГ стимулирует синтез и секрецию глюкокортикоидов кортизола и кортикостерона и не влияет на синтез альдостерона. При введении АКТГ отмечается атрофия тимуса, эозинопения, гипергликемия. Это действие АКТГ опосредовано через надпочечник. Гонадотропное действие гипофиза выражается в увеличении функции половых желез.

Исходя из функциональной активности гормонов, складывается клиническая картина поражений гипофиза, которые могут быть классифицированы следующим образом.

I. Болезни, возникающие вследствие гиперактивности железы (гигантизм, акромегалия).

II. Болезни, возникающие вследствие недостаточности железы (болезнь Симмондса, нанизм).

III. Болезни, при которых нет клинических проявлений эндокринопатии (хромофобная аденома).

В клинике очень часты сложные сочетанные нарушения. Особое положение занимает возраст больного, когда возникают те или иные нарушения гипофиза.

Для суждения о функциональном состоянии гипофиза, кроме клинических данных, используют и различные лабораторные показатели. В настоящее время это прежде всего прямые радиоиммунологические методы исследования уровней гормонов в крови ребенка.

Гормон роста (СТГ) в наибольшей концентрации находится у новорожденных. При диагностическом исследовании гормона определяют его базальный уровень (около 10 нг в 1 мл) и уровень во время сна, когда происходит естественное повышение выделения гормона роста. Кроме того, используют провокацию выделения гормона, создавая умеренную гипогликемию введением инсулина или вводя другие стимуляторы. Во сне и при стимуляции уровень гормона роста возрастает в 2–5 раз.

Гиперфункция гипофиза по выработке гормона роста может иметь разные клинические проявления в связи с возрастом ее возникновения.

В случае, когда не произошло закрытия эпифизарных хрящей, происходит равномерное ускорение роста, однако в конечном счете присоединяется и акромегалия. Если болезнь начинается во взрослом состоянии, то развивается акромегалия.

Уровень адренокортикотропного гормона в крови новорожденного составляет 12–40 нмоль/л, потом он резко снижается и в школьном возрасте составляет 6–12 нмоль/л.

Уровень тиреотропного гормона у новорожденных исключительно высок – 11–99 мкЕД/мл, в другие возрастные периоды его концентрация в 15–20 раз ниже и составляет от 0,6 до 6,3 мкЕД/мл.

Лютеинизирующий гормон у мальчиков в младшем возрасте имеет концентрацию в крови около 3–9 мкЕД/мл и к 14–15 годам возрастает до 10–20 мкЕД/мл. У девочек за этот же возрастной интервал концентрация лютеинизирующего гормона увеличивается от 4–15 до 10–40 мкЕД/мл. Особенно показательно увеличение концентрации лютеинизирующего гормона после стимуляции гонадотропин–рилизинг-фактором. Реакция на введение рилизинг-фактора возрастает по мере полового созревания и из 2–3-кратной становится 6–10-кратной.

Уровень фолликулостимулирующего гормона у мальчиков от младшего к старшему школьному возрасту возрастает с 3–4 до 11–13 мкЕД/мл, у девочек за эти же годы – от 2–8 до 3–25 мкЕД/мл. В ответ на введение рилизинг-фактора выделение гормона возрастает примерно вдвое, независимо от возраста.

Болезнь Иценко–Кушинга гипофизарного происхождения проявляется вследствие чрезмерной стимуляции АКТГ функции надпочечников. Ее характерными признаками являются ожирение, полнокровие, акроцианоз, тенденция к появлению пурпуры, багровые полосы на животе, гирсутизм, дистрофия половой системы, гипертония, остеопороз, тенденция к гипергликемии.

При ожирении вследствие болезни Кушинга характерно чрезмерное отложение жира на лице (лунообразное), туловище, шее, в то время как ноги остаются худыми.

Ко второй группе заболеваний, связанных с недостаточностью железы, относится гипопитуитаризм, при котором гипофиз может поражаться первично или вторично. При этом может наблюдаться понижение выработки одного или нескольких гормонов гипофиза. Если этот синдром возникает у детей, то он проявляется отставанием в росте с последующим проявлением карликовости. Одновременно поражаются и другие эндокринные железы. Из них вначале вовлекаются в процесс половые, затем щитовидная железы, и в последующем – кора надпочечников. У детей развивается микседема с типичными изменениями кожи (сухость, слизистый отек), снижением рефлексов и повышением уровня холестерина, непереносимостью холода, уменьшением потоотделения.

Компонентная надпочечниковая недостаточность при гипопитуитаризме проявляется слабостью, неспособностью адаптироваться к стрессорным воздействиям и пониженной сопротивляемостью к инфекциям, нередко усилением проявлений аллергической сенсибилизации.

Болезнь Симмондса – гипофизарная кахексия – проявляется общим истощением. Кожа морщинистая, сухая, волосы редкие. Основной обмен и температура тела, снижены, гипотензия и гипогликемия. Зубы разрушаются и выпадают. При врожденных формах карликовости и инфантилизма дети рождаются нормального роста и массы тела. Их рост обычно продолжается и некоторое время после рождения. Обычно с 2–4 лет начинают замечать отставание в росте. Тело имеет обычные пропорции и симметрию. Развитие костей и зубов, закрытие эпифизарных хрящей и половое созревание заторможены. Характерен несоответствующий возрасту старческий вид – прогерия. Кожа морщинистая и образует складки. Распределение жира нарушено.

При поражении задней доли гипофиза – нейрогипофиза – развивается синдром несахарного диабета, при котором с мочой теряется огромное количество воды, так как снижается реабсорбция Н₂О в дистальном канальце нефрона. Вследствие невыносимой жажды больные постоянно пьют воду. Полиурия и полидипсия (которая вторична, так как организм стремится компенсировать гиповолемию) могут возникать и при некоторых других заболеваниях (сахарный диабет, хронический нефрит с компенсаторной полиурией, тиреотоксикоз). Несахарный диабет может быть первичным вследствие истинной недостаточности продукции антидиуретического гормона (АДГ) или нефрогенным вследствие недостаточной чувствительности эпителия дистального канальца нефрона к АДГ.

Щитовидная железа

Зачаток щитовидной железы у зародыша человека отчетливо выявляется к концу 1-го месяца внутриутробного развития при длине зародыша всего 3,5–4 мм. Он располагается в дне ротовой полости и представляет собой утолщение эктодермальных клеток глотки по средней линии тела. Из этого утолщения в подлежащую мезенхиму направляется вырост, формирующий эпителиальный дивертикул. Удлиняясь, дивертикул приобретает в дистальной части двудольчатое строение. Стебель, соединяющий тиреоидный зачаток с языком (щитоязычный проток), истончается и постепенно фрагментируется, а его дистальный конец дифференцируется в пирамидальный отросток щитовидной железы. Кроме того, в образовании щитовидной железы принимают участие и два латеральных зачатка, которые образуются из каудальной части эмбриональной глотки. Первые фолликулы в ткани железы возникают на 6–7-й неделе внутриутробного развития. В цитоплазме клеток в это время появляются вакуоли. С 9–11-й недели среди массы клеток фолликулов отмечают появление капель коллоида. С 14-й недели – все фолликулы заполнены коллоидом. Способность к поглощению йода щитовидная железа приобретает к моменту появления в ней коллоида. Гистологическая структура эмбриональной щитовидной железы после образования фолликулов сходна с таковой у взрослых. Таким образом, уже к 4-му месяцу внутриутробной жизни щитовидная железа становится вполне сформированной структурно и функционально активной. Данные, полученные по внутритиреоидному обмену йода, подтверждают, что и качественно функция щитовидной железы плода в это время не отличается от таковой у взрослых. Регуляция функции щитовидной железы плода осуществляется прежде всего собственным тиреостимулирующим гормоном гипофиза, так как аналогичный гормон матери через плацентарный барьер не проникает. Щитовидная железа новорожденного имеет массу от 1 до 5 г. Примерно до 6-месячного возраста масса щитовидной железы может уменьшаться. Затем начинается бурное увеличение массы железы до 5–6-летнего возраста. Затем темп роста замедляется вплоть до препубертатного периода. В это время снова ускоряется рост размеров и массы железы (табл. 19.4).

Таблица 19.4. Масса щитовидной железы у детей разных возрастных групп, г

С возрастом в железе увеличиваются размеры узелков и содержание коллоида, исчезает цилиндрический фолликулярный эпителий и появляется плоский, увеличивается количество фолликулов. Окончательно гистологическое строение железа приобретает только после 15 лет.

Основными гормонами щитовидной железы являются тироксин и трийодтиронин (Т₄ и Т₃). Кроме того, щитовидная железа является источником еще одного гормона – тиреокальцитонина, который продуцируется С–клетками щитовидной железы. Являясь полипептидом, состоящим из 32 аминокислот, он имеет огромное значение в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, выступая антагонистом паратгормона во всех реакциях последнего на повышение уровня кальция крови. Осуществляет защиту организма от избыточного поступления кальция, уменьшая реабсорбцию кальция в канальцах почки, всасывание кальция из кишечника и увеличивая фиксацию кальция в костной ткани. Выделение тиреокальцитонина регулируется как уровнем кальция крови так и изменениями секреции гастрина при приеме пищи, богатой кальцием (коровье молоко).

Функция щитовидной железы по выработке кальцитонина созревает рано и в крови плода имеется высокий уровень кальцитонина. В постнатальном периоде концентрация кальцитонина в крови снижается и составляет 30–85 мкг%.

Значительная часть трийодтиронина образуется не в щитовидной железе, а на периферии, путем монодейодирования тироксина. Основным стимулятором образования Т₃ и Т₄ является регулирующее влияние гипофиза через изменение уровня тиреостимулирующего гормона. Регуляция осуществляется через механизмы обратной связи: повышение в крови уровня циркулирующего Т₃ тормозит выброс тиреостимулирующего гормона, снижение Т₃ имеет обратный эффект. Максимальные уровни тироксина, трийодтиронина и тиреостимулирующего гормона в сыворотке крови определяются в первые часы и дни жизни. Это указывает на существенную роль этих гормонов в процессе постнатальной адаптации. В последующем отмечается снижение уровня гормонов.

Тироксин и трийодтиронин обладают исключительно глубоким влиянием на детский организм. Их действие определяет нормальный рост, нормальное созревание скелета (костный возраст), нормальную дифференцировку головного мозга и интеллектуальное развитие, нормальное развитие структур кожи и ее придатков, увеличение потребления кислорода тканями, ускорение использования углеводов и аминокислот в тканях. Таким образом, эти гормоны являются универсальными стимуляторами метаболизма, роста и развития. Недостаточная и избыточная продукция гормонов щитовидной железы вызывает разнообразные и очень значимые нарушения жизнедеятельности. В то же время недостаточность функции щитовидной железы у плода может не сказаться существенно на его развитии, так как плацента хорошо пропускает материнские тиреоидные гормоны (кроме тиреостимулирующего). Аналогичным образом и щитовидная железа плода может компенсировать недостаточную продукцию тиреоидных гормонов щитовидной железой беременной женщины. После рождения ребенка недостаточность щитовидной железы должна быть распознана как можно раньше, так как запаздывание в лечении может крайне тяжело отразиться на развитии ребенка.

Изменения активности щитовидной железы очень тесно связаны с обеспеченностью детского организма йодом. Дефицит йода в питьевой воде и в продуктах питания является самой частой причиной болезней щитовидной железы с очень широким спектром проявлений этих болезней – от простого умеренного увеличения размеров щитовидной железы («зоба») до кретинизма с глубоким отставанием в интеллектуальном развитии. Особенно критична обеспеченность йодом в периоде внутриутробного развития и в первые годы жизни. В России и в мире существуют целые географические регионы с малым содержанием йода в питьевой воде. В таких регионах применяется либо добавление йода в другие пищевые продукты, либо обеспечивается регулярное введение йода детям парентерально в масляных растворах, обеспечивающих длительное депонирование и медленное рассасывание.

Существенная избыточность поступления йода также может стать причиной угнетения функции щитовидной железы у детей.

Для суждения о функциональном состоянии щитовидной железы разработаны многие функциональные тесты. В клинической практике наибольшее значение имеют прежде всего прямые методы исследования. Это исследования концентраций гормонов и связанных с ними или щитовидной железой белков.

Прямые тесты. Прямое радиоиммунологическое исследование гормонов и белков крови ребенка (Т₃, Т₄, ТТГ, ТРГ, ТСБ, ТГ, ТСИ).

Тироксин и свободный тироксин сыворотки крови наиболее полно отражают состояние эндокринной функции щитовидной железы, и их исследование является тестом первого уровня для суждения о состоянии железы. Исследование тироксина прямо характеризует количество тироксина, вырабатываемое железой. Его показатели снижаются при гипофункции и могут существенно возрастать при гиперфункции железы. В циркуляции тироксин находится главным образом в состоянии, связанном с белками–носителями, главным образом – тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ). Этот белок содержит до 99% от всего суммарного тироксина сыворотки крови. Поэтому сам уровень ТСГ в циркуляции может существенно влиять на уровни определяемого тироксина крови, и возникает необходимость параллельного учета обоих показателей в оценке функции железы.

В онтогенезе тироксин появляется в ткани щитовидной железы около 10-й недели внутриутробного развития, а в сыворотке крови – на 12-й неделе. Увеличение концентраций отмечается после 20-й и особенно после 33-й недели. К моменту рождения и в первые 3 дня жизни уровни тиреоидных гормонов сыворотки крови существенно выше, чем во все последующие периоды жизни. У детей, рожденных с малой массой тела, и недоношенных отмечаются более низкие уровни тироксинемии. У некоторых детей это снижение сочетается с повышением уровней ТТГ в сыворотке, что характерно для гипотиреоза, и существует мнение о том, что такой, даже умеренный и транзиторный гипотиреоз является показанием для введения заместительных доз тироксина.

Свободный тироксин является также очень важным функциональным показателем. Он иллюстрирует наличие и количество гормона, доступного для тканей. Уровни свободного тироксина в сыворотке крови детей всегда выше, чем у взрослых.

Трийодтиронин (Т₃) вырабатывается частично и самой щитовидной железой, но главным источником его поступления в кровь является метаболизация тироксина с монодейодированием его внешнего кольца. Он также связывается с белком-носителем, однако в меньшей степени и менее прочно, чем тироксин, и поэтому исследование самого белка-носителя или свободного трийодтиронина не является столь информативным для клинических целей. Уровни этого тиреоидного гормона обычно коррелируют с уровнями тироксина как при гипофункции, так и при ее повышении. Однако существуют формы тиреотоксикозов у детей и взрослых, ассоциированные исключительно с резким повышением продукции в щитовидной железе трийодтиронина и при нормальной или малоповышенной продукции тироксина.

Наряду с трийодтиронином (Т₃) метаболитом тироксина может быть и другое, очень сходное соединение – реверсная форма Т₃, не обладающая тиреоидной физиологической активностью. Реверсный трийодтиронин практически не синтезируется тканью щитовидной железы и поэтому отражает исключительно процессы метаболизации тироксина. Вместе с тем в раннем онтогенезе есть период, когда эта форма активно продуцируется щитовидной железой плода и находится в существенных концентрациях как в амниотической жидкости, так и в пуповинной крови и в крови маловесных и недоношенных детей. Физиологическое значение этого феномена пока не ясно.

В лабораторной практике используется также тест фиксации или потребления меченого трийодтиронина in vitro, который позволяет избежать облучения организма. К. крови добавляют меченый трийодтиронин, который фиксируется плазменными белками – транспортерами гормона щитовидной железы. При достаточном количестве гормона фиксация меченого трийодтиронина не происходит. При недостатке гормонов наблюдается, наоборот, большое включение трийодтиронина. Существует разница в величине фиксации на белках и клетках. Если гормона в крови много, то введенный трийодтиронин фиксируется клетками крови. Если же гормона мало, то, наоборот, он фиксируется белками плазмы, а не клетками крови.

Тироксинсвязывающий глобулин находится в крови в относительно мало варьирующих концентрациях в перинатальном периоде, однако его уровни у маловесных и недоношенных детей ниже, чем у детей после нормальной по срокам беременности. В детские годы происходит постепенное снижение уровня ТСГ до уровней, свойственных взрослым людям.

Тиреоглобулин (ТГ) – высокомолекулярный гликопротеин, накапливающийся во внеклеточной среде внутри щитовидной железы. В нормальных условиях практически не может быть определен в циркулирующей крови. Исключением является высокий уровень ТГ пуповинной крови и постепенно снижающиеся концентрации его в крови детей первых месяцев жизни. Значение этого явления пока не определено, но показано, что оно слабо выражено или отсутствует вообще у детей недоношенных или родившихся в тяжелом состоянии. В другие возрастные периоды детства определяемые и повышенные концентрации ТГ в периферической крови могут служить указанием на повышение функции и клеточные поражения щитовидной железы при гипертиреозе, аутоиммунных тиреоидитах или опухолях.

Тиреотропный (ТТГ) или тиреостимулирующий гормон (ТСГ) гипофиза имеет большое значение как в физиологии, так и в диагностическом применении. В силу очень большой чувствительности цепей обратной связи в регуляции продукции тироксина повышение уровня ТТГ возникает существенно раньше и выражено относительно больше, чем снижение концентрации самого тироксина. Именно поэтому определение повышенных уровней тиреотропного гормона относительно базальных концентраций является самым распространенным методом скрининга гипотиреоза, в том числе и врожденного. Базальные концентрации ТТГ очень высоки в крови плода, начиная с 22-й недели гестации, но наивысший пик концентрации достигается в крови новорожденного через 30 мин после рождения. В течение нескольких дней происходит снижение уровня гормона в крови, и в последующем значительных изменений с возрастом уже не происходит.

Определенное диагностическое значение может иметь исследование продукции тироксина на введение стандартной дозы тиреотропина (ТТГ). На этой основе возможно разграничение первичного гипотиреоза, отражающего собственное паренхиматозное поражение или клеточную несостоятельность щитовидной железы, от вторичного гипотиреоза, связанного со снижением стимуляции щитовидной железы со стороны гипофиза.

Тиреотропин–рилизинг–гормон (ТРГ) продуцируется в обширной зоне гипоталамуса и представляет собой трипептид, тропный к мембранным рецепторам клеток гипофиза и усиливающий через эти рецепторы активность аденилатциклазы. Уже следствием этой активации является экзоцитоз гранул, содержащих ТТГ. В диагностической практике изучение уровней или концентраций ТРГ особенного значения не имеет. Исследуется только реакция щитовидной железы на инъекционное введение рилизинг–гормона. На основании этой реакции можно дифференцировать уже и третичную форму гипотиреоза, обусловленную патологией не щитовидной железы, не гипофиза, а собственно гипоталамических структур со снижением формирования ТРГ и снижением либерации ТТГ в гипофизе.

Для диагностики и контроля течения заболеваний, сопровождающихся гипертиреозом, имеет значение исследование наличия в крови и количественных параметров содержания тиреостимулирующего иммуноглобулина (ТСИ). Особенностью этого специфического иммуноглобулина является сочетание таких патофизиологических эффектов, как блокада рецепторов к ТСГ, и плюс к этому генерация устойчивой и длительной стимуляции функции щитовидной железы.

Некоторые обобщения по наиболее типичным лабораторным тестам и их изменениям при разных нарушениях функций щитовидной железы приведены в табл. 19.5.

Таблица 19.5. Сводка основных лабораторных находок при снижении функции щитовидной железы у детей

Основные нормативные данные приведены в табл. 19.6.–19.9.

Таблица 19.6. Нормальные уровни лабораторных показателей функционального состояния щитовидной железы у детей (средние ±2σ) (по В. Ranke, 1992)

Таблица 19.7. Концентрация тироксина в плазме крови детей разного возраста, мкг/100 мл

^* Стадии по Таннеру, то же в табл. 19.8, 19.9.

Таблица 19.8. Уровень трийодтиронина в плазме крови детей разного возраста, нг в 100 мл

Таблица 19.9. Концентрация тиреостимулирующего гормона в плазме крови детей разного возраста, микроед./мл

Определение связанного с белком йода в сыворотке используется уже сравнительно редко, но может быть очень полезно для начальных уровней диагностики. Содержание связанного с белком йода (СБИ), отражая концентрацию гормона на пути к тканям, в первую неделю постнатальной жизни варьирует в пределах 9–14 мкг%. В дальнейшем уровень СБИ снижается до 4,5–8 мкг%. Экстрагированный бутанолом йод (ЭБИ), не содержащий неорганического йодида, более точно отражает содержание гормона в крови. ЭБИ обычно меньше СБИ на 0,5 мкг%. Имеется и ряд клинических признаков, отражающих гипо– и гиперфункцию щитовидной железы.

Косвенные методы оценки функции щитовидной железы включают в себя следующие исследования.

1. Физикальное исследование размеров, чувствительности и подвижности щитовидной железы, позволяющее судить о наличии или отсутствии зоба, а также заподозрить патологическую основу некоторых случаев его возникновения в диапазоне альтернатив от изменения функций (снижение – увеличение) до участия воспалительного или опухолевого процесса в изменениях размеров железы.

Зобом называют любое увеличение щитовидной железы. Он возникает:

а) при компенсаторной гипертрофии железы в ответ на йодную недостаточность вследствие наследственных механизмов нарушения биосинтеза или увеличенную потребность в тиреоидном гормоне, например, у детей в пубертатном периоде;

б) при гиперплазии, сопровождающейся ее гиперфункцией (базедова болезнь);

в) при воспалительных заболеваниях или опухолевых поражениях.

Зоб бывает диффузным или узловатым (характер опухоли), эндемическим и спорадическим.

Для выявления увеличения щитовидной железы у детей применяют осмотр и пальпацию. Последняя требует определенного навыка от врача. Щитовидную железу прощупывают с введением 2–4 пальцев глубоко за задние края грудиноключичнососцевидной мышцы, а большой палец – за передний край этой мышцы. Больного просят сделать несколько глотательных движений, и при этих движениях щитовидная железа начинает двигаться между пальцами исследователя. При такой пальпации можно одновременно отметить наличие болезненности, пульсации и степень подвижности железы при глотании.

При увеличении щитовидной железы или выраженности зоба, по простым физикальным данным, принято выделять 5 степеней.

I степень – увеличение щитовидной железы констатируется только при использовании метода пальпации, но незаметно при осмотре.

II степень – увеличение железы может быть замечено при осмотре, но только, когда голова запрокинута назад.

III степень – увеличение констатируется визуально, даже при обычном положении головы.

IV и V степени – резко выраженное увеличение, приводящее к дефигурации шеи.

2. Ультразвуковое исследование структуры ткани, формы и размеров (объема) щитовидной железы. Современная техника ультрасонографии позволяет оценить плотность ткани железы, равномерность структуры, диффузность или очаговость поражения, наличие зон гиперэхогенности и гипоэхогенности, формируемых узлами и кистами. В табл. 19.10, 19.11 приведены нормальные размеры долей щитовидной железы и ее общий объем, регистрируемый на ультрасонографии.

Таблица 19.10. Объем щитовидной железы у мальчиков при ультразвуковом исследовании (по А.Ф. Цыб, 1990)

Таблица 19.11. Объем щитовидной железы у девочек при ультразвуковом исследовании (по А.Ф. Цыб, 1990)

3. Изучение костного возраста, проводимое рентгенологически. Оно может обнаружить замедление появления точек окостенения при недостаточности щитовидной железы (гипофункции).

4. Исследование холестерина в крови. Гиперхолестеринемия свидетельствует о гипофункции щитовидной железы.

5. Исследование основного обмена. Он снижен при гипофункции, повышен при гиперфункции.

6. Другие признаки гипофункции: а) уменьшение креатинурии и изменение соотношения креатин/креатинин в моче; б) увеличение бета–липопротеинов; в) снижение уровня щелочной фосфатазы, каротенемии и чувствительности к инсулину.

7. В эту же группу косвенных методов можно включить и исследования антропометрических данных, в частности скорости роста длинных костей или сегментов костного скелета, а также и тесты нервно-психического развития или функции интеллекта, которые в медицинском плане тесно определяются в своей динамике активностью щитовидной железы и обеспеченностью йодом.

Клинические аспекты поражений щитовидной железы

Нарушения функции щитовидной железы могут проявиться в широком диапазоне патологических и пограничных синдромов и заболеваний.

Врожденный гипотиреоз. Заболевание, угрожающее ребенку тяжелыми последствиями в плане нарушений как физического, так и интеллектуального развития. В то же время болезнь может быть выявлена уже в первые дни жизни скринирующими тестами на активность ТТГ крови, и вероятность инвалидизирующих последствий может быть сведена к минимуму посредством заместительной терапии с 2–3-недельного возраста. Частота составляет около 1 на 3000 новорожденных. Это главным образом агенезия и аплазия щитовидной железы. Однако могут наблюдаться и другие врожденные заболевания. Так, у 1 на 10 000 новорожденных встречается неспособность синтеза тироксинсвязывающего белка. Вторичный и третичный врожденный гипотиреоз наблюдаются с частотой 1 на 100 000.

В периоде внутриутробного развития плод чрезвычайно активно использует проникающие через плаценту небольшие количества тироксина, концентрируя этот гормон почти исключительно в веществе головного мозга и трансформируя в трийодтиронин с помощью специфической мозговой дейодиназы. После родов это обеспечение прерывается и не может быть компенсировано полностью тем количеством тироксина, который поступает с нативным материнским молоком. В возрасте после 2 нед начинается нарастающая манифестация клинических проявлений гипотиреоза. Часто эти дети рождаются от беременности, длящейся 42 нед и больше, при массе тела, близкой к 4 кг и более. Они могут иметь относительно низкую температуру тела, увеличенный размер родничков, пульс с тенденцией к брадикардии и нередко блокады сердца. У них отмечается пролонгированная желтуха. Постепенно формируются: увеличенный язык, растянутый живот, различные грыжи, сухая кожа, охриплость голоса при крике, мышечная гипотония, запоры, отставание в динамике рефлексов и моторном развитии.

Врожденный гипотиреоз следует дифференцировать с транзиторным гипотиреозом, наблюдающимся главным образом у маловесных и недоношенных детей, детей, выходящих из тяжелых нарушений жизнедеятельности. Причиной этого транзиторного гипотиреоза является либо незрелость, либо патология системы гипоталамуса–гипофиза–надпочечников с тенденциями к восстановлению. Диагноз транзиторных форм гипотиреоза ставится почти исключительно на основании эндокринологического прицельного обследования.

Гипертиреоз новорожденных. Может наблюдаться у новорожденных, родившихся от матерей, страдающих тиреотоксикозом. Материнский тиреостимулирующий иммуноглобулин проникает через плаценту и стимулирует гиперплазию и гиперфункцию щитовидной железы плода. К моменту рождения ребенка можно отметить снижение массы тела при нормальной или даже избыточной длине тела, резко повышена нервная возбудимость, акцентуированы все нормальные физиологические рефлексы, выражено увеличение щитовидной железы, экзофтальм, отечность век. Выражены нистагм и тремор. Обращает на себя внимание тахикардия, расширение границ сердца, артериальная гипертензия или гипотензия, нарастающая сердечная недостаточность. Вариантом проявлений гипертиреоза могут быть лихорадка и диарея новорожденного.

Синдром гипофункции щитовидной железы. У ребенка отмечаются отставание в росте, своеобразие черт лица – толстые губы, большой язык, запавшая переносица, периорбитальная отечность или пастозность. Кожа сухая шелушащаяся, редкие тусклые волосы. Потоотделение снижено. Кожа бледная, конечности холодные, повышенная чувствительность к холоду. Наиболее характерный лабораторный комплекс приведен в табл. 19.5.

Сердечно-сосудистая система – синусовая брадикардия и блокады сердца, изменения ЭКГ – низковольтные зубцы комплекса QRS.

Нервно-мышечная система – мышечная слабость и гипотония, миалгии, псевдогипертрофии мышц, сонливость и заторможенность в реакциях, парестезии, мозжечковая атаксия, отставание в психомоторном и речевом развитии.

Костная система – отставание биологического возраста по срокам оссификации, эпифизарная дисгенезия, увеличение отношения верхнего к нижнему сегментов тела, артралгии.

Серозные оболочки – возможны повторные выпоты в полости плевры, перикарда и брюшины.

Лабораторно – увеличение уровня креатинфосфокиназы, гиперхолестеринемия, гиперпролактинемия, анемия с макроцитозом.

Синдром гипертиреоза. Ребенок раздражителен, крайняя эмоциональная лабильность, отмечаются гиперкинезы, гипергидроз, онихолизис, выпадение волос, повышение сухожильных рефлексов, исхудание в сочетании с повышенным аппетитом, тремор, тахикардия, риск суправентрикулярных аритмий, повышение артериального давления, пучеглазие, зоб, симптомы Грефе (запаздывание опускания век – отставание верхнего века при переводе взгляда сверху вниз с обнажением склеры), расширение глазной щели, редкость мигания (в норме в 3–5 миганий в 1 мин), нарушение конвергенции с отведением взгляда при попытке фиксации на близко расположенном предмете (симптом Мебиуса); повышение моторики кишечника с учащенными позывами на стул, непереносимость тепла (жары) и духоты, периодическая нехватка дыхания.

Увеличение щитовидной железы при отсутствии клинических и лабораторных признаков нарушения ее функций (эутиреоидный зоб). Диагностика заболевания требует прежде всего исключения аномалий строения щитовидной железы, ее кистоза и опухолевых изменений. Кроме ультрасонографии, целесообразно проведение сканирования, а также взятие биоптата. При эутиреоидном зобе детей препубертатного возраста целесообразно исключение йодной недостаточности или избыточности поступления как йода, так и других струмогенных веществ. Зоб в сочетании с повышенными титрами тиреостимулирующего иммуноглобулина могут быть индикаторами дебюта аутоиммунного тиреоидита или плюригландулярного и системного аутоиммунного процесса.

Поджелудочная железа

Клетки, обладающие свойствами эндокринных элементов, обнаруживаются в эпителии трубочек формирующейся поджелудочной железы уже у 6-недельного эмбриона. В возрасте 10–13 нед уже можно определить островок, содержащий А– и В–инсулоциты в виде узелка, растущего из стенки выводного протока. В 13–15 нед островок отшнуровывается от стенки протока. В дальнейшем идет гистологическая дифференцировка структуры островка, несколько изменяется содержание и взаимное расположение альфа– и бета–инсулоцитов. Островки зрелого типа, при котором альфа– и бета–клетки, окружая синусовые капилляры, равномерно распределены по всему островку, появляются на 7-м месяце внутриутробного развития. Наибольшая относительная масса эндокринной ткани в составе поджелудочной железы наблюдается в это же время и составляет 5,5–8% от всей массы органа. К моменту рождения относительное содержание эндокринной ткани уменьшается почти вдвое и к 1,5 мес снова увеличивается до 6%. К концу первого года происходит опять снижение его до 2,5–3%, и на этом уровне относительная масса эндокринной ткани сохраняется весь период детства. Количество островков на 100 мм ткани у новорожденного составляет 588, к 2 мес – оно 1332, затем к 3–4 мес падает до 90–100 и на этом уровне сохраняется до 50 лет.

Уже с 8-й недели внутриутробного периода в альфа–клетках выявляется глюкагон. К 12-й неделе в бета–клетках определяется инсулин, и почти в то же самое время он начинает циркулировать в крови. После дифференцировки островков в них обнаруживаются D–клетки, содержащие соматостатин. Таким образом, морфологическое и функциональное созревание островкового аппарата поджелудочной железы происходит очень рано и существенно опережает по срокам созревание экзокринной части. Вместе с тем регуляция инкреции инсулина во внутриутробном периоде и на ранних сроках жизни отличается определенными особенностями. В частности, глюкоза в этом возрасте является слабым стимулятором выброса инсулина, а наибольшим стимулирующим эффектом обладают аминокислоты – сначала лейцин, в позднефетальном периоде – аргинин. Концентрация инсулина в плазме крови плода не отличается от таковой в крови матери и взрослых людей. Проинсулин обнаруживается в ткани железы плода в высокой концентрации. В то же время у недоношенных детей концентрации инсулина в плазме крови относительно низки и составляют от 2 до 30 мкЕД/мл. У новорожденных выброс инсулина существенно возрастает в течение первых дней жизни и достигает 90–100 ЕД/мл, относительно мало коррелируя с уровнем глюкозы в крови. Выведение инсулина с мочой в период с 1-го по 5-й день жизни увеличивается в 6 раз и не связано с функцией почек.

Для клинической диагностики наряду с инсулином имеет значение и констатация инкреции С–пептида, представляющего собой фрагмент молекулы проинсулина и выделяемый в кровь в эквимолекулярных количествах с инсулином. В табл. 19.12. и 19.13 приведены данные о «базальных» физиологических уровнях инсулина и С–пептида детей разного возраста.

Таблица 19.12. Концентрация инсулина в сыворотке крови детей различного возраста натощак (по М. Knip, H.K. Akerblom, 1981)

Таблица 19.13. Концентрация С–пептида в сыворотке крови натощак (по М. Knip, H.K. Akerblom, 1981)

Концентрация глюкагона в крови плода увеличивается одновременно со сроками внутриутробного развития и после 15-й недели уже мало отличается от его концентрации у взрослых – 80–240 пг/мл. Существенный подъем уровня глюкагона отмечается в первые 2 ч после родов, причем уровни гормона у доношенных детей и недоношенных оказываются очень близкими. Основным стимулятором выброса глюкагона в перинатальном периоде является аминокислота аланин.

Соматостатин – третий из основных гормонов поджелудочной железы. Он накапливается в D–клетках несколько позднее, чем инсулин и глюкагон. Пока нет убедительных доказательств существенных отличий в концентрации соматостатина у детей раннего возраста и взрослых, однако приводимые данные о диапазоне колебаний составляют для новорожденных 70–190 пг/мл, грудных детей – 55–186 пг/мл, а для взрослых – 20–150 пг/мл, т.е. минимальные уровни с возрастом определенно снижаются.

В клинике детских болезней эндокринная функция поджелудочной железы исследуется главным образом в связи с ее влиянием на углеводный обмен. Поэтому основным приемом исследования является определение уровня сахара в крови и его изменений во времени под влиянием пищевых нагрузок углеводами.

В детской патологии нарушения эндокринной функции поджелудочной железы имеют значение почти исключительно в связи с проблемой сахарного диабета.

Сахарный диабет в детском возрасте становится в последние годы одним из самых частых и социально значимых хронических заболеваний у детей. Заболеваемость сахарным диабетом существенно возрастает к 16 годам и составляет во многих странах в этой возрастной группе до 2–3 случаев на 1000 детей.

Этиология и патофизиология заболевания связаны с функциональной или количественной недостаточностью бета–клеток, продуцирующих инсулин. Показана связь риска возникновения диабета с наличием антигенов гистосовместимости HLA DR3 и DR4. У больных инсулинозависимым диабетом детей и подростков эти антигены определяются в 90–95% случаев. Имеются убедительные подтверждения аутоиммунной природы заболевания, сущность которого может быть трактована как хронический аутоиммунный инсулит. Специфические антитела разрушают бета–клетки за много недель, месяцев, а может быть, и лет до клинической манифестации сахарного диабета. Соответственно становиться возможной и диагностика самого аутоиммунного процесса по титрам специфических антител. Предпринимаются попытки лечения заболевания на этой доманифестной стадии заболевания. Возможно, что индукции самого иммуновоспалительного процесса способствуют и некоторые провоцирующие воздействия. К ним относят вирусные инфекции, поражающие поджелудочную железу, и раннее искусственное вскармливание с особой ролью антигенов коровьего белка.

Критериями для постановки диагноза сахарного диабета ребенку являются следующие биохимические критерии: тощаковая глюкоземия выше 140 мг/дл или уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки глюкозой – выше 200 мг/дл при двух проведениях теста. В табл. 19.14–19.16 приведены результаты нагрузочных тестов и их варианты трактовки для клиники, согласно National Diabetes Data Group (1979).

Таблица 19.14. Нормальная реакция на нагрузку глюкозой

Таблица 19.15. Нарушенная толерантность к глюкозе

Таблица 19.16. Изменения толерантности к глюкозе, характерные для сахарного диабета

Диагностическое значение может иметь не только наличие инсулярного ответа на введение глюкозы, но и его фазность (табл. 19.17).

Таблица 19.17. Секреция инсулина в разные фазы ответа на вливание глюкозы (по С.Р. Smith и соавт., 1988)

Основными клиническими признаками сахарного диабета у детей являются понижение аппетита, реже – его повышение (полифагия), похудание, жажда (полидипсия), полиурия с нередким появлением ночного недержания мочи, сухость кожи, апатия, чувство слабости, запоры. Нередко возникает своеобразный диабетический «румянец» – порозовение кожи на щеках, подбородке и надбровных дугах. Иногда он сочетается с зудом кожи. При переходе к коматозному состоянию с усилением жажды и полиурии возникают головная боль, тошнота, рвота, боли в животе, усиленное дыхание и затем постепенное нарушение функций центральной нервной системы – возбуждение, угнетение и утрата сознания. Для диабетической комы характерны снижение температуры тела, резко выраженная мышечная гипотония, мягкость глазных яблок, дыхание типа Куссмауля, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. Лабораторно констатируют гипергликемию, метаболический ацидоз, глюкозурию, ацетонурию.

Кроме классического инсулинзависимого сахарного диабета (диабет 1-го типа), дети могут заболевать и диабетом 2-го типа, или инсулиннезависимым, который может быть или вторичным, возникающим на фоне муковисцидоза, гемохроматоза, или как осложнение лекарственной терапии, или первичным взрослого типа на фоне ожирения. В последние годы описано и еще несколько клинико-генетических вариантов сахарного диабета у детей.

Гиперинсулинизм проявляется периодически возникновением у ребенка гипогликемических состояний различной степени выраженности, вплоть до гипогликемической комы. Умеренная гипогликемия сопровождается острым чувством голода, общей слабостью, головной болью, чувством познабливания, холодным потом, тремором рук, сонливостью. При усугублении гипогликемии расширяются зрачки, нарушается зрение, утрачивается сознание, возникают судороги при общем повышенном мышечном тонусе. Пульс нормальный по частоте или замедленный, температура тела чаще нормальная, запаха ацетона нет. Лабораторно определяют выраженную гипогликемию при отсутствии сахара в моче. Клиническая картина гиперинсулинизма изредка предшествует возникновению классических признаков сахарного диабета.

Гипогликемические состояния закономерно сопутствуют сахарному диабету при неотрегулированном режиме инсулинотерапии. При отсутствии убедительного подтверждения гиперинсулинизма следует дифференцировать другие причины гипогликемии, однако нельзя забывать именно больные сахарным диабетом имеют наибольшую вероятность возникновения угрожающих жизни состояний типа диабетической (кетоацидотической) комы и гипогликемических кризов или комы.

Ниже приведены гипогликемические состояния, не связанные с сахарным диабетом.

А. Недостаточность контррегуляторных гормонов

Пангипопитуитаризм

Изолированная недостаточность гормона роста

Недостаточность АКТГ или надпочечников (болезнь Аддисона)

Дефицит глюкагона

Дефицит адреналина

Б. Недостаточность субстрата

Незрелость (недоношенность)

Кетотическая гипогликемия

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа

В. При разных заболеваниях

Гликогенозы

Недостаточность гликогенсинтазы

Недостаточность карнитина

Галактоземия

Печеночная недостаточность

Синдром Рейе

Голодание/истощение

Сердечная недостаточность

Септический шок

Паращитовидные железы

Паращитовидные железы возникают на 5–6-й неделе внутриутробного развития из эктодермального эпителия III и IV жаберных карманов. Образовавшиеся эпителиальные почки на 7–8-й неделе отшнуровываются от участка своего возникновения и присоединяются к задней поверхности боковых долей щитовидных желез. В них врастает окружающая мезенхима вместе с капиллярами. Из мезенхимы образуется и соединительнотканная капсула железы. В течение всего внутриутробного периода в ткани железы удается обнаружить эпителиальные клетки только одного типа – так называемые главные клетки. Имеются доказательства функциональной активности паращитовидных желез еще во внутриутробном периоде. Она способствует сохранению гомеостаза кальция относительно независимо от колебаний минерального баланса материнского организма. К последним неделям внутриутробного периода и в первые дни жизни существенно повышается активность паращитовидных желез. Нельзя исключить участие гормона паращитовидных желез в механизмах адаптации новорожденного, так как гомеостазирование уровня кальция обеспечивает реализацию эффекта целого ряда тропных гормонов гипофиза на ткань желез-мишеней и действие гормонов, в частности, надпочечника на периферические тканевые клеточные рецепторы.

Во втором полугодии жизни обнаруживается некоторое уменьшение размеров главных клеток. Первые оксифильные клетки появляются в околощитовидных железах после 6–7-летнего возраста, их число увеличивается. После 11 лет в ткани железы появляется возрастающее количество жировых клеток. Масса паренхимы паращитовидных желез у новорожденного составляет в среднем 5 мг, к 10 годам она достигает 40 мг, у взрослого – 75–85 мг. Эти данные относятся к случаям, когда имеются 4 и более паращитовидные железы. В целом постнатальное развитие паращитовидных желез рассматривается как медленно прогрессирующая инволюция. Максимальная функциональная активность паращитовидных желез относится к перинатальному периоду и 1–2-му году жизни детей. Это периоды максимальной интенсивности остеогенеза и напряженности фосфорно-кальциевого обмена.

Гормон паращитовидных желез (паратгормон) вместе с витамином D обеспечивают всасывание кальция в кишечнике, реабсорбцию кальция в канальцах почки, вымывание кальция из костей и активацию остеокластов костной ткани. Независимо от витамина D паратгормон тормозит реабсорбцию фосфатов канальцами почек и способствует выведению фосфора с мочой. По своим физиологическим механизмам он является антагонистом тиреокальцитонина щитовидной железы. Этот антагонизм обеспечивает содружественное участие обоих гормонов в регуляции баланса кальция и перемоделирования костной ткани. Активация паращитовидных желез возникает в ответ на снижение уровня ионизированного кальция в крови. Увеличение выброса паратгормона в ответ на этот стимул способствует быстрой мобилизации кальция из костной ткани и включению более медленных механизмов – повышению реабсорбции кальция в почках и увеличению всасывания кальция из кишечника.

Паратгормон влияет на баланс кальция и через изменение метаболизма витамина D способствует образованию в почках наиболее активного деривата витамина D – 1,25–дигидроксихолекальциферола. Кальциевое голодание или нарушение всасывания витамина D, лежащее в основе рахита у детей, всегда сопровождается гиперплазией паращитовидных желез и функциональными проявлениями гиперпаратиреоидизма, однако все эти изменения являются проявлением нормальной регуляторной реакции и не могут считаться заболеваниями паращитовидных желез.

При заболеваниях паращитовидных желез могут возникать состояния повышенной функции – гиперпаратиреоз – или сниженной функции – гипопаратиреоз. Умеренные патологические изменения функции желез сравнительно трудно дифференцировать от вторичных, т.е. регуляторных ее изменений. Методы исследования этих функций основываются на изучении реакции паращитовидных желез в ответ на естественные стимулы – изменения уровня кальция и фосфора крови.

Методы исследования паращитовидных желез в клинике также могут быть прямыми и косвенными. Прямым и наиболее объективным методом изучения уровня паратгормона в крови является радиоиммунологический. Так, при использовании радиоиммунологического метода нормальным уровнем паратгормона и сыворотке крови считается 0,3–0,8 нг/мл. Вторым по точности лабораторным методом является исследование уровня ионизированного кальция в сыворотке крови. В норме уровень его составляет 1,35–1,55 ммоль/л или 5,4–6,2 мг на 100 мл.

Существенно менее точным, однако наиболее широко применяемым лабораторным методом является исследование уровня общего кальция и фосфора в сыворотке крови, а также их выделения с мочой. При гипопаратиреозе содержание кальция в сыворотке крови понижено до 1,0–1,2 ммоль/л, а содержание фосфора повышено до 3,2–3,9 ммоль/л. Гиперпаратиреоз сопровождается увеличением уровня кальция сыворотки крови до 3–4 ммоль/л и снижением содержания фосфора до 0,8 ммоль/л. Изменения содержания кальция и фосфора в моче при изменениях уровня паратгормона являются обратными их содержанию в крови. Так, при гипопаратиреозе уровень кальция мочи может быть нормальным или сниженным, а содержание фосфора всегда уменьшено. При гиперпаратиреозе уровень кальция мочи значительно возрастает, а фосфора – существенно снижается.

Нередко для выявления измененной функции паращитовидных желез используют различные функциональные пробы: внутривенное введение кальция хлорида, назначение средств типа комплексонов (этилендиаминтетрауксусная кислота и др.), паратиреоидного гормона или глюкокортикоидов надпочечников. При всех этих пробах добиваются изменения уровня кальция крови и исследуют реакцию паращитовидных желез на эти изменения.

Причинами сниженной функции паращитовидных желез могут быть аномалии развития, хирургические вмешательства на щитовидной железе или в области шеи, аутоиммунные заболевания. Особое место занимает вторичный гипопаратиреоз, закономерно сопровождающий гипомагнезиемию и проходящий после насыщения организма недостающим количеством магния.

Клинические признаки изменений активности паращитовидных желез включают в себя симптоматику со стороны нервно-мышечной возбудимости, костей, зубов, кожи и ее придатков.

Клинически недостаточность паращитовидных желез проявляется по-разному и зависит от сроков возникновения и тяжести течения заболевания.

Некоторые проявления протекают остро и могут требовать неотложной помощи. К ним относят судороги и ларингоспазм. Судороги всегда тонические, захватывающие преимущественно мышцы-сгибатели, возникают в ответ на любое тактильное раздражение при пеленании, осмотре и т.д. Для верхних конечностей характерна «рука акушера», для нижних – прижатие ног, сведение их вместе и сгибание стоп (карпопедальный спазм). Ларингоспазм обычно возникает вместе с судорогами, но может быть и без них, характеризуется спазмом голосовой щели. Появляется шумное дыхание с участием грудной клетки, ребенок синеет. Испуг усиливает проявления ларингоспазма. Может наступить потеря сознания. В процесс иногда вовлекается и мускулатура бронхов с острейшим бронхообструктивным синдромом (бронхотетания). Такие дети нуждаются в интенсивной терапии, с использованием симптоматических средств и массивных инфузий кальция.

Хронические формы гипопаратиреоза распознаются не сразу. В анамнезе у большинства детей также отмечают судорожные или спастические приступы, но они нередко трактуются как фебрильные судороги при инфекциях. Часто фигурируют жалобы на головные боли и повторные рвоты, причины которых раскрыть не удавалось, нарушения сна, склонность к неустойчивому или просто жидкому стулу, позднее появление и (или) раннее разрушение прорезавшихся зубов. При обследовании в стационаре могут быть выявлены катаракта, повышение внутричерепного давления, сухость кожи, ломкость ногтей, дефекты эмали на зубах, выпадение и плохой рост волос. Повышена вегетативная лабильность и возбудимость. Отмечаются признаки повышенной нервно-мышечной возбудимости (положительные симптомы Хвостека, Труссо, Эрба).

Диагноз гипопаратиреоза подтверждается выявлением кальцификатов в мягких тканях, и особенно в веществе головного мозга, достаточно характерной рентгенологической картиной длинных трубчатых костей и лабораторными данными. Важнейшими из них являются – неопределяемо низкие концентрации паратгормона в сыворотке крови, низкие концентрации кальция крови при повышенных концентрациях фосфора. При пробе с инфузией паратгормона больному ребенку существенно возрастает выведение с мочой циклического АМФ.

Истинный гипопаратиреоз требует проведения дифференциальной диагностики с псевдогипопаратиреозом. Последний может иметь аналогичные клинические и лабораторные признаки, но нередко нормальные или субнормальные уровни паратгормона в крови. Сущность псевдогипопаратиреоза заключается в отсутствии периферических рецепторов к паратгормону или их нечувствительности к нему. Нередко этим больным бывает присущ существенно сниженный рост и отставание в умственном развитии. Описывают также синдром псевдогипопаратиреоза – это наследственное связанное с Х-хромосомой заболевание с идентичной клинической картиной, но без изменений фосфорно-кальциевого обмена.

Гиперпаратиреоз сопровождается выраженной мышечной слабостью, запорами, болями в костях. Нередко возникают переломы костей. Рентгенологически в костях обнаруживают участки разрежения в виде кист. В то же время в мягких тканях возможно образование кальцификатов. Первичный гиперпаратиреоз встречается исключительно редко и его связывают либо с аденомой паращитовидной железы, либо с синдромом множественного аденоматоза эндокринных желез, также казуистической для детского возраста патологией. Сумма биохимических сдвигов по кальцию, фосфору, витамину D и паратгормону при некоторых заболеваниях приведена в табл. 19.18.

Таблица 19.18. Основные минеральные гормональные характеристики некоторых остеопатий

Надпочечники

В надпочечниках различают два слоя, или вещества: корковое и мозговое, причем первое составляет примерно 2/3 общей массы надпочечника. Оба слоя являются железами внутренней секреции. Их функции весьма разнообразны. В корковом вещественадпочечников образуются кортикостероидные гормоны, среди которых наибольшее значение имеют глюкокортикоиды (кортизол), минералокортикоиды (альдостерон) и андрогены. В мозговом слое образуются катехоламины, среди которых 80–90% представлены адреналином, 10–20% – норадреналином и 1– 2% – допамином.

Надпочечники закладываются у человека на 22–25-й день эмбрионального периода. Корковое вещество развивается из мезотелия, мозговое – из эктодермы и несколько позже коркового. Динамика роста массы надпочечников в антенатальном периоде представлена в табл. 19.19, постнатальный рост – в табл. 19.20.

Таблица 19. 19. Изменения общей массы надпочечников во внутриутробном периоде

Таблица 19.20. Масса (общая) надпочечников у детей разного возраста

Масса и размеры надпочечников зависят от возраста. У двухмесячного плода масса надпочечников равна массе почки; у новорожденного их величина составляет 1/3 размера почки. После рождения (на 4-м месяце) масса надпочечника уменьшается наполовину; после года она начинает вновь постепенно увеличиваться.

Гистологически в коре надпочечников различают 3 зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. С этими зонами связывают синтез определенных гормонов. Полагают, что в клубочковой зоне происходит исключительно синтез альдостерона, в пучковой и сетчатой – глюкокортикоидов и андрогенов.

Имеются довольно значительные различия в строении надпочечников детей и взрослых (рис. 19.1). В связи с этим предложено выделить ряд этапов в дифференцировке надпочечников.

1. Эмбриональный тип. Надпочечник массивен и сплошь состоит из коркового вещества. Корковая зона очень широкая, пучковая зона выражена неотчетливо, а мозговое вещество не выявляется.

2. Раннедетский тип. На первом году жизни наблюдается процесс обратного развития корковых элементов. Корковый слой становится узким. С двухмесячного возраста пучковая зона становится все более отчетливой; клубочковая имеет форму отдельных петель (с 4–7 мес до 2–3 лет жизни).

3. Детский тип (3–8 лет). К 3–4 годам наблюдаются увеличение слоен надпочечника и развитие соединительной ткани в капсуле и пучковой зоне. Масса железы нарастает. Дифференцируется сетчатая зона.

4. Подростковый тип (с 8 лет). Отмечается усиленный рост мозгового вещества. Клубочковая зона сравнительно широка, дифференцировка коры происходит медленнее.

5. Взрослый тип. Отмечается уже достаточно выраженная дифференцировка отдельных зон.

Таким образом, корковая зона у новорожденных относительно шире и массивнее. Она состоит из множества компактно расположенных клеток с большим количеством митозов. Пучковая зона узкая, нечетко сформированная, колонковое построение почти отсутствует. Сетчатой зоны нет. Клетки фетальной коры составляют до 80% от массы надпочечников.

Инволюция фетальной коры начинается вскоре после рождения, в результате чего к концу 3-й недели жизни надпочечники теряют 50% первоначальной массы. К 3–4 годам фетальная кора полностью исче­зает. Полагают, что фетальная кора продуцирует в основном андрогенные гормоны, что дало право назвать ее добавочной половой железой.

Окончательное формирование коркового слоя заканчивается к 10–12 годам. Функциональная активность коры надпочечников имеет довольно большие различия у детей разного возраста.

В процессе родов новорожденный получает от матери избыток кортикостероидов, что ведет к подавлению адренокортикотропной активности гипофиза. С этим связывают и быструю инволюцию фетальной зоны. В первые дни жизни новорожденный выводит с мочой преимущественно метаболиты материнских гормонов. К 4-му дню происходит существенное снижение как экскреции, так и продукции стероидов. В это время возможно возникновение и клинических признаков недостаточности надпочечников. К 10-му дню происходит активация синтеза гормонов коры надпочечников. Кортикостероидный «кризис» первых дней и даже первого года жизни прослеживается по данным табл. 19.21.

Таблица 19.21. Концентрации некоторых кортикостероидов в крови детей разного возраста и взрослых. Ранние утренние часы. Концентрации, нг/мл (W.G. Sippel и соавт., 1980; цит. по G.H. Lowrey, 1986)

По данным выведения 17-оксикортикостероидов с мочой можно говорить еще об одном своеобразном кризисе – возрасте 5–7 лет (табл. 19.22).

Таблица 19.22. Нормы экскреции с мочой 17-кетостероидов (17–КС) и 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) (по М.А. Жуковскому, 1972)

У детей раннего, дошкольного и младшего школьного возраста суточная экскреция 17-оксикортикостероидов значительно ниже, чем у старших школьников и взрослых. До 7 лет наблюдается относительное преобладание 17-дезоксикортикостерона.

По фракциям 17-оксикортикостероидов мочи у детей преобладает выделение тетрагидрокортизола и тетрагидрокортизона. Выделение второй фракции особенно велико в возрасте 7–10 лет.

Экскреция 17-кетостероидов также увеличивается с возрастом. В возрасте 7–10 лет увеличивается выведение дегидроэпиандростенолона, в 11–13 лет – 11-дезокси-17-кортикостероидов, андростерона и этиохоланолона. У мальчиков выделение последних выше, чем у девочек. В пубертатном периоде выделение андростерона у мальчиков возрастает вдвое, у девочек не меняется. Эти положения иллюстрируются табл. 19.23.

Таблица 19.23. Андрогены надпочечников в крови детей разного возраста, нмоль/л (по Н. Hesse, 1982)

Таким образом, и по морфологии, и по спектру инкретируемых гормонов надпочечники являются железами плюрифункционального назначения и могут рассматриваться относительно раздельно по функциям глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и катехоламинов. Некоторые характеристики по выработке катехоламинов с возрастом можно получить по данным табл. 19.24.

Таблица 19.24. Концентрации основных катехоламинов и их кислых метаболитов в суточной моче

Патологические состояния, связанные с изменением функции надпочечников, ее недостаточностью абсолютной или относительной, или избыточностью наблюдаются не столь редко. Они могут быть обусловлены собственно несостоятельностью надпочечников или исходить из недостаточности вышележащих звеньев регуляции.

Относительная надпочечниковая недостаточность как несостоятельность к адекватному повышению выброса кортикостероидов может быть выявлена при расстройствах питания у детей, перенесших любые жизнеугрожающие состояния, при истощающих хронических заболеваниях любых органов и систем детского организма. Специфически рано истощаются резервы надпочечников у детей с тяжелыми аллергическими заболеваниями, а также у детей, когда-то получавших курсы кортикостероидов для лечения острых или хронических заболеваний. Для таких детей характерны более острые дебюты и более тяжелое течение даже интеркуррентных инфекций.

Заболевания собственно надпочечников могут быть и врожденными, и приобретенными. В синдромальном аспекте все они манифестируют либо острой, либо хронической недостаточностью, избыточностью, или диссонансом функций (недостаточность одних и избыточность других). Недостаточность может быть разделена на доминирующую глюкокортикоидную (по кортизолу) и доминирующую минералокортикоидную (по альдостерону).

Симптоматика недостаточности кортизола:

– неспособность противостоять стрессу;

– склонность к вазомоторным коллапсам;

– гипогликемические приступы вплоть до судорог;

– мышечная слабость;

– ощущения утомления, отказ от игр;

– готовность к респираторным припадкам;

– возврат или возникновение кожных или респираторных аллерги­ческих реакций;

– волна острых или обострение хронических очагов инфекции;

– ускоренный рост миндалин и аденоидов;

– субфебрилитет;

– увеличение относительного лимфоцитоза и эозинофилии в периферической крови.

Симптоматика недостаточности альдостерона:

– артериальная гипотензия;

– снижение прибавок массы тела;

– рвоты;

– диарея;

– дегидратация;

– мышечная слабость;

–лабораторно: гипонатриемия + гипернатриурия, гиперкалиемия, ацидоз, увеличение гематокритного показателя.

В симптоматике гипокортицизма существенное место занимает пигментация кожи, которая раньше затрагивает складки кожи и открытые ее участки (можно также наблюдать очень ранний загар весной).

По цвету пигментация кожи – сероватая, дымчатая или имеющая различные оттенки темного янтаря или каштана, затем бронзовый и, наконец, черный. Особенно темные оттенки пигментация приобретает на лице и шее. Нередко пигментация оказывается распространенной, грязно-пятнистой, вызывающей стеснительность ребенка как косметический дефект, затрудняющий его жизнь. Пигментация кожи имеет большое диагностическое значение, так как она объективно подтверждает первичный надпочечниковый локус нарушения функций. При гипофизарной недостаточности надпочечников пигментации не бывает.

Острая недостаточность надпочечников является одной из сравнительно частых причин тяжелого состояния и даже смертельных исходов у детей с острыми детскими инфекциями. Непосредственной причиной возникновения острой недостаточности надпочечников может быть кровоизлияние в надпочечники или их истощение в ходе тяжелого острого заболевания и неспособность активации при увеличении потребности в гормонах. Для этого состояния характерны падение артериального давления, одышка, нитевидный пульс, часто рвота (иногда многократная), жидкий стул, резкое снижение всех рефлексов. Типичны значительное возрастание уровня калия в крови (до 25–45 ммоль/л), а также гипонатриемия и гипохлоремия. При острой недостаточности наблюдается тотальный дефицит гормонов надпочечников, однако ведущую роль играет дефицит минералокортикоидов (альдостерона).

Структура заболеваний, сопровождающихся недостаточностью надпочечников

А. Врожденная гипоплазия надпочечников.

В связи с несостоятельностью выработки АКТГ гипофизом.

Наследуемая аутосомно-рецессивная гипоплазия.

Связанная с полом (Х–связанная) гипоплазия.

Б. Вследствие перенесенной травмы надпочечника, некроза, тромбоза артерии или кровоизлияния в надпочечники.

В. Изолированная недостаточность синтеза альдостерона.

P–450_c11 (18–гидроксилазы) недостаточность,

P–450_c11 (18–гидроксистероид дегидрогеназы) недостаточность.

Г. Врожденная неспособность ответа на АКТГ.

Д. Приобретенные формы, или болезнь Аддисона.

Аутоиммунное поражение надпочечников.

Инфекции надпочечников:

туберкулез,

менингококковая инфекция,

гистоплазмоз.

Инфильтративные процессы в надпочечниках:

амилоидоз,

саркоидоз,

гемохроматоз,

метастазы опухолевой ткани.

Дистрофические поражения:

нарушения питания,

адренолейкодистрофия.

Е. Вторичные формы недостаточности.

Краниофарингиома.

Гистиоцитарные инфильтраты мозга.

Травмы мозга.

Облучение гипофиза.

Саркоидоз.

Ж. Лекарственная депрессия надпочечников.

Зависимость от стероидной терапии.

Лечение барбитуратами.

Метипарон.

Кетоконазол.

З. Недостаточность, сопровождающая врожденную гиперплазию надпочечников.

P–450_scc (недостаточность расщепления боковой цепи холестерина).

Недостаточность дегидрогеназы 3–бета–гидроксистерола.

Р–450_с21 недостаточность 21–гидроксилазы.

Р–450_c11 недостаточность 11–бета–гидроксилазы.

Р–450_с17 недостаточность 17–гидроксилазы.

К болезням, связанным с избыточной продукцией гормонов коры надпочечников, относят болезнь Кушинга, гиперальдостеронизм, адреногенитальный синдром и др. Болезнь Кушинга надпочечникового происхождения связана с гиперпродукцией 11,17-оксикортикостероидов. Однако могут быть случаи повышения продукции альдостерона, андрогенов и эстрогенов. Основными симптомами являются атрофия мускулатуры и ее слабость вследствие повышенного распада белка, отрицательный азотистый баланс. Отмечается снижение оссификации костей, особенно тел позвонков. Клинически болезнь Кушинга проявляется ожирением с типичным распределением подкожного жирового слоя. Лицо округлое, красное, отмечаются артериальная гипертензия, гипертрихоз, стрии и нечистота кожи, задержка роста, преждевременное оволосение, отложение подкожного жирового слоя в области VII шейного позвонка.

Первичный альдостеронизм Кона характеризуется рядом симптомов, связанных, в первую очередь, с потерей организмом калия и влиянием калиевой недостаточности на функцию почек, скелетные мышцы и сердечно-сосудистую систему. Клиническими симптомами являются мышечная слабость при нормальном развитии мускулатуры, общая слабость и утомляемость. Как и при гипокальциемии, появляются положительный симптом Хвостека, Труссо, приступы тетании. Отмечается полиурия и связанная с ней полидипсия, не снимающиеся введением антидиуретического гормона. В связи с этим у больных возникает сухость во рту. Отмечается артериальная гипертензия.

В основе адреногенитального синдрома лежит преимущественная продукция андрогенов, возникающая на почве врожденного нарушения метаболизма кортизола. Низкое содержание кортизола крови вследствие дефицита 21-гидроксилазы в надпочечниках вызывает усиленную продукцию АКТГ, что стимулирует надпочечник. В железе накапливается 17-оксипрогестерон, который выделяется с мочой в избыточных количествах.

Характерным клиническим симптомом врожденной гипертрофии надпочечников является вирилизирующее и анаболическое действие андрогенов. Оно может проявляться на 3-м месяце внутриутробного периода, и у девочек заметно сразу же после рождения, а у мальчиков – спустя некоторое время.

У 1/3 больных присоединяются нарушения водно-минерального обмена. Иногда это нарушение у детей бывает преобладающим в клинической картине заболевания. Тогда ставится диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. У детей она протекает с неукротимой рвотой, поносом. Вследствие обильной потери воды и солей создается клиническая картина тяжелого токсикоза с дегидратацией гипотонического типа.

У девочек признаками адреногенитального синдрома являются сохранение мочеполового синуса, увеличение клитора, что напоминает мужские половые органы с гипоспадией и двусторонним крипторхизмом. Сходство усиливается морщинистыми и пигментированными половыми губами, похожими на мошонку. Это приводит к неправильной диагностике пола: женский псевдогермафродитизм.

У мальчиков отсутствует нарушение эмбриональной половой дифференцировки. У больного наблюдается более быстрый рост, увеличение полового члена, раннее развитие вторичных половых признаков: понижение тембра голоса, появление волос на лобке (чаще в возрасте 3–7 лет). Это преждевременное соматическое развитие ребенка не является истинным половым созреванием, так как яички остаются маленькими и незрелыми, что является дифференциально-диагностическим. Клетки и сперматогенез отсутствуют.

У больных обоего пола отмечается увеличение роста, развитие костей на несколько лет опережает возраст. В результате преждевременного закрытия эпифизарных хрящей рост больного прекращается до того, как он достигает обычной средней высоты (в зрелом возрасте больные низкорослые).

У девочек половое развитие нарушается. У них развивается гирсутизм, себорея, угреватость, низкий голос, молочные железы не увеличиваются, менструации отсутствуют. Внешне они похожи на мужчин.

Патология мозгового слоя надпочечников у детей наблюдается исключительно редко и почти только в форме избыточности инкреции катехоламинов.

Основным заболеванием, приводящим к такой гиперинкреции, является феохромоцитома – аденома мозгового слоя надпочечников или хромаффинной ткани вненадпочечниковой локализации, чаще исходящей из структур симпатического ствола. Заболевание имеет очень пеструю симптоматику. Но ведущим синдромом является артериальная гипертензия, первоначально имеющая кризовый характер и во время гипертонических кризов приводящая к нарушениям мозговых функций и сердечной недостаточности. Впоследствии гипертензия становится более длительной или даже постоянной. Параллельно выявляется нарастающее отставание физического развития и питания. Нередко постоянным симптомом оказывается и диарея, усугубляющая нарушения питания и дистрофию сердечной мышцы. Диагноз подтверждается исследованием катехоламинов крови или мочи. Наиболее информативно увеличение циркуляции и выделения с мочой таких метаболитов, как ванилманделовая и гомованилловая кислоты (см. табл. 19.24).

Половые железы. Формирование пола и половое созревание

Процесс формирования полового фенотипа у ребенка совершается в течение всего периода развития и созревания, однако наиболее значимыми в этом отношении оказываются два периода жизни, и притом достаточно кратковременные. Это период формирования пола во внутриутробном развитии, занимающий в основном около 4 мес, и период полового созревания длительностью 2–3 года у девочек и 4–5 лет у мальчиков.

Первичные половые клетки у мужского и женского эмбриона гистологически совершенно идентичны и имеют возможность дифференцировки в двух направлениях вплоть до 7-й недели внутриутробного периода. На этой стадии присутствуют и оба внутренних половых протока – первичной почки (вольфов проток) и парамезонефральный (мюллеров канал). Первичная гонада состоит из мозгового и коркового вещества.

Основой первичной дифференцировки пола является хромосомный набор оплодотворенной яйцеклетки. При наличии в этом наборе Y-хромосомы образуется поверхностный клеточный антиген гистосовместимости, названный Н–антигеном. Именно образование этого антигена и индуцирует формирование из недифференцированной половой клетки мужской гонады.

Наличие активной Y-хромосомы способствует дифференцировке слоя гонад в мужском направлении и формированию яичка. Корковый слой при этом атрофируется. Это происходит между 6-й и 7-й неделями внутриутробного периода. С 8-й недели в яичке уже определяются интерстициальные гландулоциты яичка (клетки Лейдига). Если влияние Y-хромосомы не проявилось до 6–7-й недели, то первичная гонада трансформируется за счет коркового слоя и превращается в яичник, а мозговой слой редуцируется.

Таким образом, формирование мужского пола представляется активным управляемым преобразованием, а образование женского – естественным, самопроизвольно текущим процессом. В последующих стадиях дифференцировки мужского пола непосредственным регулирующим фактором становятся уже гормоны, продуцируемые сформированным яичком. Яичко начинает вырабатывать две группы гормонов.

Первая группа гормонов – тестостерон и дигидротестостерон, формируемые в гландулоцитах яичка. Активизация этих клеток происходит за счет продуцируемого плацентой хорионического гонадотропина и, возможно, лютеинизирующего гормона гипофиза плода. Влияние тестостерона можно подразделить на общее, требующее сравнительно невысоких концентраций гормона, и местное, возможное только при высоких уровнях гормона в микрорегионе локализации самого яичка. Следствием общего действия является формирование наружных половых органов, преобразование первичного полового бугорка в пенис, образование мошонки и уретры. Локальный эффект приводит к образованию из протока первичной почки семявыносящих путей и семенных пузырьков.

Вторая группа гормонов, секретируемых тестикулами плода, – гормоны, приводящие к ингибиции (торможению) развития парамезонефрального протока. Неадекватная продукция этих гормонов может привести к продолжению развития этого протока, иногда односторонне, там, где имеется дефект функции яичка, и формированию здесь элементов женских внутренних половых органов – матки и, частично, влагалища.

Несостоятельность тестостерона, в свою очередь, может быть причиной нереализации и общего его эффекта, т.е. развития наружных половых органов по женскому типу.

При женской хромосомной структуре формирование наружных и внутренних половых органов идет правильно, независимо от функции яичника. Поэтому даже грубые дисгенетические изменения яичников могут не отражаться на формировании органов половой сферы. Влияние мужских половых гормонов, вырабатываемых тестикулами плода, сказывается не только на формировании половых органов мужского типа, но и на развитии определенных структур нейроэндокринной системы, причем тестостерон подавляет образование циклических перестроек эндокринных функций со стороны гипоталамуса и гипофиза.

Таким образом, в естественной дифференцировке органов половой системы мужского типа решающее значение имеет своевременное и полное включение гормональной функции тестикул.

Нарушения формирования половой сферы могут быть связаны со следующими основными причинными факторами:

– изменениями набора и функции половых хромосом, главным образом приводящими к снижению активности Y-хромосомы;

– эмбриопатиями, приводящими к дисплазиям тестикул и их низкой гормональной активности, несмотря на адекватный набор хромосом XY;

– наследственными или возникшими в эмбрио– и фетогенезе изменениями чувствительности тканей зародыша и плода к воздействию тестикулярных гормонов;

– недостаточной стимуляцией эндокринной функции тестикул плода со стороны плаценты;

– при женском генотипе (XX) – с влияниями экзогенно вводимых мужских половых гормонов, наличием у матери андрогенпродуцирующих опухолей или аномально высоким синтезом гормонов андрогенного действия надпочечниками плода.

Признаки полового диморфизма, возникающие в периоде внутриутробного развития, в процессе постнатального роста углубляются очень постепенно. Это касается и медленно формирующихся различий в типе телосложения, нередко сравнительно хорошо выявляемых уже в периоде первой полноты, и в существенном своеобразии психологии и круга интересов мальчиков и девочек, начиная с первых игр и рисунков. Так же постепенно осуществляется гормональная перестройка к периоду полового созревания детей. Так, уже в позднем фетальном периоде под влиянием андрогенов происходит половая дифференцировка гипоталамуса. Здесь из двух центров, регулирующих выход рилизинг–гормона для лютеинизирующего гормона – тонического и циклического, у мальчиков сохраняется активность только тонического. Очевидно, такой предварительной подготовкой к половому созреванию и фактором дальнейшей половой специализации высших отделов эндокринной системы являются повышение уровня гонадотропных и половых гормонов у детей первых месяцев жизни и значимый «пик» выработки андрогенов надпочечников у детей после завершения первого вытяжения. В целом для всего периода детства до начала полового созревания характерна очень высокая чувствительность гипоталамических центров к минимальным уровням андрогенов периферической крови. Именно благодаря этой чувствительности образуется необходимое сдерживающее влияние гипоталамуса на выработку гонадотропных гормонов и начало созревания детей.

Торможение секреции рилизинг–гормона лютеинизирующего гормона в гипоталамусе обеспечивается активным тормозящим эффектом гипотетических «центров поддержания детства», возбуждаемых, в свою очередь, низкими концентрациями половых стероидов крови. У человека «центры поддержания детства» располагаются, вероятно, в заднем гипоталамусе и эпифизе. Знаменателен факт, что этот период приходится у всех детей примерно на одни и те же даты по костному возрасту и на сравнительно близкие показатели по достигнутой массе тела (отдельно для мальчиков и девочек). Поэтому нельзя исключить, что включение механизмов полового созревания каким-то образом связано с общей соматической зрелостью ребенка.

Последовательность признаков полового созревания более или менее постоянна и мало связана с конкретным сроком его начала. Для девочек и мальчиков эта последовательность может быть представлена следующим образом.

Для девочек:

9–10 лет – рост костей таза, округление ягодиц, незначительное приподнятие сосков молочных желез.

10–11 лет – куполообразное приподнятие молочной железы (стадия «бутона»), появление волос на лобке.

11–12 лет – увеличение наружных половых органов, изменение эпителия влагалища.

12–13 лет – развитие железистой ткани молочных желез и прилегающих к околососковому кружку участков, пигментация сосков, появление первых менструаций.

13–14 лет – рост волос в подмышечных впадинах, нерегулярные менструации.

14–15 лет – изменение формы ягодиц и таза.

15–16 лет – появление угрей, регулярные менструации.

16–17 лет – остановка роста скелета.

Всей этой перестройке сопутствуют вполне контролируемые изменения размеров внутренних половых органов – матки и яичников (табл. 19.25, 19.26)

Таблица 19.25. Размеры матки по данным ультрасонографии, в см (по М.А. Жуковскому, 1989)

Таблица 19.26. Размеры и объем яичников у девочек по данным ультрасонографии (по М.А. Жуковскому, 1989)

Для мальчиков:

10–11 лет – начало роста яичек и полового члена.

11–12 лет – увеличение предстательной железы, рост гортани.

12–13 лет – значительный рост яичек и полового члена. Рост волос на лобке по женскому типу.

13–14 лет – быстрый рост яичек и полового члена, узлообразное уплотнение околососковой области, начало изменения голоса.

14–15 лет – рост волос в подмышечных впадинах, дальнейшее изменение голоса, появление волос на лице, пигментация мошонки, первая эякуляция.

15–16 лет – созревание сперматозоидов.

16–17 лет–оволосение лобка по мужскому типу, рост волос по всему телу, появление сперматозоидов.

17–21 год – остановка роста скелета.

Наиболее контролируемыми признаками могут быть измеряемые характеристики размеров полового члена и яичек. Измерения яичек гораздо удобнее проводить с помощью простого приспособления – орхидометра. Основные изменения размеров наружных половых органов представлены в табл. 19.27, 19.28.

Таблица 19.27. Размеры наружного полового члена у мальчиков (по Л.М. Скородок, О.Н. Савченко, 1984)

Таблица 19.28. Размеры яичек у мальчиков, см

Целый ряд признаков полового созревания совпадают для мальчиков и девочек. Это относится к ускорению роста, появлению оволосения на лобке и в подмышечных впадинах, снижению тембра голоса. Эта общность связана с зависимостью перечисленных признаков от увеличения активности надпочечников, повышенной продукции ими андрогенов. Другие признаки являются половоспецифическими и зависят уже от выработки специфических гормонов.

Методика исследования пола и полового созревания

Анамнез. Наиболее частыми жалобами самого ребенка или его родителей являются указания на запаздывание или преждевременное появление признаков полового созревания, а также на особенности строения наружных половых органов.

К особенностям сбора анамнеза при этой патологии следует отнести.

1. Сбор сведений о наличии особенностей периода полового созревания у родителей ребенка, других детей в семье или близких родственников. Это может быть аналогичное опережение или запаздывание по срокам, могут быть родственники бездетные и не вступающие в брак.

2. Сведения о течении предшествующих беременностей, наличии выкидышей, мертворождений. Анализируя течение беременности настоящим ребенком, необходимо остановиться на всех возможных неблагоприятных факторах и заболеваниях матери с уточнением срока их перенесения или воздействия. Крайне важны сведения о приеме беременной лекарственных средств, особенно гормональных.

3. Сведения о развитии настоящего ребенка, включая всю динамику роста и массы тела, особенности психического развития, наличие в прошлом острых и хронических заболеваний, отражавшихся на общем развитии и росте ребенка, особенности аппетита, склонность к рвоте, отрыгиваниям.

Имеют значение школьная успеваемость, отношения со сверстниками, круг дополнительных интересов и увлечений школьника.

Общий осмотр ребенка должен прежде всего выявить наличие грубых особенностей физического развития и телосложения, явных деформаций скелета. Особое внимание уделяется оценке роста, жироотложения, развитию мышц, пропорциям тела. Последнее желательно оценить, используя и антропометрические данные. При некоторых формах нарушений половой дифференцировки возникают также достаточно специфические признаки измененного телосложения – такие, как укорочение шеи, деформация грудной клетки по типу очень плоской («щитовой») или бочкообразной груди. Нередко наблюдаются аномалии кистей и стоп: укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, недоразвитие фаланг, деформация ногтей. У новорожденных кисти и стопы могут выглядеть распухшими и быть плотными на ощупь. При осмотре головы и лица можно констатировать изменение формы ушных раковин, опущение верхнего века (птоз одно– или двусторонний), иногда недоразвитие нижней челюсти (микрогнатизм), высокое, так называемое готическое небо, низкую границу роста волос на шее. На коже туловища можно наблюдать участки депигментации (витилиго). Нередко обнаруживается избыточное оволосение кожи на предплечьях, голени, а иногда и на животе и груди.

Оценивают выраженность вторичных половых признаков.

Осмотр наружных половых органов производят только, когда удается найти контакт с ребенком и он привыкнет к процедуре общего осмотра. Необходимо, чтобы осмотр наружных половых органов девочки производился в присутствии либо матери, либо медицинской сестры. Осмотр половых органов новорожденного рекомендуют проводить в коленно-локтевом положении девочки, осмотр старших девочек проводят в положении лежа на спине с приведенными к животу бедрами и их фиксацией в таком положении медицинской сестрой.

У мальчиков контроль полового созревания осуществляется легче, чем у девочек, в связи с возможностью у них количественного измерения яичек и сопоставления размеров со стандартом для данного возраста.

Несколько менее надежен контроль по степени развития полового члена. При осмотре наружных половых органов можно отметить либо их неопределенное, «интерсексуальное» состояние, либо наличие аномалий строения. К аномалиям, свойственным мальчикам, относятся.

Гипоспадия – нижняя расщелина уретры. При этом часто отмечается искривление полового члена и расположение отверстия уретры на любом уровне от нижней поверхности головки до промежности.

Эписпадия – верхняя расщелина уретры. При этом отмечается искривление полового члена, подтягивание его вверх и втягивание в окружающие ткани.

Гипоплазия полового члена (микропенис) – резкое укорочение полового члена с его общей длиной у новорожденного менее 1 см. Может сочетаться с другими пороками.

Фимоз – врожденное сужение крайней плоти, не допускающее обнажения головки.

Парафимоз – ущемление головки крайней плотью, осложнение фимоза.

Агенезия яичек по типу анорхии (их отсутствие) или монорхии (наличие одного яичка).

Крипторхизм – задержка при опускании в мошонку яичка на его естественном пути. Различают паховый и абдоминальный крипторхизм. У новорожденных он часто связан с задержкой внутриутробного развития, незрелостью или недоношенностью.

Водянка яичка – скопление жидкости между наружным и внутренним листками собственной оболочки яичка.

К аномалиям, свойственным девочкам, относятся: агенезия, гипоплазия или гипертрофия клитора, сращения малых или больших половых губ, заращение девственной плевы, расщепление клитора, аплазия половых губ и девственной плевы.

При распознавании интерсексуальных состояний следует иметь в виду возможность возникновения самых различных аномалий строения наружных половых органов. Вместе с тем при большинстве этих аномалий имеются некоторые наиболее общие компоненты. К ним относятся: увеличение клитора, сохранение урогенитального синуса или формирование общего урогенитального отверстия, что может служить также признаками вирилизирующей врожденной гипоплазии надпочечников (адреногенитальный синдром) и называется ложным женским гермафродитизмом.

Вполне благоприятной, часто наследственно обусловленной особенностью полового созревания у мальчиков является преходящее умеренное увеличение грудных желез (гинекомастия). Это увеличение может держаться в течение 2–3 лет и затем проходит бесследно. Оно обусловлено высокой чувствительностью тканей к действию увеличенного уровня эстрогенов, свойственного нормальному пубертатному процессу у мальчиков.

Нарушения пола и полового развития у детей очень многообразны и встречаются часто, особенно у мальчиков. Преобладающими являются расстройства сроков полового созревания, чаще его отставание, реже опережение, т.е. более раннее начало. Существенно реже встречаются аномалии формирования пола, при которых имеют место явления морфологической (анатомической), эндокринной, генетической или сексуально-психологической частичной или полной инверсии пола. Нормальное развитие ребенка и полноценная его социально-психологическая адаптация возможны только в том случае, если имеется полное совпадение пола генетического, гонадного, соматического и психологического. Это состояние называют изосексуальностью. При аномальном формировании пола этого единства уже не будет, и для определения этого состояния используют термины «гетеросексуальность» или «интерсексуальность».

Врачебный контроль за течением процесса полового созревания, прежде всего, включает в себя оценку возраста начала появления пубертатных сдвигов. Наиболее ранней границей появления признаков полового созревания можно считать для девочек возраст около 8–8,5 лет, для мальчиков – 10–10,5 лет. Если наблюдается более раннее начало, ребенок подлежит специальному эндокринологическому обследованию. Задержка появления признаков полового созревания может не считаться проявлением заболевания, если оно носит семейный наследственный характер и сроки начала его отодвинуты для мальчиков не более чем до 14 лет, а для девочек – до 12,5–13 лет.

Схема интегральной оценки стадии полового созревания по Таннеру предполагает учет следующих признаков.

Для мальчиков:

Стадия I. Отмечается ускорение роста и прибавки массы тела, увеличение жироотложения, начало увеличения яичек без оволосения лобка и роста полового члена.

Стадия II. Продолжение ускорения роста тела, увеличение мошонки и яичек с начальным оволосением лобка, увеличение размеров ареолы и ее потемнение.

Стадия III. Увеличение половых органов с ростом полового члена в длину, оволосение лобка III стадии, появление волос на лице у углов верхней губы, рост ширины плеч относительно ширины таза, существенное увеличение мышечной массы, ломка голоса, преходящая гинекомастия.

Стадия IV. Появление волос в подмышечных впадинах, развитие половых органов IV стадии, оволосение лобка IV стадии, волосы на лице преимущественно в области верхней губы, низкий тембр голоса, первые эякуляции.

Стадия V. Половые органы и оволосение лобка по взрослому типу (стадия V), распространение волос на лице, как у взрослого, торможение роста, исчезновение гинекомастии, телосложение зрелого мужчины.

Этим стадиям соответствуют изменения гормонального зеркала (табл. 19.29).

Таблица 19.29. Гормоны крови и стадии полового созревания мальчиков (по М.А. Жуковскому, 1984)

Для девочек:

Стадия I. Нет увеличения грудных желез и роста волос на лобке, наружные половые органы детского типа, начало роста яичников, рН влагалища 6,0–7,0.

Стадия II. Развитие молочной железы до стадии «бутона» (II стадия), затем начало оволосения лобка (II стадия), ускорение роста тела, преимущественное расширение бедер, увеличение накопления жировой ткани.

Стадия III. Молочная железа и оволосение лобка соответственно III стадии, увеличение влагалища с утолщением эпителия и отложением гликогена в его клетках. Снижение рН влагалища до 4–5 и появление во влагалищной слизи палочек Дедерлейна. Максимальное ускорение роста тела.

Стадия IV. Появление оволосения в подмышечных впадинах, начало менструаций, оволосение лобка и развитие молочной железы соответственно IV стадии. Продолжение увеличения яичников.

Стадия V. Молочные железы и оволосение лобка соответствуют V стадии. Уменьшение скорости роста, возникновение регулярных овуляций.

Каждой стадии соответствуют определенные соотношения в гормональном зеркале крови (табл. 19.30)

Таблица 19.30. Гормоны крови и стадии полового созревания девочек (по М.А. Жуковскому, 1984)

Нередко можно столкнуться с семейными наследственными особенностями сроков полового созревания: очень ранним началом его или, напротив, некоторым отставанием. Причины изменения сроков могут быть различными и приведены ниже.

Состояния, приводящие к изменению сроков полового созревания

А. Задержка полового созревания

Семейное позднее созревание

Хроническая недостаточность питания

Гипофизарный нанизм Гипотиреоз

Гипогонадизм, врожденный или приобретенный

Акромегалия

Хронические заболевания внутренних органов

Поражения области гипоталамуса

Б. Опережение полового созревания

Семейное раннее созревание

Избыточное питание

Опухоль или гиперплазия коры надпочечников

Опухоли из интерстициальных клеток яичек

Опухоли яичников

Гидроцефалия (редко)

Вследствие перенесенного энцефалита (редко)

Фиброзная остеодисплазия

Экзогенное поступление половых гормонов

К простой задержке относится общая задержка роста и развития вследствие плохого питания, длительно текущих или многократных общих заболеваний ребенка. Все остальные формы задержки определяются либо патологией самих половых желез, либо нарушением их регуляции со стороны гипофиза и гипоталамуса.

У девочек конституциональное, наследственно обусловленное раннее половое созревание отмечается в возрасте 5–8 лет. Своеобразной формой аномалии полового созревания является «парциальное» созревание, чаще наблюдаемое у девочек. При этом отмечается изолированное увеличение молочных желез (одной или двух) при отсутствии других признаков или возникновение только подмышечного оволосения.

Ускорение признаков полового созревания у мальчиков почти никогда не носит доброкачественного конституционального характера. Чаще всего раннее возникновение у них вторичных половых признаков является следствием внутричерепных травм, воспалительных или опухолевых процессов, на втором месте стоит гиперплазия коры надпочечников. У некоторых детей период полового созревания вскрывает наличие ранее невыявляемой патологии гипоталамуса. Это состояние обычно характеризуется ожирением, возникшим до полового созревания, очень бурным течением самого полового созревания с форсированным вытягиванием детей, прогрессированием при этом ожирения, возникновением гиперпигментации кожных складок и шеи, появлением багровых или розового цвета полос атрофии кожи – стрий. Последние располагаются обычно на боковых поверхностях бедер и туловища и внутренней поверхности плеч. Этот синдром называют пубертатным базофилизмом, или юношеским гиперкортицизмом. Многие его проявления связаны с активацией выделения АКТГ во время полового созревания. У части детей проявления синдрома могут проходить бесследно, оставляя только умеренную степень ожирения, но могут наблюдаться и переходы к болезни Иценко–Кушинга, возникновение в последующем диабета и гипертонической болезни.

При выявлении у ребенка аномалии формирования пола или изменения темпа и сроков полового созревания он подлежит обязательному углубленному обследованию детскими гинекологами и эндокринологами.

содержание   ..  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  ..