Альтернативные схемы лечения острого маниакального эпизода

Существуют определенные проблемы, ограни­чивающие применение лития как основного средства фармакотерапии аффективных рас­стройств. К ним относятся:

• Отставленное проявление действия при ос­тром фазовом состоянии.

• Недостаточная эффективность при тяже­лых обострениях маниакальных состояний

• Неадекватная терапевтическая реакция (20-40%).

• Отсутствие реакции.

• Частичная реакция.

• Непереносимость лития.

• Побочное действие.

• На тиреоидные функции.

• На функции почек (например, полиурия).

• Плохо переносимые побочные явления (например, умственно-речевое торможе­ние, тремор, отеки, увеличение веса).

• Отказ больного от соблюдения терапевти­ческого режима (часто в связи с побочными явлениями).

Кроме того, литий может быть малоэффек­тивен в терапии определенных категорий боль­ных аффективными расстройствами, включая:

• Больных с быстрой сменой фаз (от 5% до 20% всех больных, страдающих биполярным рас­стройством).

• Дисфорические, смешанные и осложненные маниакальные состояния (до 40% всех эпизо­дов).

• Наиболее выраженные по степени тяжести приступы (например, в сочетании с психоти­ческой симптоматикой).

• Шизоаффективные расстройства.

• Аффективные расстройства вследствие орга­нического заболевания.

• Маниакальные состояния у больных пожило­го возраста.

• Больные с сопутствующим употреблением алкоголя или токсикоманическими тенден­циями.

• Личностные расстройства.

• Олигофрении.

 

Следствием этого является постоянное стремление к разработке альтернативных схем лечения для данных категорий больных [1].

Литий обычно является препаратом перво­го выбора при лечении биполярного расстрой­ства. В последнее время дивалпроэкс также был признан одним из основных препаратов в те­рапии данного расстройства. Однако сравнение эффективности лития и других противосудо-рожных препаратов в лечении "терапевтически сложных" больных в рамках контролированных испытаний никогда не проводилось.

ДРУГИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

В ходе многих исследований проводилось изу­чение способности противосудорожного пре­парата карбамазепина стабилизировать эмоци­ональное состояние. Обсуждавшийся ранее кло-назепам обладает неспецифическим действием на гиперактивность и связанные с ней признаки тревоги. Внимание исследователей привлекают также ламотриджин и габапентин.

Данные предварительных исследований указывают, что ламотриджин наиболее эффек­тивен при лечении депрессивной фазы бипо­лярного расстройства. Результаты широкого изучения в 40-х годах эффективности исполь­зования фенитоина при данной патологии ока­зались отрицательными.

Основанием для использования отдельных противосудорожных препаратов при лечении биполярных расстройств являются следующие факторы:

• Несоблюдение больными режима терапии литием в связи с непереносимостью возни­кающих побочных явлений.

• Устойчивость или только частичная тера­певтическая реакция к терапии литием.

• Вероятное более эффективное действие в отношении определенных нозологических подтипов.

• Отсутствие тяжелых осложнений, таких как у антипсихотических препаратов —

поздняя дискинезия, нейролептический злока­чественный синдром, другие экстрапирамид­ные расстройства, выраженная гипотония. • Комбинированное назначение ДВПК и КБЗ с литием или друг с другом может оказывать усиленное синергическое терапевтическое действие на состояние отдельных больных [2].

Карбамазепин

Карбамазепин показан для терапии лобно-ви-сочной эпилепсии и пароксизмальных болевых расстройств. Противосудорожное действие КБЗ связано с его способностью уменьшать выра­женность постсинаптического реагирования и блокировать посттетаническое потенцирова­ние. Исходный период полувыведения колеб­лется от 25 до 65 ч, однако в результате способ­ности КБЗ усиливать собственный метаболизм (так называемый аутометаболизм) это время после нескольких недель лечения может сокра­щаться до 12-17 ч. Первоначально применение препарата в психиатрической практике, основан­ное на работах двух групп японских исследова­телей в начале 70-х годов, было направлено на лечение биполярного расстройства [3, 4]. Инте­ресно, что КБЗ имеет химическую структуру, на­поминающую имипрамин, и синтезировался как вероятное антидепрессивное средство.

Кстати, FDA одобрило Карбамазепин толь­ко для лечения определенных судорожных при­ступов и пароксизмальных болевых рас­стройств, но не для терапии аффективных рас­стройств. Использование лекарств при терапии болезненных состояний, не зарегистрирован­ных в качестве показаний для этих препаратов FDA, является обычной и вполне приемлемой практикой (например, применение антидепрес­сантов в терапии панических расстройств), однако такие назначения должны всегда обсуж­даться с пациентами и их близкими, а резуль­таты этого обсуждения должны быть обязатель­но соответствующим образом задокументиро­ваны (см. также разд. "Осведомленное согла­сие" гл. 2).

Результаты нашего качественного и количественного анализа эффективности КБЗ при лечении острого маниакального

16 _

 

состояния и применения КБЗ при поддер­живающей терапии свидетельствуют, что он является действенным альтернативным средством в тех случаях, когда литий и ДВПК не вызывают необходимой терапев­тической реакции. Имеются также доказа­тельства его преимущества при терапии неко­торых видов аффективных расстройств, резис-тентных к терапии литием, хотя объем и качество данных в этом отношении еще явно недостаточны для окончательных выводов.

Показания и противопоказания

Эффективность карбамазепина и направ­ленность его терапевтического действия подобна действию лития, однако, как от­мечалось выше, он может превосходить литий при смешанных состояниях, мани­акальных состояниях с явлениями дисфо-рии, быстрой смене фаз, а также при наи­более тяжелых фазовых приступах — остро возникающих; психотических; с явления­ми агрессивности [5]. Данные об испытаниях карбамазепина с плацебо контролем при лече­нии острых маниакальных состояний весьма ограничены, более того, нам не известны иссле­дования на эту тему с использованием двойно­го слепого метода и одновременным плацебо контролем (т. е. исследования первого класса).

Терапевтическая эффективность при терапии острых состояний

Последние обзоры имеющихся публикаций о сравнении эффективности КБЗ или окскарба-мазепина с эффективностью плацебо, лития или различных антипсихотических препаратов при лечении острых маниакальных состояний свидетельствуют, что терапевтическая реакция возникает почти у 70% больных [6, 7]. Однако эти сообщения в большинстве своем содержат результаты исследований, которые методически могут быть отнесены только к работам третье­го класса (см. гл. 2).

Как уже говорилось, первое контролиро­ванное испытание КБЗ было проведено Dehing (1968), который описал его действие на психо­патологическую симптоматику у больных эпи­лепсией [8]. Он указал, что больные при этом

 

становились более инициативными и общитель­ными, менее эгоцентричными и упрямыми, а также у них редуцировались проявления дисфо-рии, эмоциональной лабильности, агрессивнос­ти и гневливости. Одновременно проявлялось положительное действие на такие состояния, как апатия, депрессия, тревога и ипохондрия. Затем он изучал действие препарата в популя­ции психически больных, не страдающих эпи­лептической патологией. У этих больных на­блюдались такие состояния, как органическое слабоумие, психотические состояния, отстава­ния в развитии и психопатии, однако больных с биполярными расстройствами не было. Он использовал в своей работе двойной слепой метод и рандомизированное назначение боль­ным КБЗ или плацебо сроком на 1 месяц. На­блюдение за больными, получавшими плацебо, было продолжено и после фазы двойного сле­пого метода, общее число больных в процессе исследования составило 58 человек. У больных с назначениями КБЗ отмечалось выраженное улучшение по сравнению с теми больными, ко­торые получали плацебо. Но у двоих больных КБЗ вызвал усиление симптоматики.

Dehing провел качественный анализ полу­ченных результатов, согласно которым КБЗ в наибольшей степени положительно влиял на проявления агрессивности и приступы гнева. Важно, что дополнительно к действию стабили­зирующему эмоции, напоминающему действие лития, этот препарат обладает и чисто антиаг­рессивным действием. Вероятно, это означает, что данный препарат оказывает действие на более фундаментальном функциональном уров­не, чем действие на определенное психическое расстройство. Таким образом, подобно проти­вовоспалительным средствам это действие мо­жет оказаться эффективным при многих забо­леваниях с одинаковыми феноменологически­ми и патофизиологическими проявлениями.

Эффективность карбамазепина/ окскарбамазепина в сравнении с плацебо

Post и Uhde (1985) изучали 9 больных с маниа­кальным состоянием в соответствии с методи­кой А-Б-А. У троих больных отмечалась выра-

 

женная терапевтическая реакция на КБЗ и кар­тина обострения при переключении на плаце-бо; у одного больного реакция на КБЗ была сомнительной, но при отмене препарата воз­никло обострение состояния; у одного больно­го проявилась терапевтическая реакция на КБЗ и не наблюдалось обострения при переключе­нии на плацебо и у трех больных не было об­наружено ни четкой реакции на КБЗ, ни после­дующего обострения при назначении плацебо [9]. При схеме исследования по типу А-Б-А на­чальный этап в виде назначений плацебо не обеспечивает в истинном смысле контроля и поэтому мы не можем быть уверенными, что улучшение состояния наступило не в результа­те изменения фазы заболевания, спонтанной ремиссии, неспецифического влияния самого факта госпитализации или какого-то нераспоз­нанного лекарственного эффекта.

Emrich и др. (1985) назначали шести боль­ным окскарбамазепин — производное карбама­зепина. У трех из них проявилась положитель­ная терапевтическая реакция (у одного больно­го в течение двух разных фазовых приступов) [10]. Однако эти результаты не могут считаться абсолютно объективными, так как в работе не использовалась контрольная группа, а методи­чески исследование можно отнести всего лишь к третьему классу.

Goncalves и Stoll (1985) наблюдали 6 боль­ных, получавших КБЗ, и 6 больных, принимав­ших плацебо. Однако при лечении этих боль­ных использовалось значительное количество антипсихотических препаратов [И]. Фактичес­ки все больные, принимавшие плацебо, допол­нительно получали назначения галоперидола, а двое из каждых трех больных — еще один ан­типсихотический препарат. В группе КБЗ чет­веро из шести больных принимали дополни­тельно галоперидол. Результаты терапии боль­ных в группе КБЗ статистически превосходили таковые у больных в группе плацебо, несмотря на более интенсивное использование в после­дней группе антипсихотических препаратов. С учетом такого интенсивного применения ан­типсихотических препаратов трудно делать ка­кое-либо заключение об этом исследовании, однако комбинация КБЗ и антипсихотических

 

препаратов представляется в некоторых случаях достаточно многообещающей схемой лечения.

Эффективность карбамазепина в сравнении с литием

Весомые данные в отношении карбамазепина были получены при сравнительных исследова­ниях со стандартными лекарственными сред­ствами. Lerer и др. (1987) сравнивали КБЗ с ли­тием без какой-либо сопутствующей медика­ментозной терапии [12]. Четырнадцати боль­ным был рандомизированно назначен литий и четырнадцати — КБЗ. Улучшение состояние проявилось у одиннадцати, принимавших ли­тий, и только у четырех больных в группе КБЗ. Таким образом, эффективность лития была выше. В другом исследовании Small и др. при сравнении действия лития и карбамазепина у 52 госпитализированных больных с маниакальным состоянием, устойчивым к терапии, пришли к выводу о сопоставимости их терапевтической эффективности [13]. В этом исследовании ис­пользовался двойной слепой метод и рандомизи­рованное распределение больных. Наблюдение больных проводилось как в остром состоянии (8 недель), так и в период поддерживающей те­рапии (до двух лет). При этом можно было от­метить тенденцию в пользу лития (по данным анализа числа больных, оставшихся в исследо­вании до конца намеченного срока, р<0,14).

Эффективность карбамазепина в сравнении с антипсихотическими препаратами

Целесообразность сравнения эффективности карбамазепина с эффективностью антипсихо­тических препаратов определяется данными о преимуществе лития в сравнении с антипси­хотическими препаратами при лечении истин­ного маниакального состояния. В этом плане известно 4 исследования эффективности дан­ных препаратов в лечении острого маниакаль­ного состояния, два из которых проводились с использованием рандомизированного распре­деления больных и двойного слепого метода без дополнительных сопутствующих назначений [14-17]. В этих двух исследованиях первого класса не было обнаружено статистического различия 16*

 

между эффективностью КБЗ и эффективностью хлорпромазином, что также было подтвержде­но при мета-анализе обобщенных данных. Нам хотелось бы также отметить, что результаты четырех испытаний с контрольными сравнени­ями свидетельствуют о статистически значимом преимуществе лития (см. табл. 10.3).

Эффективность карбамазепина в комбинации с другими психотропными препаратами (открытые клинические испытания)

При проведении открытых клинических иссле­дований Okuma и др. (1989) назначали карба-мазепин дополнительно к получаемому лече­нию. В работу вошли 107 больных аффектив­ными расстройствами, 54 больных шизофренией и 26 — шизоаффективным расстройством [17]. Улучшение наблюдалось в 73, 56 и 62% случаев соответственно. В открытом испытании Nolen (1984) КБЗ назначался дополнительно к тера­пии литием, а также при необходимости ис­пользовались антипсихотические и антидеп­рессивные препараты. В выборку было включе­но небольшое число больных маниакальным состоянием с явлениями терапевтической рези-стентности [18]. Kramlinger и Post (1989) назна­чали КБЗ семи больным маниакальным со­стоянием различной степени выраженности и впоследствии отметили улучшение состояния в шести случаях (у одного больного состояние ухудшилось) [19]. Исследование проводилось без контрольной группы, поэтому мы не можем быть уверены в том, что такая же реакция не возникла бы спустя некоторое время при само­стоятельном приеме КБЗ. Таким образом, от­сутствие контроля и незначительная выборка больных не позволяют с полной уверенностью делать выводы о потенцирующем влиянии ли­тия на эффективность карбамазепина.

Эффективность комбинации карбамазепина с антипсихотическими препаратами в сравнении с самостоятельным действием антипсихотических препаратов Klein и др. (1984) дополнительно назначали карбамазепин к галоперидолу при лечении первично госпитализированных психотичес-

 

ких больных с явлениями двигательной растор-моженности и агрессивности (в рамках аффек­тивных расстройств и шизофрении). Они по­казали, что в группе больных с дополнительным назначением КБЗ улучшение клинического со­стояния возникло у 19 из 23 больных, по срав­нению с 11 из 20 больных в группе с дополни­тельным назначением плацебо [20]. В своих ра­ботах Mueller и Stoll (1984) и Goncalves и Stoll (1985) при рандомизированном распределении больных в терапевтические группы и двойном слепом методе наблюдения также продемонст­рировали некоторое преимущество дополни­тельного назначения карбамазепина к галопе-ридолу в сравнении с эффективностью галопе-ридола в виде монотерапии [11, 21]. В част­ности, Mueller показал, что такая комбинация снижает потребность в дополнительном назна­чении других лекарственных средств.

Эффективность комбинации

карбамазепина с антипсихотическими

препаратами в сравнении

с комбинацией лития

с антипсихотическими препаратами

Lenzi и др. (1986) проводили сравнительное на­блюдение больных, получавших карбамазепин или литий, которым дополнительно назначался хлорпромазин [22]. Дополнительное назначе­ние хлорпромазина было показано всем боль­ным в течение 1-й недели, в течение 2-й не­дели назначения хлорпромазина требовались 14 из 15 больных, а на 3-й неделе — 11 из 15 боль­ных в каждой группе. Таким образом, результаты лечения были одинаковы в обеих группах с един­ственным отличием в том, что в группе с на­значением карбамазепина в течение 1-й недели больным требовалось несколько меньшее коли­чество хлорпромазина. Lusznat и др. также про­демонстрировали равную эффективность ком­бинаций карбамазепина с антипсихотическими препаратами и лития с антипсихотическими препаратами [23]. В научных работах с приме­нением двух активных лекарственных средств для определения терапевтической эффективно­сти дополнительно назначаемого препарата требуется, чтобы все больные получали основ­ной препарат в одинаковой дозировке.

 

Эффективность

при поддерживающей терапии

Несмотря на ограниченность данных, Prien и Gelenberg сделали обзор публикаций по меди­каментозной профилактике фазовых приступов при биполярном расстройстве. Они акцентиро­вали свое внимание на работах, рассматриваю­щих схемы лечения, альтернативные терапии литием, в частности, назначение карбамазепи­на, который в этом плане был более изучен [24]. По их мнению, наиболее убедительные доказа­тельства профилактической эффективности карбамазепина были получены в исследовани­ях следующего типа:

• Лонгитудинальные исследования, в которых испытываемое лекарственное вещество вре­мя от времени отменяется и/или замеща­ется назначением плацебо.

• Лонгитудинальные исследования с методикой сравнения по типу "зеркального отраже­ния", при котором динамика заболевания на фоне лечения испытываемым лекарственным средством сравнивается с динамикой заболе­вания за аналогичный промежуток времени, предшествующий началу лечения.

• Долгосрочные открытые клинические испы­тания, оценивающие действие испытываемо­го лекарственного вещества при назначении его больным, у которых не возникала тера­певтическая реакция на традиционные^ при этом заболевании медикаментозные средства или у которых отмечаются частые обострения.

Они пришли к заключению, что для под­тверждения профилактической эффективности и безопасности карбамазепина, а также опре­деления показаний и клинических показателей его действия, требуется проведение тщательно спланированных контролированных долго­срочных клинических испытаний.

Сопоставление действия этого препарата с действием лития при поддерживающей терапии проводилось в восьми исследованиях с рандо­мизированным распределением больных и ис­пользованием двойного слепого метода, в ко­торых период наблюдения составил в среднем 1,7 года. Общее число больных в этих исследо-

 

ваниях составило 332 человека. Частота обо­стрений за период наблюдения в обеих груп­пах была одинаковая (табл. 10.11). Однако в этих работах можно было отметить определен­ные методологические проблемы, в том числе и использование сопутствующих назначений других психотропных препаратов [13, 25-31]. В ходе аналогичного исследования Stuppaek и др. (1993) провели 5-летнее клиническое на­блюдение пятнадцати больных униполярными депрессивными состояниями, у которых назна­чения лития были заменены карбамазепином. По их данным, частота возникновения депрес­сивных приступов на фоне новых назначений снизилась с 2,11 раз в году до 0,7 раз [32]. В ис­следовании Lusznat и др. с использованием двойного слепого метода оценивались резуль­таты наблюдения 54 больных с острыми мани­акальными состояниями, получавшими терапию карбамазепином или литием [27]. Эффектив­ность препаратов в качестве средства неотлож­ной терапии оценивалась за 6-недельный пери­од наблюдения, а профилактическое действие оценивалось при наблюдении 29 больных этой выборки на протяжении одного года. В допол­нительные скоропомощные медикаментозные назначения входили антипсихотические препа­раты, антидепрессанты и седативные средства. Положительные результаты поддерживающего лечения (т. е. отсутствие признаков обострения в течение года) наблюдались у девяти больных

 

в группе карбамазепина, в сравнении с пятью больными в группе лития. Авторы отмечают, что неудовлетворительные результаты исследова­ния в обеих группах были связаны с недоста­точностью дозировок назначаемых препаратов. Различия в обеих группах не носили статисти­чески значимого характера, однако можно было отметить тенденцию к большей эффективнос­ти лития при лечении острого маниакального состояния и преимущества карбамазепина в профилактическом лечении таких больных. Нам бы хотелось вновь подчеркнуть, что име­ющиеся данные об эффективности карбамазе­пина (табл. 10.11) недостаточны для регистра­ции этих показаний в FDA.

Назначение карбамазепина

Перед назначением КБЗ обычно проводится ис­следование исходного состояния гематологи­ческих и печеночных функций, так как побочное действие препарата сказывается на функции этих двух систем. После исследования исходного со­матического состояния назначают начальную дозировку препарата, обычно составляющую 400-600 мг/сут в несколько приемов в течение дня. Повышение дозировки проводится по 200 мг/сут через каждые несколько дней до появления по­бочных явлений или достижения желаемого те­рапевтического эффекта. В некоторых случаях в связи с временной плохой переносимостью побочного действия препарата прибегают к

Таблица 10.11.

Эффективность лития в сравнении с карбамазепином при поддерживающем лечении

			Число больных,	Число больных,
Исследование	Число больных	Длительность наблюдения, г.	перенесших обострение при	перенесших обострение при	Различие, %
			приеме КБЗ, %	приеме лития, %
Placidi (1986)	56	3	28	26	-2
Watkins (1987)	37	1,5	68	56	-13
Luznat (1988)	29	1	64	80	16
Stoll (1989)	98	1	46	52	4
Cabrera (1990)	10	2	25	0	-25
Small (1991)	16	2	100	88	-13
Coxhead (1992)	28	1	46	53	7
Simhandl (1993)	58	2	59	43	-16
Итого	332	1,7	55	49	-в

Адаптировано по: Janicak PG, Daw's JM, Preskorn SH, Ayd FJ Jr. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Baltimore: Willams & Wilkins, 1993.

 

снижению первоначальной дозировки или ис­пользуют менее интенсивное наращивание до­зировок. Терапевтически приемлемым уровнем концентрации препарата в крови при исполь­зовании его как антиконвульсанта считается уровень в 4-12 мкг/мл. Оптимальный уровень концентрации препарата в крови при терапии маниакальных состояний к настоящему време­ни еще не определен. Предварительные данные свидетельствуют о существовании зависимости между клинической реакцией и уровнем кон­центрации в спинномозговой жидкости основ­ного эпоксидного метаболита карбамазепина. Таким образом, в настоящее время нельзя по­лагаться на какие-либо значения концентрации препарата в крови, а постепенное повышение дозировки следует соотносить с динамикой кли­нического состояния и выраженностью побочных явлений. Тем не менее проведение лекарствен­ного мониторинга карбамазепина необходимо в первые недели его приема для количествен­ной оценки процесса аутометаболизма и воз­можных в связи с этим клинически значимых явлений лекарственного взаимодействия.

 

бильным и она была выписана для продолжения лечения в амбулаторных условиях._______

Сама по себе описанная последователь­ность назначений свидетельствует в пользу те­рапевтической эффективности высокого уров­ня концентрации КБЗ в крови, однако с учетом описанной у данной больной быстрой смены фаз все же нельзя исключить вероятность спон­танного улучшения состояния.

ЭЛЕКТРОСУДОРОЖНАЯ ТЕРАПИЯ

ЭСТ является единственным истинным би­модальным видом терапии в том смысле, что она одинаково эффективна как при маниакальной, так и при депрессивной фазах заболевания. Первоначально показа­нием для ЭСТ считались выраженные депрес­сивные состояния, устойчивые к медикаментоз­ному лечению. Однако данные об эффектив­ности этого вида терапии при лечении острых маниакальных состояний, особенно с явления­ми расстроенного сознания, появились еще в 40-х годах [33-35]. Исходя из клинического опы­та следовало бы ожидать, что ЭСТ купирует ма­ниакальное состояние значительно быстрее, чем литий. Следовательно, ЭСТ на ранних эта­пах лечения обладает преимуществом по срав­нению с литием. Но все же окончательные ре­зультаты лечения маниакальных состояний с помощью ЭСТ выглядят проблематично, и не­сомненно одно — следует продолжать научные исследования в этом направлении. Именно в этом плане Schnur и коллеги (1992) в группе из восемнадцати больных маниакальным состоя­нием проанализировали возможность суще­ствования взаимосвязи между различными при­знаками в состоянии больного до лечения и те­рапевтической реакцией на ЭСТ. Они показали, что тяжесть состояния не имеет прогностичес­кого значения, а такие признаки, как гневли­вость, раздражительность и недоверчивость могут ассоциироваться с недостаточной тера­певтической реакцией на ЭСТ [36].

 

Получить осведомленное согласие больно­го на проведение того или иного курса лечения бывает сложно при неотложных состояния. В этих случаях для получения разрешения мож­но обращаться в суд (см. разд. "Осведомленное согласие" гл. 2).

Эффективность

Начиная со средины 70-х годов стали появлять­ся данные клинических исследований (без про­ведения контрольных сравнений) (McCabe и др., 1977; Black и др., 1987), в которых сообща­лось об эффективности ЭСТ, превосходящей или сопоставимой с действием антипсихоти­ческих препаратов и лития [37,38]. Позже Small и др. (1988) продемонстрировали одинаковое улучшение клинического состояния больных, леченных литием или билатеральной ЭСТ [39]. Более того, клиническое состояние больных, леченных ЭСТ, на 6-й, 7-й и 8-й неделях наблю­дения было значимо лучше, чем состояние больных, принимавших литий. Катамнестичес-кое наблюдение больных обеих групп на про­тяжении двух лет не выявило каких-либо раз­личий в частоте обострений и повторных гос-

 

питализаций. Они пришли к заключению, что билатеральная ЭСТ является эффективным и бе­зопасным способом терапии острого маниа­кального состояния, который может быть пока­зан больным с явлениями непереносимости лития или в случаях особой остроты и тяжести состояния, когда больной представляет непос­редственную опасность для самого себя. При внимательной оценке данной работы можно было выявить определенные методические сложности (сопутствующее назначение боль­ным антипсихотических препаратов, последу­ющее использование лития после проведения курса ЭСТ, назначение ЭСТ на разных этапах стационарного лечения). Таким образом, о ре­зультатах лечения с уверенностью можно было говорить только в отношении первых трех не­дель сравнительного исследования. Анализ ре­зультатов лечения в обеих группах за этот пе­риод свидетельствовал об отсутствии различий в эффективности этих двух способов терапии. Однако и эти выводы могут оказаться относи­тельными, поскольку большинство больных получали сопутствующие назначения антипси­хотическими препаратами.

Недавно Mukherjee и сотр. обобщили дан­ные за последние 50 лет о применении ЭСТ в терапии острых маниакальных состояний. Зна­чительное улучшение состояния или полная ремиссия проявились у 80% из общего числа больных (600 человек) [35].

Назначение электросудорожной терапии

Правила назначения ЭСТ при лечении острых маниакальных состояниях такие же, как и при использовании этого метода в лечении депрес­сивных расстройств (см. гл. 8). Имеются неко­торые свидетельства, что в течение курса ЭСТ следует отменять литий вследствие возможно­го повышения его нейротоксического действия. Последние публикации указывают, что сред­ством первого выбора должна являться билате­ральная, а не унилатеральная недоминантная ЭСТ, однако это мнение разделяют далеко не все [40]. Milstein и др. (1987) в ходе исследования с применением контрольной группы и частично слепого метода рандомизировано назначали

 

больным литий или ЭСТ на период до восьми недель [41]. Первоначально была использована унилатеральная недоминантная ЭСТ, однако после того, как у больных в этой группе не по­явились признаки терапевтической реакции, исследователи стали применять билатеральную ЭСТ. Статистическое и клиническое сравнение результатов терапии было основано на оценке именно билатеральной ЭСТ. В конечном счете анализ результатов за 2-месячный период на­блюдения показал, что эффективность ЭСТ была выше, чем эффективность лития.

Осложнения

Центральный и периферический механизм дей­ствия ЭСТ, а также сопутствующие осложнения были обсуждены подробно в разделах, касаю­щихся применения ЭСТ в терапии депрессив­ных состояний (см. гл. 8).

 

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СПОСОБЫ ТЕРАПИИ

Б л ока торы кальциевых канальцев

Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых канальцев; ингибиторы внутриклеточного при­тока) используются прежде всего для лечения сердечно-сосудистых нарушений (например, наджелудочковая аритмии, острая сердечная боль и артериальная гипертензия). Ингибито­ры ионов кальция, такие как верапамил, прояв­ляют свое действие, модулируя поступление Са²⁺ через клеточную мембрану и, таким обра­зом, влияя на функции организма, связанные с кальцием. В последнее время с учетом общего механизма действия лития и препаратов этого класса (в том числе и их влияния на функции Са²⁺ ионов), началось исследование возможно­стей применения антагонистов кальция при ле­чении маниакальных состояний. Свидетельства их эффективности основываются на данных од­ного небольшого исследования (5 больных) и двух работах с проведением частичного конт­роля. В рамках другого исследования (вероят­но, с проведенным контролем) были получены отрицательные результаты. Мы провели 3-не-

 

дельное сравнительное исследование с исполь­зованием двойного слепого метода, при кото­ром 35 стационарным больным с острым мани­акальным состоянием назначались верапамил (до 480 мг/сут) или плацебо. По нашим данным, верапамил не обладал терапевтической эффек­тивностью при лечении подобных состояний. Post и коллеги высказали предположение, что антагонисты кальция, блокирующие разницу потенциалов, такие как нимодипин, обладают большей эффективностью, в особенности при лечении больных со сверхбыстрой сменой фаз (т. е. изменение фаз каждые несколько недель или каждые несколько часов) [42]. Частично это связано с тем, что этот препарат легче прони­кает через гематоэнцефалический барьер, чем верапамил.

Терапевтическая эффективность

Эффективность верапамила в сравнении с плацебо

Dubovsky, сравнивая эффективность верапами­ла и плацебо, в ходе перекрестного рандоми­зированного исследования наблюдал уменьше­ние выраженности признаков мании под дейст­вием верапамила у семи больных [43]. К сожалению, одному больному не удалось про­вести перекрестное назначение плацебо. Из ос­тавшихся шести больных у пяти наблюдалось быстрое улучшение состояния на фоне приема верапамила, а у одного отмечалась тенденция к улучшению состояния. К сожалению, один из семи пациентов не наблюдался на этапе плаце­бо. Пять показали относительно выраженную положительную реакцию на верапамил, а у ше­стого наблюдалась тенденция к улучшению. У больного, которому не назначалось плацебо, также проявилась положительная терапевтичес­кая реакция на верапамил. Эти данные могут свидетельствовать о терапевтической эффек­тивности верапамила.

В процессе одностороннего слепого пере­крестного исследования Giannini и др. (1984), сравнивали эффективность верапамила, лития и плацебо при лечении двенадцати больных ма­ниакальным состоянием [44]. По результатам этого исследования трудно делать какие-либо

-       489

выводы, потому что непонятно, насколько ост­рым было состояние больных, а месячный пе­риод наблюдения явно недостаточен для оцен­ки профилактического действия препаратов. Все же перекрестная методика исследования позволяла высказать предположение о преиму­ществе верапамила. Иными словами, состояние больных на фоне приема верапамила изменя­лось от степени умеренной выраженности до качественной ремиссии, а при переводе боль­ных на плацебо в течение 10 дней состояние у них вновь ухудшалось. Последующее назначе­ние лития на 30 дней также вызывало улучше­ние клинического состояния.

Dose и коллеги, используя методику А-Б-А, сравнивали верапамил с плацебо при лечении восьми больных [45]. У семи больных прояви­лась положительная терапевтическая реакция различной степени выраженности, а у пяти из них симптоматика возобновилась при переводе на плацебо. У двух больных использовались до­полнительные назначения антипсихотических препаратов, а у одного — назначения лития.

Эффективность верапамила в сравнении с другими психотропными препаратами

Garza-Trevino и др. (1992) недавно провели 4-недельное рандомизированное двойное слепое исследование по сравнению верапамила и ли­тия при лечении острого маниакального со­стояния. Они не обнаружили ни статистичес­ких, ни клинических различий в действии этих препаратов [46]. Эти результаты трудно интер­претировать, так как в сообщении отсутствова­ли данные о времени назначения и количестве дополнительных скоропомощных лекарствен­ных средств (например, галоперидола, лоразе-пама). Известно, что больным, принимавшим верапамил, эти дополнительные препараты пришлось назначать в большем количестве.

Arkona? и сотр. сравнивали действие верапа­мила и лития при лечении пятнадцати боль­ных маниакальным состоянием в рамках пере­крестного исследования с использованием двойного слепого метода и рандомизированно­го распределения больных (4 недели лечения литием или верапамилом, затем 10 дней плаце-

 

бо с перекрестным назначением противопо­ложного активного лекарственного вещества) [47]. Состояние больных улучшалось на фоне приема лития и ухудшалось в период примене­ния верапамила. Эта, методически совершенная работа, к сожалению, не подтвердила результа­ты предыдущих исследований. Однако изложе­ние этой работы существует только в форме тезисов, и, возможно, для окончательных выво­дов следует дождаться полной публикации.

Giannini в ходе перекрестного исследова­ния с рандомизированным распределением больных сравнивал эффективность верапами­ла и кпонидина при лечении 24 больных. Ре­зультаты этого исследования свидетельствуют в пользу большей эффективности верапамила, хотя автор при этом не использовал стандар­тизованные шкалы количественной оценки из­менения психического состояния [48].

Hoschl и Kozeny наблюдали больных с ма­ниакальным состоянием, среди которых 12 боль­ных получали назначения верапамила, 24 — антипсихотических препаратов, 11 — комбини­рованное лечение антипсихотическими препа­ратами и литием [49]. Они показали, что сте­пень улучшения состояния больных была сопо­ставима во всех трех группах.

Последние данные об эффективности пре­парата основываются на наблюдении 6 больных в рамках двойного слепого исследования и 8 больных в рамках исследования третьего клас­са с использованием схемы назначения терапии по типу А-Б-А Мы недавно завершили исследова­ние с использованием двойного слепого метода и плацебо контроля по изучению эффективно­сти верапамила в терапии острого маниакаль­ного состояния (Janicak и др., неопубликован­ные данные). Это исследование включало 33 стационированных больных с признаками ос­трого маниакального состояния, которые полу­чали на протяжении трех недель назначения ве­рапамила или плацебо. Общие результаты тера­пии не продемонстрировали существенной разницы в эффективности плацебо и верапами­ла. Однако у некоторых больных наблюдалась незначительная положительная реакция на ве­рапамил. Мы пришли к заключению, что, если этот препарат и обладает терапевтической эф-

490       -

фективностью, то она проявляется у немногочис­ленной подгруппы больных маниакальным состо­янием. Возможно, что другие препараты этого класса (например, нимодипин), лучше проникая через гематоэнцефалический барьер, обладают большей терапевтической эффективностью.

Сообщения о клинических наблюдениях применения верапамила

Несколько сообщений о клинических случаях применения верапамила не подтвердили пред­положения о его вероятных антиманиакальных свойствах. Например, Barton и Gitlin (1987) не наблюдали признаков улучшения у восьми боль­ных, леченных верапамилом по поводу острого маниакального состояния [50]. В противополож­ность этому в нескольких клинических сообще­ниях описывается положительная терапевтичес­кая реакция на верапамил у больных с призна­ками гипоманиакального состояния. Dubovsky замечает, что опыт применения верапамила при лечении спонтанно возникающих маниакаль­ных состояний у больных, резистентных к те­рапии литием, не вызвал у него энтузиазма.

Назначение верапамила

В сообщениях о положительном антиманиа­кальном действии верапамила приводятся дози­ровки этого препарата от 80 мг два раза в день до 160 мг три раза в день. Обычной начальной дозировкой является 80 мг препарата 2-3 раза в день, которая затем быстро наращивается, но при этом не должна превышать 480 мг/сут (по данным Dubovsky и Giannini некоторые боль­ные могут хорошо переносить показанные им дозировки до 640 мг/сут). Назначения препара­та обычно хорошо переносятся больными и не требуют каких-либо специальных лаборатор­ных исследований.

Норадренергические препараты

Клонидин

Этот а₂-норадренергический агонист преси-наптических рецепторов зарегистрирован FDA как гипотензивное средство. Основанием для использования клонидина при лечении маниа-

 

кальных состояний является катехоламиновая теория (Bunney и Davis, 1965; Schildkraut, 1965), в которой высказывается предположение о гипер­функции норадренергической системы, ведущей к возникновению маниакального состояния [51, 52]. Следовательно, лекарственное вещество, способное снижать уровень центральной но­радренергической активности, может обладать терапевтическим действием в отношении мани­акальных состояний. Ограниченные данные клинических испытаний указывают на возмож­ное положительное терапевтическое действие этого препарата на самых ранних этапах воз­никновения острого маниакального состояния при назначении его как в виде монотерапии, так и дополнительно к антипсихотическим средствам. Результаты проведенного нами двой­ного слепого исследования с плацебо контро­лем не подтверждают представлений об эффек­тивности клонидина при назначении его в виде монотерапии больным маниакальным состоя­нием средней и тяжелой степени выраженнос­ти [53]. Интересно, что сходные теоретические представления легли в основу не совсем удач­ных клинических испытаний аналогичного плана р-блокатора пропранолола [54-56].

Терапевтическая эффективность

Ряд открытых клинических испытаний перво­начально продемонстрировал положительные результаты использования клонидина в терапии маниакальных состояний. Например, Jouvent и др. (1980) наблюдали выраженное улучшение состояния у трех из восьми больных биполяр­ным расстройством и частичное улучшение у других трех больных при проведении открыто­го испытания клонидина в дозировках от 0,15 до 0,45 мг/сут [57]. Однако больные при этом принимали и другие назначения (дроперидол, диазепам, хлорпромазин и литий).

У трех больных наблюдалось быстрое фор­мирование полной ремиссии после дополни­тельного назначения клонидина в дозировках от 0,4 до 0,8 мг/сут [58]. Hardy и др. (1986) в процессе лечения 24 первично госпитализи­рованных больных с острым маниакальным состоянием назначали клонидин (от 0,45 до 0,9 мг/сут) дополнительно к дроперидолу (25-

-       491

50 мг перорально) и литию, который продол­жали принимать некоторые больные [59]. В те­чение первых пяти дней у тринадцати больных наблюдались признаки существенного или ча­стичного улучшения состояния. У четырех больных при относительно высоких дозиров­ках препарата (0,75-0,9 мг/сут) проявилось ухудшение состояния, в частности, усилились агрессивность и гневливость. После отмены препарата состояние этих больных вновь улуч­шилось. В другом сообщении говорилось о формировании быстрой терапевтической реак­ции у трех маниакальных больных при добав­лении клонидина (0,2-0,4 мг/сут) к принимае­мым препаратам [60].

Имеются также данные о трех независимых исследованиях с частичным контролем по по­воду применения клонидина в лечении остро­го маниакального состояния [48, 61, 62]. В хо­де первого исследования одиннадцати боль­ным клонидин назначался в средней дозиров­ке 1,2 мг/сут (17 мкг/кг в сутки) в три приема с соблюдением принципа двойного слепого на­блюдения. В рамках этого принципа больному и лечащему врачу говорилось, что капсулы мо­гут содержать или не содержать активное веще­ство, тогда как все больные получали клонидин. При этом больные не принимали никаких со­путствующих препаратов. Спустя 25 дней у всех больных отмечалось значимая редукция симп­томатики, согласно показателям по шкале ма­нии Biegel-Murphy (Biegel-Murphy Manic State Ratings). У всех восьми больных, прекративших прием препарата, возникло обострение. В не­которых случаях возникали явления гипотонии и седации, которые в целом хорошо переноси­лись больными. Во время второго двойного сле­пого перекрестного исследования проводилось сравнение клонидина (17 мкг/кг в сутки) и ве-рапамила (80 мг четыре раза в сутки). Лекарст­венные вещества назначались 20 больным-муж­чинам, страдающим маниакальным состоянием, в два 20-дневных периода, между которыми со­блюдался 5-дневный плацебо период. Верапа-мил проявлял в большей степени антиманиа­кальное действие и не вызывал никаких побоч­ных явлений по сравнению с клонидином, который к тому же вызывал выраженную гипо-

 

тонию. В ходе третьего исследования применя­лась такая же схема, как и в предыдущей работе, только сравниваемым препаратом был литий, каждый период перекрестного лечения состав­лял 30 дней с 15-дневным переходным плацебопериодом. Дозировка клонидина вновь составля­ла 17 мкг/кг в сутки, а дозировка лития соответ­ствовала уровню концентрации препарата в кро­ви 1,2 мэкв/л. После первого 30-дневного пери­ода литий статистически значимо превосходил по своей эффективности клонидин, а во втором периоде эффективность препаратов была оди­накова при сохранении некоторой тенденции в пользу лития. По материалам этого исследо­вания не совсем ясно, находились ли больные в состоянии обострения или речь шла о под­держивающем лечении. Время наблюдения было явно недостаточным в плане оценки про­филактической эффективности препарата.

Как отмечалось выше, в ходе единственно­го двойного слепого исследования клонидина с параллельным плацебо контролем Janicak и др. (1989) наблюдали группу госпитализирован­ных больных с острым маниакальным состоя­нием, у многих из которых отмечалась сопут­ствующая психотическая симптоматика [53]. После отмены медикаментов на неделю боль­ным на две недели рандомизировано назнача­ли либо клонидин, либо плацебо. Намерение состояло в том, чтобы установить, имеет ли кло­нидин самостоятельные антиманиакальные свойства, поэтому больные не получали ника­ких сопутствующих назначений психотропных препаратов. К сожалению, улучшение состояния больных в обеих группах было минимальным и не имело существенной динамики, а у неко­торых больных в группе клонидина возникали побочные явления в виде гипотонии и кожных высыпаний. Дозировки клонидина в среднем составляли 0,5 мг/сут. К другим возможным спо­собам применения клонидина, которые не рас­сматривались в этих исследованиях, можно от­нести вероятное положительное действие при его дополнительном назначении (вместо анти­психотических препаратов) к литию или анти-конвульсантам, а также определенное действие при его назначении больным с умеренным про­явлением признаков мании.

 

Другие схемы лечения

Проводилось исследование ряда потенциально клинически эффективных и представляющих научный интерес способов лечения. К ним от­носятся:

• Холиномиметические средства.

• Препараты, повышающие функциональную активность серотонина (например, предше­ственник медиатора — L-триптофан).

• Психостимуляторы (такие как амфетамины и метилфенидат).

• Атипичные антипсихотические препараты (например, клозапин).

Нам хотелось бы подчеркнуть, что при­менение всех этих препаратов представ­ляет большой теоретический и практичес­кий интерес, однако в настоящее время их нельзя отнести к стандартным методам ле­чения фазовых аффективных расстройств.

Холиномиметические средства

Данные ранних исследований указывают на то, что физостигмин может усиливать холинерги-ческую активность, а также вызывать временное уменьшение выраженности симптомов маниа­кального состояния. Положительное терапевти­ческое действие веществ прекурсоров (напри­мер, лецитина), ингибиторов холинэстеразы (например, физостигмин) или препаратов с хо-линомиметическим действием (например, бе-танекол) было частично описано в работах Janowsky и др. (1972), которые послужили ос­нованием для теории холинергического-норад-ренергического равновесия [63]. Интересно, что литий также способен повышать концентра­цию холина в эритроцитах и повышать холи-нергическую активность в ЦНС [64].

Серотонинергическне средства

Имеются ограниченные данные о том, что пред­шественник серотонина аминокислота L-трип­тофан может обладать самостоятельным анти­маниакальным действием или повышать общую терапевтическую реакцию в комбинации с дру­гими антиманиакальными средствами. К сожа­лению, появление различных примесей при производстве этого препарата привело к слу-

 

чаям заболевания эозинофильной миалгией. В связи с этим препарат в настоящее время снят с производства.

Вероятное антиманиакальное действие связано с экспериментально подтвержденным повышением синтеза серотонина при перораль-ном приеме L-триптофана (1-4 г). В трех из четырех исследований с использованием двой­ного слепого метода были получены поло­жительные результаты, которые подкрепляют предположения о новом эффективном способе лечения (в том случае, если будет разрешена проблема с побочными явлениями) [65].

Фенфлурамин также является агонистом серотонина и может рассматриваться как по­тенциальное психотропное средство, однако пока что для подтверждения его вероятного антиманиакального действия данных явно не­достаточно [66].

Психостимуляторы

Известны единичные сообщения о клиничес­ких наблюдениях и испытаниях с незначитель­ной выборкой больных по оценке эффектив­ности психостимуляторов при купировании явлений возбуждения в рамках маниакальных фазовых приступов. Это на первый взгляд па­радоксальное действие подобно их положитель­ному эффекту при гиперактивности у детей [67]. Теоретическим основанием может являться ве­роятные непрямое действие этих препаратов, ведущее к усилению активности серотонина.

Новые «типичные антипсихотические препараты

В ранних сообщениях указывалось на положи­тельное действие клозапина на клиническое состояние больных с аффективными расстрой­ствами (например, биполярное или шизоаф-фективное расстройства), у которых отмеча­лись явления устойчивости к традиционным методам лечения [68-70]. Более того, большин­ство этих больных сохраняло на протяжении 3-5 лет высокое качество социально-психо­логического функционирования.

Возможное значение новых атипичных антипсихотических препаратов в качестве ос­новного или дополнительного средства тера-

 

пии эмоциональных расстройств требует даль­нейших исследований [68, 71, 72]. К теорети­ческим обоснованиям относятся дифференци­рованное действие клозапина на определенные подтипы дофаминовых рецепторов (например, относительно избирательное действие на D₄ ре­цепторы, которые максимально сконцентриро­ваны в лимбической системе) и более значи­тельный антагонизм к серотонину у клозапина и рисперидона, чем у традиционных нейролепти-ков [73]. Если эти данные найдут подтвержде­ние при проведении контролированных испы­таний, то клозапин, рисперидон и другие новые антипсихотические препараты могут занять очень важное и особое место среди препаратов, использующихся для лечения тяжелых психоти­ческих и/или терапевтически резидентных аффективных расстройств.

В отношении дофаминовой системы Swerd-low пишет, что дофаминовая дисфункция в под­корковых отделах имеет отношение к возник­новению симптомов эмоционального расстрой­ства, в частности, к нарушению целенаправ­ленности поведения и восприятию стимулов подкрепления [74]. Однако автор комментиру­ет, что в формировании этих психических при­знаков имеет значение не только расстройство дофаминовой системы. Роль дофаминовой сис­темы в возникновении сложных расстройств эмоциональной, познавательной и двигатель­ной сфер при депрессии следует рассматривать в комплексе взаимодействия различных отде­лов и систем ЦНС (например, корковых, стри-арных и таламических отделов).

В отношении системы серотонина Keck и др. приводят ряд доказательств тимолитического действия клозапина (и, возможно, других препа­ратов с аналогичными свойствами), которые так или иначе связаны с антагонизмом этого лекар­ственного вещества к 5-НТ₂рецепторам [75]. К таким доказательствам относится следующее:

• Эти рецепторы участвуют в проявлении дей­ствия стандартных антидепрессантов.

• В большинстве экспериментальных работ с использованием методики радиоизотопного исследования тромбоцитов указывается на значительное увеличение количества участ­ков связывания с этими рецепторами у боль-

 

ных с депрессивным расстройством, не при­нимавших медикаментозные назначения, по сравнению со здоровыми людьми. • Результаты биопсии мозга умерших больных, страдавших депрессивным расстройством и не принимавших лекарства, также свидетель­ствуют об увеличении числа этих рецепторов в головном мозге по сравнению с их количест­вом у людей, не страдавших этой патологией.

В заключение авторы полагают, что эти данные говорят в пользу теории повышения чувствительности постсинаптических серото-нинергических рецепторов, которая впервые была предложена Aprison и др. [76].

Клозапин: клинические испытания при лечении острых аффективных расстройств

Owen и др. провели открытое клиническое ис­пытание клозапина с назначением щадящих дозировок при лечении 37 хронических психо­тических больных (25 больных шизофренией; 12 — шизоаффективным расстройством) [77]. В целом клозапин вызвал значительное улучше­ние психопатологических признаков по пока­зателям Шкалы краткой оценки психопатоло­гических признаков (BPRS). При окончательной оценке сумма показателей по этой шкале у шизо-аффективных больных была значительно ниже, чем у больных шизофренией.

McElroy и ее сотр. изучали особенности те­рапевтической реакции у 85 больных, включая 14 больных биполярным расстройством с пси­хотическими включениями, которым назначал­ся клозапин в течение шести недель [78]. Час­тота возникновения терапевтической реакции у больных шизоаффективным расстройством и биполярным расстройством с дополнительной психотической симптоматикой была значи­тельной (почти 90%) и существенно выше, чем в группе больных шизофренией (46%).

Suppes и др. успешно назначали клозапин при лечении семи терапевтически устойчи­вых психотических больных с атипичным (дисфорическим) маниакальным состоянием [68]. Они сообщили, что в течение последую­щих 3-5 лет у всех больных сохранялся высо­кий уровень социального функционирования,

 

а 6 больных, продолжавших получать клозапин, за этот период повторно в больницу не посту­пали. Впоследствии эти же авторы сообщили об успешном применении клозапина у трех непси­хотических больных биполярным расстрой­ством с быстрой сменой фаз. В связи с этим они высказали предположение о том, что этот пре­парат помимо антипсихотических свойств, ве­роятно, может стабилизировать эмоциональ­ный фон [71]. В одном из последних сообще­ний Frankenburg на примере применения клозапина и лоразепама у непсихотического больного биполярным расстройством рассуж­дал о широком спектре действия препарата при использовании его при лечении больных аф­фективными психотическими расстройствами с терапевтической устойчивостью или непере­носимостью к стандартным терапевтическим средствам [79]. Privitera и др. сообщили о наблю­дении больного биполярным расстройством II типа в депрессивном состоянии, в котором те­рапевтическая реакция на клозапин была выше, чем на большинство применяемых при таком аффективном расстройстве препаратов [80].

В другом сообщении говорится, что комби­нация клозапина и вальпроата может обладать высокой эффективностью и хорошо перено­сится большинством больных [81]. Мы пред­почитаем избегать применения комбинаций клозапина и карбамазепина в связи с возмож­ным резким снижением количества лейкоцитов, а также сочетания клозапина и бензодиазепи-нов из-за возможных респираторных рас­стройств [82].

Рисперидон: клинические испытания при лечении острых состояний

Hillert и др. при лечении десяти больных шизо-аффективным расстройством в депрессивной фазе показали, что рисперидон обладает анти­психотическим и антидепрессивным действи­ем [1'2]. В открытом клиническом пилотажном исследовании они назначали препарат на про­тяжении шести недель в дозировках от 2 до 10 мг/сут и наблюдали существенное улучше­ние как психотической симптоматики (у всех больных), так и общего клинического состо­яния (у семи больных). В двух случаях больным

 

требовалось назначение антипаркинсоничес-ких препаратов.

Dwight и др. сообщают о своем опыте при­менения рисперидона при лечении восьми ши-зоаффективных больных (у шести больных — биполярное течение, у двоих — депрессивный тип) [83]. У всех шести больных с расстрой­ством биполярного типа сразу после назначе­ния рисперидона появились или усилились признаки мании (в среднем на 7±3 день при средней дозировке 7±1 мг/сут). В этом плане O'Croinin и др. также сообщают о случае лече­ния больной параноидной шизофренией, кото­рая была госпитализирована в остром психоти­ческом состоянии [84]. На третий день пребы­вания в стационаре в связи с отсутствием реакции на тиоридазин и хлорпромазин ей был назначен рисперидон в дозировке 6 мг/сут. К концу первой недели лечения у нее возникли признаки гипомании, которые исчезли после отмены рисперидона.

Goodnick недавно опубликовал сообщение о двух больных биполярным расстройством в остром маниакальном состоянии, у которых отмечались явления непереносимости лития, но возникала положительная терапевтическая реакция на назначения рисперидона [85]. Автор также высказывает предположение, что способ­ность рисперидона блокировать серотонин-2 рецепторы делает возможным применение это­го препарата при лечении как маниакального, так и депрессивного психотических состояний.

Jacobsen в ходе открытого клинического испытания изучал способность рисперидона ку­пировать психотическую симптоматику, явле­ния ажитации и быстрой смены фаз при лечении больных, состояние которых соответствует кри­териям DSM-IV для биполярного расстройства I и II типа и депрессивного расстройства, при которых наблюдается психотическая симптома­тика и двигательные нарушения, ассоциируе­мые с этими расстройствами [86]. Состояние некоторых больных, вошедших в группу исследо­вания, также соответствовало критериям DSM-IV для обсессивно-компульсивного расстройства. После лечения у 85% больных (т. е. 17 из 20) патологическое состояние купировалось полно­стью или частично. Автор приходит к заключе-

 

нию, что рисперидон может успешно приме­няться при лечении определенных категорий больных аффективными расстройствами. Но, поскольку в этой работе не проводилось срав­нительных исследований, нельзя говорить о возможных преимуществах рисперидона по сравнению со стандартными нейролептиками. Клинические данные, которые приводят Singh и Catalan, позволили им предположить, что рисперидон может обладать терапевтичес­кой эффективностью и безопасностью при ле­чении больных СПЩом с вторичной психоти­ческой и маниакальной симптоматикой [87].

Клозапин:

лонгитудинальные исследования

В ходе клинического исследования Banov и др. показали, что клозапин обладал терапевтичес­кой эффективностью в процессе длительного лечения аффективных расстройств и, в част­ности, больных, терапевтически устойчивых к стандартным способам лечения [88]. Согласно анализу историй болезни, авторы выделили 193 больных с явлениями терапевтической устой­чивости, включая:

• 52 больного с биполярным расстройством.

• 14 больных с униполярным расстройством.

• 40 больных шизофренией.

• 81 больной с шизоаффективным расстрой­ством.

• 6 больных с другими состояниями.

Эти больные, принимавшие клозапин, наб­людались в среднем 18,7 месяцев. Оценка про­водилась с помощью структурированного ин­тервью специалистами, не посвященными в ис­ходный диагноз. Положительная динамика в состоянии больных с аффективными расстрой­ствами была такой же, как и в группе больных шизофренией, с несколько большей положи­тельной тенденцией в отношении маниакальной симптоматики по сравнению с депрессивной. Можно также отметить, что уровень социально­го функционирования был выше среди больных с аффективными расстройствами по сравнению с больными шизофренией.

Zarate и сотр. провели систематизирован­ное катамнестическое наблюдение со сравни-

 

тельной оценкой частоты госпитализации больных за 5-летний период, предшествующий назначению клозапина, и повторных госпита­лизаций в течение пяти лет после начала прие­ма клозапина [89]. Они показали, что при мо­нотерапии клозапином у семнадцати больных аффективными расстройствами значительно уменьшилось число приступов болезни и по­вторных госпитализаций. Частота госпитализа­ций до этого лечения составляла 0,8±1,2 в год, а на фоне терапии клозапином была 0,4±1,2, что представляет собой статистически значимую раз­ницу. Наиболее низкий уровень повторных гос­питализаций был среди больных шизофренией, биполярным шизоаффективным расстройством и депрессивным шизоаффективным расстрой­ством, а частота возникновения обострений была выше среди депрессивных больных с униполяр­ным и биполярным расстройствами.

В своей публикации о катамнестическом исследовании применения клозапина в лечении больных с тяжелыми аффективными расстрой­ствами Zarate и др. указали, что у 71, 2% (п=94) больных с биполярным расстройством и у 69,6% (п=221) больных с шизоаффективным расстройством наблюдалось клинически значи­мое улучшение состояния, которое сохранялось в дальнейшем при поддерживающей терапии препаратом (самостоятельно или в комбинации с другими препаратами) на протяжении пери­ода от 49 дней до 4 лет [90]. Положительная те­рапевтическая реакция на назначения клозапи­на проявлялась у больных шизоаффективным и биполярным расстройством в состоянии ма­ниакального или психотического приступа чаще, чем у больных шизофренией. Обобщен­ные результаты приведенных исследований, хотя многие из них и страдают методологическими недостатками, позволяют утверждать, что мани­акальные, психотические и смешанные состо­яния в рамках биполярного расстройства осо­бенно хорошо поддаются лечению клозапином. Свой вывод авторы оговорили тем, что в связи с риском развития агранулоцитоза, клозапин следует назначать больным психотическими аф­фективными расстройствами только в случае, когда у них отмечается устойчивость в отноше­нии стандартных терапевтических средств.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На рис. 10.3 приведена модифицированная схе­ма лечения острого маниакального состояния, впервые предложенная авторами в своей ран­ней работе [1]. Больным с умеренной или сред­ней степенью выраженности симптоматики первоначально должен назначаться литий при уровне концентрации его в крови в пределах 0,8-1,2 мэкв/л или дивалпроэкс в дозировках, достаточных для достижения концентрации его в крови 50-125 мкг/мл. Дополнительное на­значение бензодиазепинов целесообразно в следующих случаях:

• Состояние больного осложняется длительно существующими выраженными проявления­ми тревоги, ажитации и бессонницы.

• Имеются опасения относительно возникно­вения побочных явлений при назначении ан­типсихотических препаратов.

• Длительное время терапевтическая реакция на проводимую терапию является недоста­точной.

Своевременная отмена сопутствующего назначения антидепрессантов и/или добавок тиреоидных гормонов может способствовать проявлению реакции у терапевтически резис-тентных больных и препятствовать формиро­ванию течения заболевания в виде быстрой смены фаз.

Кратковременное интенсивное назначение бензодиазепинов в некоторых случаях позволя­ет избежать применения антипсихотических препаратов. В этом смысле многообещающим является применение лоразепама (1-2 мг), на­значаемого каждые 4 ча до 12 мг/сут, а также клоназапама.

Антипсихотические препараты следует при­менять в тех случаях, когда у больного наблю­дается:

• Сопутствующая психотическая симптома­тика.

• Психомоторное возбуждение.

• Длительно существующие признаки терапев­тической резистентности.

• Частичная терапевтическая реакция.

В случаях значительной клинической вы­раженности приступа болезни монотерапия

 

препаратами — стабилизаторами настроения обычно является малоэффективной и соответ­ственно первоначальное лечение предполагает использование в качестве дополнительных на­значений антипсихотических препаратов. В по­добной ситуации мы рекомендуем схему посте­пенного наращивание дозировок этих препа­ратов (например, галоперидол 2-10 мг/сут; рисперидон 1-4 мг/сут).

Дивалпроэкс на начальных этапах лечения назначается в следующих случаях:

• Результаты предыдущего лечения литием были неудовлетворительными.

• В анамнезе у больных имеются указания на течение заболевания с быстрой сменой фаз.

• Состояние больного характеризуется как сме­шанный или дисфорический маниакальный приступ.

• Имеющееся аффективное расстройство у дан­ного больного трактуется как проявление органического заболевания.

Дивалпроэкс может использоваться в виде монотерапии или в сочетании с литием или антипсихотическими препаратами. Вопрос о назначении карбамазепина следует рассматри­вать после того, как применение лития или ди-валпроэкса не приносит желаемых результатов.

Вслед за этим с соблюдением осторожнос­ти могут рассматриваться различные комбина­ции стабилизаторов настроения и антипсихо­тических препаратов. Клозапин не следует при­менять в комбинации с финлепсином в связи с возможностью развития агранулоцитоза и по­давления функций костного мозга, однако он вполне применим в сочетании с литием или дивалпроэксом.

ЭСТ назначается в случае отсутствия адек­ватной терапевтической реакции или состоя­ния маниакальной спутанности, при котором больной представляет непосредственную опас­ность для самого себя или окружающих. Била­теральное расположение электродов является предпочтительным (только предположитель­но), по сравнению с унилатеральным доминан­тным или унилатеральным недоминантным расположением. И наконец, у наиболее терапев­тически резистентных больных, возможно, це­лесообразно использовать комбинации ЭСТ

-       497

Ряс. 10.3. Схема лечения острых маниакальных состояний

498       Принципы и практика психофармакотерашш

и клозапина (или других новых атипичных ан­типсихотических препаратов). Такая терапев­тическая комбинация не вызывает появления значительных побочных явлений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Janicak PG, Davis JM, Ayd FJ, Preskorn SH. Ad­vances in the pharmacotherapy of bipolar disor­der. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy update 3. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995.

2. Ketter ТА, Pazzaglia PJ, Post RM. Synergy of car-bamazepine and valproic acid in affective illness: case report and review of the literature. J Clin Psychopharmacol 1992; 12 (4): 276-281,

3. Takezaki H, Hanaoka N. The use of CB2 in the control of manic-depressive psychosis and other manic-depressive states. Clin Psychiatry 1971; 13: 173-183.

4. Okuma T, Kishimoto A, Inoue K, et al. Antimanic and prophylactic effects of CBZ on manic-de­pressive psychosis. Folia Psychiatr Neurol Jpn 1973; 27: 283-297.

5. Post RM. Non-lithium treatment for bipolar dis­order.] Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 8): 9-16.

6. Post RM. Alternatives to lithium for bipolar affec­tive illness. In: Tasman A, Goldfinger S, Kaufman C, eds. American Psychiatric Press review of psychi­atry. Vol 9. Washington, DC: АРА Press 1990; 170-202.

7. Chou JCY. Recent advances in the treatment of acute mania. J Clin Psychopharmacol 1990; 11: 3-21.

8. DehingJ. Studies on the psychotropic action of Tegretol. Acta Neurol Beig 1968; 68: 895-905.

9. Post RM, Uhde TW. Carbamazepine in bipolar ill­ness. Psychopharmacol Bull 1985; 21:10-17.

10. Emrich HM, Dose M, Zerssen DV. The use of so­dium valproate, carbamazepine, and oxcarba-mazepine in patients with affective disorders. J Affective Disord 1985; 8: 243-250.

11. Goncalves N, Stoll KD. Carbamazepin bei ma-nischen Syndromen. Nervenarzt 1985; 56:43-47.

12. Lerer B, Moore M, Meyendorff E, Cho SR, Gers-hon S. Carbamazepine versus lithium in mania: a double-blind study. J Clin Psychiatry 1987; 48: 89-93.

13. Small JG, Klapper MH, Milstein V, et al. Carba­mazepine compared with lithium in the treat-

 

ment of mania. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 915-921.

14. Okuma T, Inanaga K, Otsuki S, Sarai K, Takaha-shi R, Hazama H. Comparison of the antimanic efficacy of carbamazepine and chlorpromazine: a double-blind controlled study. Psychopharma-cology!979;66:211-217.

15. Grossi E, Sacchetti E, Vita A, et al. Carbamazepine versus chlorpromazine in mania: a double-blind trial. In: Emrich HM, Okuma T, Muller AA, eds. Anticonvulsants in affective disorders. Amster­dam: Excerpta Medica, 1984: 177-187.

16. Sethi BB, Tiwari SC. Carbamazepine in affective disorders. In: Emrich HM, Okuma T, Muller AA, eds. Anticonvulsants in affective disorders. Am­sterdam: Excerpta Medica, 1984; 167-177.

17. Okuma T, Yamashita I, Takahashi R, etal. A dou­ble-blind study of adjunctive carbamazepine ver­sus placebo on excited states of schizophrenia and schizoaffective disorder. Acta Psychiatr Scand 1989; 80: 250-259.

18. Nolen WA. Carbamazepine: an alternative in lithi­um-resistant bipolar disorder. In: Ernrich HM, Okuma T, Muller AA, eds. Anticonvulsants in af­fective disorders. Amsterdam: Excerpta Medica, 1984.

19. Kramlinger KG, Post RM. Adding lithium carbo­nate to carbamazepine: antimanic efficacy in treatment-resistant mania. Acta Psychiatr Scand 1989; 79: 378-385.

20. Klein E, Bental E, Lerer B, Belmaker RH. Car­bamazepine and haloperidol versus placebo and haloperidol in excited psychoses. Arch Gen Psy­chiatry 1984; 41: 165-170.

21. Mueller AA, Stoll KD. Carbamazepine and oxcar-bazepine in the treatment of manic syndromes: studies in Germany. In: Emrich HM, Okuma T, Muller AA, eds. Anticonvulsants in affective disor­ders. Amsterdam: Excerpta Medica, 1984:139-147.

22. Lenzi A, Grossi E, Massimetti G, Placidi GF. Use of carbamazepine in acute psychosis: a control­led study. J Int Med Res 1986; 14: 78-84.

23. Lusznat RM, Murphy DP, Nunn CMH. Carbama­zepine vs. lithium in the treatment and prophylaxis of mania. BrJ Psychiatry 1988; 153: 198-204.

24. Prien RE, Gelenberg AJ. Alternatives to lithium for preventive treatment of bipolar disorder. Am J Psychiatry 1989; 146: 840-848.

25. Placidi GF, Lenzi A, Lazzerini F, Cassano GB, Aki-skal HS. The comparative efficacy and safety of

 

carbamezepine versus lithium: a randomized, double-blind 3-year trial in 83 patients. J Clin Psychiatry 1986; 47 (10): 490-494.

26. Watkins SE, Callender K, Thomas DR, Tidmarsh SF, Shaw DM. The effect of carbamazepine and li­thium on remission from affective illness. BrJ Psychiatry 1987; 1150:180-182.

27. Lusznat RM, Murphy DP, Nunn CMH. Carbamaze­pine versus lithium in the treatment and prophy­laxis of mania. BrJ Psychiatry 1988; 153:198-204.

28. Stoll KD, Goncalves N, Krober HL, Demisch К Bellaire W. Use of carbamazepine in affective ill­ness. In: Lerer B, Gershon S, eds. New directions in affective disorders. New York: Springer-Verlag, 1989: 540-544.

29. Cabrera JF, Muhlbauer HD, Schley J, Stoll KD, Mul-ler-Oerlinghausen B. Long-term randomized clin­ical trial on oxcarbamazepine vs. lithium in bi­polar and schizoaffective disorders: preliminary results. Pharmacopsychiatry 1986; 19: 282-283.

30. Coxhead N, Silverstone T, Cookson J. Carbama­zepine versus lithium in the prophylaxis of bipo­lar affective disorder. Acta Psychiatr Scand 1992; 85:114-118.

31. Simhandl C, Denk E, Thau. The.comparative effi­cacy of carbamazepine low and high serum level and lithium carbonate in the prophylaxis of af­fective disorders. J Affective Disord 1993; 28: 221-231.

32. Stuppaek C, Barnas C, Schwitzer J, Fleischark GR. The role of carbamazepine in the prophylaxis of unipolar depression. Neuropsychobiology 1993; 27:154-157.

33. Rennie TAG. Manic-depressive disease: prognosis following shock treatment. Psychiatr Q 1943; 17: 642-654.

34. Thorpe FT. Intensive electrical convulsive thera­py in acute mania. J Mental Sci 1947; 93: 89-92.

35. Mukherjee S, Sackeim HA, Schnur DB. Electrocon-vulsive therapy of acute manic episodes: a review of 50 years' experience. Am J Psychiatry 1994; 151:169-176.

36. Schnur DB, Mukherjee S, Sackeim HA, Lee C, Roth SD. Symptomatic predictors of ЕСТ response in medication-nonresponsive manic patients. J Clin Psychiatry 1992; 53; 63-66.

37. McCabe MS. ЕСТ in the treatment of mania: a controlled study. Am J Psychiatry 1976; 133: 688-691.

38. Black DW, Winokur G, Nasrallah H. Treatment of mania: a naturalistic study of ЕСТ versus lithium

 

in 438 patients. J Clin Psychiatry 1987; 48:132-139.

39. Small JG, Klapper MH, Kellams JJ, et al. ЕСТ com­pared with lithium in the management of manic states. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 727-732.

40. Mukherjee S, Sackeim HA, Lee C. Unilateral ЕСТ in the treatment of manic episodes. Convuls Ther 1988; 4 (1): 74-80.

41. Milstein V, Small JG, Klapper MH, et al. Uni- ver­sus bilateral ЕСТ in the treatment of mania. Con­vuls Ther 1987; 3 (1): 1-9.

42. Post RM, Ketter ТА, Pazzaglia PJ, George MS, Ma-rangell L, Weiss SRB. Receptor, ion channel, and neuropeptide targets for drug development: im­plications from the anticonvulsant model. Ameri­can College of Neuropsychopharmacology Ab­stracts of Panels and Posters, December, 1992; 9.

43. Dubovsky SL, Franks RD, Alien S, et al. Calcium antagonists in mania: a double-blind study of ve-rapamil. Psychiatry Res 1986; 18: 309-320.

44. Giannini AJ, Houser WL, Loiselle RH, Giannini MC, Price WA. Antimanic effects of verapamil. Am J Psychiatry 1984; 141: 1602-1603.

45. Dose M, Emrich HM, Cording-Tommel C, Zers-sen DV. Use of calcium antagonists in mania. Psy-choneuroendocrinology 1986; 11: 241-243.

46. Garza-Trevino ES, Overall JE, Hollister LE. Vera­pamil versus lithium in acute mania. Am J Psy­chiatry 1992; 149: 121-122.

47. Arkona? 0, Kantarci E, Eradamlar N, Algur T. Ve­rapamil vs. lithium in acute manics. Biol Psychi­atry 1991; 29: 376S.

48. Giannini AJ, Loiselle RH, Price WA, Giannini JD. Comparison of antimanic efficiacy of clonidine and verapamil. J Clin Pharmacol 1985; 25: 307-308.

49. Hoschl C, Kozeny J. Verapamil in affective disor­ders: a controlled, double-blind study. Biol Psy­chiatry 1989; 25: 128-140.

50. Barton BM, Gitlin MJ. Verapamil in treatment-re­sistant mania: an open trial. J Clin Psychophar-macol 1987; 7: 101-103.

51. Bunney WE, Davis JM. Norepinephrine in de­pressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13: 483-494.

52. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evi­dence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.

53. Janicak PG, Sharma RP, Easton M, Comaty JE, Davis JM. A double-blind, placebo-controlled trial of clonidine in the treatment of acute mania. Psy-chopharmacol Bull 1989; 25: 243-245.

500       -

54. Von Zerssen D. Beta-adrenergic blocking agents in the treatment of psychoses. A report on 17 ca­ses. Adv Clin Pharmacol 1976; 12: 105-114.

55. Emrich HM, von Zerssen D, Moller H-J, Kissling W, Cording C, Schietsch HJ, Riedel E. Action of pro-pranolol in mania: comparison of effects of the d- and the 1-stereoisomer. Pharmakopsychiat 1979; 12: 295-304.

56. Moller H-J, von Zerssen D, Emrich HM, et al. Ac­tion of d-propranolol in manic psychoses. Arch Psychiatry Neurol Sci 1979; 227: 301-317.

57. Jouvent R, Lecrubier Y, Puesh AJ, Simon P, Wid-locker D. Antimanic effect of clonidine. Am J Psy­chiatry 1980; 137: 1275-1276.

58. Zubenko GS, Cohen BM, Lipinski JF, Jones JM. Clonidine in the treatment of mania and mixed bipolar disorder. Am J Psychiatry 1984; 141: 1617-1618.

59. Hardy C, Lecrubier Y, Widlocker D. Efficacy of clonidine in 24 patients with acute mania. Am J Psychiatry 1986; 143:1450-1453.

60. Maguire J, Singh AN. Clonidine: an effective anti-manic agent? Br J Psychiatry 1987; 150:863-864.

61. Giannini AJ, Extein I, Gold MS, Pottash ALC, Cas-tellani S. Clonidine in mania. Drug Dev Res 1983; 3: 101-103.

62. Giannini AJ, Pascarzi GA, Loiselle RH, Price WA, Giannini JD. Comparison of clonidine and lithi­um in the treatment of mania. Am J Psychiatry 1986; 143:1608-1609.

63. Janowsky D, El Yousef MK, Davis JM. A choliner-gic-adrenergic hypothesis of mania and depres­sion. Lancet 1972; it 6732-6735.

64. Stall AL, Cohen BM, Hanin I. Erythrocyte choline concentrations in psychiatric disorders. Biol Psy­chiatry 1991; 29 (4): 309-320.

65. Chouinard G, Young SN, Annable L A controlled clinical trial of L-tryptophan in acute mania. Biol Psychiatry 1985; 20: 546-557.

66. Pearce JB. Fenfluramine in mania. Lancet 1973; i (7800): 427.

67. Chiarello RJ, Cole JO. The use of psychostimulants in general psychiatry. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 286-295.

68. Suppes T, McElroy SL, Gilbert J, Dessain EC, Co­le JO. Clozapine in the treatment of dysphoric mania. Biol Psychiatry 1992; 32: 270-280.

69. McElroy SL, Dessain EC, Pope HC Jr, et al. Cloza­pine in the treatment of psychotic mood disor­ders, schizoaffective disorder, and schizophrenia. J Clin Psychiatry 1991; 52:411-414.

 

70. Green AL, Zalma A, Berman I, et al. Clozapine following ЕСТ: a two-step treatment. J Clin Psy­chiatry 1994; 55: 388-390.

71. Suppes T, Phillips KAJudd CR. Clozapine treat­ment of nonpsychotic rapid cycling bipolar dis­order: a report of three cases. Biol Psychiatry 1994; 36: 338-340.

72. Hillert A, Maier W, Wetzel H, et al. Risperidone in the treatment of disorders with a combined psy­chotic and depressive syndrome — a functional approach. Pharmacopsychiatry 1992; 25: 213-217.

73. Van Tol HHM, Bunzow JB, Guan H-C, et al. Clon­ing of the gene for a human dopamine D₄ recep­tor with high affinity for the antipsychotic cloz­apine [Letter]. Nature 1991; 350: 610-614.

74. Swerdlow NR. Dopamine and depression: circui­tous logic? Biol Psychiatry 1993; 33: 757-758.

75. Keck PE, McElroy SL, Strakowski SM, West SA. Pharmacological treatment of schizoaffective dis­orders. Psychopharmacology 1994; 114:529-538.

76. Aprison MH, Takahashi R, Tachiki K. Hypersen­sitive serotonergic receptors involved in clinical depression: a theory. In: Halver B, Aprison MH, eds. Neuropharmacology and behavior. New York: Plenum, 1978: 23-48.

77. Owen RR, Beake BJ, Marby D, et al. Response to clozapine in chronic psychotic patients. Psychop-harmacol Bull 1989; 125: 253-256.

78. McElroy SL, Dessain EC, Pope HG, et al. Clozapi­ne in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorder, and schizophrenia. J Clin Psychiatry 1991; 52:411-414.

79. Frankenburg FR. Glozapine and bipolar disorder [Letter]. J Clin Psychopharmacol 1993; 13 (4): 289-290.

80. Privitera MR, Lamberti JS, Maharaj J. Clozapine in bipolar depressed patients [Letter]. Am J Psychi­atry 1993; 150 (6): 986.

81. Kando JC, Tohen M, Castillo J, Centorrino F. Con­current use of clozapine and valproate in affec­tive and psychotic disorders. J Clin Psychiatry 1994; 55: 255-257.

82. Sassim N, Grohmann R. Adverse drug reactions with clozapine and simultaneous application of benzodiazepines. Pharmacopsychiatry 1988; 21: 306-307.

83. Dwight MM, Keck PE Jr, Stanton SP, et al. Antide-pressant activity and mania associated with ris-peridone treatment of schizoaffective disorder. Lancet 1994; 344: 554-555.

-       501

84. O'Croinin F, Zibin Т, Holt L Hypomania associated with risperidone [Letter]. Br J Psychiatry 1995; 2:51.

85. Goodnick PJ. Risperidone treatment of refracto­ry acute mania [Letter]. J Gin Psychiatry 1995; 56 (9): 431-432.

86. Jacobsen FM. Risperidone in the treatment of af­fective illness and obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56:423-429.

87. Singh AN, Catalan J. Risperidone in HIV-related manic psychosis. Lancet 1994; 344:1029-1030.

 

88. Banov MD, Zarate CA, Tohen M, et al. Clozapine therapy in refractory affective disorders: polarity predicts response in longterm follow-up. J Clin Psychiatry 1994; 55: 295-300.

89. Zarate CA, Tohen M, Banov MD, et al. Is cloza-pine a mood stabilizer? J Clin Psychiatry 1995; 56(3) 108-112.

90. Zarate CA, Tohen M, Baldessarini RJ. Clozapine in severe mood disorders. J Clin Psychiatry 1995; 56 (9): 411-417.