Экспериментальные способы соматической терапии

Специалистам в области психиатрии так же, как и врачам общесоматической практики, приходилось быть свидетелями энтузиазма, с которым воспринимались всевозможные "новые способы терапии", и того, как впоследствии все они оставались далеко на обочине развития клинической науки. ЭСТ выдержала испытание временем и строгой методологической проверкой, чего нельзя сказать о других способах биологического (соматического) лечения (например, транскраниальной магнитной стимуляции — ТМС) [1]. Тем не менее за последние несколько лет получили признание две перспективные методики — фототерапия ярким светом и депри-вация сна. Эти методики сегодня остаются еще экспериментальными, однако, мы считаем, что существует достаточно данных для обсуждения их клинического применения.

ФОТОТЕРАПИЯ ЯРКИМ СВЕТОМ

У животных ряд функций связан с сезонным ритмом (например, прибавка в весе, спячка, репродуктивные функции, миграция). У большинства видов животных этот ритм связан с продолжительностью светового дня. Свет играет двойную роль — выработка фоточувствительного циркадного (суточного) ритма и вызывание фотопериодической реакции (например, деятельность гонад). Существуют свидетельства,

14₀₁.

что такое действие света связано с подавлением активности мелатонина. Lewy обнаружил, что достаточно яркий свет (1000-2000 лк) может подавлять активность мелатонина у людей. Это дает возможность предполагать, что цир-кадный и, вероятно, ежегодный ритм у людей регулируются светом так же, как и у других млекопитающих [2]. Эти данные, а также обширные фундаментальные знания о влиянии света на сезонные ритмы у животных, легли в основу экспериментов по изучению возможного антидепрессивного действия яркого света, прежде всего при сезонных аффективных расстройствах (САР).

Механизм действия

Для объяснения терапевтического действия света было предложено три гипотезы:

• Мелатотновая.

• Смещения фазы циркадного ритма.

• Изменения амплитуды циркадного ритма.

Мелатониновая гипотеза постулирует, что зимняя депрессия вызывается изменениями в ночной секреции мелатонина, действующей как химический сигнал темного времени суток. Таким образом, назначая фототерапию до рассвета и после сумерек, можно продлевать световой период суток и снижать секрецию мелатонина.

Последние свидетельства о том, что атенолол, который подавляет секрецию мелатонина, не оказывает терапевтического действия при САР, говорят не в пользу данной гипотезы [3].

Ведущей является гипотеза смещения фазы циркадного ритма. Осеннее сезонное аффективное расстройство предположительно возникает, когда позднее наступление рассвета вызывает задержку обычной фазы циркадного (суточного) ритма (по отношению к периоду сна). Утренний свет ускоряет наступление циркадной фазы, вечерний — задерживает. Теоретически назначение терапии ярким светом рано утром должно положительно влиять на зимнее депрессивное состояние. Это предположение было подтверждено отчасти в ходе эксперимента, хотя назначение светолечения в ранние вечерние часы также оказывало положительное действие [4]. Для объяснения этого феномена Lewy предложил гипотезу дополнительного стимулирования [5].

Шпотеза изменения амплитуды циркадного ритма предполагает, что осеннее САР возникает в связи с уменьшением амплитуды различных ритмов, которая может быть увеличена с помощью светотерапии. Существуют объективные доказательства, что амплитуда некоторых ритмов при депрессивных состояниях, в частности при осеннем САР, очень низкая. Однако эта гипотеза требует дальнейшей экспериментальной проверки.

Интересным также является сообщение Anderson и коллег, которые обнаружили уменьшение содержания норадреналина и его метаболитов в моче у 9 больных, страдающих осенним САР и леченных светотерапией, напоминающее аналогичное снижение при лечении больных антидепрессивными препаратами [6].

Терапевтические факторы

В своих попытках разобраться в основных компонентах лечебного действия фототерапии экспериментаторы изучали следующие факторы:

• Интенсивность.

• Продолжительность.

• Выбор времени.

• Спектральный состав.

• Анатомическое образование, на которое действует это назначение.

В работах по изучению интенсивности было установлено, что лечение ярким светом (например, 2500 л к) превосходит по эффективности тусклый свет (т. е. 300 лк или меньше), а Terman (1988) показал, что свет в 10000 лк был более эффективен, чем стандартный в 2500 лк [7]. Продолжительность действия светотерапии также представляется важным фактором и может быть обратно пропорционально связана с интенсивностью таким образом, что полчаса под действием света в 10000 лк является столь же эффективным лечением как 2 часа при свете в 2500 лк. Выбор времени назначения всегда представлялся важным фактором лечения. Так, утреннее лечение является более эффективным, чем вечернее, особенно у больных с гиперсом-нией. Некоторые больные реагируют только на лечение в утренние часы [8]. С другой стороны, некоторые исследователи не обнаружили особого влияния на результаты фототерапии времени ее назначения [4]. Вопрос о спектре является важным в связи с тем, что длительное применение ультрафиолетовых лучей может быть вредным. Результаты предварительных исследований были достаточно противоречивыми. Некоторые исследования показали, что ультрафиолетовая часть спектра не имеет значения для эффективности лечения, в других указывается на ее положительную роль в лечении определенной категории больных. Эта проблема требует дальнейшего изучения, чтобы иметь возможность в будущем избегать нежелательных отдаленных последствий в виде поражения глаз или кожи [9]. И в заключение необходимо указать, что почти все исследователи отмечают несомненное преимущество воздействия фототерапии через глаза, нежели через кожу [10].

Ряд клинических признаков может являться предикторами положительной терапевтической реакции на фототерапию. Terman и др. (1996) показали, что в клиническом состоянии депрессивных больных с положительной реакцией на фототерапию имеется следующая ати-пичная симптоматика:

• Повышенная сонливость.

• Ухудшение состояния во второй половине дня (противоположное типичной депрессивной суточной цикличности).

• Резкое снижение активности в послеобеденное или вечернее время.

• Пристрастие к пище, богатой углеводами [И].

В целом можно говорить, что преобладание атипичных депрессивных симптомов над классическими является более веским прогностическим показателем положительной реакции на фототерапию, чем тяжесть депрессивного состояния.

Активная терапия

Осенний вариант сезонного аффективного расстройства

Впервые о положительном эффекте фототерапии при осеннем САР написал Marx в 1946 [12]. Rosenthal и коллеги (1988) сделали обзор 25 контролированных исследований и пришли к заключению, что яркий свет является быстродействующим и эффективным способом лечения осеннего САР (при сравнении с контролем показаны статистически значимые различия) [13]. Использование тусклого света в качестве контрольного технически приемлемо, но некоторые больные, которые осведомлены об этом способе лечения, могут догадаться, что им назначают плацебо.

В литературном обзоре Wehr и Rosenthal (1989) [14] приводят оптимальные условия для фототерапии осеннего САР:

• Диффузный свет видимого спектра, воспринимаемый глазами.

• Интенсивность света 2500 лк, как минимум.

• Первоначальная длительность сеанса терапии, по крайней мере, 2 ч.

• Ежедневные сеансы в течение всего острого периода.

• Предпочтительное проведение сеансов в утреннее время.

Применение стандартных антидепрессантов, таких как имипрамин (в сочетании или без фототерапии), также может оказывать положительное действие при лечении осеннего САР, и*

сопоставимое с эффективностью фототерапии. Основным недостатком их применения является побочное действие. В настоящее время средствами первого выбора при лечении осеннего САР считаются серотонинергические антидепрессанты (SSRI), венлафаксин, нефазо-дон и бупропион в связи с тем, что они обладают меньшим числом побочных свойств [15]. Имеются также сообщения о положительной терапевтической реакции при применении атипичного бензодиазепина альпразолама и ингибитора моноаминоксидазы транилципро-мина [16,17]. В заключение необходимо отметить положительное синергическое действие совместного назначения антидепрессивных медикаментозных препаратов и фототерапии больным, которые отличались терапевтической устойчивостью или не переносили адекватные дозировки лекарств.

Другие нарушения

Применение с терапевтической целью яркого света больше всего изучалось при осеннем варианте САР [18].Тем не менее Terman указывает на возможное успешное применение фототерапии при следующих нарушениях:

• Изменении суточного ритма при смене часового пояса.

• Синдроме позднего засыпания.

• Хронобиологических расстройствах у людей с нетипичным графиком работы [7].

Lewy и Sack (1992) сообщили об успешном применении фототерапии для лечения заболеваний, связанных с изменением суточного ритма [19]. У больных с ускорением суточного ритма фототерапия (2500 лк) должна назначаться за час до сна, а у больных с запаздыванием -сразу после пробуждения. У слепых больных пе-роральный прием мелатонина (0,5 мг), назначаемый по времени противоположным образом по сравнению с фототерапией, оказывает аналогичный эффект.

Аффективные расстройства

Levitt и коллеги (1991) показали, что потенцирование фармакологического лечения добавлением фототерапии привело к реальному улуч-

шению состояния у семи из десяти больных, которые соответствовали диагностическим критериям рекуррентного непсихотического депрессивного расстройства и отличались терапевтической резистентностью к лекарственной терапии [20].

Deltito и коллеги (1991) в целях проверки гипотезы о возможной положительной реакции на фототерапию больных с биполярным расстройством изучали группу больных (17 человек) с депрессивными состояниями, не относящимися к сезонным аффективным расстройствам [21]. Больным рандомизировано назначалась фототерапия в 400 л к или 2500 л к ежедневно по 2 ч в течение недели. В подтверждение гипотезы, у больных с униполярной депрессией наблюдалось незначительное улучшение клинического состояния, тогда как у больных с биполярным расстройством проявилось резкое улучшение в ответ на фототерапию, причем вне зависимости от интенсивности света. Возможное объяснение этому заключается в том, что у последних больных возникает повышенная чувствительность к дневному свету вообще. Авторы пришли к заключению, что фототерапия может быть безопасным и эффективным способом лечения депрессивных больных с биполярным расстройством. Эти результаты были недавно подтверждены Kripke и коллегами, которые проводили фототерапию (рандомизированное назначение сеансов яркого света в 2500 лк или тусклого света красной части спектра в 400 лк в качестве плацебо) 51 депрессивному больному с униполярной депрессией или биполярным расстройством. После одной недели лечения отмечалось значительное улучшение состояния (по показателям шкал оценки депрессии) в группе больных, получавших лечение ярким светом [22]. В другой группе степень улучшения состояния была не столь значительна [22а].

Применение

при поддерживающем

и профилактическом лечении

По этому поводу не проводилось никаких исследований профилактического лечения САР.

Заключение

Фототерапия ярким светом может быть относительно безопасным и эффективным альтернативным способом лечения, прежде всего САР [23]. Этот способ также может оказывать дополнительное или синергическое действие при сочетанном его назначении с антидепрессантами при лечении как САР, так и других (несезонных) депрессивных состояний. Единственной проблемой при этом является неудобство при проведении сеанса (ежедневное сидение по несколько часов напротив яркой лампы), хотя в настоящее время существуют портативные устройства и устройства, симулирующие картину рассвета [24, 25]. Сложности в определении степени эффективности этого способа лечения заключаются в следующем:

• В основном этот способ использовался при лечении амбулаторных больных с незначительной степенью выраженности депрессивного состояния.

• Существуют трудности в подборе адекватного плацебо контроля.

• Недостаточное число проводимых контролированных испытаний с адекватным размером выборки и сравнением с признанными способами лечения.

В результате мы предлагаем относится к этому способу лечения как к экспериментальному.

СПОСОБ ТЕРАПИИ ДЕПРИВАЦИЕЙ СНА

Имеется достаточно оснований для того, чтобы увидеть связь между расстройствами сна и патофизиологией аффективных нарушений. Многие депрессивные больные испытывают нарушения сна обычно в виде бессонницы, но также и в виде сонливости и изменений фазы быстрого движения глаз (раннее появление, увеличение количества этих фаз в процессе сна). У больных с биполярным расстройством маниакальное состояние чаще проявляется в утренние часы, тогда как у депрессивных больных на утренние часы приходится ухудшение состояния, что предполагает нарушение естест-

венного ритма. В этом контексте, являются впечатляющими клинические наблюдения о кратковременном антидепрессивном эффекте (до 24 ч), который вызывает у больных лишение сна [26]. Этот феномен также был обнаружен в экспериментальных условиях с различными видами контроля.

Таким образом, депривация сна может явиться многообещающим альтернативным способом соматической терапии определенных депрессивных состояний, а также способом, помогающим в установлении биологической природы аффективных расстройств.

Эффективность

В 1990 г. Wu и Bunney обобщили данные 61 публикации, в которых приводились сведения о более чем 1700 больных [27]. Среди больных с диагнозом эндогенной депрессии у 67% проявилось улучшение состояния после деприва-ции сна. В группе больных, не получавших медикаментозное лечение, обострение наступило у 83% сразу после одной ночи сна, а в группе с сопутствующими медикаментозными назначениями — в 59%. Они также отметили, что даже кратковременная дремота провоцировала у больных обострение. Wu и Bunney убедительно рассуждают о депрессогенном действии сна и о том, как состояние бодрствования может, пусть и кратковременно, этому противодействовать. Далее они выдвигают предположение о существовании некой субстанции депрессии, которая высвобождается в процессе сна и мета-болизируется в процессе бодрствования. За основу своих рассуждений они взяли суточные колебания настроения.

Vogel (1980) сообщил, что избирательное изменение фазы быстрого движения глаз без влияния на другие фазы сна производит постепенное, но достаточно устойчивое антидепрессивное действие [28].

Сообщения о случаях гипомании или мании после депривации сна привело Wehr и коллег (1987) к следующей гипотезе: сокращение времени сна является предиктором наступления маниакального состояния у больных биполярным расстройством [29]. Данное наблюдение подкрепляет представление об общих свой-

ствах способа лишения сна и антидепрессантов, поскольку все известные способы антидепрессивной терапии могут провоцировать развития маниакальной фазы.

Wu и коллеги (1992) приводят результаты позитрон-эмиссионной томографии 15 депрессивных больных и 15 здоровых лиц (контроль) после ночи обычного сна и ночи без сна [30]. Они обнаружили свидетельства повышенного метаболизма в лимбической области у депрессивных больных после бессонной ночи (обычно у таких больных обмен в этой области мозга снижен), совпадающий с уменьшением выраженности депрессивного состояния.

Leibenluft и Wehr (1992) провели критический обзор имеющейся литературы о клиническом применении депривации сна у депрессивных больных, в котором они сосредоточились на шести основных аспектах: потенцирование реакции на антидепрессанты; ускорение времени появления реакции на антидепрессанты или на стабилизаторы настроения; предотвращение рекуррентного характера колебаний настроения; возможный альтернативный антидепрессантам способ лечения; использование как диагностический способ; как предиктор реакции на антидепрессанты или ЭСТ [31]. Они пришли к следующим выводам: использование депривации сна сомнительно; литературные данные практически не содержать сведений о контролируемых испытаниях; кратковременный и непредсказуемый характер терапевтического действия ограничивает применение этого способа в лечении депрессивных больных без сопутствующих медикаментозных назначений. Они, однако, предлагают возможное использование этого способа:

• Для возможного потенцирования терапевтического эффекта антидепрессивной терапии у больных с недостаточной реакцией на лекарства.

• Как способ сокращения времени появления терапевтической реакции на лекарственный препарат.

• Как один из способов лечения предменструального дисфорического синдрома.

• Как способ дифференциальной диагностики депрессивной псевдодеменции.

Заключение

Мы считаем, что этот способ так же, как и фототерапия ярким светом, в настоящее время является экспериментальным. Однако его атрав-матичность и предварительные данные о его эффективности говорят о необходимости продолжать исследования в этом направлении.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pasceral-Leone A, Rubio В, Pallardo F, Catala MD. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996; 348 (9022): 233-237.

2. Lewy AJ, Sack RL, Miller S, Hoban TM. Antidepres-sant and circadian phase-shifting effects of light. Science 1987; 235: 352-354.

3. Rosenthal NE, Jacobsen FM, Sack DA, et al. Ateno-lol in seasonal affective disorder: a test of the melatonin hypothesis. Am J Psychiatry 1988; 145: 52-56.

4. Meesters Y, Janscn JHC, Bursma DGM, et al. Light therapy for seasonal affective disorder: the effects of timing. Br J Psychiatry 1995; 166:607-612.

5. Lewy AJ, Sack RL, Singer CM, White DM, Hoban TM. Winter depression and the phase shift hypothesis for bright light's therapeutic effect: history, theory, and experimental evidence. J Biol Rhythms 1988; 3:121-134.

6. Anderson JL, Vasile RG, MooneyJJ, Bloomingda-le KL, Samson JA, Schildkraut JJ. Changes in nore-pinephrine output following light therapy for fall/winter seasonal depression. Biol Psychiatry 1992; 32: 700-704.

7. Terman M. On the question of mechanism in phototherapy: considerations of clinical efficacy and epidemiology. J Biol Rhythms 1988; 3:155-172.

8. Lam RW, Buchanan A, Mador JA, Corral MR. Hy-persomnia and morning light therapy for winter depression. Biol Psychiatry 1992; 31:1062-1064.

9. Reme CE, Terman M. Does light therapy present an ocular hazard [Letter]? Am J Psychiatry 1992; 149:12:1762.

10. Wehr ТА, Skwerer RG, Jacobsen FM, Sack DA, Rosenthal NE. Eye versus skin phototherapy of seasonal affective disorder. Am J Psychiatry 1987; 144:753-757.

11. Terman M, Assiera L, Terman JS, Ross DC. Predictors of response and nonresponse to light treat-

ment for winter depression. Am J Psychiatry 1996; 153: 1423-1429.

12. Marx H. "Hypophysare Insuffizienz" bei Licht-mangel. Klin Wochenschr 1946; 24/25:18-21.

13. Rosenthal NE, Sack DA, Skwerer RG, Jacobson FM, Wehr ТА. Phototherapy for seasonal affective disorder. J Biol Rhythms 1988; 3:101-120.

14. Wehr ТА, Rosenthal NE. Seasonality and affective illness. Am J Psychiatry 1989; 146 (7): 829-839.

15. Lam RW, Gorman CP, Michalon M, et al. Multi-center, placebo-controlled study of fluoxetine in seasonal affective disorder. Am J Psychiatry 1995; 152: 1765-1770.

16. Teicher MH, Glod CA. Seasonal affective disorder: rapid resolution by low-dose alprazolam. Psycho-pharmacol Bull 1990; 26 (2): 197-202.

17. Dilsaver SC, Jaeckle RS. Winter depression responds to tranylcypromine. American College of Neuropsychopharmacology Abstracts 23rd Annual Meeting, 1984:199.

18. Kasper S, Roger SLB, Yancey A, Schulz PM, Skwerer RG, Rosenthal NE. Phototherapy in individuals with and without subsyndromal SAD. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 837-844.

19. Lewy AJ, Sack RL. Chronobiologic treatments for circadian phase disorders. Abstracts of the American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting, December 1992; 8.

20. Levitt AJ, Joffe RT, Kennedy SH. Bright light augmentation in antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 1991; 52(8): 336-337.

21. Deltito J, Moline M, Pollak C, Martin LY, Marem-mani I. Effects of phototherapy on nonseasonal unipolar and bipolar depressive spectrum disorders. J Affect Disord 1991; 23: 231-237.

22. Kripke DF, Mullaney DJ, Klauber MR, Risch SC, Gillin JC. Controlled trial of bright light for non-seasonal major depressive disorders. Biol Psychiatry 1992; 31:119-134.

22a. Terman M, Amira I, Terman JS, Ross DC. Predictors of response and nonresponse to light treatment for depression. Am J Psychiatry 1996; 153: 1423-1429.

23. Labbate LA, Lafer B, Thibault A, Sachs GS. Side effects induced by bright light treatment for seasonal affective disorder. J Clin Psychiatry 1994; 55:189-191.

24. Avery DH, Bolte MA, Dager SR, et al. Dawn simulation treatment of winter depression: a controlled study. Am J Psychiatry 1993; 150:113-117.