Применение стабилизаторов настроения

Литий использовался как лекарственное средство в лечении таких заболеваний, как подагра, диабет и ревматизм с середины XIX столетия. Спустя столетие были опубликованы сообщения Cade и Schou, положившие начало использованию лития в лечении биполярного расстройства [1, 2]. Австралийский врач John Cade случайно обнаружил антиманиакальные свойства этого средства, когда вводил лития урат морским свинкам. Ошибочно приняв его токсическое действие за седативное, он назначил препарат больным с маниакальным состоянием и получил положительный терапевтический результат. Вслед за сообщениями Cade, Mogens Schou впервые в Европе применил литий с такой же целью и при клинических испытаниях препарата стал использовать жесткие методологические условия [2-4]. Schou также предложил термин "нормотимический" в отношении свойства препарата оказывать терапевтическое действие при обеих фазах биполярного расстройства, наряду со способностью подавлять рекуррентный характер униполярного депрессивного расстройства [3].

Cade также случайно обнаружил, что отмена назначений лития вызывает появление при-

знаков обострения заболевания [5]. Из этого он сделал вывод, что литий является эффективным профилактическим средством. Baastrup, один из сотрудников Schou, провел первое испытание профилактических свойств лития [6]. Свойство лития снижать частоту возникновения приступов как при биполярном, так и при униполярном расстройствах затем была подтверждена в серии исследований, проведенных Hartigan и Baastrup [7-9].

К сожалению, так же, как и в случае с больными кардиологического профиля, литий, назначаемый в виде соли больным с маниакальным состоянием, оказывал токсическое действие. В связи с этим Cade отказывался применять в своей клинике литий до того, как были предложены безопасные способы его применения.

В США литий был введен в клиническую практику в 60-х годах Gershon и с этой поры остается стандартным терапевтическим средством для лечения биполярного расстройства [10]. В последнее время появляется все большее число сообщений о том, что значительная часть больных не переносит литий или он не оказывает в должной мере терапевтического действия. Это привело к повторным оценкам эф-

фективности препарата и уточнению возможных альтернативных схем лечения.

Одним из направлений стало использование противосудорожных средств в качестве стабилизаторов настроения. Этот подход включает такие терапевтические средства как вальпро-аты (ВПА) и карбамазепин (КБЗ). Интересно, что эти терапевтические средства применялись еще в 60-х годах. Например, первое эмпирическое исследование карбамазепина было проведено Dehing в 1968 году [И]. При оценке действия этого противосудорожного средства на психические функции больных эпилепсией он отметил свойство подавлять агрессивность. Литий также обладает антиагрессивным действием, однако, в отличие от карбамазепина, его антиманиакальные свойства были открыты раньше. Впоследствии карбамазепин был использован в качестве антиманиакального средства в ходе ряда исследований в Японии [12,13]. В США карбамазепин впервые ввел в клиническую практику Post [14].

ВПА бьии впервые использованы в качестве стабилизатора настроения Lambert и сотр. в 1966 г. [15]. Положительные результаты проведенного ими испытания были повторены в ряде открытых и контролированных клинических исследований в США и других странах. К настоящему времени применение этих препаратов как стабилизаторов настроения при лечении острых маниакальных состояний лучше изучено, чем применение с этой целью лития [16,17].

В итоге можно отметить, что, хотя с литием и связывается переворот в терапии биполярного расстройства, его узкий терапевтический индекс, многочисленные побочные свойства и недостаточная эффективность у значительной части больных биполярным расстройством привели к расширенному использованию альтернативных способов терапии, включая:

• Другие противосудорожные средства (например, ламотриджин, габапентин).

• Антагонисты кальциевых канальцев (например, верапамил, нимодипин).

• Новые атипичные антипсихотические препараты.

• Холиномиметики (например, лецитин).

ЛИТЕРАТУРА

1. Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust 1949; 36.- 349-352.

2. Schou M, Juel-Neilson N, Stromgren E, et al. The treatment of manic psychosis by the administration of lithium salts. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1954; 17: 250-260.

3. Schou M. Normothymotics, "mood normalizes": are lithium and the imipramine drugs specific for affective disorders? Br J Psychiatry 1963; 109: 803-804.

4. Baastrup PC, Schou M. Prophylactic lithium. Lancet 1968; 1:1419-1422.

5. Cade JFJ. The story of lithium. In: Ayd FJ Jr, Black-well B, eds. Discoveries in biological psychiatry. Philadelphia: JB Lippincott, 1970: 218-229.

6. Baastrup P, Poulsen KS, Schou M, et al. Prophylactic lithium: double-blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disorders. Lancet 1970: ii: 326-330.

7. Hartigan GP. The use of lithium salts in affective disorders. Br J Psychiatry 1963; 109: 810-814.

8. Baastrup PC. The use of lithium in manic-depressive psychosis. Compr Psychiatry 1964; 5: 396-408.

9. Baastrup PC. Lithium-behandling ofmani-depres-siv psykose: en psykoseforebyg-gende behand-lingsmade (Lithium treatment of manic-depressive psychosis: a procedure for preventing psychotic relapses). Nordisk Psykiatrisk Tiddskrift 1966; 20:441-450.

10. Gershon S, Yuwiler A. Lithium ion: a specific psy-chopharmacological approach to the treatment of mania. J Neuropsychiatry I960; 1: 229-241.

11. Dehing J. Studies on the psychotropic action ofte-gretol. Acta Neurol Beig 1968; 68: 895-905.

12. Takezaki H, Hanaoka M. The use of carbamaze-pine (Tegretol) in the control of manic-depressive psychosis and other manic, depressive states (in Japanese). Sheishin-Igaku 1971; 13:173-183.

13. Okuma T, Kishimoto A, Inoue K, et al. Anti-manic and prophylactic effects of carbamazepine on manic-depressive psychosis. Folia Psychiatr Neurol Jpn 1973; 27: 283-297.

14. Post RM, Ballenger JC, Reus VI, et al. Effects of carbamazepine in mania and depression. Paper presented at the Scientific Proceedings of the 131st Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Atlanta, May 1978. New Research Abstracts, No. 7.

В середине 60-х годов Schildkraut, а также Bun-пеу и Davis независимо друг от друга предложили моноаминовую гипотезу возникновения аффективных расстройств. К настоящему времени накоплен большой объем информации в отношении этой гипотезы (см. также разд. "Механизм действия" гл. 7) [1, 2]. Разработка новых психотропных препаратов базировалась на представлении о возможном терапевтическом эффекте (у больных с манией и депрессией) при воздействии на активность норадреналина и серотонина, поэтому не удивительно, что результаты действия этих препаратов подтверждают справедливость упомянутой гипотезы. Накапливаются также данные о том, что нейро-модуляторы (нейрогормоны, нейропептиды), обладающие более медленным и продолжительным действием, чем нейротрансмиттеры, с течением времени вызывают изменения в рецепторах при аффективных заболеваниях. Патофизиологические модели биполярного расстройства также учитывают такие факторы, как генетические нарушения и цикличность.

Как уже отмечалось, в истории психиатрии содержится множество предварительных данных о биологических нарушениях при конкретных нозологических единицах. К сожалению, в большинстве случаев эти данные не удалось воспроизвести в целевых экспериментах. Современные методы позволяют измерять крово-ток и структурные изменения в отдельных органах, а также их биологическую активность (метод получения изображения с помощью магнитного резонанса и позитрон-эмиссионной томографии). Они позволяют лучше "локализовать" патофизиологические процессы. Мы пред-

полагаем, что использование этих методик повысит вероятность воспроизведения имеющихся исследовательских данных. Тем не менее в настоящее время мы не должны терять разумный скептицизм при интерпретации полученных положительных данных, несмотря на то что имеются основания считать эти данные первоначальным вкладом в понимание этиологии психических расстройств.

НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ

И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ТЕОРИИ

При том, что конкретный механизм действия стабилизаторов настроения не известен, научные исследования концентрируются на следующих направлениях:

• Классические нейромедиаторы (например, норадреналин и серотонин), которые участвуют в формировании аффективных расстройств.

• Клеточные процессы, включающие как классическое взаимодействие между лигандом и рецептором, так и другие механизмы (например, G-протеины, система вторичных мессен-джеров).

• Модулирующее взаимодействие между отдельными нейротрансмиттерными системами, ней-ромодуляторами и наследственными факторами.

• Роль циркадных ритмов в патофизиологических процессах.

Доказано, что стабилизаторы настроения взаимодействуют с несколькими ней-ротрансмиттерами, включая катехолами-

нергические, индоламинергические, холи-нергические и систему у-аминомасляной кислоты. Хотя полученные на сегодня данные имеют несколько противоречивый характер, считается, однако, что эти препараты влияют как на постнейронные, так и на пренейронные рецепторы, а также на пострецепторную активность (систему вторичных мессенджеров) этих нейротранс-миттеров. Тем не менее точный механизм их действия на биологические субстраты, участвующие в формировании эмоциональных расстройств, остается неясным.

Катехоламины

Ранние исследования в нашем институте продемонстрировали, что в процессе терапии литием происходит сокращение числа р-адренер-гических рецепторов. Это соответствует теории подавления норадренергической активности, но не вписывается в полной мере в существующие представления о патофизиологии маниакального состояния [3]. Литий также подавляет повышенную чувствительность дофаминовых рецепторов, что соответствует представлению о повышении чувствительности катехоламиновых рецепторов у больных маниакальным состоянием.

Литий блокирует высвобождение тиреоид-ного гормона, потенцирующего чувствительность $-норадренергических рецепторов. Этот факт был использован при формулировании представления о том, что чрезмерное повышение тиреоидной активности предшествует развитию маниакального приступа и что антиманиакальный эффект лития как минимум частично связан с антитиреоидным действием. Карбамазепин также может снижать значение ряда показателей тиреоидной функции.

Другой подход был связан с исследованием такого вещества, как клонидин, который стимулирует а,2-норадренергические пресинаптичес-кие рецепторы, участвующие в активации системы отрицательной обратной связи. Это в конечном счете ведет к нейтрализации тиро-зингидроксилазы, фермента, ограничивающего уровень выработки катехоламинов, что вызывает замедление синтеза и высвобождения норад-реналина. Действие этого вещества наступает

достаточно быстро и проявляется в основном в области локус церелиус, месте основной концентрации норадренергических нейронов в ЦНС. Таким образом, с его помощью можно быстро подавить продукцию норадреналина.

Индоламины

Литий способен ускорять высвобождение серо-тонина путем ускорения процесса обратного захвата триптофана, а также усиления активности постсинапических серотонинергических рецепторов (т. е. он действует как агонист се-ротонина). Однако при изучении возможность длительного воздействия лития на повышение активности серотонина у психически больных, в отличие от здоровых, была поставлена под сомнение [4]. Аналогично литию, клоназепам может повышать синтез серотонина и соответственно вызывать увеличение уровня содержания его основного метаболита 5-гидроксииндолацети-ловой кислоты в спинномозговой жидкости. К другим веществам, потенцирующим различными путями активность серотонина и соответственно являющимися антиманиакальными средствами, относятся L-триптофан и фенфлурамин (препарат, облегчающий высвобождение медиатора и блокирующий его обратный захват).

Холинергическая система

Доказано, что литий увеличивает содержание холина в эритроцитах, но значение этих данных остается неясным [5]. Такое действие может соответствовать теоретическим представлениям об изменении холинергически-адренергичес-кого равновесия при аффективных расстройствах. Согласно этой теории, при маниакальном состоянии возникает относительная недостаточность в холинергической активности по отношению к норадренергической активности, а при депрессии — противоположное соотношение [6]. Эти результаты стали обоснованием назначения холиномиметических препаратов (например, физостигмина) при лечении острого маниакального состояния. Так, однократная в/в дозировка физостигмина в течение одного часа вызывает переключение маниакального состояния в депрессивное [6].

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)

ГАМК является в ЦНС основным ингибитором нейротрансмиттеров. Кроме того, ее действие проявляется и в истощении катехоламинерги-ческой системы. ВПА, КБЗ и литий вызывают повышение активности ГАМК (см. разд. "Механизм действия" гл. 12).

Система вторичных мессенджеров

Взаимодействие лития с системой вторичных мессенджеров, в частности с фосфоинозитид-ным циклом, может вызывать истощение запасов свободного инозитола и влиять на внутриклеточное действие кальция. Такой антагонист, как верапамил, снижает активность кальциевых канальцев и тем самым уменьшает внутриклеточную концентрацию Са²⁺, что делает его потенциальным антиманиакальным средством, хотя практическое значение действия этого вещества остается неясным. Литий может действовать также на G-протеины, аденилатцикла-зу и протеинкиназу изоэнзимов типа С, которые являются составными элементами системы нейрональной передачи сигнала. Регулирующее действие лития на экспрессию генов в ЦНС может играть важную роль в способности этого препарата оказывать долгосрочное действие на устойчивость настроения [7].

Мембранная и катионная гипотезы

При аффективных расстройствах наиболее часто обнаруживают нарушения активности натрия и кальция. В ряде исследований Dubovsky и др. измеряли внутриклеточную концентрацию ионов кальция у больных биполярным расстройством в маниакальном и депрессивном состояниях [8]. Они обнаружили у четырех больных в маниакальном состоянии и у пяти больных в депрессивном состоянии снижение среднего значения внутриклеточной концентрации кальция в отличие от семи здоровых лиц, у которых в анамнезе не было указаний на аффективные расстройства. Обнаружение этого феномена в

тромбоцитах и лимфоцитах подкрепляет предположение о нарушении гомеостатических механизмов поддержания уровня концентрации кальция в клетке (например, нарушения клеточной мембраны, активности G-белков и др.). Это может указывать на вероятность этого феномена не только в клетках периферических тканей, но и в тканях нервной системы.

Антагонисты кальция (например, верапамил, нимодипин) могут также блокировать действие дофамина, серотонина и эндорфинов через их влияние на механизм переноса натрия и кальция. Таким образом, они могут действовать как потенциальные антиконвульсанты. Подобное действие может одновременно быть и антиманиакальным.

Основой в других исследованиях яминных нейротрансмиттеров и нейроэндокринных функций при аффективных расстройствах стали клеточные механизмы ионного транспорта. Литий и антагонисты кальция блокируют поступление кальция внутрь клетки, а также мобилизацию его внутриклеточного запаса и тем самым тормозят электрическую активность в нейронах и стабилизируют их мембраны. Meltzer говорит о специфическом макромолекулярном комплексе, состоящем из натрий-калиевых и кальциевых насосов, ионных канальцев и анкирина, содержание которого меняется при аффективной патологии [9]. Дальнейшее уточнение этой гипотезы могло бы способствовать определению конкретных мембранных нарушений, а также появлению новых специфических средств терапии. Например, новые вещества, возможно, могли бы контролировать вхождение определенных протеинов в состав клеточной мембраны или влиять на связь мембранных белков с подлежащей структурной основой.

Нейроанатомические и нейрофизиологические теории

До появления методик получения изображений головного мозга основными нейроанатомичес-кими данными были сведения о структурных повреждениях ЦНС. Несмотря на то что нарушения нервной системы были обнаружены как

при шизофрении, так и при аффективных заболеваниях, интерес к невропатологии эмоциональных расстройств длительное время был значительно ниже, чем к таковой при шизофрении. Jeste, Lohr и Goodwin (1988), проведя обзор исследований нейроанатомических нарушений при основных формах психических расстройств, не обнаружили существенных различий в этих нарушениях при шизофрении и аффективной патологии [10]. Swayze и коллеги, используя методику ядерно-магнитного 'резонанса, обнаружили незначительное увеличение желудочков мозга у мужчин, страдающих биполярным расстройством, тогда как у женщин эти размеры не отличались от размеров желудочков мозга у здоровых людей [11]. Dupont и др. сообщили о подкорковых нарушениях у некоторых больных биполярным расстройством [12]. Последние исследования по оценке мозгового кровотока не обнаружили корреляции между симптомами мании и показателями общего мозгового кровотока [13].

Наиболее важным результатом исследований явилось обнаружение связи между симптомами вторичного маниакального состояния и повреждениями правого лобно-височного или левого теменно-за-тылочного отделов мозга. Эти данные могут служить для дифференцирования нейроанатомических и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе шизофрении и биполярного расстройства.

Электрофшиологические данные (методика вызванных потенциалов мозга и компьютерно-электроэнцефалографическое картирование мозга) частично свидетельствуют о существовании различий между униполярным и биполярным расстройствами, в частности, более частыми правосторонними нарушениями у больных биполярным расстройством.

Эффективность ЭСТ при маниакальных состояниях не меньше, чем у противосудорожных средств (клоназепам, карбамазепин и дивалпро-экс натрия). После курса ЭСТ повышается порог судорожной активности и уменьшается выраженность явления киндлинга. Эффект кинд-линга у животных появляется после действия повторяющихся подпороговых электрических

стимулов и приводит к спонтанному развитию судорожных явлений. Это особенно интересно, потому что киндлинг, развивающийся в мезо-лимбических структурах напоминает особенности течения биполярного расстройства. Например, Post и коллеги (1988) отметили сходство между повышением реактивности на подпоро-говые стимулы, с одной стороны, и естественным течением некоторых типов биполярного расстройства с прогрессирующим ухудшением по мере нарастания болезненной уязвимости к обычным жизненным событиям, с другой [14]. В этом контексте Post и Weiss (1989) приводят доводы в пользу понимания фармакологической чувствительности как свойства одного из этапов болезни [15]. Иными словами, применение различных терапевтических средств может прерывать это естественное течение заболевания на какой-либо из стадий.

ТЕОРИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

Хронобиологические факторы являются теоретически важными моментами, учитывая циклическую природу патологических признаков при биполярном расстройстве. Goodwin отметил, что супрахиазматические ядра гипоталамуса являются эндогенными водителями ритма, задавая временные характеристики различных функций ЦНС. Далее, он высказал предположение, что при биполярном расстройстве происходит нарушение именно временной организации функций ЦНС [16]. Однако исследования в этом направлении затруднены недостатком лонгитудинальных данных и взаимным наложением внутренних и внешних ритмов, что может изменять периодичность наступления фазы болезни и амплитуду ее выраженности.

Одним из наиболее соответствующих этим представлениям является доказательство, что расстройство сна может предшествовать наступлению маниакальной фазы заболевания, а иногда и провоцировать ее. Исследования циркад-ного ритма показали, что многие элементы цикла сна в маниакальном состоянии наступают значительно раньше, чем в здоровом. Часто такая болезненная перемена напоминает сбой

ритмики (свободный ритм), возникающий у здоровых людей при лишении их каких-либо временных ориентиров. Дополнительно при этом можно отметить явление уплощения амплитуды, удлинение цикла сна и бодрствования до 48 ч. Литий, как известно, замедляет цикл сна и бодрствования, в частности, при возникновении свободного ритма, что частично модулируется нейромедиаторами норадреналином, серотонином и ацетилхолином. Таким образом, регуляция цикла сна и бодрствования может быть использована для предотвращения маниакальной фазы и лечения депрессивной (см. также разд. "Экспериментальные методы биологической терапии" гл. 8).

Явление сезонной периодичности расмат-ривалось в гл. 6 и 8. Это пример еще одного хронобиологического ритма, который заключается в повышении частоты возникновения депрессивных состояний и совершения суицидальных попыток в весеннее время (с меньшим подъемом в осеннее время) и маниакальных состояний в летние месяцы. Эти наблюдения легли в основу предварительных исследований о применении методов изменения светового и температурного режимов в терапии сезонных аффективных расстройств.

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ ТЕОРИЯ

Литий действует на эндокринную систему несколькими путями. Так, он может влиять на процесс синтеза и высвобождения тестостерона, что ведет к повышению уровня содержания лютеинизирующего гормона. В теориях, объясняющих антиманиакальное действие лития, в первую очередь отмечается влияние на тирео-идную систему. В частности, тиреоидные гормоны потенцируют р-норадренергическую активность, а литий блокирует высвобождение этих эндокринных веществ, что, возможно, и составляет основу его стабилизирующего настроение действия (гипотеза взаимодействия тиреоидина и катехоламиновых рецепторов) [17,18]. Dinan и коллеги (1991) обнаружили значительное снижение активности гормона роста под действием дезипрамина у семи больных биполярным расстройством в сравнении с семью контрольными здоровыми лицами. По их пред-

положению это явление соответствует теоретическим представлениям о снижении активности а₂-норадренергических рецепторов. Это же явление наблюдается и при депрессивном расстройстве. Следовательно, можно говорить о потенциально важном маркере для выявления больных, подверженных клинически значимым колебаниям настроения [19].

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА

Это экспериментальное направление основано на доказательстве тесного взаимодействия между иммунной системой и ЦНС. Так, существуют данные об иммунологических нарушениях, в частности, при депрессивном расстройстве, наступающих в результате действия психогенно-травмирующих факторов. Kronfol и House изучали различные иммунные факторы у больных шизофренией и больных в мании в сопоставлении с контрольной группой здоровых лиц [20]. В целом они не обнаружили существенных различий. Тем не менее они указали на снижение реактивности лимфоцитов на митогенные средства у больных биполярным расстройством в сравнении с больными шизофренией и контролем. Согласно их рассуждениям, это может свидетельствовать о нарушении клеточного механизма иммунной реакции. К недостаткам данного исследования можно отнести незначительность выборки и возможное влияние на результаты получаемых больными психотропных препаратов.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ТЕОРИЯ

Согласно представлению о доминантном наследовании, можно предположить, что риск заболевания биполярным расстройством составляет 15-35% для прямых родственников больного. Конкордантность при аффективных расстройствах по результатам близнецовых исследований проявляется в значительно более высокой частоте заболевания у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными (табл. 10.1) [21]. Биполярное расстройство встречается чаще в семьях с указанием на это заболевание у кровных родственников, а униполярное расстройство — в семьях с указанием на него в семейном анам-

незе. Следовательно, эти два варианта аффективных расстройств имеют самостоятельный характер наследования. Дополнительно можно отметить, что у больных биполярным расстройством существует большая наследственная зависимость, чем у больных с униполярным расстройством [22, 23]. Таким образом, уровень заболеваемости среди родственников пробандов, страдающих биполярным расстройством в 4-10 раз выше, чем среди родственников пробандов с униполярным расстройством. Кроме того, у значительной части родственников пробандов с биполярным расстройством развивается униполярное расстройство, однако у родственников пробандов с униполярным расстройством развивается преимущественно тоже униполярное расстройство.

Вместе с биполярным расстройством могут сочетаю наследоваться следующие заболевания:

• Шизоаффективное расстройство.

• Циклотимическое расстройство личности.

• Гипомания (без депрессии).

Другой подход связан с изучением уровня концентрации лития в плазме крови и в эритроцитах. Механизм разнонаправленного транспорта ионов лития и натрия является функцией клеточной мембраны [24]. Нарушение этой функции является наследственным маркером вероятности развития биполярного расстрой-

ства [25]. При назначении препаратов лития уровень соотношения концентраций лития и натрия остается постоянным независимо от изменения клинической симптоматики и составляет 0,15-0,60 (в среднем 0,30) [26]. Существует свидетельство того, что у больных биполярным расстройством и их кровных родственников среднее значение этого соотношения выше, чем у больных другими психическими заболеваниями и у здоровых лиц [27, 28].

Весьма перспективными являются работы по изучению сцегшенности генов. Однако до настоящего времени не установлены гены, отвечающие за наследование биполярного расстройства. Существуют указания на локализацию предполагаемых генов в X и 11 хромосомах, однако воспроизвести однократно полученные результаты в последующих работах по изучению сцепленности генов не удавалось [29-32]. Некоторые современные исследования показывают, что локусы в хромосомах 18, 21 и Смогут быть связаны с наследственной предрасположенностью к биполярному расстройству [33-36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Трудно утверждать, что все рассмотренные факторы имеют отношение к терапевтической эффективности лития, но в основном его действие направлено на подавление процессов, которые

Luxenburger (1928)

Rosanoft и др. (1934)

Essen-Moller (1941)

Slater и Shields (1953)

Kallman (1954)

Da Fonseca (1959)

Kringlen (1967)

АНепидр.(1974)

Bertelsen (1977)

Итого

103 (62%)

53 (38%)

55 (18%)

258 (82%)

Среднее квадратическое отклонение равно 98,7; р<0,0001

Воспроизведено с разрешения по: Daw's JM, Noll KM, Sharma R. Differential diagnosis and treatment of mania. In: Swann AC, ed. Mania: new research treatment. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1986; 1-58.

модулируются с помощью нейротрансмиттеров и нейрорецепторов (как правило, норадренер-гических и серотонинергических). Непонятно только, каким образом лекарственные вещества влияют на функции нейротрасмиттеров, вызывая нормотимический эффект. Еще более сложно объяснить, каким образом одно и то же биохимическое действие некоторых препаратов (например, лития) влияет на прямо противоположные клинические состояния.

ЛИТЕРАТУРА

1. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders (a review of supporting evidence). Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.

2. Bunney WE Jr, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13: 483-494.

3. Pandey G, Davis JM. Treatment with antidepres-sants and down regulation of beta-adrenergic receptors. Drug Dev Research 1983; 3: 393-406.

4. Price LH, Charney DS, Delgado PL, Henenger GR. Lithium treatment and serotonergic function. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:13-19.

5. Hanin I, Mallinger AG, Kopp V, Hemmelhoch JM, Neil JF. Mechanism of lithium-induced elevation in red blood cell choline content: an in vitro analysis. Comm Psychopharmacol 1980; 4: 345-355.

6. Janowsky D, El Yousef MK, Davis JM, et al. A cho-linergic-adrenergic hypothesis of mania and depression. Lancet 1972; 2(778): 632-635.

7. Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. Signal transduc-tion pathways: molecular targets for lithium's actions. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 531-543.

8. Dubovsky SL, Murphy J, Thomas M, Rademacher J. Abnormal intracellular calcium ion concentration in platelets and lymphocytes of bipolar patients. Am J Psychiatry 1992; 149:118-120.

9. Meltzer HL Is there a specific membrane defect in bipolar disorders? Biol Psychiatry 1991; 30: 1071-1074.

10. Jeste DV, Lohr JB, Goodwin FK. Neuroanatomi-cal studies of major affective disorders. A review and suggestions for further research. Br J Psychiatry 1988; 153:444-459.

11. Swayze VW, Andreasen NC, Alliger RJ, et al. Structural brain abnormalities in bipolar affective disorder: ventricular enlargement and focal signal hyperintensities. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1054-1059.

12. Dupont RM Jernigan TL, Butler N, Delis D, Hes-selink JR, Hundel W, Gillin С Subcortical abnormalities detected in bipolar affective disorder using magnetic resonance imaging. Clinical and neuropsychological significance. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 55-59-

13. Silfverskiold P, Risberg J. Regional cerebral blood flow in depression and mania. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 253-259.

14. Post RN, Roy-Byrne PP, Uhde TW. Graphic representation of the life course of illness in patients with affective disorder. Am J Psychiatry 1988; 145: 844-848.

15. Post RM, Weiss SRB. Sensitization, kindling, and anticonvulsants in mania. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl 12): 23-30.

16. Goodwin FK, Jamison KR. Manic Depressive Illness, New York: Oxford University Press 1990.

17. Whybrow PC, Prange AJ. A hypothesis of thyroid-_x catecholamine-receptor interaction: its relevance

to affective illness. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:

106-113.

18. Joffe RT, Roy-Byrne PP, Udhe TW, et al. Thyroid function and affective illness: a reappraisal. Biol Psychiatry 1984; 19:1685-1691.

19. Dinan TG, Yatham LM, O'Keane V, Barry S. Blunting of noradrenergic-stimulated growth hormone release in mania. Am J Psychiatry 1991; 148:936-938.

20. Kronfol Z, House DJ. Immune function in mania. Biol Psychiatry 1988; 24: 341-343.

21. Davis JM, Noll KM, Sharma R. Differential diagnosis and treatment of mania. In: Swann AC, ed. Mania: new research and treatment. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1986:1-58.

22. Mendlewicz J, Fieve RR, Rainer JD, et al. Manic-depressive illness: a comparative study of patients with and without a family history. Br J Psychiatry 1972; 120: 523-530.

23. Mendlewicz J, Rainer JD. Adoption study supporting genetic transmission in manic-depressive illness. Nature 1977; 268: 327-329.

24. Dorus E, Paney GN, Davis JM. Genetic determinant of lithium ion distribution. 34. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:1097-1102.

25. Dorus E, Pandey GN, Shaughnessy R, et al. Lithium abnormality across red cell membrane: a cell membrane abnormality in 35. manic-depressive illness. Science 1979; 205: 932-934.

26. Carver DL, Hitzemann R, Hirschowitz J. Lithium ratio in vitro. Arch Gen Psychiatry 36. 1984; 41: 497-505.

27. Dorus Е, Сох NJ, Gibbons RD, et al. Lithium ion transport and affective disorders within families of bipolar patients. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 545-552.

28. Gibbons RD, Dorus E, Ostrow DG, et al. Mixture distributions in psychiatric research. Biol Psychiatry 1984; 19:935-961.

29. Risch N, Baron M. X-linkage and genetic heterogeneity in bipolar-related major affective illness: reanalysis of linkage data. Ann Hum Genet 1982; 46:153-166.

30. Baron M, Risch N, Hamburger R, et al. Genetic linkage between X-chromosome markers and bipolar affective disorders. Nature 1987; 326: 289-292.

31. Kelsoe JR, Ginns El, Egeland JA, et al. Reevaluation of the linkage relationship between chromosome 1 Ip loci and the gene for bipolar affective disor-

der in the Old Order Amish. Nature 1989; 342: 238-242.

32. Turner WJ, King S. Two genetically distinct forms of bipolar affective disorder. Biol Psychiatry 1981; 16:417-439.

33. Berretini W. Diagnostic and genetic issues of depression and bipolar illness. Pharma-cotherapy 1995; 15 (6): 695-755.

34. de Bruyn A, Souesy D, Mendelbaum K, et al. Linkage analysis of families with bipolar illness and chromosome 18 markers. Biol Psych 1996; 39:679-688.

35. Vallada H, Craddock N, Vasques L, et al. Linkage studies in bipolar affective disorder with markers on chromosome 21. J Affective Disord 1996; 41:217-221.

36. Berrettini WH, Ferraro TN, Goldin LR, et al. A linkage study of bipolar illness. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 27-35.