Принцип использования лекарственного мони­торинга (ЛМ), как было показано в гл. 1 и 3, ос­новывается на взаимоотношении между уров­нем концентрации лекарственного вещества и величиной клинического эффекта. Впервые этот принцип был сформулирован при иссле­дованиях с фиксированными дозировками пре­паратов, в которых определялись средние зна­чения соотношения между дозировкой препа­рата и величиной клинической реакции в определенной группе больных. Однако резуль­таты этих исследований не учитывали возмож­ных индивидуальных различий в уровнях кон­центрации лекарственного средства в крови у отдельных больных при одинаковой дозе одно­го и того же препарата.

По существу, ЛМ является средством опре­деления индивидуальных физиологических особенностей больного по выведению лекар­ственного вещества из организма. Взаимоотно­шение между уровнем устойчивой концентра­ции лекарственного вещества в крови, дозиров-

 

кой и скоростью его выведения из организма выражается следующим уравнением:

Уровень концентрации                   _
лекарственного средства в плазме крови

Уровень дозировки Скорость выведения лекарства из организма

Врач может оценить скорость выведения лекарства, разделив значение уровня концент­рации препарата в крови на величину суточной дозировки препарата.

Например, при применении ТЦА больные могут быть подразделены на три группы [1]. Большинство (т. е. более чем 90%) имеют "нор­мальный" интенсивный уровень метаболизма, составляющий 0,5-1,5 нг/мл/(мг/сут). Меньшая группа больных (т. е. 5-10%), имеющая наслед­ственную недостаточность в энзиме CYP 2D6, отличается низким уровнем метаболизма 4,0-6,0 нг/мл/(мг/сут). И еще меньшая группа боль­ных (т.е. 0,5%) отличается "сверхбыстрым"

 

уровнем метаболизма ТЦА — 0,5 нг/мл/(мг/сут). Существует линейная зависимость между дози­ровкой и уровнем концентрации препарата в крови (т. е. линейная фармакокинетика или фар-макокинетика первого порядка) у больных пер­вых двух групп (т. е. с "нормальным" и "сверх­быстрым" уровнем метаболизма). У больных этих групп после определения уровня выведе­ния препарата с помощью ЛМ, можно вычис­лить, согласно выше приведенному уравнению, суточную дозировку препарата, необходимую для достижения определенного уровня его кон­центрации в крови. В последней группе боль­ных (т. е. с низким уровнем метаболизма) ТЦА имеют нелинейную фармакокинетику (т. е. не­пропорциональное увеличение уровня концен­трации лекарственного средства в крови при увеличении дозировки) в связи с недостаточ­ностью фермента GYP 2D6 и соответствующим использованием в процессе метаболизма энзи­мов с меньшей аффинностью.

Таким образом, ЛМ дает возможность вра­чу рационально корректировать дозировки препаратов в целях компенсации индивидуаль­ных различий в скорости выведения их из орга­низма больного. Это и является практическим воплощением принципа взаимоотношения меж­ду уровнем концентрации лекарственного ве­щества и величиной клинического эффекта, при котором учитываются индивидуальные раз­личия в выведении препарата. Можно утверж­дать, что ЛМ является шагом вперед по отноше­нию к традиционному, но малоэффективному и часто ошибочному способу подбора дозиров­ки препарата, основанному на оценке клини­ческой реакции.

Значение лекарственного мониторин­га для выбора дозировки антидепрессан­тов может быть различным - от установ­ленного стандарта для ТЦА до возможного, по усмотрению врача, лабораторного теста при назначении большинства препаратов новых поколений. Это связано в первую очередь с токсическими свойствами различных классов антидепрессантов. ЛМ очень важен для безопасного применения ТЦА в связи с тем, что эти препараты имеют очень узкий терапевти­ческий индекс, и тем, что у многих больных

 

отмечаются выраженные индивидуальные раз­личия в скорости их выведения. Эти обстоятель­ства могут привести к тому, что у больных с низким уровнем метаболизма при обычных дозировках препаратов могут развиться при­знаки тяжелого отравления. В отличие от ТЦА, большинство новых антидепрессантов имеют широкий терапевтический индекс, при котором не возникает опасений по поводу возможного токсического эффекта. В случае с новыми ан­тидепрессантами лекарственный мониторинг используется для повышения эффективности их применения. В этом разделе мы рассмотрим различные аспекты взаимоотношения между уровнем концентрации препаратов и клиничес­кой реакцией больного на их применение.

 

 

УРОВЕНЬ КОНЦЕНТРАЦИИ ТЦА В КРОВИ И КЛИНИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ НА АНТИДЕПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ

 

Взаимоотношение между концентрацией ле­карства и клинической антидепрессивной реак­цией изучалось для следующих препаратов:

• Нортриптилина.

• Дезипрамина.

• Амитриптилина.

• Имипрамина.

Perry и др. (1987) обобщили имеющиеся ли­тературные данные в отношении ТЦА, исполь­зуя регрессионный анализ [2]. Ниже мы обсу­дим результаты этой работы.

Нортриптилин. Исследования показали, что оптимальный диапазон концентрации пре­парата составляет 50-150 (170) нг/мл. В рамках этого диапазона у 70% больных истинным деп­рессивным расстройством формируется полная ремиссия (окончательная оценка по шкале Га­мильтона составляет 6 единиц) по сравнению с 29% больных, имевших уровень концентрации препарата за пределами этого диапазона. Кста­ти, частота положительных реакций у больных была выше в нижней части этого диапазона. Данное наблюдение имеет отношение к часто

 

задаваемому врачами вопросу: "Если моему больному стало уже лучше при концентрации препарата, не достигающей середины рекомен­дуемого диапазона, то почему я должен дальше повышать дозировку препарата?". В этих случа­ях мы рекомендуем дополнительное назначе­ние лития, а не обязательное дальнейшее по­вышение дозировки препарата. Если же врач желает изменить дозировку препарата, то, со­гласно имеющимся данным, наилучшим реше­нием будет как раз незначительное уменьшение дозировки, а не ее увеличение.

Дезипрамин. Согласно проведенному ана­лизу, терапевтический диапазон для дезипрами-на был около И 0-160 нг/мл. В рамках этого ди­апазона частота случаев формирования ремис­сии составила 59%, вне его — 20%.

Амитриптилин. Результаты исследования этого третичного трициклического амина были достаточно надежны в плане оценки его токси­ческого действия и менее убедительны в отно­шении его клинической эффективности. Опре­деление оптимального диапазона этого препа­рата может основываться как на показателях эффективности, так и на данных о его токси­ческом действии на ЦНС и сердечно-сосудис­тую систему, а также на частоте прекращения лечения больными в связи с возникновением непереносимых побочных явлений. Во всех этих случаях можно обнаружить связь с уров­нем концентрации препарата в крови. С учетом этого, оптимальный диапазон для терапии амитриптилином 80-150 нг/мл. В плане клини­ческой эффективности было показано, что ча­стота формирования ремиссии в пределах ука­занного диапазона составила 48%, вне его — 29%. Вопросы безопасности его применения в соотношении с уровнем концентрации в кро­ви мы обсудим ниже в этом разделе.

Имипрамин. Нарастающая криволинейная зависимость между концентрацией имипрами-на и антидепрессивной клинической реакцией у больных детского возраста была описана Pres-korn и др. [3]. У больных зрелого возраста та­кой криволинейной зависимости обнаружено не было, но при этом можно было говорить о пороговом значении концентрации препарата в плане проявления терапевтического ответа.

 

Данные анализа, проведенного Репу, показыва­ют, что верхняя граница оптимального терапев­тического эффекта имипрамина совпадала с по­рогом возникновения проявлений его токсичес­кого действия на ЦНС и сердце. Таким образом, в отличие от других ТЦА, пределы терапевти­ческого диапазона имипрамина определялись не столько изменением его эффективности, сколько выраженностью токсического дейст­вия. Порогом терапевтической эффективности было предложено считать величину концентра­ции препарата в 265 нг/мл. Частота формиро­вания ремиссий выше этого порога составила 42%, ниже- 15%.

Мы отчасти не согласны с анализом Perry. По нашему мнению, понятие порога терапевти­ческой эффективности в большей степени от­носится к дезипрамину и амитриптилину. Но эта разница в толковании особого практичес­кого значения не имеет. При уровне концент­рации препарата в крови ниже значения тера­певтического порога (или терапевтического окна) можно говорить о несоблюдении боль­ным терапевтического режима или об ускорен­ном метаболизме у данного больного. Соответ­ственно, необходимо изменить отношение больного к лечению или увеличить дозировку препарата. Можно рекомендовать увеличение дозировки в тех случаях, когда клинически от­сутствует терапевтическая реакция и проявле­ния побочных эффектов терапии незначитель­ны, в этих случаях уровень концентрации пре­парата в крови равняется или слегка выше порогового значения (или нижней части тера­певтического окна). В случае, когда отсутствие клинической реакции сочетается с высоким уровнем концентрации препарата в крови, мы предлагаем перевести больного на назначения другого препарата, дополнительно использо­вать назначение лития или тиреоидное потен­цирование, или снизить используемую дози­ровку того же препарата. У больных с уровнем концентрации препарата выше обычного тера­певтического диапазона следует опасаться про­явлений токсического действия, что предотвра­щается снижением дозировки.

Perry высказал предположение, что отсут­ствию клинической реакции на проводимую

 

терапию соответствует слишком высокий уро­вень концентрации препарата. Если бы порого­вая модель отвечала действительности, то мы бы опасались даже незначительного превыше­ния порогового уровня концентрации препара­та, вызывающего появление побочных призна­ков, и, вероятно, поменяли ли бы вид назнача­емых антидепрессантов. Другие в этой ситуации рекомендуют пробное снижение дозировки сроком на неделю.

В итоге можно сделать вывод о положи­тельном значении лекарственного мониторин­га в случае его рутинного использования (хотя бы однократно) при назначении этих четырех трициклических антидепрессантов в рамках терапии депрессивного расстройства. Для трех из этих препаратов существуют данные о том, что соблюдение оптимальных уровней концен­трации при их назначении соответствует боль­шей вероятности формирования полной ремис­сии после первых четырех недель лечения. Клинически это означает 1,7-3-кратное увеличение клинической реакции на на­значения трициклических антидепрессан­тов в случае, если их концентрация в кро­ви депрессивного больного соответствует оптимальному уровню [2].

Использование лекарственного мониторинга в целях повышения безопасности применения трициклических антидепрессантов

Использование ЛМ изучалось также в плане повышения безопасности применения ТЦА и возможности предупреждения токсического действия на ЦНС и сердечно-сосудистую сис­тему, а также других неотложных состояний.

Токсическое действие

на центральную нервную систему

Установлено, что токсическое действие на ЦНС зависит от уровня концентрации ТЦА в плазме крови. Частота возникновения делириозных расстройств, вызванных применением ТЦА в дозировках 300-450 мг/сут (без соответству­ющего приспособления дозировки под контро-

 

лем ЛМ), составляет среди стационарных боль­ных 1,5-13,3% (в среднем 6%) [4]. Первоначаль­но подспудно могут развиваться признаки, на­поминающие проявления депрессивного рас­стройства, по поводу которого и назначались антидепрессанты [5]. Усиление аффективной симптоматики (например, ухудшение настро­ения, невнимательность, ограничение соци­альных контактов, признаки летаргии) может оказаться ранним предупреждением о нараста­ющем центральном токсическом эффекте. Сле­дующими развиваются двигательные рас­стройства (тремор и атаксия), а затем могут развиться психотические симптомы (напри­мер, нарушения мышления, бредовые идеи и галлюцинации). Все эти признаки могут приве­сти врача к ошибочному выводу об ухудшении депрессивного состояния, о необходимости по­вышения дозировки ТЦА и дополнительного назначения антипсихотических препаратов. Последние, в свою очередь, подавляют метабо­лизм антидепрессантов и вызывают повышение уровня концентрации, приводя к дальнейшему нарастанию центрального токсического эффек­та. Последней стадией в развитии интоксикаци­онного синдрома, вызванного действием три­циклических антидепрессантов, являются при­знаки расстроенного сознания (например, нарушения памяти, ажитация, дезориентиров­ка и растерянность) и/или судорожные присту­пы. Использование ЛМ позволяет вовремя об­наружить замедление метаболизма у тех боль­ных, которые подвергаются наибольшему риску развития подобной патологии.

Preskorn и Jerkovich (1990), используя мета-анализ, показали, что токсическое действие ТЦА на центральную нервную систему зависит от концентрации препаратов в крови [4]. При превышении уровня концентрации ТЦА в кро­ви выше 300 нг/мл риск развития токсического эффекта повышается в 13 раз, а свыше уровня 450 нг/мл — в 37 раз. Интересно, что пери­ферические антихолинергические явле­ния (например, расстройство зрения, су­хость во рту, запоры) как симптомы вы­раженной интоксикации наблюдаются только в 8% случаев от общего количества больных, у которых отмечаются признаки

токсического действия трициклических антидепрессантов.

При концентрации ТЦА до 250 нг/мл ред­ко возникают побочные явления со стороны ЦНС у депрессивных больных без какой-либо органической патологии. Однако при превыше­нии этого порога у больных появляются асим-птоматические, неспецифические изменения на электроэнцефалограмме [6]. При уровне кон­центрации свыше 450 нг/мл возрастает риск развития расстройств сознания и судорожных явлений [7].

Судорожная реакция, вызванная действием ТЦА, обычно возникает как однократный гене-рализованный приступ, не сопровождающийся продромальными симптомами. Частота появле­ния судорожных приступов при назначении стандартных дозировок препаратов у больных без сопутствующей эпилептической патологии оценивается в 0,5% [8]. При оценке восьми слу­чаев судорожных приступов, вызванных дей­ствием ТЦА, в течение стандартной химиотера­пии ни у одного больного не выявлялось ника­ких дополнительных факторов риска, кроме высокого уровня концентрации препаратов в крови при среднем значении 734±249 нг/мл [7]. Аналогично, Tamayo и др. сообщили о двух слу­чаях судорожных приступов у больных на фоне лечения ТЦА, уровень концентрации которых составил 1209±485 нг/мл [9].

Коматозный синдром, в отличие от судо­рожных приступов и делириозных расстройств сознания, редко развивается как осложнение терапии трициклическими антидепрессантами. Это объясняется медленным нарастанием ток­сических концентраций препаратов и своевре­менная отмена препаратов при появлении у больного признаков выраженной сомнолент-ности. Тем не менее оценка случаев острой пе­редозировки трициклических антидепрессан­тов позволяет предположить, что порог концен­трации препарата, необходимый для развития признаков коматозного расстройства, составля­ет 1000 нг/мл [10]. Следует учитывать, что при таких значениях концентрация препарата не является равновесной. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что центральное токси­ческое действие ТЦА зависит от уровня кон-

 

центрации препарата. Можно также указать на значение раннего выявления и предотвращение описанных осложнений.

Токсическое действие

на сердечно-сосудистую систему

Действие ТЦА на сердечно-сосудистую систе­му достаточно полно изучалось в ходе иссле­дований in vitro и in vivo на лабораторных жи­вотных [11]. Лекарственный мониторинг позво­ляет предотвратить ятрогенное кардиотокси-ческое действие, поскольку ТЦА влияют на внутрисердечную проводимость при уровне концентрации, выше верхнего уровня терапев­тического порога.

Нарушения сердечной проводимости чаще возникают у больных с предрасположенностью к сердечным заболеваниям, однако они также могут возникнуть и у соматически благополучных больных при уровне концентрации антидепрес­сантов, превышающем терапевтический порог. При уровне концентрации ТЦА в 200 нг/мл обыч­но возникает асимптоматическое, клинически незначительное замедление проводимости в пучке Шса [12]. При уровне концентрации де-зипрамина и имипрамина свыше 350 нг/мл у 70% соматически благополучных больных были обнаружены явления предсердие-желудочковой блокады I степени [13-14]. Данные о случаях передозировки ТЦА свидетельствуют, что тяже­лая аритмия наступает при средней концентра­ции препарата в 1275±290 нг/мл, а остановка сердца — 1700±150 нг/мл [10]. Это кардиоток-сическое действие может возникать и при мень­ших значениях концентрации препарата, ког­да она достигает равновесного состояния в кро­ви, поскольку при острой передозировке не успевает установиться равновесие между кон­центрацией лекарственного вещества в крови и функциональной ткани.

Резюме

Комплексный анализ результатов терапевтичес­ких исследований позволяет лучше представить характер возникновения побочных влияний терапии трициклическими антидепрессантами на центральную нервную и сердечно-сосудис-

тую системы, связанный с уровнем концентра­ции препаратов в крови. Таким образом:

• Это побочное действие обычно не проявля­ется при обычных терапевтических концен­трациях.

• Частота и тяжесть побочных эффектов увеличиваются по мере превышения терапев­тически допустимого уровня концентрации препарата в крови.

• Эти токсические эффекты при высоких кон­центрациях препаратов могут стать причи­ной повышения заболеваемости и смертнос­ти среди больных, принимающих лечение антидепрессантами.

• Эти токсические эффекты могут в течение определенного времени носить асимптома-тический характер, и обычный расспрос больного не всегда позволяет их выявить.

• У больных пожилого возраста оба типа ток­сического действия в большей степени соот­ветствуют левой части кривой соотношения между концентрацией препарата в крови и клинической реакцией (см. гл. 3).

Внезапная смерть

В целом ряде случаев внезапной смерти боль­ных ее причиной, по данным патологоанатоми-ческих исследований, стала внезапная останов­ка сердца, которая сочеталась с высоким уров­нем содержания ТЦА в крови и тканях тела. Это подчеркивает важность применения лекарст­венного мониторинга при антидепрессивной терапии. Авторам к настоящему времени изве­стно 20 случаев внезапной смерти, при которых причиной называлась острая передозировка трициклических антидепрессантов, однако ре­зультаты аутопсии не указывали при этом на причинную связь. Известны случаи судебных разбирательств, в ходе которых пытались дока­зать, что отказ от проведения ЛМ не позволил вовремя компенсировать опасные дозировки препаратов. Однако врачи должны иметь в виду, что изменение уровня концентрации лекар^ ственных веществ в крови и тканях может на­ступать уже после смерти пациента. Поэтому требуется особая осторожность при трактовке результатов лечения исключительно на матери­але постмортальных аутопсий. Вполне возмож-

 

но, что случаи внезапной смерти больного мо­гут только случайно совпадать со временем приема антидепрессантов. Все же обнаружение чрезмерно высокого уровня концентрации ан­тидепрессантов при постмортальной аутопсии у больного без других явных причин смерти может стать основанием для серьезных юриди­ческих проблем, если врач не проводил лекар­ственный мониторинг хотя бы однократно в начале курса лечения.

Методики проведения лекарственного мониторинга

Терапия соматически благополучного больно­го начинается со стандартных дозировок ТЦА (например, 50-75 мг/сут нортриптилина). Спус­тя неделю у большинства больных формирует­ся равновесная концентрация препарата в кро­ви. Для того чтобы быть уверенным в полной абсорбции и распределении лекарственного ве­щества, забор крови производится спустя 10-12 ч после последнего приема. Большинство данных об оптимальных значениях концент­рации препаратов были получены в аналогич­ных временных интервалах.

При невозможности проведения забора крови в обозначенное время, предпочтительнее это сделать позже, а не раньше этого срока, по­скольку большинство "ЩА имеют период полу­выведения около 24 ч. Практически разница в уровнях концентрации препарата спустя 10-12 ч и 16 ч не будет очень значительна.

Для нортриптилина существует методика определения дозировки, необходимой для до­стижения оптимальной концентрации в крови, по оценке однократного введения 25 мг пре­парата [16]. Значения достигнутых уровней концентрации препарата в крови по анализам крови, взятой спустя 24, 36 или 48 ч сопо­ставляются с номограммой с последующим вычислением необходимой для данного боль­ного дозировки. Однако возможности примене­ния этого подхода ограничены, так как ошиб­ки в применении методики (например, несво­евременный забор крови) часто приводят к неправильному вычислению требуемой до­зировки.

КЛИНИЧЕСКАЯ АНТИДЕПРЕССИВНАЯ РЕАКЦИЯ И УРОВЕНЬ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ КРОВИ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА

В связи с широким терапевтическим индексом SSRI вопрос безопасного их применения и обя­зательного лекарственного мониторинга не яв­ляется столь актуальным, как в случае с ТЦА. Типичные побочные явления при использова­нии SSRI (например, тошнота) могут усиливать­ся при увеличении дозировки, однако они ни­когда не будут представлять серьезной угрозы для жизни больного, и врач может чувствовать себя достаточно уверенно при повышении до­зировок этих препаратов. Поэтому использова­ние лекарственного мониторинга при назначе­нии SSRI скорее определяется возможностью увеличения числа больных, у которых бы фор­мировалась клинически оптимальная антиде­прессивная реакция.

Соотношения терапевтической эффектив­ности и уровня концентрации в плазме крови было изучено практически для всех антиде­прессантов—SSRI. Однако четких корреляций между этими показателями обнаружено не было [17-24]. Те же отрицательные результаты были получены при проведении исследований с ис­пользованием фиксированных дозировок пре­паратов. Видимо, отрицательные результаты этих исследований связаны с тем, что они осу­ществлялись только в пределах плато на кри­вой соотношения между концентрацией препа­ратов в крови и клинической реакцией.

Экспериментальные данные подтверждают и объясняют полученные клинические данные. Было показано, что все серотонинергические антидепрессанты в обычных терапевтических дозировках вызывают подавление механизма обратного захвата серотонина на 70-80%, а дальнейшее наращивание дозировки препара­тов лишь в незначительной степени дополняет этот эффект [25].

Может показаться, что использование ле­карственного мониторинга бесполезно при на­значении SSRI. Однако это не так, потому что в

 

процессе исследований с использованием фик­сированных дозировок было показано, что кли­нический эффект при обычных дозировках препаратов равен или даже выше эффекта, про­изводимого более высокими дозировками. Определенная концентрация препарата в кро­ви, вызывающая положительную клиническую реакцию, соответствует минимально эффек­тивной дозировке препарата. ЛМ может быть использован для выявления тех больных, у ко­торых при этих дозировках уровень концент­рации препарата в крови может быть или зна­чительно выше (в связи с замедленным процес­сом выведения), или значительно ниже (в связи с ускоренным процессом выведения). У таких больных качество клинической реакции будет ниже оптимальной (т. е. при повышенном уров­не метаболизма терапевтический эффект может быть низким, а при сниженном метаболизме — формируются выраженные побочные явления). Применение ЛМ позволит врачу в лучшей степе­ни приспособить дозировки препаратов для ком­пенсации этих различий в процессе клиренса. Однако имеющиеся к настоящему времени данные не позволяют с определенностью гово­рить о том, когда именно при назначении SSRI требуется применять ЛМ. Отсутствие данных об относительном числе больных, у которых не проявляется ожидаемый оптимальный терапев­тический эффект при использовании стандар­тных дозировок серотонинергических препара­тов, ставит под вопрос экономическую эффек­тивность использования ЛМ в сравнении с существующими практическими схемами повы­шения дозировки, дополнительного назначения других препаратов или переключения на анти­депрессанты других групп.

ДРУГИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ Венлафаксин

Существенных данных о значении ЛМ при при­менении этого антидепрессанта пока нет. Дан­ные о соотношении между дозировкой препа­рата и клинической реакцией на него по типу восходящей кривой говорят о большой вероят­ности существования корреляции между уров­нем концентрации препарата в крови и анти-

 

депрессивной реакцией. В настоящее время ве­дутся исследования взаимосвязи между уровнем концентрации венлафаксина и его активного метаболита в организме и их ингибирующим действием на систему обратного захвата серо-тонина и норадреналина. В целом рассуждения о применении ЛМ при назначении SSRI будут справедливы и в отношении венлафаксина.

Нефазодон и тразодон

Фармакокинетика этих двух фенилпиперазино-вых препаратов делает применение ЛМ техни­чески достаточно затруднительным. Короткий период полувыведения исходных веществ (4 ч) означает, что даже минимальные отклонения во времени забора крови вызовут значительные изменения в показателях концентрации препа­ратов в крови [26]. Дополнительные сложности связаны с наличием у этих препаратов несколь­ких активных метаболитов и то, что даже не­значительные нарушения режима приема пре­паратов, имеющих нелинейную фармакокине-тику, также вызовут значительные колебания их уровня концентрации в крови [27-29]. Спектр фармакологических свойств активных метабо­литов этих препаратов очень неоднороден, и соответственно они по разному участвуют в формировании клинической реакции [30, 31]. Таким образом, очень трудно соотнести уро­вень концентрации отдельных метаболитов с особенностями клинического состояния. По этим причинам использование лекарственного мониторинга вряд ли будет иметь существенное клиническое значение при назначении нефазо-дона и тразодона.

Бупропион

Уровень концентрации бупропиона может иметь значительные индивидуальные различия, даже у соматически благополучных больных. Однако экспериментальные данные указывают на связь между уровнем устойчивой концентра­ции в 50-100 нг/мл и оптимальной клиничес­кой реакцией, тогда как более высокие уровни концентрации исходного вещества и его мета­болитов ассоциируются с менее благоприятным терапевтическим результатом [32, 33].

При дозировке препарата в 450 мг/сут риск возникновения судорожных явлений оценива-

 

ется как 4 на 1000 больных, и при дальнейшем увеличении дозировки он возрастает экспонен­циально [34]. Это наблюдение, а также перечис­ленные ниже данные свидетельствуют, что возникновение судорожных приступов как по­бочного действия бупропиона связано с уров­нем концентрации препарата:

• Частота возникновения судорожных присту­пов зависит от величины дозировки препара­та (и поэтому, вероятно, связана с уровнем концентрации препарата в крови).

• Судорожные приступы обычно возникают в течение нескольких дней после изменения дозировки препарата и спустя несколько ча­сов после последнего по времени его приема, что предполагает возможное значение дости­жения пика концентрации препарата в меха­низме формирования этого осложнения.

• У больных со сниженной массой тела (на­пример; больных с нервной анорексией) риск возникновения судорожных приступов значительно выше.

К сожалению, в ранних исследованиях со­отношения дозировки бупропиона и судорож­ной активности не учитывались его три актив­ных метаболита, у которых уровень концентра­ции в плазме крови может быть в 2-10 раз вы­ше, чем у исходного вещества, что, возможно, означает первоочередное значение этих мета­болитов в развитии судорожных явлений [35]. С учетом этого лекарственный мониторинг бупропиона имел бы большое значение для оценки соответствия назначений и предотвра­щения (или как минимум уменьшения риска) судорожных явлений. Однако недостаток соот­ветствующих данных, в том числе и об опти­мальном времени забора крови, не позволяет рекомендовать ЛМ для практического примене­ния при терапии бупропионом. При проведении ЛМ у отдельных больных лабораторные данные должны содержать сведения о концентрации как исходного вещества, так и трех его активных метаболитов — гидроксибупропиона, триогид-робупропиона, эритрогидробупропиона.

Ингибиторы оноаминоксидазы

Фенелзин испытывался как средство для лече­ния состояний тревоги, панических и обсессив-

но-компульсивных расстройств, а также как препарат для терапии типичных и атипичных депрессивных состояний. Антидепрессивная эффективность препарата коррелирует с подав­лением активности фермента МАО на 80-85%. Исследования Ravaris, повторенные также авто­рами этой книги, указывают, что для ингибиро-вания 80% МАО обычно необходима дозировка фенелзинфенелзина в 60 мг/сут [36, 37]. Опти­мальный подбор дозировки препарата был бы возможен при проведении мониторинга уров­ня подавления МАО в тромбоцитах крови боль­ного, однако данная методика не очень доступ­на ввиду дороговизны. Тем более, что ее распро­странение было бы весьма ограничено в связи с тем, что врачи сейчас редко прибегают к на­значению ИМАО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существует 4 возможных варианта взаимоотно­шений между уровнем концентрации препара­та в крови и его эффективностью:

• Отсутствие или слабая корреляция между уровнем концентрации препарата в крови и терапевтическим ответом.

• Существование порогового значения концен­трации препарата для формирования те­рапевтической реакции, когда концентрация препарата ниже определенного уровня не вы­зывает ответа, а выше этого уровня совпадает с высокой вероятностью положительной те­рапевтической реакции.

• Существование порогового значения концен­трации препарата для проявления токси­ческого действия, свыше которого потенци­альное увеличение риска побочных явлений перевешивает значение потенциального по­вышения терапевтического эффекта.

Все эти взаимоотношения касаются цикли­ческих антидепрессантов. В связи с результата­ми ЛМ возможны следующие действия:

• Уровень концентрации препарата в крови адекватен, но клиническая реакция недоста­точна: необходимо перейти на назначения другого препарата, или назначение дополни­тельного препарата, или электросудорожную

 

терапию (см. также разд. "Альтернативные схемы лечения" в этой главе).

• Уровень концентрации препарата в крови низок и клинический ответ недостаточен: увеличение дозировки.

• Уровень концентрации препарата в крови высокий, но клиническая реакция недоста­точная или наблюдаются тяжелые побочные явления: уменьшение дозировки или назначе­ние другого препарата.

• Отсутствие клинической реакции в состоянии больного с ведущей обсессивно-компульсив-ной симптоматикой при адекватном уровне концентрации препарата в крови: рассмотреть возможность назначения кломипрамина или SSRI (флуоксетин, сертралин, пароксетин).

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn SH. Pharmacokmetics of antidepres-sants: why and how they are relevant to treat­ment. J Clin Psychiatry 1993; 54(Suppl 9): 14-34.

2. Perry PJ, Pfohl BM, Holstad SG. The relationship between antidepressant response and tricyclic antidepressant plasma concentrations. Clin Phar-macokinet 1987; 13: 381-392.

3. Preskorn S, Weller E, Hughes C, Weller R, Bolte K. Depression in prepubertal children: DST nonsup-pression predicts differential response to imipra-mine versus placebo. Psychopharmacology Bull 1987; 23: 128-133.

4. Preskorn SH, Jerkovich GS. Central nervous sys­tem toxicity of tricyclic antidepressants: phenom­enology, course, risk factors, and role of thera­peutic drug monitoring. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 88-94.

5. Preskorn SH. Therapeutic drug monitoring of tri­cyclic antidepressants: a means of avoiding toxi­city. Psychopharmacol Bull 1989; 7: 237-243.

6. Preskorn SH, Othmer S, Lai C, et al. Tricyclic anti-depressants and delirium. J Clin Psychiatry 1982; 139:822-823.

7. Preskorn SH, Fast GA Tricyclic antidepressant-in-duced seizures and plasma drug concentration. J Clin Psychiatry 1992; 53.

8. Lowry MR, Dunner FJ. Seizures during tricyclic therapy. Am J Psychiatry 1980; 127:1461-1462.

9. Tamayo M, deGatta F, Gutierrez JR, et al. High le­vels of tricyclic antidepressants in conventional therapy: determinant factors. Int J Clin Pharma-col Ther Toxicol 1988; 26 (10): 495-499-

 

10. Petit JM, Spiker DG, Ruwitch JF, et al. Tricyclic antidepressant plasma levels and adverse effects after overdose. Clin Pharmacol Ther 1977; 21: 47-51.

11. Preskorn SH, Irwin H. Toxicity of tricyclic anti-depressants: kinetics, mechanisms, intervention: a review. Clin Psychiatry 1982; 143:151-156.

12. Vohra J, Burrows G, Hunt D, et al. The effects of toxic and therapeutic doses of tricyclic antide­pressant drugs on intracardiac conduction. Eur J Cardiol 1975; 3:219-227.

13. Rudorfer MB, Young RG. Desipramine: cardiovas­cular effects and plasma levels. Am J Psychiatry 1980; 137:984-986.

14. Veith RC, Friedel RO, Bloom B, et al. Electrocar­diogram changes and plasma desipramine levels during treatment. Clin Pharmacol Ther 1980:27: 796-802.

15. Preskorn SH, Weller E, Weller R, et al. Plasma lev­els of imipramine and adverse effects in childrea Am J Psychiatry 1983; 140:1332-1335.

16. Katz IR, Simpson GMJetanandoni V, et al. Steady-state pharmacokinetics of nortriptyline in the frail elderly. Neuropsychopharmacology 1989; 2 (3): 229-236.

17. Bjerkenstedt L, Flyckt L, Overo KF, Lingjaerde 0. Relationship between clinical effects, serum drug concentration and serotonin uptake inhibition in depressed patients treated with citalopram. Eur J Clin Pharmacol 1985; 28: 553-557.

18. Dufour H, Bouchacourt M, Thermoz P, et al. Cita­lopram — a highly selective 5-HT reuptake inhibi­tor — in the treatment of depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1987; 2: 225-237.

19. Kelly M, Perry P, Holstad S, Garvey M. Serum fiuo-xetine and norfluoxetine concentrations and antidepressant response. Ther Drug Monit 1989; 11:165-170.

20. Preskorn SH, Silkey B, Beber J, Dorey C. Antidep­ressant response and plasma concentratipris of fluo-xetine. Ann Clin Psychiatry 1991; 3 (2): 147-151.

21. Kasper S, Dotsch M, Vieira A, Kick H, Moller HJ. Plasma concentration of fluvoxamine and mapro-tiline in major depression: implications on ther­apeutic efficacy and side effects. Eur Neuropsy-chopharmacol 1992; 3:13-21.

22. Laursen AL, Mikkelsen PL, Rasmussen S, ie Fevre HP. Paroxetine in the treatment of depression— a randomized comparison with amitriptyline. Acta Psychiatr Scand 1985; 71: 249-255.

23. Tasker TCG, Kaye CM, Zussman BD, Link CG. Par­oxetine plasma levels: lack of correlation with

 

efficacy or adverse events. Acta Psychiatr Scand 1989; 80:152-155.

24. Preskorn S, Harvey A. Biochemical and clinical dose-response curves with sertraline. Clin Phar­macol Ther 1996; 59 (2): 180.

25. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, 1st ed. Caddo, OK Professional Communications, 1996.

26. Nefazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory (PDA) Committee. Washington, DC, July, 1993-

27. Kaul S, Shukia UA, Barbhaiya R. Nonlinear phar­macokinetics of nefazodone after escalating single and multiple oral doses. J Clin Pharmacol 1995; 35:830-839.

28. Mayol R, Cole C, Luke G, et al. Characterization of the metabolites of the antidepressant drug nefazodone in human urine and plasma. Drug Metab Dispos 1994; 22: 304-311.

29. Franc J, Duncan G, Farmen R, et al. High-perfo-mance liquid chromatographic method for the determination of nefazodone and its metabolites in human plasma using laboratory robotics. J Chromatogr Biomed Appl 1991; 570:129-138.

30. Maitre L, Baumann PA, Jaekel J, Waldmeier PC. 5-HT uptake inhibitors: psy-chopharmacological and neurobiochemical criteria of selectivity. In: Ho ВТ, Schoolar J, Usdin E, eds. Serotonin in biological psychiatry. New York Raven Press, 1982; 229-246.

31. Caccia S, Ballabio M, Samanin R, et al. (-)-m-Chlo-rophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryptar-nine agonist, is a metabolite of trazodone. J Pharm Pharmacol 1981; 33:477-478.

32. Preskorn SH. Antidepressant response and plas­ma concentrations of bupropion. J Clin Psychia­try 1983; 44(5): 137-139.

33. Golden RN, DeVane CL, Laizure SC, et al. Bupropi­on in depression, II: The roles of metabolites in cli­nical outcome. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:145-149.

34. Davidson J. Seizures and bupropion: a review. J Clin Psychiatry 1989; 50: 256-261.

35. Preskorn SH, Fleck RJ, Schroeder DH. Therapeu­tic drug monitoring of bupropion. Am J Psychia­try 1990; 147:12,1690-1691.

36. Ravaris CL, Nies A, Robinson DS, et al. A multi­ple-dose, controlled study of phenelzine in de­pression-anxiety states. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 347-350.

37. Bresnahan DB, Pandey GN, Janicak PG, Sharma R, Boshes RA. MAO inhibition and clinical res­ponse in depressed patients treated with phe­nelzine. J Clin Psychiatry 1990; 51:47-50.