ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

 

Трициклические антидепрессанты — фарма­кологически достаточно сложные образования. Они медленно, но полностью всасываются в тонком кишечнике, включаются в портальный кровоток и проходят через печень (с достаточ­но значительным уровнем первичного мета­болизма — 40-70%), а затем включаются в об­щий кровоток, где и осуществляется дистри-

 

буция. У этих веществ большой объем распре­деления, они яляются высоко липофильными и обладают свойством интенсивно связываться (75-95%) с белковыми комплексами. Период полувыведения колеблется от 16 до 126 часов. Обмен ТЦА в печени осуществляется тремя пу­тями:

• N-деметилированием.

• N-окислением.

• Ароматическим гидроксилированием.

Обычное соотношение между изначальным веществом и деметилированным метаболитом в состоянии устойчивой концентрации в кро­ви составляет от 0,47 до 0,70 для имипрамина/ дезипрамина и от 0,83 до 1,16 для амитрипти-лина/нортриптилина. Эти типичные соотноше­ния могут быть использованы для определения острой передозировки, при которой данное соотношение увеличивается.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАТЕЙКА СЕРОТОНИНА

Все представители этого класса имеют доста­точно одинаковые фармакодинамические свой­ства, но различаются по фармакокинетическим [1]. Клинически наиболее значимыми разли­чиями ЯВЛЯЮТСЯ:

• Период полувыведения.

• Линейная или нелинейная фармакотнетика.

• Возрастные и половые различия уровней кон­центрации препарата в плазме крови.

Все SSRI (за исключением флуоксетина) имеют период полувыведения 15-30 ч. Флуок-сетин и его активный метаболит норфлуоксе-тин имеют период полувыведения 2-4 и 7-15 дней соответственно. При таком периоде полу­выведения необходимо несколько недель для достижения состояния устойчивой концентра­ции и соответственно такой же период для полного выведения препарата из организма при прекращении лечения. Иными словами, максимальный клинический эффект препара­та может проявиться через несколько недель после начала его приема и длиться достаточ­но продолжительное время после прекращения его назначения. Это необходимо учитывать при изменении дозировки препарата или пере­ключении на другое лекарственное средство. Пароксетин и флуоксетин имеют нелинейную фармакокинетику, что означает непропорцио­нально высокое нарастание уровня концентра­ции этих препаратов в крови при повышении дозировок. Флувоксамин имеет слабо выражен­ную нелинейную фармакокинетику, а циталоп-рам и сертралин отличаются линейной фарма-кокинетикой. Поэтому даже незначительное

 

увеличение дозировки флуоксетина и пароксе-тина ведет к непропорционально выраженно­му клиническому действию, которое связано с уровнем концентрации препарата в крови, что в равной степени относится и к проявлению побочного действия.

На уровень концентрации пароксетина в большей степени, чем у других SSRI, влияет воз­раст больного. У больных, старше 65 лет, сома­тически благополучных, уровень его концент­рации может быть на 50-100% выше, чем у больных более молодого возраста. Ограничен­ные данные указывают на возможность суще­ствования таких же возрастных влияний и на концентрацию в крови флуоксетина. Возраст­ные отличия в уровнях концентрации раз­личных SSRI имеют большое значение, потому что больные пожилого возраста часто принимают комплексные медика­ментозные назначения, а действие конк­ретного SSRI на определенные энзимы си­стемы цитохром Р450 зависит от концент­рации препарата.

Уровень концентрации флувоксамина в крови не зависит от возрастных особенностей больного, но зато у женщин концентрация все­гда на 40-50% выше, чем у мужчин. Уровень концентрации сертралина у мужчин юношеско­го возраста на 35% ниже, чем у молодых жен­щин и у людей пожилого возраста. Возрастные или половые особенности не влияют на уровень концентрации флуоксетина в крови.

ВЕНЛАФАКСИН

Превращение венлафаксина в активный мета­болит 0-дисметилвенлафаксин (ОДВ) зависит от энзима CYP 2D6 [2, 3]. Дальнейшее выведе­ние ОДВ зависит от энзима CYP 3A3/4. Период полувыведения венлафаксина и ОДВ составляет приблизительно 5 и 11 ч соответственно. Фар­макологический профиль венлафаксина и ОДВ практически одинаков, а клиническая реакция больного на препарат зависит в равной степени от обоих соединений [4]. 11-часовый период по­лувыведения ОДВ соответствует тому, что эффек­тивное действие венлафаксина предполагает двукратный прием препарата в течение суток.

 

Сумма концентраций этих двух соединений в крови, по всей видимости, более важна, чем их соотношение. Так, недостаточность фермен­та GYP 2D6 практически не сказывается на кли­нических проявлениях действия венлафаксина, так как повышение концентрации препарата компенсируется снижением уровня ОДВ, в ре­зультате чего суммарное значение концентра­ции остается неизменным. Подавление же фер­мента CYP 3A3/4 может приводить к существен­ному увеличению уровней концентрации венлафаксина и ОДВ, в результате чего побоч­ные явления возникают более часто или усили­вается степень их выраженности.

НЕФАЗОДОН И ТРАЗОДОН

Эти препараты обладают достаточно сложной фармакокинетикой [5-7]. Нефазодон в этом смысле изучен несколько лучше, чем тразодон. Оба исходных лекарственных средства имеют короткий период полувыведения (4 ч) и с по­мощью фермента CYP 3A3/4 превращаются в активный метаболит мета-хлорфенилпипера-зин (мХФП), который имеет фармакологичес­кий профиль, отличный от такового у нефазо-дона и тразодона. Этот метаболит является 5-НТ₂с агонистом и, в отличие от исходных ве­ществ, может вызывать явления тревоги при са­мостоятельном назначении [8, 9]. Таким обра­зом, значительный сдвиг в соотношении мХФП к исходному лекарственному средству в сторо­ну первого может парадоксально вызывать тре­вогу и беспокойство вместо ожидаемого седа-тивного эффекта и уменьшения этих призна­ков. Процесс выведение мХФП из организма зависит от энзима CYP 2D6. Сдвиг соотношения концентраций в сторону преобладания актив­ного метаболита может возникнуть как след­ствие недостаточности этого фермента, кото­рая может иметь наследственное происхож­дение или стать результатом лекарственного взаимодействия. Так, увеличение содержанияметаболита в организме может произойти при резком переключении назначений с флуоксе-тина на нефазодон, что клинически проявится в неожиданном отрицательном реагировании на антидепрессивную терапию.

 

Нефазодон, в отличие от тразодона, обра­зует также два других метаболита — гидрокси-нефазодон и триазолодион [10], фармакологи­ческий профиль которых сходен с профилем нефазодона. Следовательно, общая клиническая реакция состояния больного на назначение нефазодона в равной степени зависит также от активности этих метаболитов. Один из них — гидроксинефазодон — не уступает в активности исходному веществу и имеет такой же период полувыведения. Второй метаболит — триазоло­дион, менее активен, но его свойство накапли­ваться в организме в 10 раз выше, чем у нефа­зодона в связи с длительным периодом полувы­ведения (18-33 ч). Следовательно, он может оказывать не менее важное клиническое дей­ствие, чем другие родственные соединения.

Фармакокинетика нефазодона носит нели­нейный характер [5,11]. При дозировке нефа­зодона в 200 мг/сут его биодоступность состав­ляет только 20% вследствие значительного объема первичного метаболизма. Однако при дозировке в 400 мг/сут наступает ощутимое по­давление эффекта первичного метаболизма за счет активности энзима CYP ЗА/4, в результате чего увеличивается биодоступность препарата. Поэтому клиническая реакция на этот препарат нелинейно зависит от дозировки.

БУПРОПИОН

Фармакокинетические свойства бупропиона изучены недостаточно [6, 12]. Исходное веще­ство имеет период полураспада 8-10 ч и при окислении образует три активных метаболита:

• Шдроксибупропион.

• Триогидробупропион.

• Эритрогидробупропион.

Все эти метаболиты имеют период полувы­ведения 24 ч и более и поэтому могут накапли­ваться в большей степени, чем исходное веще­ство. Доклинические исследования показали, что эти метаболиты являются фармакологичес­ки активными. Клиническое воплощение этой активности было проверено в ходе одного не­большого исследования, которое продемонст­рировало, что результаты лечения были хуже у

340       -

больных с более высоким уровнем концентра­ции в крови этих метаболитов [13]. CYP фер­менты, которые отвечают за процесс обмена бупропиона и его метаболитов, к настоящему времени еще не определены. До сих пор не из­вестно, связано ли столь большое индивидуаль­ное различие в уровнях концентрации бупро­пиона и его метаболитов с известными прояв­лениями наследственного полиморфизма (на­пример, в функции CYP 2C19, CYP 2D6) и кор­релируют ли соответственно эти генетические факторы с риском возникновения судорожных приступов при проведении терапии бупропио-ном. По этой же причине остается неизвест­ным, будет ли дополнительное назначение пре­паратов, действующих на определенные CYP ферменты (например, карбамазепин), влиять на клиренс бупропиона и его метаболитов и тем самым изменять клиническую эффективность и безопасность препарата [12].

МИРТАЗАПИН

Период полувыведения миртазапина составля­ет 20-40 ч [14]. Его выведение зависит от обя­зательного процесса биотрансформации с участием CYP ферментов. Т)эи CYP фермента — CYP IA2, CYP 2D6 и CYP 3A3/4 - в равной сте­пени участвуют в процессе биотрансформации миртазапина [15]. Около 25% миртазапина вы­водится также в процессе II фазы реакции конъю­гации с глюкуроновой кислотой.

Миртазапин отличается линейной фарма-кокинетикой при клинически применимых до­зировках. Это предполагает, что миртазапин не угнетает три CYP фермента, которые отвечают за процесс его биотрансформации. Подобное заключение подтверждается исследованиями in vitro, в которых миртазапин проявлял себя как слабый ингибитор CYP ферментов [16]. Таким образом, назначение миртазапина в дополне­ние к другим психотропным препаратам не должно влиять на процесс выведения последне­го, возможно, зависящий от CYP ферментов. Тем не менее для окончательных выводов необхо­димо проведение соответственно спланирован­ных исследований применения миртазапина in vivo, при которых можно оценить его влияние на субстрат этих ферментов.

 

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Информация о фармакокинетике традицион­ных ИМАО (например, фенелзин, транилципро-мин) достаточно ограничена [6]. Такие данные, вероятно, менее значимы, чем для других анти­депрессантов, поскольку ИМАО трансформиру­ются с помощью своего же механизма действия (необратимое ингибирование МАО при кова-лентном связывании препарата с ферментом). Именно поэтому, несмотря на короткий пери­од полувыведения (2-4 ч) действие препарата более продолжительно в связи с инактивацией ферментной системы. На биодоступность и со­ответственно на эффективность ИМАО может влиять приобретенное или наследственное из­менение процесса первичного метаболизма.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, 1st ed. Caddo, OKI-Professional Communications, 1996.

2. Preskorn SH, Burke M. Somatic therapy for ma­jor depressive disorder: selection of an antide-pressant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.

3. Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, Sisenwine SF, Jusko WJ, Chiang ST. Introduction of a com­posite parameter to the pharmacokinetics of ven-lafaxine and its active 0-desmethyl metabolite. J Clin Pharmacol 1992; 32: 716-724.

4. Haskins JT, Mover JA, Muth EA, Sigg EB. DMI, WY-45,030, WY-45,881 and ciramadol inhibit locus coeruleus neuronal activity. Eur J Pharmacol 1985; 115:139-146.

5. Feighner JP, Aden GC, Fabre LF, Rickels K, Smith WT. Comparison of alprazolam, imipramine, and placebo in the treatment of depression. JAMA 1983; 249: 3057-3064.

6. Preskorn S. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 9): 14-34.

7. Preskorn S. Pharmacodynamics and pharmaco­kinetics of nefazodone. Wallingford Academy Meeting, London, England, April 1993.

8. Caccia S, Ballabio M, Samanin R, et al. (-)-m-Chlo-rophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryp-tamine agonist, is a metabolite of trazodone. J Pharrn Pharmacol 1981; 33:477-478.

-      341

9. Kahn R, Asiris G, Wetzler S, et al. Neuroendocrine evidence for serotonin receptor hypersensitivity in panic disorder. Psychopharmacology 1988; 96: 360-364.

10. Mayol R, Cole C, Luke G, et al. Characterization of the metabolites of the antidepressant drug ne-fazodone in human urine and plasma. Drug Me-tabDispos 1994; 22: 304-311.

11. Kaul S, Shukla UA, Barbhaiya R Nonlinear phar-macokinetics of nefazodone after escalating single and multiple oral doses. J Clin Pharmacol 1995; 35: 830-839.

12. Preskorn S. Should bupropion dosage be adjus­ted based upon therapeutic drug monitoring. Psy-chopharmacol Bull 1991; 27:637-643.

13. Golden R, DeVane C, Laizure S, et al, Bupropion in depression: the role of metabolites in clini-

 

cal outcome. Arch Gen Psychiatry 1985; 45:145-149.

14. Timmer C, Voortman G, Delbressin L Pharmaco-kinetic profile of mirtazapinc. European Neurop-harmacology 1996; 6 (Suppl 3): 41.

15. Verhoeven CHJ, Vos RME, Bogaards JP. Character­ization and inhibition of human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabo­lism of mirtazapine. Presentation at Internation­al Symposium on Microsomes and Drug Oxida­tions. July 21-24,1996; UCLA.

16. Delbressin LP, Preskorn S, Horst D. Characteri­zation and inhibition of P450 enzymes involved in the metabolism of mirtazapine. In: New Re­search Program and Abstracts of the 150th an­nual meeting of the American Psychiatric Asso­ciation, May 17-22,1997; San Diego, CA.