ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ, РЕЗИСТЕНТНЫЕ К ТЕРАПИИ

На практике проблему депрессивных со­стояний, резистентных к терапии, ослож­няют две основные погрешности — несо­ответствие диагноза и неадекватное лече­ние. Согласно исследовательским данным, только незначительное число больных с пер­вично диагностированным депрессивным со­стоянием (<15%) получает адекватное антидеп­рессивное лечение в смысле дозировки и про­должительности [1, 2]. Значительное число случаев "терапевтической резистентности" явля­ется на самом деле результатом неадекватнос­ти терапии (так называемая относительная ре-зистентность). Например, в ходе исследования MacEwan и Remick (1988) 70% тех больных, ко­торые были отнесены к категории терапевти­чески резистентных, достигли состояния пол­ной ремиссии после адекватного лечения трициклическими антидепрессантами, ИМАО или электросудорожной терапией [3]. У боль­ных, состояние которых при проведении тра­диционной антидепрессивной терапии в до­статочной степени не изменилось, можно ожи­дать положительной реакции при назначении препаратов нового поколения (SSRI, венлафак-син, нефазодон), действие которых не обяза­тельно совпадает с действием предыдущих ви­дов антидепрессантов.

Guscott и Grof (1991) перечисляют ряд мо­ментов, важных для понимания и преодоления устойчивости депрессивных состояний к тера­пии [4]:

• Правильно ли выставлен диагноз (непра­вильный диагноз как основного состояния, так и его разновидностей, таких как атипич-ное депрессивное состояние)?

• Нет ли у больного в клинической картине депрессии психотических признаков'?

• Достаточно ли адекватным было лечение больного (величина дозировки и продолжи­тельность терапии)?

 

• Не препятствовали ли побочные явления до­стижению адекватного уровня дозировки препарата?

• Соблюдал ли больной рекомендуемый режим приема препарата?

• Достаточно ли схема лечения была продума­на и последовательна?

• Каким образом оценивался результат?

• Не было ли у больного сопутствующей со­матической или психической патологии (на­пример, токсикомания), которая могла влиять на терапевтическую реакцию?

• Существуют ли другие факторы стационар­ного лечения больного, которые могли бы влиять на результаты лечения?

Необходимо также опасаться, что отноше­ние врача к своему больному может способ­ствовать формированию терапевтической ус­тойчивости, включая:

• Избегание больного (как проявление контр­трансфера).

• Эмоциональная неуравновешенность самого врача, которая может проявляться в дисфори-ческом реагировании, гневливости и недо­вольстве жалобами больного.

• Стремление врача к дополнительной диагно­стике или пересмотру основного диагноза в сторону расстройства личности в рамках диагностической оси II.

Guscott и Grof считают большую часть та­ких больных только относительно устойчивы­ми к лечению, так же, как больные с недиагно­стированными или недолеченными астматичес­кими расстройствами в соматической практике. И так же, как и в случае с астматическими рас­стройствами, заболеваемость и смертность, ас­социируемые с депрессией, имеют тенденцию к увеличению во всем мире. Как ни странно, эти осложнения происходят в те же два десятиле­тия, когда наше понимание патофизиологии депрессивных расстройств значительно про­двинулось вперед и когда правильно поставлен­ный диагноз и интенсивная лекарственная те-

352       -

рапия обеспечивают более благоприятный прогноз, чем когда-либо при этих состояниях. Guscott и Grof рекомендуют с большей ответ­ственностью относиться к схеме подбора (в плане ее рациональности и последовательности) адекватной терапии, так, как это осуществляют в соматической практике при лечении астмы, пер­вичной гипертонии и ревматоидного артрита.

Клиническое состояние больных с непере­носимостью гетероциклических антидепрес­сантов White и Simpson (1987) предлагают не считать терапевтически резистентной депрес­сией, так как применение антидепрессантов с другим профилем фармакологических свойств (например, SSRI) может привести к формиро­ванию признаков ремиссии [5]. Изредка при­бегают к пробному применению другого гете­роциклического антидепрессанта, отличающе­гося по своим биохимическим свойствам от первого. В заключение Paykel и др. (1987) под­черкивают, что в дополнение к фармакотерапии могут применяться другие лечебные воздейст­вия, включая семейную и когнитивную психо­терапию, социотерапию, которые часто являют­ся полезными в ведении таких больных [6].

Необходимо также отметить, что выражен­ность депрессивной симптоматики может коле­баться в течение определенного периода вре­мени и дополнительное назначение второго антидепрессивного препарата может совпасть со временем такого улучшения. Достаточно сложно также составить гомогенную группу больных, устойчивых к определенному виду антидепрессивной терапии, потому что суще­ствует большое число различных комбинаций лекарственных средств, используемых при ле­чении депрессивных состояний.

Схемы лечения, используемые для преодоления терапевтической резистентности

Существует три основных варианта преодоле­ния устойчивости к терапии [7]:

• При отсутствии терапевтической реакции следует перейти к пробному назначению антидепрессантов других классов (напри-

 

мер, с назначений гетероциклических анти­депрессантов на назначения SSRI, венлафак-сина, нефазодона, миртазапина или ИМАО). • При наличии частичной терапевтической ре­акции:

• Полученный эффект от применяемого пре­парата потенцируют дополнительным на­значением лития, тиреоидного гормона (Т₃) или антиконвульсантов (препаратами вальпроевой кислоты или карбамазепина); или

• Одновременно используют два антиде­прессанта различных классов (например, гетероциклические антидепрессанты плюс ИМАО).

Мы вновь хотели бы подчеркнуть нежела­тельность использования комбинации ИМАО с SSRI, венлафаксином, нефазодоном или мирта-запином.

Последовательный выбор антидепрессантов

Возможно, самая большая потребность в при­нятии решений в области антидепрессивной терапии возникает в связи с выбором дальней­ших действий при недостаточном терапевти­ческом эффекте (или его отсутствии) после применения первого антидепрессанта. Дей­ствительно, в клинических испытаниях какого-либо антидепрессанта у 35-40% больных умень­шение выраженности клинического состояния не достигает и 50%, а у большинства больных не формируется картина полной ремиссии. Та­ким образом, эта проблема касается большин­ства больных, страдающих депрессивным рас­стройством.

Несмотря на свою актуальность, исследова­ния в этой области очень разрозненны. Суще­ствующие работы на эту тему имеют существен­ные недостатки: незначительность выборки и методические ошибки, несоблюдение прин­ципов слепого исследования и рандомизации, а также отсутствие адекватных контрольных групп.

В то время как многие врачи пробуют по­следовательно назначать больным с недоста­точной терапевтической реакцией препараты одного и того же класса антидепрессантов

 

(например, серотонинергических антидепрес­сантов), мы рекомендуем переключение на ан­тидепрессанты другого класса с другим предпо­лагаемым механизмом действия. Мы полагаем, что в отсутствие строго научно обоснованных данных, это является более рациональной и, вероятно, более продуктивной стратегией. Име­ющиеся свидетельства, что одни и те же боль­ные могут по разному реагировать на по­следовательные назначения разных серотони­нергических антидепрессантов, получены в результате испытаний, которые имели серьез­ные методические недостатки. Самое обширное из этих исследований было клинически откры­тым и субсидировалось производителем второго SSRI, откровенно заинтересованным в доказа­тельстве того, что препарат отличается большей эффективностью. Если производители желают поощрить практику переключения назначений в рамках одного класса препаратов, то они долж­ны в первую очередь провести строгие иссле­дования, подтверждающие целесообразность такого подхода.

Тактика дополнительного потенцирования

Согласно некоторым публикациям, значитель­ные преимущества имеет методика потенциро­вания, такая как добавление лития к назначе­нию стандартных антидепрессантов у больных, клиническое состояние которых отличалось те­рапевтической резистентностью или характе­ризовалось дополнительной психотической симптоматикой (особенно при биполярном расстройстве) [8,9]. Так, накоплены обширные клинические данные о том, что у многих боль­ных, принимавших трициклические антиде­прессанты, дополнительное назначение лития приводило к значительному улучшению кли­нического состояния, которое наступало до­статочно быстро и даже на незначительных до­полнительных дозировках препаратов лития. Результаты контролированных испытаний под­тверждают эти наблюдения, хотя и не выглядят столь впечатляюще. Все это говорит в пользу та­кого подхода при лечении больных с терапев­тически резистентными депрессивными рас­стройствами. В одном из сообщений указыва-

12 „„

 

ется также на усиление терапевтической реак­ции при дополнительном назначении малых доз лития к SSRI [10], Существуют также данные нескольких контролированных исследований о потенцирующем эффекте, в частности у жен­щин, дополнительного назначения тиреоидно-го гормона Т₃, что способствовало формирова­нию картины ремиссии.

И, наконец, врач, имеющий опыт приме­нения трициклических антидепрессантов и ИМАО, а также знающий особенности их лекар­ственного взаимодействия и побочные симп­томы, может использовать комбинацию этих препаратов. Так, дезипрамин не рекомендуется применять в комбинации с ИМАО, однако до­полнительное назначение ИМАО к другим ге­тероциклическим антидепрессантам может ока­заться высокоэффективным и безопасным при лечении определенных больных с явлениями терапевтической устойчивости или частичной терапевтической реакции. В этих случаях по­степенное, медленное добавление ИМАО про­изводят после установления дозировки гетеро­циклического препарата. Никогда не следует пытаться назначать эту комбинацию в обратном порядке без соответствующего 2-недельного перерыва в назначениях. Бу­дет вполне оправданным также незначительное снижение дозировки гетероциклических анти­депрессантов перед добавлением ИМАО. При­мером может служить добавление фенелзина к амитриптилину, начиная с 15 мг/сут с последу­ющим, при необходимости, еженедельным уве­личением дозировки. Конечная дозировка ИМАО, используемого в комбинации с гетеро­циклическими препаратами, обычно может быть ниже, чем при монотерапии этими пре­паратами (например, 30-60 мг/сут). При пре­кращении комбинированного назначения пре­параты ИМАО отменяются первыми.

Схемы

комбинированной терапии

Если у больного по-прежнему отмечается недо­статочная реакция на проводимую терапию, то, согласно некоторым данным, полезными могут оказаться следующие схемы комбинированно­го лечения:

354       -

• Трициклические препараты плюс SSRI [11,12].

• Антидепрессанты плюс бензодиазепины.

• Антидепрессанты плюс антипсихотические препараты.

• Антидепрессанты плюс психостимуляторы (например, амфетамин, метилфенидат).

• Гетероциклические антидепрессанты, ИМАО или SSRI плюс предшественники (напр., L-триптофан, который в настоящее время снят с производства в связи с некоторыми побоч­ными свойствами).

• Литий плюс вальпроат или карбамазепин.

Обычно монотерапия гетероциклическими препаратами или ингибиторами МАО недоста­точна для лечения больных, страдающих пси­хотическим вариантом депрессивного состоя­ния. Таким больным требуется комбинирован­ное назначение антидепрессанта с антипсихо­тическим препаратом или электросудорожной терапией. Существуют свидетельства, что в этих случаях с успехом может применяться моноте­рапия амоксапином, активный метаболит кото­рого (8-гидроксиамоксапин) обладает антипси­хотическими свойствами [13].

Депрессивные состояния в сочетании с приступами паники могут хорошо купироваться при комбинированном назначении антидепрес­санта и анксиолитика или при монотерапии одним из SSRI (флуоксетин, сертралин или па-роксетин), которые помимо антидепрессивно­го действия могут обладать самостоятельными антипаническими свойствами.

Post и Kramlinger (1989) предложили ис­пользование комбинации лития и карбамазе-пина при лечении депрессивных больных с яв­лениями терапевтической резистентности [14]. Возможно, терапевтическое действие в этом случае связано с тем, что карбамазепин, имею­щий трициклическую структуру, напоминаю­щую структуру имипрамина, вызывает повыше­ние чувствительности постсинаптических серо-тониновых рецепторов по типу того, как это происходит в случае со стандартными препа­ратами (имипрамин). Сочетанное применение стабилизаторов настроения (литий, вальпроа-ты, карбамазепин) и антидепрессантов вызыва­ет положительную терапевтическую реакцию у аффективных больных с быстрой сменой фаз

 

или со смешанными состояниями в рамках би­полярного расстройства, значительно снижая при этом склонность к переключению с одной фазы на другую.

Альтернативные способы монотерапии

Основными альтернативными средствами мо­нотерапии являются:

• Электросудорожная терапия.

• Литий.

• Вероятно, противосудорожное средство ла-мотриджин.

• Буспирон.

• Психостимуляторы.

• Стереотактическая хирургия.

Назначение электросудорожной терапии должно рассматриваться для наиболее тяжелых депрессивных состояний (т.е. тех, которые ас­социируются с наличием меланхолических или психотических признаков, когда резко возрас­тает вероятность аутоагрессивного поведения) или в случаях резистентности или непереноси­мости медикаментозной терапии в прошлом. Существуют ограниченные свидетельства того, что назначение стандартных гетероцикличес­ких антидепрессантов депрессивным больным, страдающими биполярным расстройством, мо­жет способствовать возникновению противопо­ложной аффективной фазы, У таких больных препаратами выбора могут являться стабилиза­торы настроения (литий, вальпроаты, карбама­зепин) как в виде монотерапии, так и в комби­нации с антидепрессантами. Монотерапия пси­хостимуляторами (например, метилфенидат) может иметь положительный эффект у некото­рых больных пожилого возраста и у больных с синдромом приобретенного иммунодефици­та (см. также гл.14). Некоторым тяжелым деп­рессивным больным, устойчивым к любому из видов биологической терапии, может быть показана стереотактйческая трактотомия в об­ласти хвостатого ядра [15]. На рис. 7.1 представ­лена обобщенная схема ведения депрессивных больных, состояние которых в недостаточной степени купируется стандартными видами те­рапии.

 

ДЕПРЕССИВНЫЕ СИНДРОМЫ, ВЫЗВАННЫЕ ПРИМЕНЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Терапия подобных расстройств в первую оче­редь предполагает выявление вызвавшего его лекарственного средства, (например, резерпин, а-метилдопа). Во многих случаях отмена тако­го препарата и назначение общеукрепляющего лечения приводит к улучшению состояния в течение нескольких дней. В тех же случаях, ког­да это не приносит ожидаемых результатов, многие врачи прибегают к назначению анти­депрессантов.

Если депрессивные состояния возникают в результате длительного применения психоак­тивных веществ (например, алкоголя), помимо общеукрепляющего лечения и методов, направ­ленных на преодоление лекарственной зависи­мости, следует провести дезинтоксикацию. У большинства больных алкоголизмом депрес­сивные признаки формируются сразу после прекращения длительного и тяжелого запоя. Эта депрессивная симптоматика в большинстве случаев купируется в течение двух недель пос­ле проведения дезинтоксикации и назначения общеукрепляющей терапии (см. разд. "Больные алкоголизмом" гл. 14). В тех случаях, когда это­го не происходит, можно предполагать наличие раннее существовавшего депрессивного рас­стройства, которое само по себе могло приве­сти к формированию явлений зависимости, по­скольку такие больные часто прибегают к само­лечению, прежде чем обратиться к врачу. Эту возможность всегда необходимо учитывать при сборе анамнестических сведений. Если у боль­ного после соответствующей терапии абсти­нентного состояния по-прежнему сохраняют­ся признаки депрессии, то следует перейти к пробному назначению антидепрессантов, при котором необходимо учитывать особенности соматического состояния больного, в частно­сти, насколько фармакодинамические и фарма-кокинетические свойства выбранного препара­та могут влиять на него (см. гл. 3).

ЛИТЕРАТУРА

1. McCombs JS, Nichol MB, Stimmei GL, Sclar DA, Beasley CM Jr, Gross LS. The cost of antidepres-

12*

 

sant drug therapy failure: a study of antidepres-sant use patterns in a Medicaid population. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Supp 16): 60-69.

2. Wells KB, Katon W, Rogers B, Camp P. Use of mi­nor tranquilizers and antidepressant medications by depressed outpatients: results from the medi­cal outcomes study. Am J Psychiatry 1994; 151 (5): 694-700.

3. MacEwan WG, Remick RA. Treatment-resistant depression: a clinical perspective. Can J Psychia­try 1988; 33: 788-792.

4. Guscott R, Grof P. The clinical meaning of refrac­tory depression: a review for the clinician. Am J Psychiatry 1991; 148:695-704.

5. White K, Simpson G. Treatment resistant depres­sion. Psychiatr Ann 1987; 17: 274-278.

6. Paykel ES, Van Waerkom AE. Pharmacologic treat­ment of resistant depression. Psychiatr Ann 1987; 17: 327-331.

7. Nemeroff CB. Augmentation regimens for Depres­sion. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 5): 21-27.

8. Heninger GR, Charney DS, Sternberg DE. Lithium carbonate augmentation of antidepressant treat­ment. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:1335-1342.

9. Nelson JC, Mazure CM. Lithium augmentation in psychotic depression refractory to combined drug treatment. Am J Psychiatry 1986; 143: 363-366.

10. Pope HG, McElroy SL, Nixon RA. Possible syner-gism between fluoxetine and lithium in refractory depressioa AmJ Psychiatry 1988; 145= 1292-1294.

11. Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB Jatlow PL A preliminary open study of the combination of fluoxetine and desirnipramine for rapid treat­ment of major depression. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 303-307.

12. Weiberg JB, Rosenbaum JF, Biederman J, Sachs GS, Pollack MH, Kelly K. Fluoxetine added to non-MAOI antidepressants converts nonresponders to responders: a preliminary report. J Clin Psychia­try 1989; 50:447-449.

13. Anton RF, Burch EA. Amoxapine versus amitripty-line combined with perphenazine in the treat­ment of psychotic depression. Am J Psychiatry 1990; 147: 1203-1208.

14. Post RM, Kramlinger KG. The addition of lithium to carbamazepine. Antidepressant efficacy in treatment-resistant depression. Arch Gen Psychi­atry 1989; 46: 794-800.

15. Poynton A, Bridges PK, Bartlett JR Resistant bi­polar affective disorder treated by stereotactic subcaudate tractotomy. Br J Psychiatry 1988; 152: 354-358.

 

Значение социо- и психотерапии

Поскольку целью данной книги в основном яв­ляется рассмотрение психофармакотерапии, мы не ставим перед собой задачу сделать исчер­пывающий обзор значения психотерапии. Тем не менее нам бы хотелось высказать определен­ные рекомендации по поводу ее применения при лечении депрессивных расстройств. В ши­роком понимании психотерапия подразумевает как элементарное разъяснение сути болезнен­ного состояния и психологическую поддержку, так и психодинамическую, ориентированную на инсайт терапию.

Поскольку ни об одной болезни нельзя сказать, что она протекает в абсолютно изолированной среде, постольку предпи­сываемые медикаментозные назначения не являются самодостаточными. Можно говорить о тонком взаимодействии между личностью и индивидуальными особенностя­ми болезни (т.е. социально-психологические жизненные факторы больного могут усиливать или, наоборот, смягчать проявления болезни). Болезненное состояние может влиять на спо­соб самооценки больных и на их представле­ние об отношении к ним окружающих. Это осо­бенно важно помнить при ведении больных с тяжелой психической патологией, потому что именно эти больные не в состоянии провести грань между собой и собственным страданием, а также сопутствующей социальной стигмати­зацией. Подобное утверждение в первую оче­редь относится к депрессивным больным, со­стояние которых отличается такими пережива­ниями, как чувство вины, самоуничижения, безнадежности и беспомощности. Эти ощуще­ния больных, а также отсроченное начало дей­ствия медикаментозной терапии и обусловли­вают обязательность разъяснительной психоте­рапии.

В ходе ряда контролированных исследо­ваний нескольким группам амбулаторных больных проводилась соответственно только медикаментозная терапия, только психотера­пия, комбинация медикаментозной и психоте-

 

рапии и плацебо [1-4]. По определенным по­казателям комбинированная медикаментозная и психотерапия имела более высокую эффек­тивность (потенцируя друг друга), чем каждая из них самостоятельно. В других исследованиях не смогли обнаружить положительный эффект от применения групповой психотерапии [5].

Первым шагом в любом терапевтичес­ком процессе является разъяснение. Ин­формация должна быть предоставлена боль­ному в благосклонной манере с учетом жизнен­ной ситуации, которая может влиять на его состояние. Больной должен знать, почему ему показана медикаментозная терапия и чего сле­дует ожидать в результате ее применения. Это предполагает разъяснение следующего:

• Каким образом предположительно лекарство воздействует на состояние больного?

• Как следует принимать лекарства?

• Какой образ жизни можно вести при приеме лекарств, и от каких привычек и занятий сле­дует отказаться на это время?

• Какие можно ожидать побочные явления ле­чения, и что следует в таком случае делать?

Однако разъяснительные мероприятия на этом не заканчиваются и их следует проводить на протяжении всего курса лечения. Поскольку при депрессии возникает расстройство концен­трации и внимания, желательно эти пояснения повторять при последующих встречах с боль­ным и, в свою очередь, просить больного по­вторить эти пояснения и постараться вызвать у него вопросы в целях уточнения уточнения тех или иных моментов лечения. Принципиально важно не допустить разочарования боль­ного, поддерживая его оптимизм и инфор­мированность об отсроченном терапевти­ческом действии антидепрессантов.

Также правильным будет объяснение суще­ствующих возможностей терапии. Больной дол­жен быть заверен в том, что в случае недоста­точного эффекта при назначении одного анти­депрессанта существует большая вероятность

 

успешного лечения с применением другого пре­парата. Разъяснение и вовлечение больного в процесс принятия решения о назначении ме­дикаментозного лечения и выбора препарата является не только "политически правильным", но и имеет самостоятельное терапевтическое значение, поскольку:

• Адресуется к таким переживаниям, как поте­ря контроля над собой и собственной несо­стоятельности.

• Делает больного непосредственным участ­ником лечебного процесса.

• Укрепляет готовность больного к соблюде­нию терапевтического режима.

Разъяснительные мероприятия следует про­должать даже после формирования картины ре­миссии. Важно, чтобы больной понимал цели поддерживающей и профилактической тера­пии, а также знал предположительные сроки лечения. Больной и его близкие должны также уметь распознать ранние признаки возможно­го обострения. Это связано с тем, что раннее обнаружение обострения позволит раньше воз­обновить лечение, что может сократить дли­тельность самого эпизода и соответствующей медикаментозной терапии [6].

Более формально понимаемая психо­терапия назначается в более сложных слу­чаях или при наличии длительно сущест­вующих характерологических нарушений. Такое решение должно быть принято с учетом особенностей жизненной ситуации данного больного. По возможности интенсивную пси­хотерапию назначают после того, как оценена терапевтическая реакция на медикаментозную

 

терапию и проведены разъяснительные мероп­риятия. Многие проблемы, кажущиеся непрео­долимыми, после купирования депрессии выг­лядят вполне разрешимыми. Это особенно сле­дует иметь в виду при терапии больного с первичным депрессивным эпизодом, без выра­женных преморбидных личностных особенно­стей и с длительностью болезни до одного года. Это также относится к больным с рекуррент­ным депрессивным расстройством, которые в межприступный период отличаются хорошим уровнем социальной реабилитации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Klerman GL, Dimascio A, Weissman M, Prusoff В, Paykel ES. Treatment of depression by drugs and psychotherapy. Am JPsychiatry 1974; 131:186-191.

2. Weissman MM, Klerman GL, Paykel ES, Prusoff B, Hanson B. Treatment effects on the social adjust­ment of depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1974; 30: 771-778.

3. Klerman GL, Weissman MM, Rounsaville BJ, Chev­ron ES. Interpersonal psychotherapy of depres­sion. New York: Basic Books, 1984.

4. Weissman MM, Jarrett RB, Rush JA. Psychothera­py and its relevance to the pharmacotherapy of major depression: a decade later (1976-1985). In: Meltzer HV, ed. Psycho-pharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 1059-Ю69.

5. Coui L, Lipman RS, Derogatis LR, Smith JE III, Pat-tison JH. Drugs and group psychotherapy in neu­rotic depression. Am J Psychiatry 1974; 131:191-198.

6. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM. The advantage of early treatment intervention in recurrent depres­sion. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 771-775.