Осложнения антидепрессивной терапии

этих признаков возникают еще до начала лечения, другие проявляются спонтанно, но в любом случае они не имеют отношения к действию лекарств. Все это указывает на важность проведения исследований с налаженным контролем, что позволяет определять побочные явления, чаще возникающие в группе с активными медикаментозными назначениями.

Наиболее изучены в плане побочного действия трициклические антидепрессанты, затем фенилпиперазины (тразодон, нефазодон), SSRI и венлафаксин. Хотя SSRI применяются в клинической практике непродолжительный период времени, их широкое распространение позволило накопить значительный массив данных о побочном действии.

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Вторичные трициклические амины (например, нортриптилин, дезипрамин) лучше переносятся больными и до некоторой степени безопаснее третичных родоначальных соединений (ами-триптилина, имипрамина) [2, 3]. Это связано с различием в фармакологических свойствах, которые включают способность последних связывать:

• Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, которые опосредуют их атропиноподобное действие.

• Пктаминовые рецепторы, которые опосредуют их седативное действие, что, возможно, связано с увеличением веса.

• а-адренергические рецепторы, которые опосредуют их ортостатическое гипотензив-ное действие [4].

Дополнительно необходимо отметить, что одни из наиболее важных побочных эффектов — кардиотоксичность и нейротоксичность — зависят от свойства препаратов стабилизировать клеточные мембраны путем подавления активности натриевых канальцев [5].

Вышеперечисленное действие третичных аминов ТЦА более интенсивно, чем вторичных аминов ТЦА. Следовательно, последние в целом лучше переносятся больными и более безопас-

ны в применении. Кроме того, исследования уровней концентрации препаратов в крови показали, что вторичные амины обладают более мощным антидепрессивным действием, чем их родоначальные вещества. Таким образом, они могут применяться в более низких концентрациях, что увеличивает их переносимость и безопасность [6]. Это объясняет, почему вторичные амины получают все большее распространение в клинической практике, а применение третичных аминов сокращается.

Мы желали бы подчеркнуть, что вторичные амины ТЦА при передозировке могут быть весьма токсичными, что всегда необходимо учитывать при их назначении больным с высоким риском совершения суицидальных поступков. Также, несмотря на менее выраженное побочное действие, они могут вызывать антихолинергическую, антигистастаминовую и ортостатическую симптоматику, что в некоторых случаях требует прекращения их приема. У таких больных для достижения оптимальной терапевтической реакции и снижения вероятности развития побочных эффектов необходимо контролировать уровень концентрации лекарственного вещества в крови.

Наиболее сложные проблемы применения гетероциклических антидепрессантов связаны:

• С действием на сердечно-сосудистую систему.

• С действием на центральную нервную систему.

• С действием на периферическую нервную систему.

• С различными аспектами передозировки препаратов.

Действие на сердечнососудистую систему

Вскоре после введения ТЦА в клиническую практику выяснилось, что понятие передозировки таких препаратов часто является вторичным по отношению к таким явлениям, как сердечная блокада и желудочковые аритмии [7]. Это вызвало опасения, что у больных с подверженным подобным сердечным заболеваниям ТЦА даже в пределах терапевтически оптимальной концентрации в крови могут вызвать данные осложнения. Однако к настоящему времени сфор-

мировалось более четкое представление о действии этих антидепрессантов на сердечно-сосудистую систему. Это действие можно разделить на следующие категории:

• Ортостатическая гипотензия (значительная, даже в пределах терапевтических дозировок).

• Нарушения проводимости, аритмии (значительные во многих случаях передозировки).

• Нарушения сократительной способности миокарда (незначительные за редким исключением определенных случаев передозировки).

Ортостатнчоская гипотензия

Одним из наиболее частых и потенциально наиболее опасных побочных явлений при применении гетероциклических антидепрессантов (также как и ИМАО) является ортостатическая гипотензия. Это явление ведет к отмене антидепрессантов приблизительно у 10% соматически благополучных больных с депрессивными расстройствами. С этим осложнением также связывают учащенк4, особенно у больных пожилого возраста, таких явлений, как переломы, раны мягких тканей, инфаркт миокарда и внезапная смерть.

К настоящему времени наиболее изученным в этом плане препаратом является имип-рамин. Данные исследований свидетельствуют, что гипотензия возникает также в результате действия амитриптилина и десметилимипра-мина. В меньшей степени известно о действии на артериальное давление доксепина, хотя этот препарат очень широко используется. Единственным трициклическим антидепрессантом, о котором известно, что он в значительно меньшей степени вызывает гипотензию, является нортриптилин [8].

У больных, подверженным сердечнососудистым заболеваниям, частота возникновения и выраженность лекарственной гипотензии значительно выше. При назначении имипрамина 25 депрессивным больным, страдающим сердечной недостаточностью, ортостатический криз возник в 50% случаев [9]. Напротив, при назначении нортриптилина (в пределах терапевтической концентрации

препарата в крови) это осложнение проявилось только у одного из 21 депрессивного больного без явлений сердечной недостаточности. 19 больных из этой группы ранее принимали имипра-мин, что привело к развитию у 8 больных обморочных состоянии.

Механизм действия

Механизм, лежащий в основе гипотензивного эффекта неясен, но различные авторы предполагают участие следующих процессов:

• Блокада периферических а-адренергических рецепторов.

• Усиление стимуляции центральных а-адренергических рецепторов.

• Непосредственная адренергическая вазоди-лятация.

Тразодон, активность которого в этом плане аналогична, также вызывает постуральную гипотензию. Но нортриптилин, действие которого в этом отношении является более благоприятным, блокирует а!-рецепторы в той же степени, что и другие препараты. Вероятное объяснение заключается в том, что терапевтический уровень концентрации нортриптилина в крови намного ниже, чем тразодона.

Однако эта биохимическая характеристика отнюдь не означает, что терапевтическое или побочное действие препарата зависит именно от этого свойства. Необходимо еще иметь доказательство, что постуральная гипотензия у больных, принимающих антидепрессанты, связана со свойством этих препаратов блокировать а-адренергическую систему.

Интересно, что существенным фактором риска развития ортостатических явлений при терапии имипрамином является само депрессивное состояние. Так, в одном из исследований 22 кардиологическим больным с явлениями сердечной недостаточности и без признаков депрессии назначали имипрамин для купирования аритмии. Только у одного больного (4%) препарат был отменен в связи с развитием ортостатических явлений [10,11]. Это контрастирует с 50%-й частотой возникновения гипотензии у депрессивных больных с аналогичной степенью выраженности сердечной недоста-

точности и сопоставимым уровнем концентрации имипрамина в крови. Muller и др. (1961) также обнаруживают явления гипотензии у 24 из 37 кардиологических больных с признаками депрессивного расстройства и ни у одного из кардиологических больных без сопутствующей депрессивной симптоматики [12].

Лечение

Больной всегда должен быть предупрежден о возможных побочных явлениях и проинструктирован о том, что вставать с постели он должен постепенно, сначала садясь и спуская ноги на пол. При возникновении чувства слабости он должен немедленно лечь в постель. Эти элементарные инструкции очень важны, потому что результатом возможного падения могут быть переломы конечностей и сотрясения головного мозга.

В случае длительного существования гипотензии рекомендуют использовать костыли, инфузию жидкости, а также назначение в некоторых случаях минералокортикоида флуоро-гидрокортизона (Florinef, 0,025-0,05 мг два раза в день).

Нарушения сердечной проводимости; аритмии

Случаи внезапной смерти возможны среди больных с сопутствующими сердечными заболеваниями, принимающих антидепрессанты. Однако в этих случаях достаточно сложно установить причинную связь с приемом психо-тропных препаратов. Более того, Roose (1992), обобщив литературные данные, указал, что депрессивное расстройство часто сопутствует инфаркту миокарда, осложняя процесс восстановления кардиологических больных [13].

В самом начале клинического применения имипрамина было установлено, .что у некоторых больных развиваются признаки сердечной блокады первой степени, но только спустя 15 лет удалось подтвердить, что эти явления могут представлять собой побочное действие антидепрессанта при уровне концентрации, не превышающем терапевтического диапазона, В настоящее время точно установлено, что все стандартные гетероциклические антидепрессанты

при терапевтических (или немного выше) уровнях концентрации препаратов в крови вызывают увеличение интервалов PR, QRS или QT.

Электрофизиологические исследования подтвердили, что гетероциклические антидепрессанты проявляют свое действие в основном на ритмику в ножках пучка Писа. Хотя в результате их действия у депрессивных больных с нормальной до лечения электрокардиограммой и увеличиваются интервалы PR и QRS, необходимо иметь в виду, что сами по себе такие умеренные изменения ЭКГ клинического значения не имеют. Тем не менее эта способность лекарств снижать сердечную проводимость вызывает вопрос, не влечет ли это возрастания риска атриовентрикулярной блокады у больных с предрасположенностью к подобной патологии. Подобные опасения подкреплялись данными о частоте атриовентрикулярной блокады при передозировке ТЦА, в частности имипрамина.

Roose и др. (1987) исследовали 41 больного с депрессивной симптоматикой, у которых наблюдались признаки атриовентрикулярной блокады первой степени или блокады ножки пучка Гиса. Эта группа больных сравнивалась со 151 больным, у которых до проведения антидепрессивной терапии электрокардиограмма была в пределах нормы [14]. Все больные получали назначения имипрамина или нортрипти-лина с уровнем концентрации препарата, не превышающим терапевтического порога. Частота возникновения атриовентрикулярной блокады первой и второй степени в первой группе была значительно выше (9%), чем у больных с нормальной ЭКГ (0,7%) (£<0,05, по методу Фишера). Кстати, у больного во второй группе, у которого развилась атриовентрикулярная блокада, при обследовании с помощью катетеризации обнаружилось нарушение проводимости пучка Гиса.

Установлено, что ТЦА при терапевтических уровнях концентрации в крови оказывают клинически выраженное про-тивоаритмическое действие [15]. Имипра-мин и нортриптилин (и, вероятно, остальные гетероциклические антидепрессанты) имеют

такие же электрофизиологические характеристики, что и соединения I типа (А, В) (квини-дин, прокаинамид, дизопирамид). Эти ТЦА даже могут быть использованы при лечении аритмий у кардиологических больных без признаков депрессии [16].

Прежде считалось, что эти препараты противопоказаны больным, пе;ренесшим кардиологические заболевания, так как ТЦА при передозировке вызывали тяжелые аритмии. Однако не обязательно, что их кардиологическое действие при терапевтическом уровне концентрации в крови и при токсическом уровне одинаково. В одном из исследований у 17 из 22 кардиологических больных с желудочковыми аритмиями без признаков депрессии на фоне лечения ими-прамином подавлялось до 75% преждевременных вентрикулярных сокращений [17]. С позиции врачей-кардиологов особенно важно, что применение имипрамина позволяет купировать сложные типы нарушения ритма, а также подавляет различные варианты тахикардии (99%±2%). Необходимо отметить, что совместное назначение аналогичных по действию веществ (например, имипрамина и квинидина) может привести к эффекту усиления аритмии.

Проблемы, связанные с сократительной способностью миокарда

До недавнего времени было принято считать, что гетероциклические антидепрессанты неблагоприятно действуют на функцию левого желудочка (ЛЖФ). Для оценки ЛЖФ использовался метод измерения времени систолы, который частично зависел от длительности интервала QRS. Поскольку гетероциклические антидепрессанты увеличивают интервал QRS, то связанный с этим явлением метод измерения времени систолы может показать преувеличенный эффект ТЦА на функцию левого желудочка.

Появление метода радиоизотопной ангиографии обеспечило более надежную оценку действия лекарственных средств на ЛЖФ. При использовании этой методики было показано, что относительно низкие дозы имипрамина и доксепина не влияли на ЛЖФ у 17 депрессивных больных. Вслед за этим Glassman и др. (1983) сообщили о данных радиоизотопной ангиографии в процессе применения имипрами-

на при терапевтических уровнях концентрации препарата в крови у 15 депрессивных больных с признаками нарушения ЛЖФ средней и тяжелой степени [18]. Действие имипрамина никоим образом не отразилось на показателях измерения ЛЖФ, но в 50% случаев привело к тяжело переносимой ортостатической гипотензии. Таким образом, ТЦА в связи с их свойством вызывать ортостатическую гипотензию и замедление внутрисердечной проводимости следует применять особенно осторожно у больных с сердечной недостаточностью.

Roose и Glassman (1984) пришли к заключению, что ТЦА следующим образом действуют на сердечно-сосудистую систему:

• Проявляют себя как антиаритмические средства, эффективные при терапии больных с эктопической желудочковой активностью.

• Практически не влияют на сердечный выброс, даже у больных с сердечной недостаточностью.

• Замедляют сердечную проводимость, что увеличивает риск появления осложнений данного типа у больных с признаками частичной блокады ножек пучка тса [19].

Антихолинергическое действие

К типичным вегетативным симптомам, являющимися следствием антихолинергических свойств трициклических антидепрессантов, относятся:

• Сухость во рту.

• Нарушения аккомодации; в редких случаях усиление закрытоугольной глаукомы.

• Сердцебиение; тахикардия; головокружение.

• Задержки мочеиспускания; запоры; изредка непроходимость кишечника, которая при позднем обнаружении может оказаться фатальной.

• Нарушение памяти.

Наиболее часто встречающимся побочным симптомом со стороны вегетативной нервной системы является сухость во рту, поэтому больной всегда должен знать о возможности ее появления. Может возникать также обильное ночное потоотделение, однако точный механизм этого явления неизвестен. Также увеличивает-

ся риск развития кариеса зубов в связи с потерей бактериостатического действия слюны. Все это в большей степени осложняется, когда больной пытается облегчить свои ощущения с помощью леденцовых конфет и освежительных напитков, следовательно, больным необходимо рекомендовать ограничить поступление сахара в организм.

Эти вегетативные побочные явления достаточно умеренны, не причиняют значительного беспокойства и обычно проходят спустя несколько недель после начала лечения. В любом случае, их легко можно компенсировать, меняя дозировку препарата. Назначение бетанехола (UrechoJine) (25-50 мг) три-четыре раза в день может компенсировать расстройства мочеиспускания.

При использовании аналитических методик, измеряющих способность лекарственных веществ связываться с мускариновыми рецепторами головного мозга, тонкого кишечника и других тканей, было установлено, что наиболее выраженным антихолинергическим действием обладает амитриптилин, умеренным — доксе-пин, наиболее слабым — дезипрамин [20]. В ходе исследований in vitro и на животных моделях было показано, что ни один из новых антидепрессантов при обычных терапевтических дозировках не имеет сколь-нибудь значимого антихолинергического действия (табл. 7.23). В соответствии с фармакологическими свойствами их антихолинергическое действие не превышает действие плацебо. До настоящего времени трудно с уверенностью говорить о том, до какой степени лабораторные данные коррелируют с клиническими, но в любом случае можно допустить, что эта корреляция носит положительный характер.

Центральный антихолинергический синдром

Эта интоксикационная реакция проявляется в виде:

• Выраженных зрительных галлюцинаций.

• Нарушений памяти на текущие события.

• Растерянности.

• Дезориентировки.

Диагноз основывается на типичных клинических проявлениях и их обратимости под дей-

ствием физостигмина — лекарственного средства, увеличивающего содержание ацетилхоли-на в головном мозге и таким образом преодолевающего атропиновую блокаду. Отмена препаратов с антихолинергическим действием приводит к исчезновению этих симптомов в течение одного или нескольких дней. В некоторых случаях назначение физостигмина приводит почти к мгновенному облегчению состояния, но его не следует применять как регулярное средство, ввиду возможных ошибок при диагностике состояния больного и собственного холиномиметического токсического действия препарата.

Синдром отмены

Синдром отмены при использовании ТЦА не наблюдается в том плане, в каком он понимается в случае с наркотическими веществами, алкоголем или седативными препаратами. Тем не менее, резкая отмена трициклических препаратов при дозировках 150-300 мг/сут или более, в особенности после трех или более месяцев терапии, может привести к возврату вегетативных симптомов (например, расстройства желудочно-кишечного тракта, нарушение вегетативных функций, тревога и ажитация, нарушение сна). Частота появления этих признаков варьирует в зависимости от дозировки и длительности антидепрессивной терапии. Формирование этого синдрома начинается в течение 48 часов после резкой отмены назначений. Эта симптоматика может быть связана с антихолинергической активностью ТЦА. Отмена препарата вызывает повышение чувствительности мускариновых рецепторов, приводящей к "холинергическому перевозбуждению". При необходимости быстрой отмены антидепрессантов в случае развития противоположного фазового состояния (мании или гипомании) кратковременное назначение бензтропина может уменьшить риск развития вегетативных симптомов. Обычно отмену антидепрессантов производят постепенно.

Норадренергическое действие

Повышенная тревожность, тахикардия и тремор могут возникать в начале курса лечения, в осо-

бенности у больных с сопутствующими паническими приступами. Действие ТЦА может вызывать устойчивый, мелкоразмашистый тремор, чаще всего в верхних конечностях. Наиболее часто перечисленная симптоматика возникает в результате применения дезипрамина и про-триптилина. В этой ситуации целесообразно назначение пропранолола (60 мг/сут), который при этом не вызывает усиления депрессивной симптоматики. Возможен также переход на назначение препарата с менее выраженной нор-адренергической активностью.

Действие на центральную нервную систему

Существуют сообщения о том, что при проведении антидепрессивной терапии появляется бессонница, в особенности у больных пожилого возраста, но это расстройство носит обычно преходящий характер и купируется при смещении приема лекарств на утренние часы или изменении назначений на антидепрессанты с более выраженными седативными свойствами. Все препараты этой группы имеют седативные свойства, но при этом существуют различия в степени их выраженности. Например, амитрип-тилин, доксепин и тразодон обладают более выраженным седативным эффектом, чем все другие представители этого класса (табл. 7.23). Больные должны знать, что алкоголь может потенцировать седативный эффект этих препаратов. Наиболее вероятным фармакологическим механизмом седативного действия является блокада Н_ггистаминовых рецепторов.

В то же время наиболее "стимулирующие антидепрессанты" (например, протриптилин, SSRI, венлафаксин или некоторые ИМАО) не потенцируют действие алкоголя, но могут вызывать бессонницу. Для предотвращения этого нежелательного явления прием препарат назначают в утренние часы. ТЦА могут вызывать кратковременные состояния шизофреноподоб-ного возбуждения (очень редко), растерянности или мании, но, как правило, только у больных с предрасположенностью к этим состояниям (т.е. эти антидепрессивные препараты могут проявить психодизлептическое действие толь-

ко у больных, страдавших психотическими расстройствами до проведения данной терапии).

Дополнительно к наблюдениям передозировки этих препаратов можно заметить, что иногда и терапевтические дозы вызывают судорожные явления. Все-таки причина этих приступов может быть различной и требует тщательной оценки. Preskorn и Fast (1992) установили, что единственным фактором риска, связанным с судорожными приступами у восьми больных, получавших стандартные дозировки ТЦА, уровень концентрации препаратов в крови был высокий (в среднем был равен 734±249 нг/мл при диапазоне, равном 438-1200 нг/мл) [21].

Мапротилин и бупропион чаще вызывают судорожные приступы, чем имипрамин, амит-риптилин или нортриптилин. Частота возникновения судорог при применении мапротили-на в 6-30 раз выше, чем у других препаратов. При этом судороги возникают при дозировках, всего лишь немного превосходящих рекомендуемый терапевтический диапазон для этого препарата. Это заставляет многих врачей начинать терапию мапротилином с низкой дозировки (75 мг/сут, а у больных пожилого возраста даже меньше), постепенно увеличивая ее по 25 мг в течение двух или более недель (с учетом того, что период полувыведения препарата составляет приблизительно 48 ч). Средние дозировки мапротилина для амбулаторных больных составляют около 150 мг/сут, максимальные — 225 мг.

В своем обзоре 37 клинических случаев, Davidson (1989) показал, что риск формирования судорожных приступов при использовании бупропиона появляется при превышении максимально рекомендуемой дозировки препарата (т.е. 450 мг/сут) [22]. Повышенный риск возникновения судорожных явлений отмечался также у больных с расстройствами приема пищи, что стало основанием для временного отзыва препарата с рынка.

Тики, дизартрия, парестезия, параличмышц конечностей и атаксия при применении ТЦА встречаются редко. Двигательные расстройства при приеме этих антидепрессантов не характерны, а если и появляются, то только у больных пожилого возраста.

Передозировка

Гетероциклические антидепрессанты являются третьей по частоте причиной смертности, связанной с приемом лекарств, уступая в этом только комбинации алкоголя с лекарствами и героину [23]. Хотя возможное летальное действие этих препаратов общеизвестно, четких представлений о соответствующих терапевтических мероприятия в этой ситуации не существует.

Передозировка антидепрессантов типа ими-прамина вызывает следующую клиническую симптоматику:

• Кратковременное возбуждение, помрачение сознания, судорожные явления.

• Гипотензия, тахикардия, нарушение сердечной проводимости.

• Проявления антихолинергической блокады.

• Паралич кишечника и мочевого пузыря.

• Нарушение температурной регуляции.

• Мидриаз.

• Делириозное состояние.

У больных может развиваться коматозное состояние, длящееся не более 24 ч, осложняемое шоком и угнетением дыхания. Обычно продолжительность коматозного состояния, вызванного передозировкой ТЦА, незначительна.

Наиболее характерными и тяжелыми последствиями передозировки ТЦА являются нарушения сердечной проводимости иреполяри-зации. Клинически это проявляется в следующем:

• Атриовентрикулярная блокада.

• Внутрижелудочковые расстройства проводимости.

• Увеличение интервала QT.

На фоне возникающих нарушений проводимости увеличивается риск появления аритмий. Злокачественные желудочковые аритмии возникают как проявления очень значительной передозировки препаратов.

Летальной может быть дозировка ТЦА в 1 г, а в некоторых случаях даже 500 мг. Все стандартные трициклические антидепрессанты могут стать причиной смерти при передозировке, это же справедливо для некоторых новых гете-

роциклических антидепрессантов, таких как мапротилин (вероятно, с другим механизмом возникновения терминальной симптоматики) и амоксапин. В 32 случаях смерти от приема чрезмерной дозы препарата, 14 человек скончались по дороге в больницу; 9 — были еще живи при госпитализации, однако, находились в тяжелом состоянии; оставшиеся 9 — были доставлены в стационар в относительно благополучном состоянии, но клиническая симптоматика тяжелой передозировки у них развилась в течение последующих 2 ч [24]. Все больные скончались в течение 24 ч после приема токсической дозы препарата.

Нарушения сердечного ритма (например, тахикардия, мерцательная аритмия, фибриляция желудочков и атриовентри-кулярная или внутрижелудочковая блокада) наиболее часто являются непосредственной причиной смерти. Таким образом, очень важным является поддержание сердечной функции. Если больной выжил в течение первых часов, то при правильных неотложных мероприятиях возможно выздоровление больного без тяжелых последствий. Главное определить, что больной уже не находится под непосредственной угрозой смертельного исхода. Большинство больных с незначительной передозировкой госпитализируются только в связи с этими опасениями. Имеются сообщения о более поздних случаях смертельного исхода (спустя 2-5 дней после передозировки), тем не менее в большинстве из них это было связано с осложнениями, которые возникали намного раньше [25,26]. Если у больного в течение первых 6 ч не развились основные перечисленные симптомы: помрачение сознания, гипотензия, угнетение дыхания, судорожные приступы, признаки блокады или аритмии, то очень маловероятно, что они возникнут позже.

Литературные данные указывают, что судорожные приступы и аритмии возникают при уровне концентрации ТЦА в крови 1000 нг/мл. Однако длительность интервала QRS может стать более важным ранним предиктором тяжести состояния больного в случаях передозировки лекарства. Так, в 49 клинических случаях передозировки ТЦА судорожные приступы воз-

никали при продолжительности QRS более 0,10 с, а желудочковая аритмия — при QRS интервале большем, чем 0,16 с [26]. Таким образом, при острой передозировке ЭКГ является более надежным и быстрым способом оценки тяжести состояния. Однако при продолжительности интервала QRS меньшем 0,10 с трудно все же с уверенностью говорить о безопасном состоянии больного, а также рекомендовать определенные сроки обязательного измерения ЭКГ. .

Наиболее частыми проявлениями острой передозировки со стороны сердечно-сосудистой системы являются тахикардия и гипо-тензия. Гипотензия частично связана с уменьшением относительного объема крови. Хотя лабораторные данные и свидетельствуют об отсутствии прямого эффекта гетероциклических антидепрессантов на функцию левого желудочка, в двух клинических случаях летальной передозировки препаратов было зарегистрировано, что при нормальном ритме и деполяризации желудочков был резко снижен сердечный выброс. Можно предположить, что при очень высоких уровнях концентрации гетероциклические антидепрессанты могут непосредственно повреждать миокард [28].

В случае передозировки мапротилина причиной смерти в большей степени является токсическое действие на ЦНС, чем кардиологические осложнения.

Передозировка тразодона редко ведет к летальному исходу. SSR1, венлафаксин, нефазодон и миртазапин в целом безопасны при передозировке, однако для окончательного суждения требуются более обширные клинические данные.

Лечение

Основным принципом лечения последствий передозировки, в отношении которого не существует разногласий, является немедленная отмена препарата и неотложная интенсивная терапия. При подозрении о передозировке необходимо немедленно приступать к опорожнению желудка, поскольку диализ (после всасывания препарата) является менее эффективным способом выведения препарата. Лечение должно включать:

• Вызывание рвоты или искусственный отсос из полости желудка.

• Лаваж с активированным углем.

• Противосудорожные средства (в/в диазепам).

• Купирование коматозного расстройства.

• Поддержка функции дыхания.

• Мониторинг и купирование кардиотоксичес-ких эффектов.

Раствор активированного угля, вводимый многократно через зонд после опорожнения желудка, способствует быстрому выведению трициклических антидепрессантов [29].

В некоторых случаях считают, что при возникновении желудочковых аритмий, необходимо назначать квинидин или ему подобные вещества. Но если врач вспомнит, что гетероциклические антидепрессанты сами по себе являются противоаритмическими средствами, то, возможно, ему будет понятна потенциальная опасность такого подхода. Более правильным будет рассматривать такие состояния, как аналогичные передозировке квинидина, которые лечатся назначением гипертонического раствора натрия бикарбоната и электростимуляцией. Терапевтический режим должен как минимум гарантировать, что лечение не вызовет обострения или ухудшения симптоматики. Проявления тахикардии чаще всего не представляют особой опасности, и многие врачи сомневаются в необходимости применения физостигмина.

Другие побочные явления Увеличение массы тела

Многие антидепрессанты (например, третичные амины ТЦА, миртазапин) вызывают прибавку в весе, однако точный механизм этого явления неизвестен. Возможно, тем больным, у которых это явление становится серьезной проблемой, предпочтительнее было бы назначать бупро-пион, SSRI, фенилпиперазины и венлафаксин. При назначении SSRI в течение первых 6-8 недель лечения может возникать умеренная потеря в весе, которая имеет преходящий характер. Именно временный характер этого явления не позволил продолжить разработки с препаратами этой группы с целью выпуска лекарственного средства для борьбы с проблемой прибавки веса.

Половая дисфункция

Приапизм представляет собой патологическую, болезненную и продолжительную эрекцию, которая не зависит от сексуального возбуждения и вызывается различными причинами, в том числе и следующими лекарственными препаратами:

• Антипсихотическими средствами (например, хлорпромазин и тиоридазин).

• Наркотическими веществами типа марихуаны и кокаина.

• Антигипертоническими средствами типа гу-анитидина и гидралазина.

• Антидепрессантами типа тразодона.

Появление этого синдрома следует рассматривать как неотложное состояние и больной должен находиться под наблюдением в течение нескольких часов после его возникновения. При нарастании отека полового члена требуется немедленная отмена лекарственного препарата и консультация уролога. Застой крови и нарастание отека могут привести к фиброзу тканей полового члена и в конечном счете к импотенции. Такое неотложное состояние требует прямой инъекции в луковицу полового члена или хирургического вмешательства по снятию отека [30].

Гиперсенсмтивность

Кожные реакции могут возникать на ранних этапах лечения и стихают по мере его продолжения. Желтуха, которая также может возникать в начале лечения, развивается так же, как и в случае с хлорпромазином, по типу холестаза. Агранулоцитоз является очень редким осложнением (в равной степени это относится к случаям лейкоцитоза, лейкопении и эозинофилии). Говорить о его преимущественном появлении при использовании какого-либо антидепрессанта не представляется возможным.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА

^Первым SSRI, доступным клиническому при-

'ттснтаию, в США стал в 1988 г. флуоксетин.

Впоследствии на рынке появились сертралин

(1992), пароксетин (1993) ифлувоксамин (1994).

В связи с широким распространением накопился достаточно большой массив информации об этих препаратах. При клинических сравнительных испытаниях SSRI и третичных аминов ТЦА было продемонстрировано, что профиль побочных свойств новых препаратов позволяет больному лучше их переносить, однако при сравнении с вторичными аминами ТЦА это преимущество не выглядит столь очевидным [31-36]. Наиболее важным преимуществом SSRI является то, что они не вызывают тяжелых побочных явлений (например, замедления сердечной

ПРОВОДИМОСТИ, СУДОРОЖНЫХ ПрИСТуПОВ, ПОСТ'

уральной гипотензии) и при передозировке не приводят к летальному исходу.

Профили побочного действия SSRI и ТЦА в целом различны, кроме тех признаков, которые касаются агонизма к серотонину [32-34,37]. К наиболее частым осложнениям относятся:

• Головная боль, головокружение.

• Тошнота, поносы, запор.

• Сонливость или бессонница.

• Потливость, тремор, сухость во рту.

• Тревога, беспокойство.

К менее частым побочным явлениям относятся:

• Прибавка в весе.

• Подавление эякуляции и/или оргазма.

• Бруксизм (скрежетание зубами по ночам), миоклонии, парестезии.

К побочным явлениям, наиболее часто требующим дополнительного терапевтического вмешательства, относятся:

• Тошнота. Обычно преходящая и связана с величиной дозировки. Состояние значительно улучшается при снижении дозировки и при назначении симптоматического лечения (например, диета, антацидные средства, дополнительное назначение препаратов, блокирующих 5-НТ₃ рецепторы, типа цизаприда).

• Анорексия. Более выражена у больных с чрезмерным весом и пристрастием к пище, богатой углеводами. Может вызывать зависимость от препарата SSRI у больных, щщашщих j6y-лимией или нервной анорексией.

• Усиление тревоги и раздражительности. Возникает в начале лечения, особенно у боль-

ных с выраженными сопутствующими симптомами тревоги. Состояние улуч- шается при проведении психотерапевтической поддержки, уменьшении дозировки препарата или дополнительном назначении бензодиазепи-нов.

• Тремор. Состояние улучшается при уменьшении дозировки, назначении В-блокаторов или бензодиазепинов.

Эти побочные явления практически никогда не требуют отмены назначений. Некоторые из них (например, тревога, тремор или тошнота) обратимы при изменении дозировки препарата [37, 38]. Как и случае с другими видами антидепрессантов, терапевтическая реакция при назначении SSRI носит запаздывающий характер, однако в отличие от ТЦА преимуществом SSRI является то, что они назначаются сразу в терапевтически эффективной дозировке и не требуют постепенного ее наращивания. У них также наблюдается плоский характер кривой взаимоотношения дозировки и терапевтической реакции, означающий, что повышение дозировки не ведет к повышению качества терапевтической реакции. Понимание врачом этих сведений позволяет избежать (или уменьшить вероятность) возникновения побочных явлений, в том смысле, что врач не испытывает искушения повышать дозировку препарата в течение первых 2-4 недель терапии.

В дополнение к отличному от ТЦА профилю побочных свойств SSRI обладают намного более широким диапазоном безопасности, так, даже 10-кратное превышение дневной дозировки не вызывает угрожающих жизни больного проявлений интоксикации [32]. По этой причине многие практические врачи предпочитают данные препараты при лечении больных с высоким риском суицидального поведения.

Это объяснение, однако, заставляет сомневаться, не приведет ли применение флуоксети-на (и других SSRI) к увеличению риска суицида у некоторых больных [39,40]. Однако клинические испытания нескольких SSRI не показали увеличения частоты суицидальных попыток или завершенных суицидов по сравнению с больными, принимающими ТЦА или плацебо [37,41, 42]. В своем превосходном обзоре Mann и Kapur

(1991) приходят к заключению, что для большинства больных суицидальный риск связан с самим депрессивным состоянием, а общая частота суицидов одинакова среди больных, принимающих различные виды антидепрессантов. Однако возможно, что в определенной подгруппе больных, в большей степени подверженных побочному действию серотонинергических препаратов, эти осложнения в виде повышения тревоги и акатизии могут стать провоцирующими факторами для парадоксального усиления суицидальных идей и поведения [41]. Далее они предполагают, что биохимическим механизмом этого явления может быть временное снижение уровня обмена в пресинаптических серотонинергических нейронах. Тщательное наблюдение за динамикой этих побочных явлений и самооценка больных являются наиболее надежным способом предотвращения тяжелых последствий в случае их острого усиления.

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Несмотря на противоречивые впечатления, ИМАО в целом хорошо переносятся, если больные соблюдают ограничения в диете и избегают приема медикаментов, содержащих симпа-томиметические амины. Таким образом, побочное действие этих препаратов редко приводит к их отмене, за исключением возможных случаев гипотензии. В плане опасности передозировки ИМАО занимают положение между ТЦА и SSRI. Тяжелая интоксикация ИМАО не такое уж частое явление, но требует немедленной отмены препаратов и назначения симптоматического лечения.

Гипотонические реакции

Основной проблемой при назначении ИМАО (в случае, если соблюдается диета) является снижение артериального давления, которое может быть достаточно ощутимым и должно тщательно контролироваться во избежание неожиданной обратной гипертонической реакции [43-46]. В большинстве случаев это снижение АД по своему происхождению является ортостатическим, однако у определенных больных оно может

быть общим. Это побочное явление первоначально клинически может проявляться в виде повышенной утомляемости и снижении инициативы. Следовательно, ничего не подозревающий практический врач может ошибочно интерпретировать это явление как ухудшение депрессивного эпизода. Постоянный контроль кровяного давления (как в положении лежа, так и сидя) должен проводиться при каждом посещении больным врача, а также желательно измерение АД и между визитами. Это рекомендуется делать как можно чаще до тех пор, пока у больного не будет достигнута оптимальная (в смысле эффективности, переносимости и безопасности) дозировка препарата.

Одной из фармакологических теорий, объясняющей механизм возникновения посту-ральной гипотензии, является теория ложного трансмиттера. Тирамин превращается в инертный метаболит (октопамин), который, являясь ложным трансмиттером, частично заполняет везикулы, предназначенные для хранения запасов норадреналина. Однако точного доказательства этой теории пока нет.

Иногда дозировка ИМАО может быть уменьшена, но это побочное явление часто возникает при минимальных терапевтических дозировках. Купировать данное осложнение можно с помощью увеличения потребления жидкости и соли, использования обтягивающих чулок и назначения минералокортикоидов (например, флуорогидрокортизона в дозе 0,3-0,8 мг).

Гипертонический криз

К счастью, гипертонические кризы являются очень редким осложнением при терапии ИМАО, но в случае их возникновения они становятся тяжелыми и фатальными. Эти осложнения являются результатом взаимодействия ИМАО с тираминсодержащими пищевыми продуктами или симпатомимети-ческими лекарственными средствами. Продромальные признаки включают:

• Резкое повышение артериального давления.

• Тяжелые головные боли в области затылка.

• Ригидность затылочных мышц.

• Повышенное потоотделение.

• Тошнота и рвота.

В связи с риском этого осложнения до начала терапии ИМАО всегда необходимо взвешивать способность больного соблюдать рекомендуемые ограничения в диете. Стационарным больным назначают специальную диету, а амбулаторные больные должны быть опрошены по поводу возможных в прошлом суицидальных поступков, готовности соблюдать диету, а также желательно, чтобы они дали расписку о том, что предупреждены о необходимости диеты. Больным, которые не могут соблюдать рекомендации или склонны к суицидальным поступкам, назначать препараты ИМАО не следует.

В табл. 7.24 перечислены пищевые продукты и лекарственные вещества, которых необходимо избегать при приеме препаратов ИМАО. Последние исследования свидетельствуют о неожиданно большом содержании тирамина в некоторых сортах пива, особенно в лагере, а также в безалкогольном пиве [48,119]. Полный список веществ, содержащих тирамин, приведен Shulman и др. (1989) в работе [47].

Неспецифическое лечение гипертонических кризов включает:

• Отмену препаратов ИМАО.

• Повышение кислотности мочи для ускорения ее выведения.

• Поддержание уровня глюкозы и температурного баланса.

Для купирования гипертонии назначают 5 мг фентоламина в/в с последующими в/м введениями по 0,25-0,5 мг каждые 4-6 ч. В качестве альтернативного средства можно рекомендовать хлорпромазин 50 мг в/м с последующими введениями по 25 мг в/м каждые 1-3 ч, или нифедипин по 10 мг под язык. Во избежание чрезмерной компенсации и развития гопото-нии необходимо следить за артериальным давлением.

Мы исследовали содержание моноаминок-сидазы в тромбоцитах после отмены фенелзи-на и показали, что полупериод восстановления МАО составляет 5 дней [49]. Однако больным следует рекомендовать придерживаться диеты около 12 дней после прекращения лечения.

FDA зарегистрировало МАО-Б ингибитор L-депренил для лечения болезни Паркинсона.

• Артериальная гипертония.

• Острая сердечно-сосудистая недостаточность — смерть.

• Психические расстройства:

• Признаки гипомании.

• Скачка идей.

• Ускоренная речь.

• Повышение настроения или дисфория.

• Помрачение сознания.

• Дезориентировка.

• Другие признаки:

• Повышенное потоотделение.

• Повышение температуры.

• Гипертермия.

• Гиперрефлексия.

Гиперпиретическая реакция и смерть могут наступить в результате редкого лекарственного взаимодействия, чаще всего ИМАО с SSRI, вен-лафаксином или нефазодоном (но, возможно, также и с гетероциклическими антидепрессантами и меперидином). Поэтому обязательно необходимо соблюдать 2-недельный перерыв при переводе назначений с SSRI на ИМАО и как минимум 5 недель — при переключении с флуок-сетина на ИМАО, в особенности на транилцип-ромин. Более длительные интервалы требуются при дозировке флуоксетина свыше 20 мг/сут, так как этот лекарственный препарат подавляет процесс собственного клиренса, и поэтому его период полувыведения становится еще более продолжительным. Вероятно, перерыв в несколько дней является достаточным в плане безопасности при переводе больного с назначений трициклических антидепрессантов на ИМАО. При первых признаках развития этого синдрома требуется немедленная отмена спровоцировавшего его препарата. В этой ситуации целесообразно применение метисергида (антагониста серотонина) или пропранолола (антагониста 5-НТ_1А рецепторов), хотя клинического подтверждения этому пока нет.

Гепатотоксичность

Эта достаточно редкая реакция в первую очередь ассоциируется с применением ипрониази-да — гидразинового ИМАО, который в настоящее время снят с производства. Гепатотоксич-

ность, по всей видимости, вызывается высвобождением гидразина, а при применении негид-разиновых ИМАО этого никогда не происходит. При применении современных гидразиновых ИМАО (фенелзин, изокарбоксазид) риск развития гепатотоксического действия очень низок.

Другие побочные явления

К другим реакциям относятся синдром, напоминающий красную волчанку, опять же связанный с применением ипрониазида; кожная сыпь; общее подавление периода сна — фазы быстрого движения глаз.

Так же, как и другие антидепрессанты и литий, ИМАО могут вызывать повышение массы тела. В отличие от трициклических антидепрессантов, препараты ИМАО не действуют на хо-линергические рецепторы и поэтому не вызывают сухости во рту, расстройства зрения и запоров. Однако так же, как и в случае с трицик-лическими антидепрессантами, адренергичес-кое действие ИМАО вызывает задержку мочеиспускания.

К наиболее часто встречающимся психопатологическим проявлениям интоксикации препаратами ИМАО относится развитие гипомани-кального или маниакального эпизода. Также могут наблюдаться неусидчивость, гиперактивность, ажитация, раздражительность и помрачение сознания. Известны отдельные сообщения о развитии параноидных состояний как осложнений при терапии ИМАО.

ДРУГИЕ ВИДЫ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Венлафаксин

Венлафаксин является единственным представителем своего класса, доступным клиническому применению (в настоящее время на стадии разработки находятся еще 2 препарата — дуо-локсетин, милниципрам) [51]. В рамках своего терапевтического диапазона венлафаксин подавляет обратный захват как серотонина, так и норадреналина. В ходе исследований в лабораторных условиях было показано, что интенсивность подавления захвата серотонина у

этого препарата в 5 раз превосходит интенсивность захвата норадреналина. Профиль побочных свойств венлафаксина в полной мере соответствует этим экспериментальным данным [52]. В начале своего терапевтического диапазона венлафаксин вызывает такие же побочные симптомы, как и SSRI.

Безопасность

при острой передозировке

Подобно SSRI и нефазодону венлафакисин не обладает выраженным действием не натриевые канальцы и благодаря этому имеет широкий терапевтический индекс [53]. При разработке препарата в период его клинических испытаний больные переносили без дальнейших серьезных последствий одномоментное назначение более чем 6750 мг препарата [54]. Подобная острая передозировка не потребовала специфических терапевтических мероприятий, кроме сестринского ухода в связи такими побочными явлениями, как тошнота и рвота. Кстати, рвота сама по себе уменьшает тяжесть проявлений значительной передозировки препарата.

Переносимость препарата при его острой передозировке

Наиболее часто наблюдаемые побочные явления (например, тошнота и сонливость) при назначении венлафаксина напоминают те, которые возникают при приеме SSRI, в частности, на фоне рекомендуемых стартовых дозировок (75 мг/сут) (см. табл. 7.25). Это соответствует фармакологическим особенностям венлафаксина, так как его наиболее интенсивное действие проявляется в виде подавления обратного захвата серотонина.

Тем не менее при дальнейшем увеличении дозировки венлафаксин вызывает ряд других осложнений, зависящих от уровня дозировки, включая повышение артериального давления, усиление потоотделения и тремор (табл. 7.26). Это соответствует данным о том, что при высоких дозировках венлафаксин вызывает физиологически значимое потенцирование норадреналина путем подавления механизма его обратного захвата. Данные случаи повышения артериального давления вызвали некоторые

опасения, однако это побочное действие препарата редко проявляется при дозировках, ниже 225 мг/сут [54, 55]. При клинических испытаниях препарата такое осложнение наблюдалось менее чем у 3 % больных (отмена назначений потребовалось только 1 % больных) [55]. В среднем, увеличение артериального давления составило:

• 1 мм рт. ст. у больных, принимавших 75 мг/сут венлафаксина;

• 2 мм рт. ст. у больных, принимавших 225 мг/сут венлафаксина;

• 7,5 мм рт. ст. у больных, принимавших 375 мг/сут венлафаксина [56].

Возраст, пол, состояние почечной и печеночной функций и изначальный уровень артериального давления больного не являлись клинически значимыми предикторами риска развития данного осложнения [54-57]. При проведении клинических испытаний новых препаратов больных с неустойчивым артериальным давлением не включают в исследования, поэтому трудно судить, является ли такая неустойчивость фактором риска при приеме венлафаксина. При испытании венлафаксина все больные были разбиты на четыре группы по признаку величины артериального давления. При приеме венлафаксина в группе больных с наиболее высоким артериальным давлением наблюдалось его снижение [54].

Больным, у которых клинически значимо проявлялось повышение артериального давления при приеме венлафаксина, как правило, не приходилось отменять препарат и удавалось купировать это осложнение назначением гипо-тензивных средств. У этих больных не отменяли венлафаксин, потому что только он (после неудачного лечения другими антидепрессантами) положительно действовал на клинические проявления депрессии.

Когда это было возможно, применялись и другие методы: уменьшение дозировки или переключение на другой класс антидепрессантов. Таким образом, главным было своевременное обнаружение этого осложнения, а лечение его не представляло сложностей. Фактически в рамках клинических испытаний все случаи повышения артериального давления у больных про-

- 373

Таблица 7.25.

Сравнительный коэффициент частоты возникновения наиболее общих побочных явлений при назначении флуоксетина, сертралина, пароксетина, венлафаксина и нефазодона (при сопоставлении с приемом плоцебо)

Признак

Флуоксетин (п=1730, 799)"

Сертралин (п= 861, 853)^а

Пароксетин (п=421, 421 )^а

Нефазодон (п=393, 394)^а

Венлафаксин (п=1033, 609)^а

Головная боль

4,8

1,3

0,3

Раздражительность⁶

10,3

4,4

4,9

—

Тремор

5,5

8,0

6,4

Бессонница

6,7

7,6

7,1

Сонливость⁸

5,9

7,5

14,3

Утомляемость*

5,6

2,5

10,3

Анорексия

1,2

4,5

—

Растерянность⁹

1,5

0,8

1,0

Головокружение⁶

4,0

5,0

7,8

Парестезии*

-0,3

1,3

2,1

Нарушения зрения

1,0

2,1

2,2

Сердцебиение⁵

-0,1

1,9

1,5

—

Расстройства дыхания"

5,8

0,8

—

Тошнота''

11,0

14,3

16,4

Диспепсия

2,1

3,2

0,9

Диарея*

5,3

8,4

4,0

Метеоризм

0,5

0,8

2,3

Сухость во рту

3,5

7,0

6,0

Запоры

1,2

2,1

5,2

Частое мочеиспускание

1,6

0,8

2,4

Задержка мочеиспускания*'

—

0,9

2,7

Потливость

4,6

5,5

8,8

—

Кожная сыпь"

0,9

0,6

1,0

Воспоизведено с разрешения по Preskom S. Comparison of the tolerability of bupropion, nefazodone, imipramine, fluoxetine, sertraline,

paroxetine, and venlafaxme.J Clin Psychiatry 1995; 56: 17-25.

'Первая цифра — число больных, принимавших активное лекарство, вторая — плацебо. ⁶Раздражительность Включала тревожность, ажитацию, агрессивность, акатизию, возбуждение ЦНС. ^еСонливость включала сомнолентность, расслабленность и ощущение загруженности лекарствами. 'Утомляемость включала астению, миастению, психомоторную заторможенность. ^яРастерянность Включала снижение концентрации, нарушения памяти. "Головокружение Включало ощущение легкости В голове, постуральную гипотензию, гипотонию. ^жПарестезии Включали необычные ощущения, гиперестезии. 'Сердцебиения включали тахикардию, аритмии. "Респираторные расстройства Включали респираторные инфекции, простуду, диспноэ, фарингиты, заложенность носа,

кашель и др.

Тошнота Включала также рвоту. 'Диарея включала гастроэнтериты. "Задержки мочеиспускания включали различные ее формы. "Сыпь включала зуд.

Таблица 7.26.

Соотношение частоты появления побочных эффектов, зависящих от уровня дозировки препарата, при назначении пароксетина, венлафаксина и нефазодона (в сопоставлении с плацебо)

Пароксетин, мг/сут

Побочный симптом

10 (п=102)

20 (п=104)

30 (п=101)

40 (п=102)

Тошнота

1,0

13,2

21,0

22,6

Потливость

-1,0

4,7

6,9

9,8

Головокружение

3,0

2,8

5,0

8,8

Сонливость

4,9

10,5

13,0

13,8

Расстройства эякуляции

5,8

6,5

10,6

13,0

Запоры

-1,0

1,8

4,0

6,8

Тошнота

18,5

24,1

43,9

Потливость

1,3

7,0

13,9

Головокружение

14,8

18,2

19,6

Сонливость

12,6

13,7

21,8

Тремор

1,1

2,2

10,2

Гипертония

1,1

3,4

Зевота

4,5

5,6

8,0

Простуды

1,1

4,5

5,7

Нефазодон, мг/сут

Побочный симптом

более

300 (п=211)

300-600

(п=209)

Тошнота

Головокружение

Сонливость

Запоры

Растерянность

Расстройства зрения

Зрительные аномалии

-2

Шум в ушах

-1

Воспроизведено с разрешения по: Preskorn S. Comparison of the tolerability ofbupropion, nefazodonc, imipramine, fluoxetine, sertraline, paroxetine and venlafaxine. J Clin Psychiatry 1995; 56:17-25.

димости в последующих специальных терапевтических мероприятиях [58,59]. Один больной, который не входил в группу исследования, принял одномоментно около 2000-3000 мг нефазодона вместе с алкоголем и метакарбо-молом. После этого он перенес кратковременный судорожный приступ, закончившийся без каких-либо последствий (случай не документирован).

Переносимость

при острой передозировке

При сравнительном анализе побочных явлений, возникающих в результате применения антидепрессантов нового поколения и нефазодона, наиболее часто ассоциировалось головокружение [1]. Эти результаты согласуются с экспериментальными фармакологическими данными, которые указывают на существенные отличия нефазодона от других новых антидепрессантов в том, что его основным действием является блокада 5-НТ_2А рецепторов.

Т^азодон может оказывать седативное действие, вызывающее жалобы на усталость и "загруженность лекарством", а также замедление мышления. Это ограничивает возможность повышения дозировки препарата до терапевтически эффективного (в смысле антидепрессивного эффекта) уровня (60). Несмотря на струк-

турное подобие двух препаратов, выраженность данного побочного действия у них разная (у нефазодона значительно меньшая). Возможно, это является результатом того, что нефазодону в меньшей степени присуще свойство блокировать гистаминовые рецепторы [61]. На более оптимистической ноте следует отметить, что тразо-дон, вследствие его седативного эффекта часто используют в качестве вспомогательного снотворного средства, в том числе и у больных, принимающих SSRI и испытывающих бессонницу.

По сравнению с другими новыми антидепрессантами у нефазодона была явно ниже частота возникновения следующих побочных явлений:

• Раздражительности, нервозности.

• Тремора.

• Бессонницы.

• Анорексии.

• Повышенного потоотделения (см. табл. 7.25).

Кстати, частота возникновения раздражительности, нервозности, анорексии и ощущения сердцебиения при применении нефазодона была ниже, чем при приеме плацебо. В результате можно предположить, что этот препарат может оказывать непосредственное анксиоли-тическое действие у больных с депрессивным расстройством. Частота прерывания больными

Таблица 7.28.

Частота прерывания терапии в зависимости от дозировки препарата,

по данным исследований с фиксированными дозировками и использованием

плацебо контроля, %

Флуоксетин

Суточная дозировка, мг

прерывание терапии*, %

—

-9

-6

прерывание терапии* %

-1

—

Сертралин

Суточная дозировка, мг

—

100

200

прерывание терапии⁹, %

—

Пароксетян

Суточная дозировка, мг

прерывание терапии*, %

Венлафаксин

Суточная дозировка, мг

62,5

175

182

225

375

прерывание терапии⁰, %

Нефазодон

Суточная дозировка, мг

200-250

300

400

500

прерывание терапии⁸, %

-2

'WernickeJ, et al. Fixed dosefluoxeline therapy for depression. Psychopharmacol Bull 1987; 23:'164-168.

⁶WernickeJ, et al. Low dosefluoxetine therapy fw depression. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 183-188.

'Preskorn S. Lane P, 50 mg/day as the optimum dose far sertraline. Ini Clin Psychopharmacol 1995; 10 (3): 129-141.

'Dunner DL, Dunbar GC. Optimal dose regimen fmparoxetine. J Clin Psychiatry 1992; 53 (suppl): 21-26.

'Preskarn S. Antidepressant drug selection: criteria and options. J Clin Psychiatry 1994; 55(9 Suppl A): 6-22.

'Nefazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharrnacology Advisory Committee. Washington DC, July 1993.

Безопасность и переносимость при длительном применении препаратов

Как и в случае с SSRI и венлафаксином, до сих пор не существует сообщений о серьезных осложнениях при длительном назначении не-фазодона. Тем не менее для абсолютной уверенности в этом необходимы более обширные сведения о длительном приеме препарата депрессивными больными.

Бупропион

Безопасность при острой передозировке

Бупропион является единственным антидепрессантом из класса аминокетонов, доступным для клинического применения. Профиль его побочных свойств отличается от всех других антидепрессантов. Бупропион, по существу, не обладает антихолинергическим и антигистаминным действием, а также не вызывает ортостатичес-кой гипотонии. Основные побочные действия препарата соответствует его свойствам как непрямого агониста дофамина и норадреналина и включают:

• Беспокойство.

• Чрезмерную двигательную активность.

• Тремор.

• Бессонницу.

• Тошноту [67].

Эти побочные свойства до некоторой степени напоминают побочные свойства SSRI препаратов. В то же время они редко требуют отмены в случае их возникновения. Чаще всего бупропион отменяется при обострении психотической симптоматики или возникновении судорожных проявлений [68-71].

Частота возникновения судорожной симптоматики составляет 4 на 1000 больных (без наличия в анамнезе факторов риска) при дозировке до 450 мг/сут [68, 72]. Патогенез эпилептиформной симптоматики, спровоцированной приемом бупропиона, частично определяется его фармакокинетикой [73]. Этот вывод основывается на следующих наблюдениях:

• Частота возникновения приступов зависит от дозировки препарата.

• Судорожные приступы обычно наблюдаются спустя несколько дней после повышения дозировки.

• Судорожные приступы обычно возникают в течение нескольких часов после приема очередной дозы препарата.

• Вероятность возникновения судорожной симптоматики значительно выше у больных, страдающих булимией и имеющих избыточный вес.

Переносимость препарата при его острой передозировке

Экстенсивный процесс биотрансформации бупропиона приводит к образованию трех фармакологически активных метаболитов [74]. В процессе лечения эти метаболиты накапливаются в организме в концентрациях в несколько раз превышающих уровень концентрации исходного вещества [75]. Существующие данные дают возможность предположить, что высокий уровень концентрации в крови этих метаболитов, особенно гидроксибупропиона, связан с учащением побочных явлений и снижением антидепрессивной реакции [73]. В этой ситуации лекарственный мониторинг мог бы оказаться эффективным средством повышения безопасности и переносимости препарата, так как позволил бы лучше приспосабливать его дозировки.

По своей безопасности при передозировке бупропион находится между ТЦА и SSRI. Вероятность летальных исходов при передозировке препарата чрезвычайно низка вследствие того, что он не оказывает никакого побочного действия на сердечно-сосудистую и дыхательную системы [67]. Возникающая эпилептифор-мная симптоматика достаточно легко купируется в стационарных условиях.

Миртазапин

Безопасность при острой передозировке

Миртазапин подобно другим новым антидепрессантам имеет широкий терапевтический индекс и в целом безопасен при передозировке [76]. На этапе клинических испытаний пре-

парата наблюдали 12 случаев передозировки с наиболее высокой дозой 975 мг/сут, что в 20 раз выше максимально рекомендуемой. Смертельный исход был только в одном случае и произошел он в результате одновременного приема большой дозы миртазапина с амитрип-тилином и нейролептиком. Причиной смерти была аритмия, что указывает на ведущую роль амитриптилина в возникновении осложнения. Это было подтверждено лабораторными данными при посмертной аутопсии. Остальные больные перенесли передозировку миртазапина без каких-либо осложнений и дополнительных терапевтических мероприятий [77].

Как уже упоминалось, в рамках международных клинических испытаний препарата в трех из 2796 случаев развилась выраженная нейтропения (в двух случаях она соответствовала критериям агранулоцитоза) [76,78]. Однако после отмены миртазапина произошло быстрое восстановление количества гранулоцитов. Поэтому не следует проводить аналогию между этими случаями и состояниями тяжелого лекарственного агранулоцитоза с поражением костного мозга, которые могут возникать, например, при применении клозапина. Скорость восстановления количества гранулоцитов свидетельствует о случайном совпадении назначения миртазапина и гематологических нарушений. Кроме этого не поступало никаких сообщений о случаях агранулоцитоза при широком клиническом использовании этого препарата в Нидерландах, где он поступил на рынок более двух лет назад. Данные о первых 9000 больных, принимавших миртазапин, были приведены в обзоре Montgomery (1995) [79].

На этом основании препарат был зарегистрирован в США без сопутствующих рекомендаций контроля лейкоцитарной формулы, как в случае с клозапином (см. гл. 5). Тем не менее у больных, принимающих миртазапин, анализ крови следует проводить при появлении признаков инфекционных заболеваний или подъеме температуры. Если обнаружены признаки агранулоцитоза, следует немедленно отменить препарат, а также заполнить и отослать форму отчета в соответствующее контролирующее учреждение.

При клинических испытаниях препарата у 2% больных было зарегистрировано умеренное (от 1,5 до 3 раз) превышение показателей активности печеночных ферментов, в частности АЛТ [76]. Это повышение обычно происходило в течение первых 3-4 недель лечения и, несмотря на продолжение лечения, исчезало к 6-й неделе. Клинически такое повышение активности печеночных ферментов никак не проявлялось, а обнаруживалось только при проведении регулярных лабораторных исследований. Возможно, что повышение этих показателей было связано не с действием препарата, а скорее с обострением у этих больных хронических инфекционных процессов (хотя одним из критериев исключения из исследования было указание в анамнезе на гепатит С у одного из больных).

По этой причине умеренное повышение названных показателей не означает обязательной отмены миртазапина, а требует лабораторного контроля динамики состояния функции печени для обнаружения причин этого повышения. Препарат следует отменять только в случае трехкратного превышения верхней границы нормы показателей функции печени.

Переносимость препарата при острой передозировке

Наиболее частыми причинами прерывания терапии миртазапином становились такие побочные эффекты, как чрезмерная седация и повышение аппетита с прибавкой больного в весе [76]. Это соответствует представлению об одном из основных свойств препарата — блокаде гистаминовых рецепторов. Прибавка в весе скорее всего связана с блокадой данным препаратом 5-НТ₂с рецепторов. Подобные явления могут не только приводить к отмене назначений, но и быть основанием для назначения миртазапина определенным категориям больных (например, с тяжелой бессонницей и тревожностью, а также с выраженной анорексией и потерей в весе). Упомянутые симптомы возникают не у всех больных, принимающих миртазапин, но в случае их появления, это происходит спустя 2-3 ч после приема первых доз, что соответствует времени достижения пика концентрации препарата в крови. Подобные побочные явле-

ния редко возникают на отдаленных этапах лечения. По всей видимости, не следует опасаться их появления спустя неделю лечения после достижения устойчивой концентрации препарата в крови. При клинических испытаниях миртаза-пина распространенность седативного эффекта и повышения аппетита значительно уменьшалась к 6-й неделе лечения. Это скорее всего связано с развитием толерантности к подобному действию препарата или с тем, что часть больных, особо чувствительных в плане этих признаков, к тому времени прекращают прием препарата. В клинической же практике врачу не следует рассчитывать на развитие у больного толерантности к этим побочным явлениям.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Антидепрессанты часто используются в комбинации с другими медикаментозными средствами. От 30 до 80 % больных, принимающих антидепрессанты, получают также еще два дополнительных медикаментозных средства [80-83]. Вероятность того, что больному будут назначены дополнительные препараты, увеличивает следующее:

• Возраст — у больных пожилого возраста эта вероятность выше, чем у молодых.

• Сопутствующие соматические заболевания.

• Наличие коморбидных психических расстройств.

• Резистентные формы депрессивного расстройства.

• Необходимость терапии устойчивых побочных явлений, которые причиняют беспокойство больному, но не требуют отмены основного лечения.

Частота, с которой антидепрессанты назначают совместно с другими психотропными и непсихотропными препаратами, делает опасения относительно возможного лекарственного взаимодействия вполне обоснованными.

Для удобства варианты лекарственного взаимодействия обычно разделяют на два основных типа: фармакодинамичес-кое и фармакокинетическое [84]. Первое оз-

начает, что действие одного препарата в точке своего приложения либо усиливает, либо снижает клиническую эффективность биохимического действия сопутствующего препарата. Второе означает, что один препарат влияет на процессы абсорбции, распределения, метаболизма или выведения сопутствующего препарата и, таким образом, меняет его концентрацию или концентрацию его метаболита в месте их действия. Наиболее частым клинически значимым фармакокинетическим лекарственным взаимодействием является действие лекарственного средства (усиление или подавление) на функциональную активность энзимов комплекса цитохром Р 450, которые участвуют в первой фазе обмена путем окисления сочетание назначаемых препаратов. Прогресс в фармакологии благодаря пониманию механизмов лекарственного взаимодействия сделал .возможным не только описать, но и предсказать вероятные клинические проявления этого взаимодействия. Фармакодинамическое лекарственное взаимодействие классифицируется в зависимости от точек совместного приложения действия лекарств. Если сочетанное действие на эти точки приложения вызывает усиление или уменьшение эффекта, то, вероятно, будет обоснованным экстраполировать описанный механизм на все те вещества, которые обладают свойством действовать на те же точки приложения. Например, известно, что р-блокаторы и блокаторы а_гад-ренорецепторов вызывают снижение артериального давления и при их совместном назначении происходит усиление этого эффекта. Третичные амины ТЦА блокируют а_гадреноре-цепторы и, следовательно, могут вызывать снижение артериального давления. Достигаемый этим эффект можно потенцировать совместным назначением трициклических антидепрессантов и В-блокаторов. Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, включающее изменение в уровне окисления лекарственных веществ, может быть классифицировано аналогичным способом на основе данных об активности в этом процессе окисления тех или иных энзимов комплекса цитохром Р 450 [85,86]. Эти ферменты в значительной степени ответственны за осуществление первой фазы метаболиз-

ма путем окисления, которая является необходимым этапом в процессе выведения большинства лекарственных веществ из организма. Со-четано назначаемые препараты могут влиять на активность этих ферментов путем ее усиления или подавления. Отдельные лекарственные вещества могут оказывать специфическое действие на определенные ферменты этой системы, которые в свою очередь могут быть ответственны за обмен других различных лекарственных веществ. При наличии данных о том, что определенное лекарственное вещество влияет на функциональную активность конкретного фермента комплекса цитохром Р 450, можно утверждать, что это вещество влияет на скорость выведения препарата, обмен которого зависит от указанного фермента. Таким образом, особенности фармакокинетического лекарственного взаимодействия могут быть классифицированы на основании выделения фермента, вовлеченного в этот процесс.

CYP ферменты сгруппированы в семейства и подсемейства на основе подобия аминокислотного состава, поскольку их функция определяется химической структуры [87]. Семейства обозначаются арабской цифрой, за ней следует буква алфавита, обозначающая принадлежность к подсемейству. Чтобы входить в то или иное семейство или подсемейство, энзимы должны иметь, соответственно, 40% или 60% структурного сходства. Последняя арабская цифра определяет конкретный фермент, за который ответствен определенный ген.

CYP ферменты разделены на две основные группы: стероидогенные ферменты, которые локализуются в митохондриях, и ксенобиоти-ческие ферменты, которые располагаются в эн-доплазматическом ретикулуме [88, 89]. Последние ответственны за окислительный метаболизм большинства лекарственных веществ. Лекарственные вещества могут стимулировать (т. е. ускорять синтез фермента) или ингибиро-вать эти ферменты, изменяя, таким образом, скорость биотрансформации других лекарств, выведение которых зависит от этих ферментов. Основными энзимами, участвующими в процессе фармакокинетического лекарственного взаимодействия, являются:

CYP 1A2. CYP 3A3/4. CYP 2С9/Ю. CYP 2C19. CYP 2D6.

Как правило, изменение в уровне обмена приводит к сопоставимому изменению в клиренсе, что является обратно пропорциональным изменению дозировки препарата (т. е. уменьшение скорости выведения препарата аналогично увеличению уровня его дозировки) [85,86]. Более сложное взаимодействие происходит, когда влияние на CYP фермент вызывает изменение соотношения между скоростью обмена исходного лекарственного вещества и его активного метаболита. При этом, если этот активный метаболит обладает свойствами, отличными от свойств исходного лекарственного вещества, могут произойти качественные клинические изменения.

Побочные явления, связанные с фармакокинетическим взаимодействием

Объем информации о действии антидепрессантов на CYP ферменты в значительной степени отличается в отношении того или иного препарата [85, 86]. Исследования этого действия у трициклических антидепрессантов — ИМАО, бупропиона и тразодона — практически не проводились. Напротив, существует достаточно обширная информация, полученная при исследованиях in vitro и in vivo, в отношении SSRI, нефа-зодона и венлафаксина. В ходе исследований in vitro определяется способность лекарственного вещества подавлять определенные CYP ферменты. Вероятность того, что вещество может вызвать значительное подавление активности CYP фермента при клинически применимых уровнях дозировки, может быть оценена при наличии информации о его активности in vitro и предполагаемой концентрации в точке приложения его действия при этих уровнях дозировки [90,91]. Для принятия решения о проведении формальных исследований in vivo с целью подтверждения полученных экспериментальных данных может использоваться математическое

моделирование. В табл. 7.29 обобщены результаты проведенных in vivo исследований, в ходе которых оценивалось действие различных SSRI, нефазодона и венлафаксина при терапевтически минимальных дозировках на определенные GYP ферменты [84].

Действие оценивалось в соответствии с величиной изменения уровня концентрации со-четано назначаемого препарата, метаболизм которого зависит от конкретного CYP фермента. Поскольку подавляющее действие препарата на эти энзимы зависит от уровня его концентрации в крови, то эффект любого из них на более высоких дозировках в целом будет значительнее. Флуоксетин, нефазодон и пароксетин обладают нелинейной фармакокинетикой и поэтому степень ингибирования, вызываемого этими препаратами может быть непропорционально выражена при их высоких дозировках.

В табл. 7.30 приведен неполный список препаратов в зависимости от конкретных CYP ферментов, участвующих в окислительном метаболизме [84]. Практический врач может ис-пользовать тзбл. 7.29 и 7.30 при решении воп-роса о необходимости приспособления дозировки препарата и приблизительной величине этого компенсаторного приспособления при дополнительном назначении SSRI или других новых антидепрессантов к уже назначенным препаратам или наоборот. Лекарственный мониторинг в дальнейшем может позволить более тонко откорректировать дозировку. Относительно незначительное действие сертралина и венлафаксина на CYP ферменты при назначении их в терапевтически эффективных дозировках делает маловероятной возможность фармакокинетического влияния на другие применяемые препараты. Это может стать существенным преимуществом, поскольку многие больные, принимающие антидепрессанты, имеют также сопутствующие терапевтические назначения.

Значительно меньшее действие сертралина на CYP ферменты по сравнению с другими SSRI является существенным преимуществом этого препарата, который практически не отличается от остальных по терапевтической эффективности, безопасности и переносимости.

Большинство антидепрессантов выводится из организма путем окисления, и поэтому они могут стать не только причиной, но и объектом фармакокинетического лекарственного взаимодействия. CYP ферменты, осуществляющие процесс биотрансформации различных антидепрессантов, представлены- в табл. 7.30. Проти-восудорожные препараты (барбитураты и карбамазепин) активируют действие энзимов CYP IA2 и ЗАЗ/4 [85, 86]. Как и ожидалось, назначение антиконвульсантов дополншедыю к •. трициклическим антидепрессантам снижает _:уровень концентрации последних. Следовательно, можно предположить, что антиконвульсан- , ты будут аналогичным образом действовать и ^{на нефазодон, сертралин и,венлафаксин.

Клиническое проявление (направленность и степень выраженности) как процесса ингибирования, так и индукции зависит от лекарственного вещества, которое подвергается их действию. Клинические последствия этого взаимодействия будут более значительны для лекарственных веществ с узким терапевтическим индексом и обладают выраженной токсичностью, зависящей от уровня концентрации препарата в крови. Эти два обстоятельства как раз и характерны для трициклических антидепрессантов. По этой причине практический врач должен внимательно следить за изменениями в скорости выведения ТЦА при дополнительном назначении (или отмене) как ингибиторов, так и стимуляторов активности CYP ферментов. Уровень концентрации ТЦА в крови будет увеличиваться при назначении ингибиторов или отмене стимуляторов и уменьшается при отмене ингибиторов или назначении стимуляторов.

Флувоксамин и бупропион подвергаются процессу обширной биотрансформации, но CYP ферменты, которые участвуют в этом процессе еще не определены [60,84]. Это вызывает особенное сожаление в случае с бупропионом, который преобразуется в три различных метаболита, имеющих более длительный период полувыведения и, следовательно, накапливающихся в организме в больших количествах, чем исходное вещество - бупропион. Степень участия этих метаболитов в проявлении антидепрессивного действия и провокации судорожных при-

Таблица 7.29. Особенности действия некоторых новых антидепрессантов на CYP ферменты при дозировках, обычно являющихся терапевтически эффективными*

принципы

Энзим

Циталопрам

флуоксетин

флувоксамин

Пароксетин

Сертралин

Нефазодон

Венлафаксин

€

CYP 1A2

КНЗ

Существенное

КНЗ

НВ

КНЗ

НВ

CYP2C9/10

КНЗ

CYP 2C19

КНЗ

Умеренное

Существенное

КНЗ

CYP 2D6

Слабое

Существенное

КНЗ

Существенное

Слабое

КНЗ

Слабое

CYP 3A3/4

Слабое

Умеренное

КНЗ

Существенное

КНЗ

* Таблица является обобщением других данных и таблиц, согласно источникам [84-86], в ней:

? — данные для этого SSRI отсутствуют или содержат противоречивые результаты;

НВ — незначительная Вероятность клинически существенного эффекта по экспериментально выявленному действию;

КНЗ — в большинстве случаев клинически незначительное действие (<20% изменения);

Слабое — изменение от 20 до 50%;

Умеренное — изменение от 50 до 150%;

Существенное — изменение >150%;

„изменение" — разница в площади под кривой графика соотношения уровня концентрации вещества (например, сочетанного назначаемого лекарства) и временем (клиренс препарата зависит от СУР фермента).

фенитоин, S-варфарин, толбутамид

Антидепрессанты — циталопрам, кломипрамин, имипрамин Барбитураты — гексобарбитал, мефобарбитал, S-мефенитоин Бензодиазепины — диазепам р-блокаторы — пропранолол

CYP 2D6

Антиаритмические средства — энкаинид, флекаинид, мексилетин, пропафенон

Антипсихотические средства — галоперидол, перфеназин, рисперидон тиоридазин

р-блокаторы — алпренолол, буфаролол, метапролол, пропранолол, тимолол

Различные — дебризоквин, 4-гидроамфетамин, пергексилин.фенформин, спартеин

Опиаты — кодеин, декстрометорфан, этилморфин

55/7/ — флуоксетин, N-десметилциталопрам, пароксетин

ТЦА — амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, N-десметилкломипрамин, нортриптилин,

тримипрамин Другие антидепрессанты — венлафаксин, метаболиты нефазодона и тразодона

CYP 3A3/4

Анальгетики — ацетаминофен, алфентанил, кодеин, декстрометорфан

Антиаритмические препараты — амиодарон, дезопирамид, лидокаин, пропафенон, квинидин

Антиконвульсанты — карбамазепин, этосуксимид

Антидепрессанты— амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, нефазодон, сертралин, 0-дисметилвенлафаксин

Антиэстрогенные препараты — доксетаксел, лоратадин, терфенадин

Антипсихотические препараты — клозапин

Бензодиазепины — альпразолам, клоназепам, диазепам, мидазолам, триазолам

Блокаторы кальциевых каналов — дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нилудипин, минодипин, мизол-

дипин, нитрендипин, верапамил Имминосуппрессоры — циклоспорин, такролимус Местные анестетики — кокаин, лидокаин

Макролидные антибиотики — кларитромицин, эритромицин, триацетилолеандомицин

Стероиды— андростендион, кортизол, дигидроипиандростерон, дексаметазон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон Различные — бензфетамин, цизаприд, дапсон, ловастатин, омепразол

Примечание: CYP ферменты, ответственные за биотрансформацию, определены только для 20% существующих лекарств. 1А2 Адаптировано по источнику [84].

назначении препаратов с установленным действием на CYP ферменты. Это даст возможность приспособить дозировку для достижения концентрации бупропиона в крови до того уровня, который обычно устанавливается при дозировке 450 мг/сут. С другой стороны, врач при этом имеет возможность назначать первоначально низкие дозировки бупропиона с постепенным их повышением при комбинированной терапии с препаратами, которые влияют на активность CYP ферментов. Например, известно, что флуоксетин вызывает повышение уровня основного метаболита бупропиона — гидрокс-бупропиона [73]. Такое взаимодействие может привести к клиническим проявлениям токсического влияния этого метаболита в виде ката-тонии, растерянности и возбуждения. Этим теоретическим выкладкам соответствуют также наблюдения судорожных проявлений у больных с сочетанным назначением бупропиона и флуоксетина, когда дозировка бупропиона была на 50% ниже уровня, ассоциируемого с эпилеп-тиформной симптоматикой при назначении препарата в виде монотерапии.

Побочные явления,

связанные

с фармакодинамическим

взаимодействием

Трицикличвские антидепрессанты

ТЦА в связи со своим многосторонним действием (особенно у третичных аминов) потенциально могут фармакодинамически взаимодействовать с целым рядом других медикаментозных средств, приводя к увеличению:

• Антихолинергическнх эффектов (например, бензтропин, тиоридазин).

• Антигистаминнового действия (например, дифенгидрамин).

• Анти-щ-адренергического действия (например, празозин).

• Антиаритмических эффектов (например, квинидин).

Третичные амины в большей степени, чем вторичные, могут потенцировать также действие алкоголя на ЦНС. Больные должны об

этом знать и избегать употребления алкоголя при приеме данных препаратов, в особенности в тех случаях, когда от них требуется повышенное внимание и координация.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина, венлафаксин

SSRI и венлафаксин в значительно меньшей степени, чем ТЦА, обладают способностью к фар-макодинамическому взаимодействию. Они также не вызывают усиления первичного действия алкоголя на ЦНС и даже могут в незначительной степени ему противодействовать [57, 84]. Тем не менее существуют некоторые важные побочные явления, возникающие как результат взаимодействия. Например, SSRI могут снижать уровень обмена дофамина в нейронах субстанции нигра за счет влияния на поступление серотонина в эти клетки. В конечном результате это приводит к появлению экстрапирамидных побочных явлений — акатизии и тремору [95]. Тот же механизм, вероятно, лежит в основе их взаимодействия с другими препаратами, которые воздействуют на центральные двигательные системы. Таким образом, SSRI могут потенцировать тремор, возникающий при приеме лития, а также ЭПС, вызванную применением антипсихотических препаратов, бупропиона, и психостимуляторов [95,96].

SSRI с учетом их выраженного действия на передачу серотонина в структурах ствола мозга могут взаимодействовать с другими центральными агонистами серотонина и, как следствие, вызывать серотониновый синдром, о котором говорилось выше [50]. Этот синдром может быть не слишком выраженным при своевременной отмене вызвавших его препаратов. Однако, если это явление не было вовремя замечено, оно может достичь достаточно тяжелой степени. Наиболее опасным является дополнительное назначение ИМАО к препаратам SSRI [97,98]. Этот синдром возникает также при комбинации SSRI со следующими препаратами:

• Триптофаном.

• 5-гидрокситриптофаном.

• Меперидином.

Практический врач должен помнить о длительном периоде полувыведения (до нескольких дней) флуоксетина в связи с тем, что вероятность такого осложнения, как серотониновый синдром, сохраняется до тех пор, пока в организме присутствует его активный метаболит норфлуоксетин. Этот период может длиться до шести недель в зависимости от величины использовавшейся дозировки.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Среди всех антидепрессантов ИМАО обладают наиболее выраженной способностью к фармакодинамическому взаимодействию. Они потенцируют гипертензывное действие большинства симпатомиметических аминов, а также тирамина, что является основанием для отказа от приема любых безрецептурных препаратов, содержащих эти вещества, и употребления пищевых продуктов, содержащих тирамин [99,100]. Как уже обсуждалось выше, ИМАО может вызывать серотониновый синдром при сочетанием назначении с SSRI, венлафаксином, триптофаном, 5-гидрокси-триптофаном и некоторыми наркотическими аналъгетиками [50]. ИМАО также могут потенцировать подавляющее влияние на дыхательную систему и седативное действие наркотических анальгетиков.

Бупропион

Бупропион, подавляя обратный захват дофами-на, является непрямым агонистом этого нейро-трасмиттера [101, 102]. Следовательно, бупро-пион может усиливать действие других агонис-тов дофамина. Это взаимодействие не вызывает серьезных побочных явлений, а в некоторых случаях, например, при лечении депрессивных состояний у больных, страдающих болезнью Паркинсона, может оказаться важным преимуществом.

Нефазодон и тразодон

Аффинность нефазодона к ацетилхолину, гис-тамину и а-адренергическим рецепторам выражена меньше, чем у третичных аминов ТЦА, но несколько сильнее, чем ту SSRI и венлафакси-

13 _

на. С другой стороны, его аффинность к гиста-мину и <х₂-адренергическим рецепторам слабее, чем у тразодона [61, 103, 104]. Таким образом, можно ожидать, что нефазодон будет в меньшей степени взаимодействовать с препаратами, обладающими аналогичным способом действия, чем ТЦА или тразодон. Незначительное число проведенных исследований не показало каких-либо серьезных побочных явлений в результате фармакодинамического лекарственного взаимодействия нефазодона. Например, нефазодон (200 мг/сут и 400 мг/сут в течение восьми дней) не вызывал усиления седативно-снотворного действия алкоголя у здоровых испытуемых [105]. Хотя и не было проведено прямого сравнения с другими антидепрессантами, однако с учетом фармакологии нефазодона этот препарат по своему влиянию на действие алкоголя и седативных средств на ЦНС занимает промежуточное положение между ТЦА и тразодоном, с одной стороны, и SSRI и венлафаксином, с другой [105].

Поскольку нефазодон может подавлять обратный захват серотонина, на него также распространяется противопоказание к комбинированному назначению с ИМАО. Тем не менее существуют причины, позволяющие предположить, что последствия подобной комбинации будут менее тяжелыми. Во-первых, сведения о том, что тразодон является одним из немногих препаратов, которые проявляют лекарственное взаимодействие в подобной комбинации. Во-вторых, наиболее выраженным действием нефазодона является блокада 5-НТ₂д рецепторов, а не подавление обратного захвата серотонина. Тем не менее в настоящее время мы рекомендуем консервативный подход, предлагающий избегать подобную комбинацию, в особенности при высоких дозировках (свыше 400 мг/сут).

Миртазапин

Действие миртазапина по блокированию гиста-миновых рецепторов выражено в такой же степени, как и у многих третичных аминов ТЦА [106]. В соответствии с этим миртазапин может усиливать седативное действие алкоголя и диазепама. Этот феномен, как и можно

было ожидать, распространяется на все бензо-диазепины и другие седативно-снотворные средства. По этой причине при назначении миртазапина следует соблюдать такую же осторожность, что и при применении третичных аминов ТЦА, в плане комбинации его с алкоголем или другими с седативно-снотворными средствами [107]. Кроме указанных работ, до настоящего времени практически не проводилось изучения возможного фармакодинами-ческого взаимодействия миртазапина с другими лекарственными препаратами. Следовательно, до накопления достаточных сведений (экспериментальных и клинических) практическому врачу необходимо соблюдать осторожность при назначении такого нового препарата, как миртазапин.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, ИМЕЮЩИЕ ЗНАЧЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ

Одной из сложных проблем в практике врача является решения вопроса, до какой степени следует опасаться медикаментозных назначений женщинам в детородном возрасте и, конечно же, в период беременности (см. также разд. "Больные в период беременности" гл. 14). Постановка подобного вопроса справедлива и в отношении антидепрессантов.

Основанием для подобных опасений является то, что психотропные препараты по сути своего предназначения способны влиять на функциональную активность нейрохимических модуляторов (например, биогенных аминов) в организме. В психиатрии в основном рассматривают их роль как медиаторов в деятельности сформировавшегося мозга, однако они играют важное значение в качестве хемотаксических агентов в процессе закладки мозга и других органов в утробном состоянии. Таким образом, существует вероятность, что воздействие этих веществ на плод может вызвать тонкие, но очень важные изменения в развитии органов и систем, которые не всегда можно обнаружить у новорожденных. В процессе немногочисленных исследований эта проблема изучалась в связи с применением антидепрессантов.

Данный вопрос особенно важен в отношении антидепрессантов как наиболее часто назначаемых психотропных препаратов. Они особенно часто назначаются женщинам в детородном возрасте, поскольку именно в этом возрасте чаще всего диагностируются депрессивные расстройства.

По понятным причинам возможность проведения формальных исследований ограничена и доступная информация основана на клиническом опыте применения лекарств и попытках выбора контрольной группы из наиболее подходящей популяционной категории. Однако различия в таких группах неизбежны, и одно из основных различии — это причина, по которой одни женщины принимают лекарственные назначения, а другие — нет. Другими словами, болезнь, которая привела к необходимости медикаментозного лечения (в данном случае расстройство настроения), может сама по себе быть фактором риска, снижающим фетальную жизнеспособность либо увеличивающим частоту перинатальных осложнений или врожденных пороков развития, включая проблемы развития нервной системы, а также основные структурные аномалии (например, волчья пасть, расщелина позвоночника).

Большинство подобных исследований с антидепрессантами ограничиваются ТЦА и SSRI как наиболее часто назначаемыми препаратами. Результаты свидетельствуют, что женщина может беременеть на фоне приема этих препаратов или, будучи беременной, их принимать [108,109]. Положительным является уже то, что в этих работах не приведено никаких свидетельств повышенного риска возникновения структурных аномалий. Однако в ходе данных исследований оценивалось состояние ребенка сразу после рождения, и, таким образом, трудно говорить об отсутствии проблем при дальнейшем формировании нервной системы, которые могут быть обнаружены значительно позднее (например, интеллектуальные или поведенческие нарушения).

SSRI и беременность

SSRI являются наиболее изученными препаратами в плане возможной тератогенности, и мы

постараемся описать проведенные исследования на примере флуоксетина. Основанием для этого является частота его применения у женщин детородного возраста и продолжительность периода полураспада его активного метаболита норфлуоксетина. В то время как большинство врачей стараются по возможности отменить назначения забеременевшим женщинам, длительный период полураспада норфлуоксетина означает, что это вещество может присутствовать в организме в течение многих недель после отмены препарата. В этом случае плод подвергается действию препарата в течение значительной части первого триместра беременности. Именно поэтому данный препарат стал объектом пристального научного интереса.

В работах по изучению последствий воздействия флуоксетина на развитие плода это воздействие подразделяли согласно периодам беременности (т. е. в рамках от первого до третьего триместра). Chambers и коллеги (1996) при сравнении с контрольной группой не обнаружили никаких различий в частоте самопроизвольных абортов или формирования основных структурных аномалий у новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина [110]. Однако частота встречаемости второстепенных структурных аномалий у таких новорожденных была в 2-3 раза выше, чем в контрольной группе. Они также описали большую частоту преждевременных родов, меньшие вес и размер новорожденных, более частое поступление рожениц в отделения патологии беременных, более выраженный цианоз и желтуху у новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина, особенно в последний триместр беременности. Pastuszak и коллеги (1993) не обнаружили никаких различий в частоте возникновения основных структурных аномалий у новорожденных, матери которых в период беременности принимали флуоксетин, ТЦА или нетаратогенные лекарственные вещества. Они также показали, что у женщин, принимающих флуоксетин или ТЦА, риск невынашива-ния беременности в два раза выше, чем у тех, кто принимал в течение беременности нетаратогенные вещества [111]. Goldstein (1995) пока-

13*

зал, что у 13% новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина в последний триместр беременности, обнаруживаются постна-тальные осложнения [112].

В двух экспериментальных преклиничес-ких исследованиях был показан возможный механизм возникновения постнатальных осложнений у новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина в последний триместр. Stanford и Patton (1993) подвергали действию флуоксетина крыс — внутриутробно с 7-го дня беременности и до рождения и обнаружили статистически значимое увеличение частоты формирования кожных гематом [ИЗ]. Такое увеличение частоты кровоизлияний соответствует представлению, что флуоксетин и другие SSRI повреждают тромбоцитарный механизм свертывания, истощая запасы серотонина в тромбоцитах. Di Pasquale и др. (1994) показали на препарате спинного мозга, что действие флуоксетина потенцирует возбуждающий эффект серотонина на центральный респираторный ритм в стволе головного мозга — спинном мозге плода [114]. Вероятно, такой же эффект был отмечен при респираторных осложнениях, которые наблюдались в клинических условиях у новорожденных.

Пренатальное действие флуоксетина уменьшает стимулируемый серотонином фосфоино-зитидный гидролиз [115]. Внутриутробное действие флуоксетина уменьшает плотность 5-НТ₂А/2с рецепторов в гипоталамусе и соответственно статистически значимо уменьшает эндокринную реакцию, опосредуемую 5-НТ_2А/2с рецепторами, у мужского потомства на 70-й день в постнатальном периоде [116]. Действие флуоксетина или сертралина на культуру ткани мышиного эмбриона подавляет обычный механизм (опосредуемый серотонином) пролиферации кардиальной мезенхимы, эндокарда и миокарда в течение периода формирования эндокардиальной закладки [117]. Shuey и коллеги (1992) исследовали действие амитрипти-лина, флуоксетина или сертралина (антидепрессантов, способных влиять на механизм захвата серотонина) на процесс регулирования серотонином эпителиально-мезенхимального взаимодействия, который играет важную роль

при обычном черепно-лицевом морфогенезе [118]. Такое действие вызывает формирование черепно-лицевых дефектов в результате повышения уровня пролиферации субэпителиальных мезенхимальных слоев и снижение пролиферации, отмирание клеток в мезенхиме на 5-6 слоев ниже эпителия. Это действие было обнаружено у всех трех лекарственных веществ, что соответствовало их способности подавлять обратный захват серотонина и, таким образом, изменять тоническое действие серотонина на процесс закладки органов на 10-И-и день беременности у мышей.

Полностью перенести эти данные на человека нельзя. Но эти исследования показывают, что действие антидепрессантов может влиять на важную роль нейтрансмиттеров в процессе органогенеза, который не всегда проявляется структурными аномалиями. Эти результаты свидетельствуют в пользу обычной клинической мудрости относительно избегания психотроп-ных препаратов в период беременности всегда, когда это возможно. Необходимо подчеркнуть, что окончательная оценка связана с тем, что нелеченное депрессивное состояние влечет за собой, может быть, большую угрозу жизни матери и ребенка, чем лечение антидепрессантами. Тем не менее эти результаты пробуждают опасения по поводу длительного приема антидепрессантов женщинами в детородном возрасте, особенно такого длительно живущего препарата, как флуоксетин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При выборе антидепрессанта практический врач должен знать, что некоторые побочные явления могут быть достаточно тяжелыми. Например, ТЦА при передозировке могут привести к смертельному исходу. У больных, страдающих блокадой сердца, состояние сердечной системы может значительно ухудшиться при приеме ТЦА, Падения в результате постураль-ной гипотензии способны значимо повысить уровень заболеваемости (например, переломы шейки бедра). Седативное действие может влиять на функциональную активность больного, а антихолинергические свойства — на некото-

рые психические функции, особенно у больных пожилого возраста. Судорожные приступы могут быть чрезвычайно опасными и требовать неотложных мероприятий. Токсический эффект может возникать при острой передозировке или в случае замедленного процесса метаболизма у конкретного больного. Многие побочные явления возникают при обычных дозировках и уровнях концентрации препаратов в крови. Все сказанное выше означает, что практический врач должен начинать терапию с относительно низких дозировок с постепенным их увеличением в последующем. Преимуществом многих новых антидепрессантов является простота их назначения и, что более важно, отсутствие некоторых наиболее опасных (как у ТЦА) побочных явлений при их применении.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn S. Comparison of the tolerability of bu-propion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline, and venlafaxine. J Clin Psychiatry 1995; 56:17-25.

2. Baldessarini R. Current status of antidepressants: clinical pharmacology and therapy. J Clin Psychiatry 1989; 50:117-126.

3. Richelson E. Pharmacology of antidepressants in use in the United States. J Clin Psychiatry 1982; 43 (11): 4-11.

4. Preskorn S. Tricyclic antidepressants: the whys and hows of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl 7): 34-42.

5. Preskorn S, Irwin H. Toxicity of tricyclic antidepressants—kinetics, mechanism, intervention: a review. J Clin Psychiatry 1982; 43:151-156.

6. Preskorn S, Fast G. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52 (6): 23-33.

7. Williams RB, Shertu C. Cardiac complications of tricyclic antidepressant therapy. Ann Intern Med 1971; 74: 395-398.

8. Glassman AH, Roose SP. Cardiovascular effects of tricyclic antidepressants. Psychiatr Ann 1987; 17: 340-347.

9. Roose SP, Glassman AH, Giardina EGV, et al. Nor-triptyline in depressed patients with left ventricular impairment. JAMA 1986; 256: 3253-3257.

10. Giardina EGV, Bigger JT Jr, Glassman AH. Comparison between imipramine and desmethylimi-pramine on the electrocardiogram and left ventricular function. Clin Pharmacol Ther 1982; 31: 230.

11. Giardina EGV, Johnson LL, Vita J, Bigger JT Jr, Brem RE. Effect of imipramine and nortriptyline on left ventricular function and blood pressure in patients treated for arrhythmias. Am Heart J 1985; 109: 992-998.

12. Muller OF, Goodman N, Bellet S. The hypotensive effect of imipramine hydrochloride in patients with cardiovascular disease. Clin Pharmacol Ther 1961; 2: 300-307.

13. Roose SP. Modern cardiovascular standards for psychotropic drugs. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 35-43.

14. Roose SP, Glassman AH, Giardina EGV, Walsh ВТ, Woodring S, Bigger JT Jr. Tricyclic antidepressants in depressed patients with cardiac conduction disease. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 273-275.

15. Bigger JT, Giardina EGV, Perel JM. Kantor SJ, Glassman AH. Cardiac antiarrhythmic effect of imiprzmine nycfroch/oride. N EngJ J Med 1977; 296: 206-208.

16. Cardiac Arrhythmia Pilot Study Investigators. Effects of encainide, flecainide, imipramine and moricizine on ventricular arrhythmias during the year after acute myocardial infarction: The CAPS. Arn J Cardiol 1988; 61: 501-509.

17. Giardina EGV, Bigger JT Jr, Glassman AH, Perel JM, Kantor SJ. The electrocardiographic and anti-arrhythmic effects of imipramine hydrochloride at therapeutic plasma concentrations. Circulation 1979; 60: 1045-1052.

18. Glassman AH, Johnson LL, Giardina EGV, et al. The use of imipramine in depressed patients with congestive heart failure. JAMA 1983; 250:1997-2001.

19. Roose SP, Glassman AH. Cardiovascular effects of TCAs in depressed patients with and without heart disease. J Clin Psychiatry Monogr Ser 1989; 7 (2): 1-18.

20. Richelson E. Review of antidepressants in the treatment of mood disorders. In: Dunner OL, ed. Current psychiatry therapy. Philadelphia: WB Saun-ders, 1993; 232-239.

21. Preskorn SH, Fast GA. Tricyclic antidepressant induced seizures and plasma drug concentration. J Clin Psychiatry 1992; 53: 160-162.

22. Davidson J. Seizures and buproprion: a review. J Clin Psychiatry 1989; 50: 256-261.

23. Glassman AH, Davis JM. Overdose with tricyclic drugs. Psychiatr Ann 1987; 17:410-411.

24. Callaham M, Kassel D. Epidemiology of fatal tricyclic antidepressant ingestion.- implications for management. Ann Emerg Med 1985; 14:1-9.

25. Sedal L, Korman MG, Williams PO, et al. Overdose of tricyclic antidepressants; a report of two deaths and a prospective study of 24 patients. Med J Aust 1972; 2: 74-79.

26. Sunshine P, Yaffe SJ. Amitriptyline poisoning; clinical and pathological findings in a fatal case. Am J Dis Child 1963; 106: 501-506.

27. Boehnert MT, Lovejoy FH Jr. Value of the QRS duration versus the serum drug level in predicting seizures and ventricular arrhythmias after an acute overdose of tricyclic antidepressants. N Engl J Med 1985; 313: 474-479.

28. Sedal L, Korman MG, Williams PO, et al. Overdose of TCAs: a report of two deaths and a prospective study of 24 patients. Med J Aust 1972; 2: 74-79.

29. Swarrz CM, Sheman A. The treatment of tricyclic antidepressant overdose with repeated charcoal. J Clin Psychopharmacol 1984; 4: 336-340.

30. Preskorn S, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antidepressant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.

31. Bech P. Clinical effects of selective serotonin re-uptake inhibitors. In: Dahl S, Graham L, eds. Clinical pharmacology in psychiatry. From molecular studies to clinical reality. Berlin: Springer-Verlag, 1989; 81-93.

32. Benfield P, Heel R, Lewis S. Fluoxetine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in depressive illness. Drugs 1986; 32:481-508.

33. Boyer W, Feighner J. An overview of fluoxetine, a new serotonin-specific antidepressant. Mt Sinai J Med 1989; 56 (2): 136-140.

34. Rickels K, Schweizer E. Clinical overview of serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 12B):9-12.

35. Stark P, Fuller R, Wong D. The pharmacologic profile of fluoxetine. J Clin Psychiatry 1985; 46 (3): 7-13.

36. Fabre L, Scharf M, Turan M. Comparative efficacy and safety of nortriptyline and fluoxetine in the treatment of major depression: a clinical study. J Clin Psychiatry 1991; 52: (Suppl 6): 62-67.

37. Beasley CM, Dornseif BE, Pultz JA, Bosomworth JC, Sayler ME. Fluoxetine versus trazodone: effi-

сасу and activating-sedating effects. J Clin Psychiatry 1991; 52 (7): 294-299.

38. Altamura A, Montgomery S, Wernicke J. The evidence for 20 mg a day of fluoxetine as the optimal in the treatment of depression. Br J Psychiatry 1988; 153 (Suppl 3): 109-112.

39. Teicher M, Glod C, Cole J. Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 1990; 147(2): 207-210.

40. Wirshing W, Van Putten T, Rosenberg J, et al. Fluoxetine, akathisia and suicidality: is there a causal connection [Letter]? Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 580-581.

41. Mann J, Kapur S. The emergence of suicidal ideation and behavior during antidepressant pharma-cotherapy. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1027-1033.

42. Fava M, Rosenbaum J. Suicidality and fluoxetine: is there a relationship? J Clin Psychiatry 1991; 52(3): 108-111.

43. Robinson D, Kurtz W. Monoamine oxi-dase inhibiting drugs: pharmacologic and therapeutic issues. In-. Meltzer H, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987.

44. Rabkin J, Quitkin F, Harrison W, Tricamo E, Mc-Grath P. Adverse reactions to monoamine oxidase inhibitors. Part 1. A comparative study. J Clin Psy-chopharmacol 1984; 4 (5): 270-278.

45. Ravaris CL, Robinson DS, Ives JO, Nies A, Bartlett D. Phenelzine and amitripty-line in the treatment of depression. A comparison of present and past studies. Arch Gen Psychiatry 1980; 37 (9): 1075-1080.

46. Robinson D, Kayser A, Bennett B, et. al. Maintenance phenelzine treatment of major depression: an interim report. Psychopharmacol Bull 1986; 22 (3): 553-557.

47. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S, Knowles S. Dietary restrictions, tyramine, and the use of monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 397-402.

48. Thakore J, Dinan TG, Kelleher M. Alcohol-free beer and the irreversible monoamine oxidase inhibitors. Int Clin Psychopharmacol 1992; 7: 59-60.

49. Bresnahan DB, Pandey GN, Janicak PG, et al. MAO inhibition and clinical response in depressed patients treated with phenelzine. J Clin Psychiatry 1990; 51(2): 47-50.

50. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148:705-713.

51. Stahl SM. Development of new antidepressants J Clin Psychiatry 1997; (in press).

52. Bolden-Watson C, Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sci 1993; 52:1023-1029.

53. Muth EA, Moyer JA, Haskins JT, Andree TH, Husbands GEM. Biochemical, neurophysiological, and behavioral effects of Wy-45,233 and other identified metabo-lites of the antidepressant venlafax-ine. Drug Dev Res 1991; 23:191-199.

54. Venlafaxine presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee. Washington, DC, April 1993.

55. Grunder G, Wetzel H, Schloer R, Benkert 0. Subchronic antidepressant treatment with ven-lafaxine or imipramine and effects on blood pressure: assessment by automatic 24 hour monitoring [Abstract]. Pharmacopsychiatry 1993; 26: 155.

56. Feighner J. The role of venlafaxine in rational antidepressant therapy. J Clin Psychiatry 1994; 55 (9): 62-68.

57. Preskorn S. Antidepressant drug selection: criteria and options. J Clin Psychiatry 1994; 55(Suppl 9A): 6-22.

58. Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, et al. A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 1994; 55 (6): 234-241.

59- Nefazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharma-cology Advisory Committee. Washington, 75. DC, July 1993.

60. Preskorn S. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993; 76. 54(Suppl 9): 14-34.

61. Cusack B, Nelson A, Richelson E. Binding of anti-depressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psychopharmacology 1994; 114: 559-565.

62. Rudorfer M, Potter W. The new generation of antidepressants. In: Extein I, ed. Treatment of tricy-clic resistant depression. Washington, DC: АРА Press, 1989.

63. Warner M, Peabody C, Whiteford H, Hollister L Trazodone and priapism. J Clin Psychiatry 1987; 48 (6): 244-245.

64. Brindley G. Pilot experiments on the actions of drugs injected into the human corpus caverno-sum penis. Br J Pharmacol 1986; 87:495-500.

65. Goldstein I, et al. Pharmacologic detumescence: the alternative to surgical shunting. J Urol 1986; 135(4):308A.

66. Pantaleo-Gandais M, Chalbaud R, Charcon 0, Plaza N. Priapism evaluation and treatment. Urology 1984; 24: 345-346.

67. Preskorn S, Othmer S. Evaluation of bupropion hydrochloride: the first of a new class of atypical antidepressants. Pharmacotherapy 1984; 4:20-34.

68. Davidson J. Seizures and bupropion: a review. J Clin Psychiatry 1989; 50: 256-261.

69. Dager S, Heritch A. A case of bupropion-associ-ated delirium. J Clin Psychiatry 1990; 51:307-308.

70. Golden R, James S, Sherer M. Psychosis associated with bupropion treatment. Am J Psychiatry 1985; 142: 1459-1462.

71. Liberzon I, Dequardo J, Silk K. Bupropion and delirium. Am J Psychiatry 1990; 147:1689-1690.

72. Johnston JA, Lineberry CG, Ascher JA, et al. A 102-center prospective study of seizure in association with bupropion. J Clin Psychiatry 1991; 52 (11): 450-456.

73. Preskorn S. Should bupropion dosage be adjusted based upon therapeutic drug monitoring? Psy-chopharmacology Bull 1991; 27(4): 637-643.

74. Perumal A, Smith T, Suckow R, Cooper T. Effect of plasma from patients containing bupropion and its metabolites on the uptake of norepine-phrine. Neurophar-macology 1986; 25:199-202.

75. Golden RN, De Vane CL, Laizure SC₍ etal. Bupropion in depression. II. The role of metabolites in clinical outcome. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 145-149.

76. Nelson JC Safety and tolerability of the serotoner-gic antidepressants. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

77. Bremner JD, Freeman AM, Norum D, Maragakis BP, Walshe ТА. Safety of rnirtazapine in overdose. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

78. Remeron (rnirtazapine) package insert.

79. Montgomery S. Safety of rnirtazapine: a review. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (SuppH): 37-45.

80. Holm M, Olesen F. Prescribing of psychotropic drugs in general practice. Ugskr Laeger 1989; 151: 2122-2126.

81. Preskorn SH, Burke M, Harvey A, Carmichael C, Polypharmacy in Psychiatry. Presented at the 36th NCDEU Meeting. May 28-31,1996; Boca Raton, FL

82. Coulehan JL, Schulberg HC, Block MR, JanoskyJE, Arena VC. Depressive symptomatology and medical co-morbidity in a primary care clinic. Int J Psychiatry Med 1990; 20: 335-347.

83. Wolf ME, Bukowski ED, Conran J, Sirotovskaya L, Kagan V, Mosnaim AD. Polypharmacy: a problem of the decade of the nineties. American Psychiatric Association, 148th Annual Meeting, Miami, FL, May 20-25, 1995; 222.

84. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. 1st ed. Caddo, OR Professional Communications, 1996.

85. Harvey AT, Preskorn SH. Cytochrome P450 enzymes: interpretation of their interactions with SSRIs (Part I). J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (4): 273-285.

86. Harvey AT, Preskorn SH. Cytochrome P450 enzymes: interpretation of their interactions with selective serotonin reuptake inhibitors (Part II). J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (5): 345-355.

87. Nelson DR, Kamataki T, Waxman DJ, et al. The P450 superfamily: update on new sequence, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature. DNA Cell Biol 1993; 12(1): 1-51.

88. Nebert DW, Nelson DR, Feyereisen R. Evolution of the Cytochrome P450 genes. Xenobiotica 1989; 19 (10): 1149-1160.

89. Gonzalez FJ, Gelboin HV. Human cytochromes P450: evolution and cDNA-directed expression. Environ Health Perspect 1992; 98:81-85.

90. Harvey AT, Preskorn SH. Interactions of serotonin reuptake inhibitors with tricyclic antidepressants. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 783-784.

91. Von Moltke L, Greenblatt D, Schmider J, Har-matz J, Shader R. Metabolism of drugs by cyto-chrome P450 ЗА isoforms. Clin Pharmacokinet 1995; 29 (Suppl 1): 33-44.

92. Crewe HK, Lennard MS, Tucker GT, Woods FR, Haddock RE. The effect of paroxetine and other specific serotonin re-uptake inhibitors on cy-tochrome P4501ID6 activity in human liver mi-crosomes. Br J Clin Pharmacol 1991; 32:658P-659P

93. Dufour H, Bouchacourt M, Thermoz P, et al. Cit-alopram — a highly selective 5-HT reuptake inhibitor — in the treatment of depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1987; 2: 225-237.

94. Lemberger L, Bergstrom R, Wolen R, Farid N, Enas G, Aronoff G. Fluoxetine: clinical pharmacology and physiologic disposition. J Clin Psychiatry 1985; 46 (3): 14-19.

95. Ciraulo D, Shader R. Fluoxetine drug-drug interactions 1: antidepressants and antipsychotics.

J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (1): 48-50; Part II. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (3): 213-217.

96. Salama A, Shafey M. A case of severe lithium toxicity induced by combined fluoxetine and lithium carbonate [Letter]. Am J Psychiatry 1989; 146 (2): 278.

97. Feighner J, Boyer W, Tyler D, Neborsky R. Adverse consequences of fluoxetine-MAOI combination therapy. J Clin Psychiatry 1990; 51(6): 222-225.

98. Sternbach H. Danger of MAOI therapy after fluoxetine withdrawal [Letter]. Lancet 1988; ii: 850-851.

99. McCabe B. Dietary tyramine and other pressor amines in MAOI regimens: a review. J Am Diet Assoc 1986; 76: 1059-1064.

100. Folks D. Monoamine oxidase inhibitors: reap-prisal of dietary considerations. J Clin Psychopharmacol 1979; 40: 33-37.

101. Cooper B, Hester T, Maxwell R. Behavioral and biochemical effects of the antidepressant bupro-pion (Wellbutrin): evidence of selective blockade of dopamine uptake in vivo. J Pharmacol ExpTher 1980; 215: 127-134.

102. Ferris R, Maxwell R, Cooper B, Soroho F. Neuro-chemical and neuropharmacological investigations into the mechanisms of action and bupro-pion hydrochloride — a new atypical antidepressant agent. In: Costa E, Racogoni B, eds. Typical and atypical antidepressants: molecular mechanisms. New York: Raven Press, 1982.

103. Taylor D, Carter R, Eison A, et al. Pharmacology and neurochernistry of nefazodone, a novel antidepressant drug. J Clin Psychiatry 1995; 56 (Suppl 6): 3-11.

104. Eison A, Eison M, Torrente J, et al. Nefazodone: preclinical pharmacology of a new antidepressant. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 311-315.

105. Frewer L, Lader M. The effects of nefazodone, imipramine, and placebo, alone and combined with alcohol in normal subjects. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8:13-20.

106. Frazer A. Antidepressants. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

107. Remeron (mirtazapine) package insert.

108. Ramin SM, Little BB, Gilstrap LC. Psychotropics in pregnancy. In: Gilstrap LC, Little BB, eds.

Drugs and pregnancy. New York: Elsevier, 1992: 154-174.

109. Goldberg HL Psychotropic drugs in pregnancy and lactation. Int J Psychiatry Med 1994:24 (2): 129-147.

110. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Eng J Med 1996; 335 (14): 1010-1015.

111. Pastuszak A, Schick-Boschetto B, Zuber C, et al. Pregnancy outcome following first trimester exposure to fluoxetine (Prozac). JAMA 1993; 269 (17): 2246-2248.

112. Goldstein DJ. Effects of third trimester fluoxetine exposure on the newborn. J Clin Psychopharmacol 1995; 15(6): 417-420.

113. Stanford MS, Paton JH. In utero exposure to fluoxetine HCI increases hematoma frequency at birth. Pharmacol Biochem Behav 1993; 45 (4): 959-962.

114. Di Pasquale E, Monteau R, Hilaire G. Endogenous serotonin modulates the fetal respiratory rhythm.- an in vitro study in the rat. Brain Res Dev 1994; 80 (1-2): 222-232.

115. Romero G, Toscano E, Del Rio J. Effect of prenatal exposure to antidepressants on 5-HT-stim-ulated phosphoinositide hydrolysis and 5-HT2 receptors in rat brain. Gen Pharmacol 1994; 25(5): 851-856.

116. Cabrera TM, Battaglia G. Delayed decreases in brain 5-hydroxytryptamine 2A/2C receptor density and function in male rat progeny following prenatal fluoxetine. J Pharmacol Exper Ther 1994; 269 (2): 637-645.

117. Yavarone MS, Shuey DE, Tamir H, Sadler TW, Lauder JM. Serotonin and cardiac morphogenesis in the mouse embryo. Teratology 1993; 47 (6): 573-584.

118. Shuey DL, Sadler TW, Lauder JM. Serotonin as a regulator of craniofacial morphogenesis: site specific malformations following exposure to serotonin uptake inhibitors. Teratology 1992; 46 (4): 367-378.

119. Tailor SAN, Shulman Kl, Walker SE, Moss J, Gardner D. Hypertensive episode associated with phenelzine and tap beer — a reanalysis of the role of pressor amines in beer. J Clin Psychopharmacol 1994; 14 (1): 5-14.