Показания для терапии антидепрессантами

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Klerman и Weisman (1989) сообщили об увеличении распространенности депрессивных расстройств во всех возрастных категориях с I960 по 1975 год с наибольшим ростом среди представителей послевоенного поколения [1]. Последнее утверждение было связано с несколькими факторами, включая:

• Первичное появление расстройства в более молодом возрасте со значительным повышением заболеваемости в старшем подростковом и юношеском возрасте.

• Распространенность этого расстройства среди женщин и мужчин возрастных категорий, начиная с 20-летнего возраста, сохраняется в соотношении 2:1.

• Вышеуказанное различие по признаку пола в целом имеет тенденцию к сглаживанию в связи с опережающим увеличением риска депрессии среди мужчин молодого возраста.

• Риск развития депрессивного состояния у ближайших кровных родственников больного в 2-3 раза выше, чем в общей популяции населения, что указывает на наследственные предпосылки как минимум при некоторых формах депрессии.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

Клиническими проявлениями депрессивного эпизода являются расстройства настроения и сопровождающие их нейрове-гетативные симптомы, которые наблюдаются ежедневно на протяжении как минимум двух недель. Наша нозологическая систематика также оперирует диагностическими критериями включения и исключения для депрессивного расстройства (табл. 6.1; Приложения G и Н), но достоверность этих критериев проблематична.

Эта классификация использует в первую очередь подход по типу "китайскогоменю" — для диагностической квалификации требуется выявить в состоянии больного только 5 из 9 критериев категории А и ни одного — из категорий D или Е. Таким образом, различные кластеры симптомов могут соответствовать критериям одного и того же диагноза. Подобный подход увеличивает диагностическую гетерогенность и препятствует проведению научных исследований, так как позволяет включать в одну выборку больных с одним диагнозом, но с различным набором симптомов и, возможно, различным патофизиологическим механизмом

- 255

Таблица 6.1.

Диагностические критерии депрессивного эпизода по DSM-IV

• Наличие как минимум пяти из ниже перечисленных симптомов на протяжении двух недель (почти каждый день), которые изменяют уровень доболезненного функционирования больного. По крайней мере, одним из этих симптомов должно быть (а) сниженное настроение или (б) утрата больным интереса и отсутствие удовлетворения от повседневной деятельности. Признаками исключения являются указания на соматическое расстройство как причину появления депрессивной симптоматики или наличие неконгруэнтной фону настроения галлюцинаторно-бре-довой симптоматики

• Подавленное настроение (раздражительность у детей и подростков)

• Значительная утрата больным интереса и отсутствие удовлетворения от почти всех видов повседневной деятельности

• Значительная потеря или прибавка в весе (невозможность достижения ожидаемого веса у детей)

• Бессонница или чрезмерная сонливость

• Явная психомоторная заторможенность или беспокойство

• Повышенная утомляемость или потеря энергичности

• Идеи самоуничижения или виновности, не соответствующие действительности или чрезмерно преувеличивающие факты (могут достигать степени бреда)

• Сниженная способность к умственному сосредоточению и концентрации внимания, нерешительность

• Повторяющиеся мысли о смерти, суицидальные мысли, намерения или попытки

• Симптомы не имеют причинной связи с соматическими заболеваниями или физиологическими реакциями на различные вещества

• Симптомы нельзя отнести к реакции на личную утрату

• Симптомы не соответствуют критериям смешанного эпизода

• Симптомы приводят к клинически значимым нарушениям в социальной, трудовой и других важных сферах деятельности больного

• Не являются дополнительными проявлениями шизофрении, шизофреноформных расстройств, бредовых расстройств или психотических расстройств БДУ

Меланхолический тип

• Наличие как минимум пяти из следующих симптомов: Утрата интереса или удовольствия Отсутствие реакции на обычно приятные жизненные стимулы Ухудшение депрессивной симптоматики в утренние часы Частое раннее пробуждение

Явная психомоторная заторможенность или беспокойство Значительная потеря или увеличение веса

Отсутствие значительных личных переживаний до появления первичного депрессивного эпизода Наличие одного или больше депрессивных эпизодов в прошлом, положительная реакция на психотроп-ные препараты или другие виды биологической терапии, которые приводили к полному или почти полному выздоровлению

Сезонное аффективное расстройство

• ' Постоянная периодичность в появлении признаков аффективного эпизода (биполярного или депрессивного расстройства), совпадающая с определенным временем года

• Полная ремиссия (или переход депрессии в маниакальное либо гипоманиакальное состояния) в рамках одного 60-дневного периода года

• Указания на как минимум три эпизода расстройства настроения в три различных года (как минимум два последовательных), что демонстрировало бы сезонную периодичность

• Сезонные эпизоды расстройства настроения превосходят по численности несезонные

Адаптировано по: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.

прессивного расстройства требует наличие среди других критериев также признаков нейрове-гетативного синдрома.

Иными словами, состояние больного можно было бы квалифицировать как частично соответствующее диагнозу депрессивного расстройства или использовать совершенно другую диагностическую категорию. Тем не менее DSM-IV является значительным шагом вперед по сравнению с прежними диагностическими руководствами, в которых диагностика депрессии, по существу, сводилась к наличию одного лишь признака подавленного настроения.

Важно, что для прогностических оценок и планирования лечения синдромологическая диагностика депрессии более надежна, чем симптоматическая. Целесообразность синдромоло-гического подхода была подтверждена результатами клинических испытаний еще в начале 60-х годов, когда именно наличие нейровегета-тивных симптомов указывало на отрицательную клиническую реакцию при применении плацебо.

Следующей проблемой в DSM-IV является критерий минимальной продолжительности, достаточной для диагностики депрессивного состояния. В предыдущих нозологических систематиках (например, критерии Вашингтонского университета) для постановки диагноза требовалось не менее четырех недель. В двойных слепых исследованиях с плацебо контролем было показано, что длительность состояния менее трех месяцев чаще ассоциируется с положительной реакцией на применение плацебо. Следовательно, большая продолжительность эпизода предполагает большую уверенность врача в том, что состояние больного требует терапевтического вмешательства и что такое вмешательство приведет к положительной клинической реакции.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Депрессивный эпизод может быть производным различных психопатологических и непсихопатологических состояний (табл. 6.2), которые отличаются своей естественной динамикой и реакцией на проводимое лечение. Следователь-

но, дифференциальная диагностика является важнейшим моментом клинической квалификации депрессивного эпизода.

Таблица 6.2.

Диагностические показания

для назначения антидепрессантов

(категории DSM-IV)

• Расстройства настроения

• Депрессивное расстройство Единичное или рекуррентное С наличием или без признаков меланхолического синдрома Сезонная периодичность

• Биполярное расстройство Депрессивное Смешанное

• Циклотимия

• Дистимия

• Другие психотические расстройства (например, ши-зоаффективное расстройство, депрессивный тип)

• Расстройства настроения вследствие физической болезни

например, деменция в сочетании с депрессивным состоянием (при болезни Альцгеймера, сосудистая)

• Расстройство настроения вследствие употребления психоактивных веществ

например, как проявление интоксикации или синдрома отмены при употреблении амфетаминов или аналогичных симпатомиметических средств

Маскированная депрессия

В начале необходимо указать, что понятие "сниженное настроение" отнюдь не синонимично понятию "депрессивный эпизод". Напротив, больной в состоянии депрессивного эпизода может не жаловаться на снижение настроения, а в симптоматике будут превалировать расстройства сна и соматические жалобы. Это особенно характерно для пациентов, обращающихся к врачам общесоматического профиля и для больных пожилого возраста. Даже в случае предъявления интенсивных жалоб на настроение больные могут описывать их в терминах "раздражительность" или "тревога", а не "подавленность". Таким образом, жалобы больных с депрессивным расстройством могут отличаться от жалоб на сниженное настроение и включать:

• Бессонницу.

• Утомляемость.

• Соматические жалобы, такие как головная боль или желудочно-кишечные расстройства.

Непонимание того, что эти жалобы могут быть проявлением депрессивного расстройства, ведет к назначению больному ненужных и дорогостоящих исследований и к несвоевременному назначению терапии. Существуют также определенные особенности жалоб у больных различных возрастных категорий. Наиболее частые симптоматические проблемы перечислены в табл. 6.3.

Таблица 6.3.

Дополнительные признаки и жалобы, предъявляемые больными в состоянии депрессии (помимо типичных признаков и жалоб)

• Дети в препубертатном возрасте Соматические жалобы Двигательное беспокойство Тревога Страхи

• Подростки

Злоупотребление психоактивными веществами

Асоциальное поведение

Неусидчивость

Прогулы и другие проблемы в школе

Неразборчивость в половых связях

Несоблюдение норм гигиены

• Больные в зрелом возрасте

• Соматические жалобы, в особенности со стороны сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, мочеполовой систем

• Боли в нижних отделах спины или другие жалобы со стороны опорно-двигательной системы

• Больные пожилого возраста

• Снижение интеллектуальных функций

• Псевдодеменция

• Соматические жалобы, аналогичные жалобам в зрелом возрасте

Внесиндромальные расстройства настроения

У некоторых больных аффективные изменения приводят к формированию внешне иных психопатологических комплексов (например, при-

знаков алкоголизации). В этих случаях указания на перенесенные раннее депрессивные состояния или сведения о подобных состояниях у ближайших родственников помогают правильно поставить диагноз. У этих больных могут также выявляться положительные реакции на биологические маркеры, соответствующие депрессивному расстройству (например, тест на подавление дексаметазона, тест на тиреотроп-ный рилизинг-гормон или сокращение на оку-лограмме латентного периода быстрого движения глаз). К тому же большая часть этих больных положительно реагирует на терапию антидепрессантами.

Депрессивные состояния, устойчивые к лекарственной терапии

Мы считаем депрессивное состояние резистен-тным к терапии в случае, если при проведении адекватного медикаментозного лечения сохраняется выраженная депрессивная симптоматика свыше 6 недель (например, терапия серото-нинергическими антидепрессантами с назначением минимально эффективной дозировки или трициклическими антидепрессантами после достижения терапевтически эффективного уровня концентрации препарата в крови) (см. разд. "Лекарственный мониторинг" гл. 7) [2].

Неточный диагноз является наиболее частой причиной устойчивости к терапии антидепрессантами. Примером могут служить состояния, в которых часть депрессивных симптомов купируется действием антидепрессантов, а продолжающиеся дистимические проявления ошибочно принимаются как свидетельство резис-тентности депрессии; или существование у одного больного длительных и устойчивых аффективных нарушений, вызванных употреблением алкоголя или психоактивных веществ, несмотря на парциальное улучшение симптомов истинно депрессивного эпизода под действием антидепрессантов.

Другой наиболее общей причинной является несоблюдение больным режима лекарственной терапии. В этом случае целесообразно применение лекарственного мониторинга, ко-

торый позволяет подтвердить возникшие подозрения, после чего врач может попытаться устранить причины такого отношения больного к лечению.

Часто врачи, особенно специалисты соматического профиля, назначают терапевтически недостаточные дозировки антидепрессантов. Preskorn и др. (1991) отметили, что около 50% депрессивных больных получают лечение стандартными трициклическими антидепрессантами в дозировках, недостаточных для достижения терапевтически эффективной концентрации препарата в крови [2].

Следующим вопросом является продолжительность терапии. В большинстве случаев достаточно полный терапевтический эффект достигается в течение шести недель, несмотря на то что первые признаки улучшения появляются на 2-3 неделе. Однако мы рекомендуем использовать альтернативные схемы лечения, если в течение четырех недель не проявляется положительная динамика состояния депрессивного больного под действием терапии. Различные схемы альтернативного лечения описаны более подробно в гл. 7.

ТИПЫ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Существуют различные способы классификации депрессивных состояний (табл. 6.4). Согласно одной из систематик, психические расстройства подразделяются на функциональные и связанные с соматоневрологическими заболеваниями. В этом смысле в DSM-III употребляется понятие "органические аффективные расстройства", которое является неточным, поскольку предполагает, что первичное депрессивное состояние не может быть "органическим" или "соматическим". Наши знания о патофизиологическом механизме развития депрессивных состояний и соответственно об их "органической основе" расширяются по мере развития неврологии. Поэтому в DSM-IV употребляется более правильное понятие депрессии как преимущественно психического расстройства и депрессии, связанной в основном не с психическими, а с соматическими нарушениями.

Таблица 6.4.

Подтипы депрессивных расстройств

• Биполярная депрессия — униполярная депрессии

• Психотическая — непсихотическая

• Первичная, относящаяся к психическим расстройствам — вторичная по отношению к другим, соматическим нарушениям

• Неосложненная — осложненная другими сопутствующими заболеваниями

• Феноменологически: меланхолическая, „атипичная", психотическая

• Семейно наследуемая — спорадическая

• Биологические маркеры: тест на подавление декса-метазона, тест на тиреотропный рилизинг-гормон, сокращение на окулограмме латентного периода быстрого движения глаз

Другая модель оперирует дихотомическими понятиями первичной и вторичной депрессии (см. разд. "Вторичные состояния" этой гл.).

Первичное психическое состояние: депрессивное расстройство

Биполярная депрессия — униполярная депрессии

Аффективный эпизод является обязательным элементом как биполярного, так и униполярного расстройства. Они отличаются только тем, что при биполярном расстройстве возникают эпизоды мании/гипомании и депрессии, а при униполярном — только депрессивные эпизоды. Диагностика осуществляется в следующей последовательности:

• Оценка жалоб больного (например, бессонница).

• Целенаправленный опрос больного врачом для более полного определения возможного депрессивного состояния.

• Последующее исключение возможных соматических причин развития депрессивной симптоматики с помощью сбора анамнестических сведений, оценки соматического состояния и лабораторных исследований.

• В заключение врач должен определить, является ли данное состояние проявлением униполярного или биполярного расстройства,

поскольку последнее может дебютировать депрессивным эпизодом.

Дифференцирование этих двух типов расстройств может быть затруднительным, а подчас и просто невозможным до момента появления первого маниакального эпизода. Однако для выработки предварительного суждения могут быть полезны следующие показатели:

• Возраст больного — появление депрессивного состояния в более молодом возрасте свидетельствует о большей вероятности формирования в последующем биполярного течения заболевания.

• Наличие указаний на биполярное расстройство в семейном анамнезе, особенно у ближайших родственников.

• Указания на гипоманиакалъное состояние, перенесенное больным до появления депрессивного эпизода.

В гипоманиакальном состоянии могут быть обнаружены нарушения тех же нейровегета-тивных функций (но качественно иные). Больной при этом не замечает их и не предъявляет жалоб. Следовательно, врач должен быть внимателен и активно выявлять эти симптомы.

Маниакальные расстройства мы рассмотрим в гл. 9. Симптомы мании представляют собою тот же вид расстройства только другой направленности. Процесс диагностики усложняется тем, что у больных с униполярным течением депрессивное состояние может проявляться признаками меланхолического атипич-ного депрессивного расстройства и последующим наложением симптомов гипомании. Аналогично у больных с биполярным расстройством в депрессивной фазе могут наблюдаться как классические, так и нетипичные симптомы (см. табл. 6.5).

Подтипы депрессивного расстройства

|1йшнхолическая депрессия, атипичная депрес-и психотическая депрессия являются тремя ювными подтипами депрессивного рас-эйства. Объективность существования этих

подтипов подтверждается различиями в следующих показателях:

• Феноменологическое описание (клинические особенности) (табл. 6.5)

• Семейный анамнез.

• Возраст первичного появления этих состояний.

• Степень реагирования на определенные виды лекарственной и другие виды биологической терапии.

• Положительные показатели биологических маркеров.

Клиническим обоснованием такой дифференциальной диагностики является:

• Меланхолия оценивается как классическое депрессивное расстройство; атипичную депрессию часто ошибочно принимают за другие психические расстройства (например, расстройство личности), потому что раздражительность, требовательность и враждебность являются частыми признаками этих состояний.

• Психотические эпизоды могут ошибочно приниматься за проявления шизофрении у больных молодого возраста или за симптомы деменции с параноидными включениями у больных пожилого возраста.

• Ошибка при определении специфического диагностического подтипа может приводить к несвоевременному назначению наиболее эффективного для этого состояния (чщс всего в случае психотической депрессии) лечения.

• Незнание особенностей динамики этих состояний приводит к ошибкам в последовательности действий врача.

Результаты биологических тестов отличаются у больных с различными клиническими подтипами депрессивного расстройства. Чаще всего эти показатели положительны при психотическом варианте депрессии, в меньшей степени — при меланхолическом варианте и редко — при атипичном депрессивном состоянии. Выраженная "положительность" этих тестов совпадает с отсутствием у больного клинической реакции на назначение плацебо.

Энергичность (субъективный показатель)

Снижена

Повышена

Активность (объективный показатель)

Снижена

Повышена

Сон

Сниженный

Повышенный

Сниженный

Аппетит

Сниженный

Повышенный

Сниженный

Половое влечение

Снижено

Повышено

Способность к концентрации внимания

Снижено

Интерес к окружающему

Снижен

Повышен

* Одним из основных проявлений атипичности является чрезмерное негативное реагирование и ригиднов упрямство. Воспроизведено с разрешения Preskorn SH, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antidepressant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (9; Suppl): 5-18.

Меланхолия (классическая депрессия)

Отличительными признаками меланхолии являются:

• Состояние выраженной эмоциональной подавленности, проявляющейся во всем внешнем облике больного.

• Ангедония.

• Сопутствующие ощущения беспомощности, безнадежности, самоуничижения и виновности за воображаемые грехи.

• Расстройство сна в различное время ночи и раннее утреннее пробуждение.

• Выраженная анорексия часто со значительной потерей в весе (обычно более 5 кг).

• Явная двигательная заторможенность или беспокойство.

• Утрата эмоционального реагирования.

• Суточные колебания выраженности симптоматики.

• Первичное появление состояние в возрасте 30-40 лет.

• Распространенность среди женщин и мужчин в соотношении 2:1.

Такой подтип депрессивного расстройства чаще встречается у людей с указанием на аналогичное состояние в семейном анамнезе.

Атипичная (неклассическая) депрессия

Подобное название подчеркивает отличие этого состояния от клинических проявлений классической депрессии, включая следующее:

• Сонливость, а не бессонница.

• Повышенный аппетит, а не анорексия.

• Чаще признаки психомоторного возбуждения, а не заторможенности.

• Тревога и раздражительность, а не дисфория.

• Более молодой, чем при меланхолии, возраст начала заболевания (в среднем в 20-летнем возрасте).

• Соотношение распространенности у женщин и мужчин 3-4:1.

Для этих больных характерно также чрезмерное негативное реагирование на окружающее и "железное" упрямство. Их поведение часто может ошибочно восприниматься как проявление расстройств личности. Однако подобная раздражительность, требовательность и враждебность могут также быть проявлениями депрессивного расстройства. У таких больных в семейном анамнезе можно обнаружить так называемый депрессивный спектр. Речь идет о наличие депрессивных расстройств у ближайших родственников по женской линии и раз-

личных характерологических отклонений по мужской.

Больные с атипичными состояниями (в особенности мужчины) подвержены большему риску злоупотребления седативно-снотворны-ми препаратами. Распознавание особенностей нетипичных (неклассических) форм депрессивного расстройства на практике означает дифференцированный подход к лечению таких больных (см. гл. 7).

Психотическая депрессия или депрессивно-параноидное расстройство

Психотическая депрессия часто характеризуется наличием эмоционально-конгруэнтных (симптомы, соответствующие настроению) бредовых идей или галлюцинаций. Состояние может впервые появляться в молодом или пожилом возрасте. У больных молодого возраста в семейном анамнезе часто имеются указания на биполярное расстройство. Заболеваемость у мужчин и женщин примерно одинакова, 1:1. При этом состоянии психотическая симптоматика не отличается таким разнообразием, как при мании или шизофрении, чаще всего это единичные эмоционально конгруэнтные галлюцинации или бредовые идеи. Наличие у больного галлюцинаций или бредовых симптомов прогностического значения не имеет (чаще все-таки наблюдаются бредовые идеи). Можно привести следующие примеры ложных убеждений больных в подобном состоянии:

• Раковое заболевание как наказание свыше за совершенные грехи.

• Финансовые сложности как следствие собственной материальной безответственности.

• Враждебное отношение окружающих подтверждает представление больного о том, что он является воплощением зла.

• Внешние обстоятельства подтверждают представления о собственной ничтожности и бесцельности существования.

Последние два примера относятся к нигилистическим бредовым идеям и часто наблюдаются у больных пожилого возраста в сочетании с ипохондрическими бредовыми представ-

лениями, к примеру, о разложении собственного тела.

Наличие бредовых идей часто ведет к ошибочной диагностике шизофрении γ больных молодого возраста или деменции с паранойяльными включениями у больных пожилого возраста. Бредовые представления нигилистического содержания у больных преклонного возраста могут быть менее различимы, проявляясь в виде убеждений в собственной ничтожности и отчаяния. Вопрос о расстройстве мышления, достигающей степени бреда, возникает после того, как эти представления больного не меняются под воздействием монотерапии антидепрессантами.

Aronson и др. (1988) по материалам своего ретроспективного исследования 52 депрессивно-параноидных больных высказали предположение о вероятности нескольких диагностических подгрупп (варианты: биполярный, раннего начала, униполярный и униполярный с поздним началом) [3]. Психотическая депрессия у больных биполярным расстройством встречается чаще.

Результаты лечения. В 1975 г. Classman и др. отметили, что монотерапия имипрамином у больных с депрессивно-параноидной симптоматикой была малоэффективна, а положительная клиническая реакция наблюдалась при проведении электросудорожной терапии [4]. При проведении статистического анализа опубликованных данных о частоте положительного реагирования больных с психотическим и непсихотическим депрессивным расстройством на лечение гетероциклическими антидепрессантами Chan и др. (1987) показали, что в первой группе больных терапевтический эффект был значительно ниже по данным каждой из анализируемых работ [5]. Согласно этим обобщенным данным (1054 больных), положительный эффект отмечался у 67% непсихотических больных и только у 35% больных с психотической симптоматикой (табл. 6.6) [5-16]. Эти различия имели высокую статистическую значимость (ρ<2χ10²⁴).

По данным совместного исследования Национального института психического здоровья

Исследование с положительной терапевтической реакцией

с отсутствием с положительной с отсутствием терапевтической терапевтической терапевтической реакции реакцией реакции

различие в проценте выздоровления

Friedman, 1961

Hordern, 1963

Simpson, 1976

Glassman, 1977

с адекватным уров-

нем концентрации в

крови

с неадекватным уров-

нем концентрации в

крови

-11

Avery, Winokur, 1 977

Davidson, 1977

100

Avery, Lubrano, 1979

109

174

Charney, Nelson, 1981

Brown, 1982

Nelson, 1984

Howarth, Grace, 1985

-21

Chan, 1987

236

227

464

67%

Суммарные данные 127 35%

*N — количество больных, выраженное в абсолютных единицах.

Адаптировано по: Chan CH, Janicak PG, David JM, et al. Response of psychotic and nonpsychotic depressed patients to tricyclic antidepressants. J Clin Psychiatry 1987; 48: 197-200.

Другие первичные депрессивные расстройства

Дистимия (депрессивный невроз)

Дистимия представляет собой хроническую, но менее выраженную форму депрессивного состояния. Подавленное настроение и некоторые нейровегетативные симптомы наблюдаются при дистимии на протяжении продолжительного периода времени (до нескольких лет). Основным отличием этого состояния от типичного депрессивного расстройства является продолжительность аффективного расстройства, отсутствие чувства безнадежности и собственной бесполезности, низкой самооценки, а также только частичное формирование нейровегета-тивных признаков. До сих пор это состояние вызывает много вопросов:

• Отличается ли оно принципиально от депрессивного расстройства?

• Существует ли общий для дистимии и депрессивного расстройства этиологический и патофизиологический механизм?

• Не является ли дистимия состоянием, предшествующим развитию депрессивного расстройства?

• Не является ли дистимия резидуалъным состоянием при неполной ремиссии после перенесенного депрессивного эпизода?

• Не является ли дистимия результатом несвоевременного и недостаточно интенсивного лечения!

Положительный ответ на последний вопрос означает, что дистимия соответствует представлению о "привычной беспомощности", которое лишний раз подчеркивает необходимость раннего выявления и интенсивного лечения депрессивного расстройства.

Двойная депрессия

Состояние больных, которое отвечает критериям как депрессивного расстройства так и дистимии, называется двойной депрессией. Однако это понятие не употребляется в отношении первичного эпизода до тех | пор, пока не будут проведены пробные назначения как минимум трех различных групп ан-

тидепрессантов или двух групп антидепрессантов и электросудорожной терапии. Во многих случаях можно говорить о неверной ретроспективной оценке состояния больного, у которого длительное время наблюдались признаки депрессивного расстройства. Но назначение адекватной терапии чаще всего приводило к практическому выздоровлению таких больных. Допуская правомочность такого диагноза, как двойная депрессия, врач может параллельно проводить медикаментозное лечение в отношении нейровегетативных симптомов и применять специальные психотерапевтические методики в отношении дистимической симптоматики.

Смешанное

тревожно-депрессивное

расстройство

Fogelson и др. (1988) приводят следующие, наиболее часто встречающиеся комбинации тревоги и эмоциональных расстройств:

• Паническое расстройство и депрессивное расстройство.

• Панические атаки (эпизодическая пароксиз-мальная тревога) и депрессивное расстройство.

• ОбЪессивно-компульсивное расстройство и депрессивное расстройство.

• Генерализованное тревожное расстройство и депрессивное расстройство [21].

Вопрос смешанного предъявления симптомов депрессии и тревоги привлекает внимание специалистов в особенности после того, как рубрика "смешанное тревожное и депрессивное расстройство" была введена в Международную классификацию болезней и в DSM-IV. Однако с этим связано еще много неясных вопросов, включая заболеваемость, этиологию, характерную динамику, реакцию на лечение, отличие от самостоятельного депрессивного расстройства и различных состояний тревоги [22].

Уточнение этих вопросов затруднено по нескольким причинам [22а]. Для структурной оценки состояния больного чаще всего используются шкалы Гамильтона для тревоги и для депрессии. Эти шкалы разрабатывались не для диагностических целей, а для количественной

оценки тяжести состояний и их динамики в связи с проводимым лечением. В результате использование этих шкал приводит к существенным диагностическим накладкам, когда и депрессия, и тревога проявляются аналогичными наборами симптомов. При этом необходимо учитывать, что многие практические врачи, особенно общесоматического профиля, не владеют навыками дифференцирования депрессивного расстройства от состояний тревоги. Использование же ими шкал Гамильтона с диагностической целью еще в большей степени затрудняет точную квалификацию состояния больного. В диагностической практике недопустимо игнорировать тот факт, что эти шкалы разработаны для количественной оценки состояния больного и применяются только после определения точного синдромологического диагноза.

Возможно, прежде чем изобретать новую рубрику, более целесообразно разобраться с причинами толкования состояния больного как смешанного симптомокомплекса, общего для депрессии и состояний тревоги. Во-первых, больные вследствие существующих предубеждений в отношении психических болезней не особенно стремятся подробно описывать свои жалобы. Большинство врачей соматического профиля не имеют ни времени, ни практических навыков, ни особого стремления к точной диагностике существующего у больного психопатологического симптомокомплекса. Неудивительно, что в связи с неоднократным изменением методологии в клинической и теоретической психиатрии за последние десятилетия рядовой врач находит дифференциальную диагностику в психиатрии слишком запутанной и непонятной. В настоящее время неизвестно, существует ли на самом деле такое особое клиническое состояние, как смешанное депрессивно-тревожное расстройство. Введение новой рубрики в номенклатуру должно подтверждаться доказательством валидности структуры этого состояния как самостоятельной единицы. Обычными свидетельствами такой валидности являются:

• Демонстрация исключительности такого набора признаков и симптомов.

• Воспроизводимость этого состояния через определенное время.

• Отличительная клиническая динамика данного заболевания.

• Предсказуемость реакции на лечение.

• Свидетельство единого этиопатофизиологи-ческого механизма развития этого состояния (Позволяет ли это говорить о новом виде патологии в рамках определенной группы заболеваний?).

Подобных данных в отношении смешанного депрессивно-тревожного расстройства не существует. Следствием такой диагностики являются меньшая выявляемость истинных депрессивных состояний и соответственно несвоевременное начало адекватного лечения. Существуют значительные различия в подходах к лечению состояний тревоги и депрессивных расстройств, хотя многие лекарства назначаются как при одном, так и при другом заболевании. К примеру, не существует убедительных доказательств терапевтической эффективности бензодиазепинов при депрессивном расстройстве. Несмотря на это, врачи общего профиля в первую очередь назначают бензодиазепины больным с жалобами на тревогу вне зависимости от клинической (диагностической) принадлежности этой симптоматики. И наконец, введение подобной диагностической категории затрудняет проведение научных исследований, так как формально предлагает создание гетерогенной группы больных для клинических испытаний. Монотерапия антидепрессантами часто бывает достаточна для купирования симптоматики и, следовательно, уточнения диагноза (см. гл. 7).

Панические расстройства, связанные с депрессивным расстройством

У приблизительно 25% депрессивных больных отмечаются признаки панических расстройств в текущем или в предшествующих эпизодах. Можно выделить 4 основных компонента приступов паники:

• Соматические жалобы на тахикардию, одышку, головокружение, внезапное покраснение, дрожание, потливость.

• Жалобы на навязчивые представления о надвигающейся катастрофе, страх смерти, утраты самоконтроля и боязнь сойти с ума.

• Аффективные признаки, включая чувство страха, возбуждения, беспричинную тревогу, ощущение отчаяния и безысходности.

• Изменения поведения в виде замкнутости, чрезмерной зависимости и подчиняемости, навязчивого избегания определенных ситуаций.

У больных в состоянии депрессии с признаками панических расстройств могут формироваться явления агорафобии.

Стандартные дозировки антидепрессантов, особенно на ранних этапах лечения, могут вызывать усиление чувства тревоги, раздражительности и неусидчивости, поэтому начальные дозировки препаратов должны быть относительно низкими (10-25 мг/сут имипрамина) с последующим постепенным их наращиванием. В некоторых случаях целесообразно дополнительное назначение анксиолитиков на первых этапах лечения. Необходимо также исключить прием веществ, которые могут понижать порог возникновения панических расстройств (кофеин, безрецептурные стимуляторы). Наиболее эффективным лечением таких больных является комбинация медикаментозных назначений и психотерапевтических когнитивно-поведенческих методик.

Клинический пример: Больная, 39 лет, длительное время страдает дистимией в сочетании с явлениями панических расстройств и фоби-ческой симптоматики. Она отказывалась от лекарственной терапии по причине гиперчувствительности к различным медикаментам, и на протяжении ряда лет ей проводилась только психотерапия. Затем она дала согласие на назначение имипрамина по 25 мг 4 раза в день. После однократного приема препарата она испытала приступ тревоги и беспокойства, после чего смогла заснуть и спала всю ночь. На следующий день она вновь отказалась от приема лекарств, однако, спустя несколько дней согласилась вновь попробовать медикаментозное лечение, но уже в малых дозах по 10 мг/сут имипрамина. Она хорошо перенесла эти дозировки, что позволило постепенно увеличивать дозировку на протяжении последующих шести месяцев до 125 мг/сут. При этой дозировке пол-

ностью исчезла фобическая симптоматика и панические расстройства, а также значительно редуцировалась дистимическая симптоматика._____________________

Этот пример демонстрирует повышенную чувствительность к антидепрессантам больных депрессивными расстройствами в сочетании с паническими нарушениями. Для достижения желательного терапевтического эффекта целесообразно использовать низкие начальные дозировки с постепенным дальнейшим их повышением. Такая схема позволяет больному легче переносить побочные эффекты антидепрессантов.

Сезонное аффективное расстройство

Сезонное аффективное расстройство (САР) является рекуррентным депрессивным расстройством, проявление которого регулярно совпадает с определенным временем года [23,24]. Подобное влияние времени года и других изменений окружающей среды на эмоциональную сферу известно на протяжении двух тысячелетий. Наибольшая частота депрессивных расстройств совпадает с осенне-весен-ним периодом. Весенний пик коррелирует с более тяжелыми (хотя и менее частыми) депрессивными состояниями, увеличением риска суицидальных поступков, частой госпитализацией и назначением электросудорожной терапии. Осенний пик ассоциируется с менее выраженной депрессивной симптоматикой, амбулаторным лечением и меньшим риском совершения суицидальных попыток. Диагностическим критерием сезонного депрессивного расстройства осеннего типа является состояние полной ремиссии в летние месяцы. У 25% этих больных отмечаются признаки гипоманиакального состояния, которые предшествуют быстрому разрешению депрессивного эпизода в конце зимы— начале весны.

Эпидемиология

Распространенность САР составляет 4-6% при соотношении женщин и мужчин 4:1. Дополнительно 20% людей в обшей популяции населения описывают колебания настроения, совпа-

дающие со временем года, но не отвечающие диагностическим критериям депрессии. Средина третьего десятилетия жизни является средним возрастом появления этого расстройства. Не существует четких указаний на наследственный характер САР, хотя в некоторых исследованиях показана большая частота аффективных расстройств среди ближайших родственников больного (до 55% аффективных нарушений и до 36% случаев алкоголизма) [25]. Большинство из 294 больных (приблизительно 80%) были молодыми женщинами среднего социального класса с выраженностью депрессивной симптоматики от умеренной до средней. Тяжесть эпизода скорее определялась его продолжительностью, которая колебалась в среднем от 5 до 6 месяцев.

Клиническая картина

Rosenthal и др. [26] отнесли САР к нозологической группе депрессивных расстройств, в клинической картине которых имеются следующие атипичные симптомы:

• Повышенная сонливость, а не бессонница.

• Повышенный аппетит, а не его исчезновение.

• Пристрастие к пище с большим содержанием углеводов.

• Значительное увеличение в весе.

Для этого состояние характерны также более типичные признаки:

• Утомляемость и снижение энергичности.

• Ограничение социальных контактов.

Больные чаще всего жалуются на снижение энергичности, сопровождающееся сонливостью, повышенный аппетит, прибавку в весе и отсутствие интереса к привычной деятельности. Только к окончанию периода формирования эпизода у больных появляются представления о сниженном настроении и формируются такие типичные проявления, как снижение концентрации внимания, ощущение собственной бесполезности и многочисленные соматические жалобы. Бессоница развивается в последующие 1-2 месяца. Атипичные клинические проявления более характерны для ранних этапов болезни, напоминая определенные варианты биполярного расстройства. Когда же длительность

депрессивного эпизода переходит границу определенного времени года (или нескольких времен года), то клинические проявления депрессии все больше начинают напоминать классическую симптоматику.

Wehr и Rosenthal описали отличия и сходные проявления в весеннем и осеннем типах САР [27]. В частности, существуют значительные различия в вегетативных проявлениях этих сезонных состояний. При осеннем типе на первый план выступают атипичные симптомы, а для весеннего типа характерна более типичная и более выраженная симптоматика. Дальнейшие исследования показали, что одним из провоцирующих факторов в развитии осеннего типа САР является недостаток дневного света и что фототерапия ярким светом вызывает положительную клиническую реакцию у таких больных. До настоящего времени мало что известно о факторах, вызывающих осенний тип САР, хотя предварительные данные связывают .периодическое возникновение этого расстрой-|ства с сезонным перепадом температур. В вы-J* соких широтах осенний тип САР имеет тенден-* цию к более тяжелому и продолжительному течению. И, наоборот, в более низких широтах более тяжелыми клиническими проявлениями отличается весенний пик САР [28].

fU^-Nfc c/^ty/) Заключение

Blehar и Rosenthal [24] в своем сообщении по поводу рекуррентного сезонного аффективного расстройства осеннего типа) приходят к следующему заключению:

• Имеются достаточно валидные доказательства существования самостоятельного сезонного аффективного расстройства (более очевидные, чем для такой общепризнанной нозологической единицы, как дистимия).

• Предварительные данные свидетельствуют о клинической эффективности такого вида лечения, как фототерапия.

• Теория циркадности лучше всего объясняет механизм терапевтического действия терапии ярким светом, а также патофизиологию САР, однако эти гипотетические представления требуют дальнейших доказательств.

Вторичный тип: осложненные аффективные расстройства

Другим вариантом группирования аффективных нарушений является дихотомическое подразделение на первичные депрессивные расстройства и на депрессивные синдромы, вторичные по отношению к другим психическим и соматическим заболеваниям. Термин "вторичный" просто означает последовательность во времени эмоционального расстройства по отношению к другому психическому или соматическому заболеванию. Понятие "вторичный" не означает наличие причинной связи, хотя логически такой вывод часто напрашивается. Смысл данного подразделения заключается в основном в выделении эмоциональных расстройств, протекающих на фоне других психических заболеваний, например алкоголизма. Значение такого выделения обусловлено тем, что эмоциональные расстройства, осложненные другим заболеванием, ассоциируются с менее благоприятным прогнозом и неудовлетворительной реакцией на проводимое лечение.

На практике это означает, что до уточнения диагноза первичного депрессивного расстройства или заключения о терапевтической резистен-тности данного аффективного расстройства необходимо исключить наличие сопутствующего психического или соматического заболевания, которое может осложнять данное расстройство.

Соматические заболевании

К соматическим нарушениям, которые могут осложнять или лежать в основе депрессивного состояния, относятся:

• Субклинический гипотиреоидизм.

• Недостаточная абсорбция в связи с различными желудочно-кишечными расстройствами (например, болезнь Крона).

• Нераспознанные злокачественные новообразования.

• Хроническая почечная недостаточность

• Сопутствующая деменция.

• · Аутоиммунные нарушения (например, системная красная волчанка).

Конкретный механизм действия на эмоциональное состояние больного этих, в большин-

стве случаев, хронических состояний неясен. Предположительно можно говорить об общем системном действии в виде общего истощения. Эти заболевания влияют на активность амино-вых систем, которые участвуют в формировании депрессивных состояний.

Злокачественные новообразования могут воздействовать на вещество головного мозга опосредовано, например, влияя на эндокринную систему.

Недостаточность ЦНС, которая, возможно, влияет на развитие депрессивного состояния, может быть структурной и биохимической. Повреждения или функциональная недостаточность крайних отделов лобных долей обычно ассоциируется с формированием депрессивного расстройства. В этом плане наиболее изучены нарушения вследствие перенесенных инсультов, однако внутричерепные злокачественные новообразования и признаки рассеянного склероза могут проявляться в аналогичных состояниях.

Чаще всего развитие депрессивных со-1 / стояний связывают с повреждением левой 1/ лобной доли. Это повреждение вызывает ис- ι тощение запасов аминов в ЦНС. Такие аффективные нарушения могут купироваться назначением препаратов, которые потенцируют ней-рональную передачу норадреналина.

Примерами биохимической недостаточности, приводящей к развитию депрессивных состояний, являются болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтока. Эти заболевания, особенно на ранних этапах своего развития, вызывают дезорганизацию системы передачи аминов в ЦНС (при болезни Паркинсона нарушается функционирование как дофаминовой, так и нордреналиновой систем, а при болезнини 1ен-тингтона — только дофаминовой). Антидепрессанты и электросудорожная терапия могут потенцировать механизм центральной нейро-трансмиссии и соответственно редуцировать вторичные депрессивные расстройства при болезни Паркинсона. Указанные способы лечения депрессивных расстройств при этих заболеваниях достаточно эффективны и безопасны в том случае, если соматическое состояние больного и особенности других медикаментозных назначений позволяют их применять.

Сопутствующие психические расстройства

К сопутствующим психическим расстройствам можно отнести шшоаффективное расстройство и бредовые униполярные расстройства, при которых требуется назначение комбинированной терапии (например, антипсихотические препараты плюс антидепрессанты или препараты стабилизаторы настроения). Определенные смешанные состояния при биполярном расстройстве резистентны к монотерапии антидепрессантами и требуют назначения препаратов лития. Депрессивные больные с сопутствующими паническими расстройствами плохо переносят назначения гетероциклических и серотонинергических антидепрессантов, в особенности в течение первых нескольких недель, ввиду стимулирующего действия. Сопутствующие личностные расстройства также могут усложнять процесс лечения депрессивного состояния.

Сопутствующие

социально-психологические

факторы

Существенные отрицательные социально-психологические агрессоры неопределенного характера могут приводить к затяжному течению депрессивных состояний, несмотря на проводимое адекватное медикаментозное лечение. При этом рекомендуется дополнительно проводить интерперсональную или когнитивную психотерапию.

Расстройства, вызванные применением лекарственных препаратов

Различные лекарственные препараты могут вызывать состояния, напоминающие депрессивное расстройство. У некоторых препаратов такие состояния являются следствием их непосредственного действия. Так, определенные антигипертензивные средства действуют как антагонисты центральных нейротрансмит-терных систем биогенных аминов. К ним относятся:

• Резерпин.

• а-метилдопа.

Это явление служит одним из подтверждений теории происхождения депрессии как следствия нарушения в системе биогенных аминов. Интересным является тот факт, что формирование депрессивного состояния у некоторых больных, принимающих резерпин, коррелирует с указаниями в семейном анамнезе на депрессивные расстройства. Это может свидетельствовать о возможных конституциональных предпосылках для клинического проявления определенных биохимических свойств подобных лекарственных препаратов. Можно также предположить вероятность развития депрессии и при употреблении других лекарственных препаратов. Имеются сообщения о развитии депрессивных состояний у больных, принимавших клонидин, пропранолол, антагонисты кальция и т.д. В настоящее время трудно говорить о том, является ли это совпадением или существует причинная связь между фармакологическим действием определенных веществ и развитием депрессии.

Другие вещества могут вызывать депрессивные расстройства при условии их длительного или неоднократного применения. Это относится в первую очередь к психостимули-рующим и седативно-снотворным средствам, которые могут вызывать зависимость. В этих случаях также может иметь патофизиологическое значение антагонизм в отношении биогенных аминов.

Психостимуляторы (например, кокаин, амфетамины) действуют как непрямые агонисты биогенных аминов, вызывая их освобождение и подавляя процесс их обратного захвата. Однако их длительное действие вызывает истощение запасов биогенных аминов аналогично действию резерпина. Состояние, вызванное кокаином, может быть купировано дополнительным приемом больших доз вещества, однако по мере дальнейшего истощения нейротрансмиттерной системы оно становится необратимым, несмотря на увеличение количества принимаемого вещества. Это явление называется эффектом "сжигания" и лежит в основе наркотического действия всех психостимуляторов. Первым шагом в предотвращении злоупотребления этими препаратами является разъяснение особенностей

их действия. При далеко зашедших случаях злоупотребления рекомендуется детоксикация с помощью антидепрессантов (например, де-зипрамина), которые потенцируют действие оставшихся биогенных аминов, а также уменьшают психологическую зависимость от наркотика, предотвращая рецидив.

Злоупотребление алкоголем и алкогольная абстиненция являются наиболее частой причиной вторичных депрессивных расстройств, связанных с применением лекарственных и химических веществ. Так же, как и в случае с психостимуляторами, депрессогенное действие алкоголя проявляется при длительном его употреблении, однако отличие заключается в том, что симптоматика появляется вследствие отмены и купируется при возобновлении употребления вещества. Постепенное истощение запасов центральных аминов, в особенности серотонина, является важнейшим патогенетическим фактором в этих ситуациях. Хроническое употребление алкоголя вызывает дезорганизацию центральных ней-ротрансмиттерных систем, аналогичную той, которая лежит в основе первичных депрессивных расстройств, и поэтому проводит к развитию депрессивного состояния, сходного с классическим эпизодом.

Седативно-снотюрные средства (в частности, бензодиазепины) при их отмене на стадии, сформировавшейся наркоманической зависимости, также могут вызвать клинически аналогичные состояния. Но патофизиологические механизмы этого явления неизвестны. Можно предположить существование общих механизмов на основе того, что депрессивное состояние, возникшее в результате употребления одного вещества, может купироваться применением другого. Например, бензодиазепины оказывают положительное действие на депрессивную симптоматику, вызванную употребление алкоголя.

Другие заболевания

Антидепрессанты могут применяться также при других заболеваниях, в том числе и не связанных с эмоциональными расстройствами (табл. 6.7 и 6.8).

Таблица 6.7.

Показания для назначения

антидепрессантов:

другие эмоциональные расстройства

• Деменция при болезни Альцгеймера с сопутствующей депрессивной симптоматикой

• Сосудистая деменция с сопутствующей депрессив ной симптоматикой

• Предменструальное дисфорическое расстройство

• Послеродовая депрессия

• Расстройство адаптации с депрессивной реакцией

• Реакция на тяжелую утрату

Таблица 6.8.

Показания для назначения

антидепрессантов:

другие неаффективные психические

и соматические расстройства___

• Расстройства сна (см. гл. 11 и 12) Бессонница Сомнамбулизм Ночные страхи Ночное апноэ

Нарколепсия (включая каталепсию) Функциональный энурез

• Тревожно-фобические расстройства (см. гл. 11-13) фобические расстройства Паническое расстройство Обсессивно-компульсивное расстройство Генерализованное тревожное расстройство Посттравматическое стрессовое расстройство

• Расстройства приема пищи (см. гл.13) Булимия Анорексия

• Расстройства, связанные с недостаточностью внимания и неуправляемым поведением (см. гл.14)

• Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ

Психические расстройства вследствие употребления кокаина

• Некоторые половые расстройства

• Болевые синдромы Головная боль

Боли в костях как вторичные при метастазировании (см. гл.14)

Болевой синдром (см. гл.13) Хроническая боль

• Желудочно-кишечные расстройства Синдром раздраженного кишечника

• Расстройства урогенитальной системы Энурез

• Расстройства сердечно-сосудистой системы Аритмии

• Другие

• Умеренная иммунная дисфункция

• Некоторые дерматологические заболевания

ЛИТЕРАТУРА

1. Klerman GL, Weissman MM. Increasing rates of depression. JAMA 1989; 261: 2229-2235.

2. Preskorn S, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52: 23-33.

3. Aronson ТА, Shukla S, Hoff A, Cook B. Proposed delusional depression subtypes: preliminary evidence from a retrospective study of phenomenology and treatment course. J Affect Disord 1988; 14:69-74.

4. Classman AH, Kantor SJ, Schostak M. Depression, delusions and drug response. Am J Psychiatry 1975; 132: 716-719.

5. Chan CH, Janicak PG, Davis JM, Altman E, An-driukaitis S, Hedeker D. Response of psychotic and nonpsychotic depressed patients to tricy-clic antidepressants. J Clin Psychiatry 1987; 48: 197-200.

6. Friedman C, De Mowbray MS, Hamilton V. Imipra-mine (tofranil) in depressive states: a controlled trial with in-patients. J Ment Sci 1961; 107:948-953.

7. Hordern A, Holt NF, Burt CG, Gordon WE Ami-triptyline in depressive states: phenomenology and prognostic considerations. Br J Psychiatry 1963; 109: 815-825.

8. Simpson GM, Lee JH, Cuculic Z, Kellner R. Two dosages of imipramine in hospitalized endogenous and neurotic depressives. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 1093- И02.

9. Classman AH, Perel JM, Shostak M, Kantor SJ, Fleiss JL Clinical implications of imipramine plasma levels for depressive illness. Arch Gen Psychiatry 1977; 34:197-204.

10. Avery D, Winokur G. The efficacy of electrocon-vulsive therapy and antidepressants in depression. Biol Psychiatry 1977; 12: 507-523.

11. Davidson JRT, McLeod MN, Kurland AA, White HL Antidepressant drug therapy in psychotic depression. Br J Psychiatry 1977; 131:493-496.

12. Avery D, Lubrano A. Depression treated with imipramine and ЕСТ: the De Carolis study reconsidered. Am J Psychiatry 1979; 136: 559-562.

13. Charney DS, Nelson JC. Delusional and nondelu-sional unipolar depression: further evidence for distinct subtypes. Am J Psychiatry 1981; 138: 328-333.

14. Brown RP, Frances A, Kocsis JH, Mann JJ. Psychotic vs. nonpsychotic depression: comparison of

treatment response. J Nerv Ment Dis 1982; 170: 635-637.

15. Nelson WH, Khan A, Orr WW. Delusional depression, phenomenology, neuroendocrine function and tricyclic antidepressant response. J Affect Disord 1984; 6: 297-306.

16. Howarth BG, Grace MGA. Depression, drugs, and delusions. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:1 145-1147.

17. Kocsis JH, Croughan JL, Katz MM, et al. Severe major depression without psychotic features. Am J Psychiatry 1990; 147:621-624.

18. Spiker DG, Weiss JC, Dealy RS, et al. The pharmacological treatment of delusional depression. Am J Psychiatry 1985; 142:430-436.

19. Anton RF, Burch EA. Amoxapine versus amitripty-line combined with perphenazine in the treatment of psychotic depression. Am J Psychiatry 1990; 147: 1203-1208.

20. Janicak PG, Easton M, Comaty JE, Dowd S, Davis JM. Efficacy of ЕСТ in psychotic and nonpsychotic depression. Convuls Ther 1989; 5: 314-320.

21. Fogelson DL, Bystritsky A, Sussman N. Interrelationships between major depression and the anxiety disorders: clinical relevance. Psychiatr Ann 1988; 18: 158-167.

22. Boulenger JP, Lavallee YS. Mixed anxiety and depression. Diagnostic issues. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 1): 3-8.

22a. Preskorn SH, Fast G. Beyond signs and symptoms: the case against a mixed anxiety and depression category. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 1).

23. Lahmeyer HW. Seasonal affective disorders. Psychiatr Med 1991; 19:105-114.

24. Blehar MC, Rosenthal NE. Seasonal affective disorders and phototherapy: report of a National Institute of Mental Health-Sponsored Workshop. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:469-474.

25. Rosenthal NE, Wehr ТА. Seasonal affective disorders. Psychiatr Ann 1987; 17:670-674.

26. Rosenthal NE, Sack DA, Gillin JC, et al. Seasonal affective disorder: a description of the syndrome and preliminary findings with light therapy. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:72-80.

27. Wehr ТА, Rosenthal NE. Seasonality and affective illness. Am J Psychiatry 1989; 146: 829-839.

28. Rosen LN, Moghadam 12. Patterns of seasonal change in mood and behavior: an example from a study of military wives. Mil Med 1991; 156: 228-230.