Побочные эффекты антипсихотиков

Длинный список побочных эффектов может подразумевать, что многие больные могут в значительной мере страдать от большинства из них. На самом деле, большинство больных переносит побочное действие антипсихотиков в незначительной степени, в виде преходящей сухости во рту или легкого тремора. К счастью, эти явления редко бывают тяжелыми и необра­тимыми. Обычно осложнения терапии антипси­хотическими препаратами не превосходят по тяжести осложнений при других видах лекар­ственной терапии.

Острые экстрапирамидные побочные симптомы

Острую побочную экстрапирамидную симп­томатику (ЗПС) можно подразделить на три категории:

 

• Паркинсонический синдром.

• Острая дистония.

• Акатизия.

Более высокая частота ЭПС связана с при­менением высокопотенцированных препара­тов, таких как галоперидол или флуфеназин.

Паркинсонический синдром характери­зуется такими явлениями, как маскообразное лицо, тремор в состоянии покоя, мышечная ригидность, шаркающая походка и двигательная заторможенность. Более мягкая форма может проявляться как притупление эмоций (внешне напоминающее апатию с отсутствием естест­венности проявления эмоций) и относительным снижением социального функционирования. Эти явления могут быть ошибочно приняты за признаки шизофренического дефицитарного синдрома или постпсихотической депрессии — (необщительность, апатия и интеллектуальное снижение). Описываемая симптоматика иден­тична идиопатическому паркинсонизму и под-

224       -

дается воздействию антипаркинсонических средств (например, бензтропина). Мышечная ригидность и акинезия купируются с помощью амантадина. Иногда применение нейролепти-ков может вызывать состояние, аналогичное акинетическому мутизму, напоминающее ката-тонию, которое также купируется амантадином.

Дистопию составляют такие явления, как кривошея, запрокидывание головы, спазм гла­зодвигательных мышц и опистотонус.

Акатизией называется состояние двига­тельного беспокойства, проявляющееся насиль­ственным желанием все время находиться в движении и/или невозможностью спокойно находиться в сидячем положении. Это может ошибочно приниматься за явления психотичес­кой ажитации, которая является первичным двигательным расстройством и не поддается волевому контролю больного. Однако в отли­чие от психотической ажитации больной при акатизии испытывает субъективно неприятные ощущения, которые усиливаются при увеличе­нии дозы антипсихотического препарата и уменьшаются при назначении β-блокаторов или бензодиазепинов.

Паркинсонический синдром и акатизия часто возникают на ранних этапах лечения и являются достаточно устойчивыми. Они также могут появляться после длительного периода лечения и сочетаться с явлениями поздней дис-кинезии. Частота возникновения ЭПС не зави­сит от пола и возраста, хотя больные пожилого возраста чаще страдают от поздней дискинезии. Однако существуют половые различия в осо­бенностях проявления ЭПС (например, острая дистония или акатизия и др.).

Хотя эти осложнения имеют довольно ха­рактерную симптоматику, на практике они ча­сто не диагностируются. Это происходит в сле­дующих случаях:

• Дистония может быть принята за проявления причудливой манерности больных.

• Акатизия может быть принята за проявления ажитации.

• Паркинсоническая акинезия может быть при­нята за проявления негативной симптомати­ки — апатии или затянувшейся постпсихоти­ческой депрессии.

 

Лечение в остром состоянии

Точный своевременный диагноз особенно ва­жен в этой ситуации, так как ошибочная оцен­ка симптоматики как обострения психоза вле­чет за собой увеличение дозировки антипсихо­тического препарата, тогда как необходимо, наоборот, уменьшать дозировки или назначать антипаркинсонические средства. В таких слу­чаях пробное парентеральное назначение пре­паратов типа проциклидина, бензтропина или дифенингидрамина может в течение несколь­ких минут купировать проявления дистонии и тем самым помогает более точно определить диагноз.

ЭПС часто ассоциируется с трудной клини­ческой ситуацией, поскольку действия могут быть достаточно различными — назначение ан­типаркинсонических препаратов, уменьшение дозировки антипсихотического препарата, пе­реключение на другой препарат или комбина­цию этих методов. Решение должно диктоваться характером динамики состояния больного. При уменьшении выраженности психотической симптоматики и стабильном состоянии больно­го можно уменьшать дозировки основного пре­парата, при выраженной психотической симп­томатике необходимо использовать дополни­тельное назначение антипаркинсонического препарата или переключение на другой анти­психотический препарат (последнее также предпочтительно в случае, если ЭПС ограничи­вает возможности наращивания дозировки пер­воначального препарата).

Острая дистония обычно появляется в пер­вые дни или недели после начала лечения и мо­жет возникать даже после однократной мини­мальной дозировки нейролептика. Хотя эти со­стояния могут исчезать так же внезапно, как и появляются, их лечение должно быть интенсив­ным в силу того, что они психологически осо­бенно неприятны для больного. Иногда дистония может проявляться в виде ларингоспазма. В не­которых случаях дистонические проявления ус­тойчивы к стандартным назначениям и могут купироваться парентеральным назначением ди-азепама, кофеина бензоата или барбитуратов.

Акатизия хорошо купируется назначением пропранолола, бензодиазепинов, амантадина,

-       225

антихолинергических препаратов или пере­ключением на другой антипсихотический пре­парат. Тот факт, что β-блокаторы эффективны при лечении акатизии, свидетельствует в пользу теории адренергического механизма возникно­вения осложнения. Эффективность пропрано-лола подтверждена результатами нескольких исследований с использованием двойного сле­пого метода [1-4]. Эти данные позволяют пред­положить более сложную этиологию акатизии, чем просто один из вариантов ЭПС. Назначе­ние бензодиазепинов (клоназепам, диазепам или лоразепам) могут также уменьшать выра­женность симптоматики [3,5-10]. Эти средства назначаются в тех случаях, когда существуют противопоказания для использования пропра-нолола [11].

Профилактическое лечение

Вопрос об обязательности профилактического назначения антипаркинсонических средств всем больным, принимающим нейролептики, является спорным. Против него имеются следу­ющие аргументы:

• У многих больных ЭПС никогда не возникает.

• Упомянутое профилактическое лечение в свою очередь может вызывать осложнения в виде сухости во рту, расстройства зрения, помрачения сознания, задержки мочеиспус­кания и иногда непроходимости кишечника.

• Длительное применение этих препаратов мо­жет вызвать кариес зубов и дивертикулез.

• У больных может проявляться токсическое воздействие этих препаратов на психическое состояние, что в тяжелых случаях ведет к дез­ориентировке, расстройству кратковременной памяти и галлюцинаторным расстройствам.

• Увеличение стоимости лечения.

• Антихолинергические средства могут вызы­вать чувство эйфории, что часто ведет к зло­употреблению этими препаратами.

Вместе с тем приведем следующие аргумен­ты в его пользу:

• ЭПС часто причиняет сильные страдания боль­ному, особенно в амбулаторных условиях.

• Диагностика ЭПС достаточно сложна и часто эта симптоматика (в легких случаях) ошибоч-

 

но принимается за психотические проявле­ния.

• Дополнительное назначение антипаркинсо­нических препаратов редко вызывает серьез­ные осложнения.

Исследования, в процессе которых наблю­дались больные после прекращения антипар-кинсонического лечения, продемонстрировали, что не у всех больных (10-70%) в этот период развивается ЭПС. Это указывает на возможную долгосрочную профилактическую эффектив­ность антипаркинсонических препаратов.

Исследование в Spring Grove, при котором больным по принципу случайной выборки на фоне профилактического лечения перфенази-ном назначались антипаркинсонические препа­раты или плацебо, показали, что в первом случае ЭПС возникала у 10% больных, а во втором — у 27% при одинаковой динамике улучшения ос­новной клинической симптоматики [12].

Comaty и др. провели двойное слепое ис­следование с плацебо контролем, при котором после купирования острой ЭПС больным основ­ной группы назначался в качестве поддержи­вающей терапии бензтропин в малых дозах (2 мг/сут) [13]. Частота повторного возникно­вения ЭПС в основной и контрольных группах в последующие 8 дней была одинаковой.

В своей классической работе Chien и др. рандомизированно распределили больных хро­нической шизофренией на три терапевтичес­кие группы: в первой принимали флуфеназина энантат плюс ежедневно антипаркинсони­ческие средства; во втором принимали анти-паркинсонический препарат в течение 5 дней (5 мг/сут) после каждой инъекции флуфенази­на энантата и в третьей принимали флуфена­зина энантата без профилактического антипар-кинсонического лечения [14]. В первой и во вто­рой группах больных частота возникновения ЭПС составила 8-20%, а в третьей - 54%.

В одной работе, основанной на оценке ис­торий болезни, указывается, что профилакти­ческое  назначение   антипаркинсонических средств в значительной степени предотвращает* возникновение ЭПС [15].

После трех месяцев профилактического антипаркинсонического лечения необходимо

226       -

проводить постепенную отмену этих назначе­ний. При повторном возникновении ЭПС во­зобновление антипаркинсонических назначений также должно периодически сопровождаться по­пытками снижения дозировок. Опять же одним из вариантов профилактического лечения ЭПС является переключение на другой антипсихоти­ческий препарат. Наименьшую частоту возникно­вения ЭПС обеспечивает назначение оланзапи-на, сертиндола, клозапина и низких дозировок рисперидона, а наиболее часто ЭПС возникает при лечении галоперидолом, тиотиксеном, пер-феназином, трифлуоперазином и флуфенази-ном. Тиоридазин, хлорпромазин, хлорпроти-ксен и ацетофеназин занимают с этом смысле промежуточное положение.

Поздняя (тардивная) дискинезия представляет собой следующие патологические насильствен­ные движения, обычно ассоциирующиеся с дли­тельной (не менее двух лет) нейролептической терапией [16]:

• Комплекс насильственных движений челюст-но-лицевой мускулатуры.

• Движения губами по типу чмоканья, сосания (напоминает хоботковый рефлекс).

• Хореоатетоидные движения языка.

• Жевательные движения челюстей.

• Хорееподобные и атетоидные движения ко­нечностей и частей тела.

• Любая комбинация этих симптомов.

У некоторых больных поздняя дискинезия может проявляться в течение первого года ин­тенсивной нейролептической терапии. В работе Капе показано, что у больных молодого возрас­та (в среднем 29 лет) частота возникновения поздней дискинезии составила 4% ежегодно в течение первых 5 лет [17]. Этот процент не­сколько выше у больных пожилого возраста. При длительном наблюдении выясняется, что число больных с явлениями поздней дискине­зии становится постоянным, по всей видимос­ти, за счет того, что возникновение новых слу-

 

чаев осложнения уравнивается числом больных со спонтанным выздоровлением. Чаще всего появление поздней дискинезии связано с уменьшением дозировки или отменой нейро-лептического препарата. Симптомы осложне­ния исчезают во время сна, а их интенсивность колеблется в период бодрствования больного. У некоторых больных эти проявления усилива­ются в состоянии волнения и в психотравми-рующих ситуациях.

В большинстве случаев эта симптоматика не прогрессирует и проявляется достаточно умеренно, но у некоторых больных она может быть столь выражена, что ведет к инвалидиза-ции больного. В настоящее время не существует надежных предикторов вероятности возникно­вения поздней дискинезии, но при этом в не­которых работах указывается, что назначение атипичных антипсихотических препаратов (клозапин, рисперидон) может вызвать анти-дискинетический эффект у отдельных больных [17]. Совершенно очевидно, что оценка всех "за" и "против" должна являться важной частью пла­нирования профилактического нейролептичес-кого лечения.

Другие поздние синдромы

От поздней дискинезии следует отличать позд­нее (но в целом возникающие несколько раньше поздней дискинезии) проявление различной экстрапирамидной симптоматики — дистонии, акатизии и др. Распространенность поздней дистонии составляет 1,5%. Она достаточно ус­тойчива даже после отмены нейролептиков и, видимо, имеет иное происхождение, чем поздняя дискинезия, так как последняя ухудшается при назначении антихолинергических препаратов, эффективных при дистонии. Лечение поздней дистонии включает отмену (по возможности) нейролептика, назначение антихолинергичес­ких средств и препаратов, вызывающих истоще­ние дофаминовой системы, таких как резерпин или тетрабеназин.

Факторы риска

Ведущим фактором риска как в плане час­тоты возникновения, так и в плане тяжести и длительности поздней дискинезии, явля-

-       227

ется возраст. Наибольшему риску подверга­ются женщины пожилого возраста, а также по­жилые больные, страдающие аффективными расстройствами. В последнем случае при диаг­ностических сомнениях предпочтительно ис­пользовать для профилактического лечения ста­билизаторы настроения, а не нейролептики.

Различные аспекты терапии

Для больных с повышенной чувствительностью к лекарственной терапии наиболее важным ас­пектом профилактического лечения является подбор минимально эффективной дозировки антипсихотического препарата. Применение антипаркинсонических средств может усиливать проявления поздней дискинезии, а назначение резерпиноподобных препаратов или средств, повышающих содержание ацетилхолина в голов­ном мозге (физостигмин, холин, лецитин), уменьшает их выраженность [18]. Трактовка ре­зультатов подобного лечения осложнений не­однозначна. Во многих случаях после отмены нейролептиков происходит спонтанное исчез­новение симптомов поздней дискинезии. С дру­гой стороны, у некоторых категорий больных частота спонтанного развития признаков по­здней дискинезии достигает 50% [19]. В то же, время еще за столетие до появления нейролеп­тиков Крепелин описал явления поздней д кинезии у больных шизофренией.

Атипичные антипсихотические препараты, острый экстрапирамидный синдром и поздняя дискинезия

Клозапин

Считается, что блокада дофаминовых ре­цепторов, вызванная применением нейро­лептиков, приводит к "денервации" и по­вышенной чувствительности с последую­щим увеличением количества рецепторов. Как уже отмечалось, клозапин не вызывает по­явления экстрапирамидной симптоматики. От­мечаемое в некоторых исследованиях наличие незначительной ЭПС у больных на фоне лече­ния клозапином скорее является следствием ошибочной диагностики, при которой некото-

 

рые психотические проявления принимаются за симптомы акатизии или ригидности. Если бы клозапин вызывал появление ЭПС, то в равной степени были бы свидетельства появления ди-стонии. В отдаленной перспективе существует возможность появления таких осложнений при применении клозапина, однако, значительно меньшая, чем при применении нейролептиков. Для выяснения этого вопроса требуется прове­дение контролированного (плацебо—клоза­пин) исследования с достаточной статистичес­кой значимостью (около 5 лет наблюдения и несколько тысяч больных в выборке).

В процессе нескольких исследований на­блюдали за небольшим числом больных, ко­торые были переведены на назначения клоза­пина на срок от трех недель до шести месяцев [20-23]. Состояние больных в плане интенсив­ности побочной симптоматики улучшалось, од­нако окончательного вывода по материалам этих исследований сделать нельзя. Теоретичес­ки можно предположить, что если клоза­пин не вызывает ЭПС, то он, следователь­но, не должен вызывать поздней дискине­зии. Другие атипичные антипсихотические препараты существуют на рынке недостаточно долго для того, чтобы можно было говорить об их способности вызывать позднюю дискинезию. Таким образом, можно согласиться с Casey, ко­торый недавно написал: "...Возможно, соедине­ния, ассоциирующиеся с низким уровнем ЭПС, так же редко вызывают позднюю дискинезию, но для подтверждения этого требуются обшир­ные проспективные исследования" [24]. Дей­ствие клозапина положительно сказывается на проявлениях как дистонии, так и поздней дис­кинезии, хотя для большинства нейролептиков справедливо другое — положительное действие на дистонию связано с повышением частоты появления поздней дискинезии [20, 25-27]. По­этому практический врач должен проявлять осторожность, выявляя поздние осложнения при лечении любым антипсихотическим пре­паратом. Осложнения нейролептической тера­пии могут быть купированы большими дозами клозапина. Антипсхотический эффект клозапи­на достигается при дозировках, намного более низких, чем те, которые теоретически можно

связать с возможностью появления поздней дискинезии. Таким образом, теоретически мо­жет существовать связь между применением клозапина и поздней дискинезией [28].

Рисперидон

Исследования с фиксированной дозировкой показали, что рисперидон, назначаемый по 6-8 мг/сут, редко вызывает ЭПС. Меньшие до­зировки препарата обладают меньшей терапев­тической эффективностью. При дозировках свыше 10 мг/сут частота возникновения ЭПС приближается к таковой при применении ней-ролептиков [29, 30]. В одном из последних ис­следований показано, что при дозировках рис-перидона до 10 мг/сут частота возникновения ЭПС не выше, чем при применении плацебо [31]. А дозировки свыше 16 мг/сут, по сравне­нию со стандартными не обладают никаким преимуществом в терапевтической эффектив­ности, но чаще вызывают острую ЭПС [32]. .Эти факты побудили некоторых специалистов к утверждению о том, что рисперидон можно назвать атипичным нейролептиком только при использовании низких дозировок. Casey отме­тил: "Хотя рисперидон и обладает достаточно узким диапазоном между терапевтическим дей­ствием и вызыванием ЭПС, он тем не менее имеет намного больше преимуществ, чем ти­пичные нейролептики, которые зачастую име­ют намного меньший индекс терапевтическая эффективность/побочные эффекты" [24].

Brecher собрал данные о безопасности рис-перидона (в дозировке от 7,6 до 9,4 мг/сут) при длительном применении [30], проведя семь ис­следований, в ходе которых больные находи­лись под наблюдением на протяжении одного года. Он пришел к выводу, что данные о безо­пасности рисперидона при длительном при­менении не отличаются от данных, указанных в инструкции к препарату, которые были ос­нованы на результатах краткосрочного его при­менения (в среднем 8 недель). Частота воз­никновения ЭПС при этом не превосходила та­ковую при кратковременном применении препарата (по данным двух исследований с ис­пользованием двойного слепого контроля она составила 0,2%). При этом не наблюдалось осо-

 

бых изменений в ЭЭГ, биохимических и гема­тологических показателях. Длительное приме­нение рисперидона вызывало незначительную прибавку в весе (1,8-3,3 кг).

Оланзапин

Данные доклинических и клинических иссле­дований свидетельствуют, что дозировка, при которой проявляется антипсихотический эф­фект оланзапина ниже, чем та, при которой начинают формироваться проявления ЭПС. Однако результаты ранних клинических испы­таний указывают, что пониженная способность оланзапина вызывать ЭПС соответствует ниж­ней части кривой соотношения дозировки и клинической реакции, а при повышении дози­ровки препарата увеличивается необходимость в антипаркинсонических препаратах [33]. В не­которых исследованиях показано, что терапев­тическая эффективность оланзапина повыша­ется с увеличением дозировки [34]. Таким об­разом, оланзапин сходен с рисперидоном по наличию терапевтического диапазона, в котором антипсихотический эффект до­стигается без риска формирования ЭПС. Риск появления неврологических побоч­ных явлений повышается за пределами этого диапазона.

В международном мультицентровом двой­ном слепом исследовании оланзапина для оцен­ки эффективности терапии и выраженности ЭПС использовались шкала Simpson-Angus и Шкала акатизии Barnes'a. Больные наблюдались в период лечения острого состояния и на про­тяжении последующих 52 недель поддержива­ющей терапии. При этом применение оланза­пина было связано с более низким уровнем воз­никновения лекарственного паркинсонизма и акатизии (р>0,001), а также поздней дискине­зии (р<0,003) по сравнению с применением галоперидола [35].

Обобщение данных вышеназванного муль-тицентрового исследования показало, что 894 больным проводилось лечение оланзапином в дозировках до 20 мг/сут, в среднем в течение 237 дней, галоперидол назначался 261 больному в дозировках до 20 мг/сут в среднем на протя­жении 203 дней [36]. Обе группы составляли

       229

длительно болеющие пациенты (в среднем бо­лее 10 лет), не различающиеся по возрасту, вре­мени начала болезни и первой госпитализации, предыдущему лечению. Диагностические кри­терии Schooler и Капе и Шкала измерения патологических насильственных движений ис­пользовались для выявления дискинетической симптоматики, вызванной длительной антипси­хотической терапией [37]. Частота возникнове­ния поздней дискинезии у больных, принимав­ших оланзапин, была значительно ниже, чем у больных, принимавших галоперидол. Эти дан­ные свидетельствуют об уникальном профиле оланзапина в отношении экстрапирамидной симптоматики и поздней дискинезии. Антидис-кинетические свойства оланзапина подтвержде­ны при его применении в течение 6 месяцев, однако, вполне вероятно, что при более дли­тельном применении и особенно при более вы­соких дозировках он может провоцировать раз­витие поздней дискинезии.

Сертиндол

Согласно электрофизиологическим данным, сертиндол практически не обладает способно­стью вызывать ЭПС [38]. Способность сертин-дола, рисперидона, клозапина и галоперидола вызывать ЭПС была проверена на обезьянах Cebus, предварительно сенсибилизированных к нейролептическим средствам. Все лекарствен­ные препараты, за исключением клозапина, вы­зывали дистонию и паркинсонические симпто­мы, но галоперидол и рисперидон обладали в 50-100 раз большей способностью вызывать эти побочные явления, чем сертиндол [39]. В большинстве клинических испытаний способ­ность сертиндола вызывать ЭПС оценивали по числу больных (в процентах), которым назнача­ли антипаркинсонические препараты, и по из­менению первоначальных показателей по шка­ле Simpson-Angus и Шкале акатизии Barnes'a. Результаты ранних клинических испыта­ний свидетельствуют, что сертиндол прак­тически не обладает способностью вызы­вать ЭПС и при дозировках до 24 мг/сут в этом отношении практически не отлича­ется от плацебо [40-44].

 

Квитиапин

Клинические испытания показывают, что кви-тиапин обладает низкой способностью вызы­вать ЭПС [45]. Исследования по определению терапевтического диапазона препарата также показали, что он не вызывает ЭПС. Этот вывод основывался на следующем:

• Общем анализе показателей шкалы Simpson-Angus.

• Отсутствии острых дистонтескихреакций, вызванных применением лекарств.

• Ограниченном применении антихолинерги-ческих средств.

• Минимальном количестве побочных явлений со стороны двигательной сферы.

Поскольку у большинства больных, ото­бранных для исследования, в исходном состоя­нии не отмечалось побочной симптоматики, то заключение о способности квитиапина вызы­вать эти явления не может быть окончательным.

Знпразидон

Доклинические испытания зипразидона, а также испытания II и III фазы позволяют предполо­жить, что этот препарат обладает низкой спо­собностью вызывать ЭПС. Помимо этого, дви­гательные расстройства, которые можно было связать с применением зипразидона, были столь редки и незначительны, что не требовали назначения антихолинергических препаратов. Таким образом, можно отметить, что даже в тех редких случаях, когда применение зипразидона (в дозировках до 1бО мг/сут) вызывает появление ЭПС, не возникает не­обходимости в антипаркинсонических препаратах, так как выраженность этих побочных явлений незначительна.

Другие побочные явления со стороны центральной нервной системы

Судорожные приступы

Исследования на животных показали, что боль­шинство антипсихотических препаратов понижа­ет порог возникновения у них судорожных явле-

230      

ний. Однако даже высокие дозировки данных соединений редко вызывают подобное ослож­нение у людей. Применение таких соединений обычно не противопоказано больным с эпилеп-тиформными расстройствами, хотя и требует некоторой осторожности. По нашему мнению, показанное применение антипсихотических пре­паратов у больных эпилепсией положительно влияет на оба типа расстройств. Случаи возник­новения судорожных явлений в связи с повыше­нием дозировки антипсихотического препарата носят исключительный характер. Незначитель­ное снижение дозировки или дополнительное назначение противосудорожного препарата эффективно влияет на психотическую и побоч­ную эпилептиформную симптоматику.

Клозапин обладает большей, чем другие антипсихотические препараты, способностью вызывать судорожные явления, особенно при дозировках 600-900 мг/сут. К счастью, такие дозировки намного выше стандартных терапев­тических дозировок (300-400 мг/сут). Быстрое наращивание дозировки клозапина также мо­жет стать фактором, провоцирующим судорож­ные явления. Согласно данным производителя препарата, частота возникновения судорож­ных явлений в сопоставлении с суточными до­зировками составляет:

• меньше 1-2% для дозировок ниже 300 мг;

• 3-4% при дозировке 300-599 мг;

• 5% при дозировке 600-900 мг.

Синдром отмены

Применение антипсихотических препара­тов не связано с формированием класси­ческого синдрома отмены, который мож­но наблюдать при применении барбитура­тов или опиоидных препаратов. Они также не формируют психологическую за­висимость, как психостимуляторы (кока­ин, амфетамин). Ни люди, склонные к зло­употреблению лекарственными препаратами, ни сами больные не испытывают большой люб­ви к этим препаратам и поэтому никогда не прибегают к самостоятельному повышению их дозировок. Скорее, наоборот, они охотнее са­мостоятельно прервут лечение, несмотря на ре­комендации врача.

 

Тем не менее резкое прерывание антипси­хотических назначений ассоциируется с появ­лением определенных симптомов, обычно в течение первых 2-7 дней, включая:

• Тошноту и рвоту.

• Повышенное потоотделение.

• Ощущения подъема или понижения темпе­ратуры.

• Расстройство сна.

• Раздражительность.

• Головную боль.

Резкая отмена комбинированной антипси­хотической—антипаркинсонической терапии вызывает появление не более одного-двух из вышеперечисленных симптомов умеренной степени выраженности. В одном из исследова­ний было показано, что отмена только одного антипсихотического лечения не ведет к появ­лению этих симптомов, возможно, вследствие продолжения антипаркинсонических назначе­ний. Последующее, спустя 4 недели, прекраще­ние у этих же больных антипаркинсонических назначений вызывает появление симптомов от­мены. Это позволяет предположить, что данная симптоматика является синдромом отмены ан­типаркинсонических препаратов. Существуют указания на появление синдрома отмены у боль­ных, принимающих только антипсихотические препараты. Следовательно, нельзя исключать воз­можность того, что их прекращение (возможно, из-за антихолинергических свойств) может так­же вызывать эти симптомы. Чтобы предотвратить возврат имевшейся раннее побочной паркинсо-нической симптоматики, мы рекомендуем отме­нять антихолинергические и особенно антипар-кинсонические препараты постепенно.

Клозапин

Симптомы отмены клозапина несколько отлича­ются от тех, которые возникают в случае приме­нения типичных нейролептиков [46,47]. Резкое прекращение назначений клозапина вызывает·.

• Явное обострение психотической симпто­матики,

• Ухудшение существовавших ранее признаков поздней дискинезии (прежде всего лицевой мускулатуры).

-       231

• Появление ряда соматических признаков.

• Более быстрое появление признаков отмены, чем в случае прекращения лечения типичны­ми нейролептиками.

Так, например, спустя три недели после от­мены галоперидола психическое и неврологи­ческое состояние одного больного осталось без изменений [48]. У того же больного спустя одну неделю после прекращения назначений клоза-пина отмечалось явное ухудшение психическо­го состояния и появление насильственных дви­жений. Подобное обострение психотической симптоматики связывают с механизмом увели­чения высвобождения дофамина. Например^ изучение последствий резкой отмены лекар­ственных препаратов на крысах показало, что отмена клозапина вызывает повышение высво­бождения дофамина в стриатум, а галоперидо­ла — понижение [491· Обострение дискинезии после отмены клозапина предполагает, что этот препарат, возможно, влияет на функциониро­вание дофаминовых рецепторов в стриарной си­стеме (которые, вероятно, ответственны за фор­мирование дискинетических движений).

Синдром отмены возникал после прекра­щения лечения клозапином (от 4 месяцев до нескольких лет в терапевтических дозировках 200-900 мг/сут). В исследуемой группе боль­ных, которые были сразу переведены на лече­ние рисперидоном, у одной трети больных кли­ническое состояние оставалось без изменений; у другой трети больных потребовалось возвра­щение к прежнему назначению клозапина, а оставшаяся треть получала комбинированное лечение рисперидоном с клозапином или ти­пичным нейролептиком [50].

Некоторые работы отмечают появление хо-линергических симптомов "отдачи" после отме­ны терапии клозапином [51]. Например, пере­крестное исследование профиля побочных свойств клозапина и рисперидона продемонст­рировало, что в группе из 10 больных, состоя­ние которых было предварительно стабилизи­ровано с помощью клозапина, при переходе на рисперидон (через неделю после отмены кло­запина) долгое время поступали жалобы на об­щее недомогание, тошноту, рвоту, понос, ано-рексию, плохое настроение, беспокойство и

 

бессонницу [52]. Само по себе назначение рис­перидона не купировало эту симптоматику, и тре­бовалось еще определенное время для того, что­бы она стала менее выраженной. По всей види­мости, в этой ситуации необходимо дополнитель­ное назначение антихолинергических средств. В ходе другого исследования бьио показа­но, что синдром отмены возникал, несмотря на постепенную, в течение трех недель, отмену клозапина (после лечения не менее двух лет) с одновременным замещением типичным ней­ролептиком [53]. К проблеме отмены клозапи­на относится также следующее:

• Возникающие обострения хуже поддаются повторному лечению типичными нейролеп­тиками.

• Препараты с антисеротонинергическими свойствами (например, рисперидон и ципро-гептадин) до некоторой степени могут быть эффективны при купировании психических и соматических проявлений синдрома отмены.

• Скорость возникновения и тяжесть синдро­ма отмены была значительно выше, чем в случаях отмены типичных нейролептиков у тех же больных.

• Обострение чаще возникало у больных с хо­рошей терапевтическЬй реакцией на ти­пичные нейролептики, чем у терапевтически резидентных больных.

• Во всех случаях клиническая реакция на во­зобновление назначений клозапина была до­статочно быстрой и очевидной.

• Вероятность обострения после прекраще­ния назначений клозапина повышалась со­размерно длительности периода поддержива­ющего лечения клозапином.

Клиническая картина обострения после прекращения назначений клозапина выража­лась появлением полного набора психотичес­ких симптомов — параноидных идей, слуховых галлюцинаций и дезорганизации мышления. Этому предшествовал короткий продромаль­ный период с симптомами непсихотического уровня (ощущение необычности окружающего, расстройства сна, трудность сосредоточения и беспокойство). Кроме того, ЭПС возникала у 7 из 19 больных, хотя у 5 из них эти симптомы появи-

232       -

лись при дополнительном назначении перфена-зина в процессе постепенной отмены клозапина, что указывает на неспособность последнего бло­кировать побочное действие типичных нейролеп-тиков. ЭПС при отмене клозапина была более вы­ражена, чем при предшествующем лечении ти­пичными нейролептиками. Но ни в одном из этих случаев не возникала поздняя дискинезия как про­явления синдрома отмены.

Обобщение полученных данных исследова­ний отмены терапии клозапином заставляет нас подчеркнуть следующее:

• Прекращение назначений клозапина должно проводиться постепенно.

• При необходимости мгновенной отмены кло­запина врач должен быть готов к купирова­нию быстро формирующегося выраженного психотического обострения.

• Подобные "психозы отдачи" должны тракто­ваться в рамках синдрома отмены клозапина и не имеют связи с назначаемыми вслед за клозапином другими антипсихотическими препаратами.

• Больные, у которых клиническое состояние было стабилизировано на клозапине, могут быть безопасно и эффективно переведены на другие антипсихотические препараты при условии постепенной, в течение нескольких недель, отмены клозапина с одновременным добавлением повышающихся дозировок дру­гого антипсихотического препарата.

С учетом вышесказанного становится по­нятной рекомендация Национального институ­та психического здоровья — больные шизоф­ренией с положительной терапевтической ре­акцией на клозапин не должны переключаться на другие назначения без достаточно серьезных на то причин [54]. Таким образом, наилуч­шим способом прекращения терапии кло­запином является его постепенная отмена с предварительным добавлением альтер­нативного антипсихотического препарата.

Рисперидон

Umbricht и Капе в своем обзоре исследований клинической эффективности и безопасности рисперидона пришли к заключению, что наи-

 

более часто встречающимися проявлениями отмены рисперидона были головокружение (1,5%), тошнота (1,2%) и ажитация (1,0%) [31]. Единственным сообщением о явлениях отмены при терапии рисперидоном была публикация о случае гипертонического криза после резкого прекращения лечения [55].

Седатнвный эффект

Седативный эффект — обычное явление, воз­никающее в течение первых дней назначения антипсихотических препаратов. У некоторых больных достаточно быстро развивается толе­рантность к этому явлению. При этом больные должны быть предупреждены о нежелательно­сти управления автомобилем в таком состоя­нии. Однако чрезмерная сонливость при этом не возникает. Выраженность побочного седа-тивного действия обратно пропорциональна потенцированности препарата. Следовательно, седативный эффект в большей степени свой­ствен клозапину, хлорпромазину и тиоридази-ну, чем флуфеназину, галоперидолу, тиотиксе-ну или трифлуоперазину. При необходимости такое побочное действие нивелируется умень­шением дозировки препарата, переводом на менее седирующие назначения или назначени­ем препарата перед сном. Седативный эффект антипсихотических препаратов в большей сте­пени проявляется у здоровых лиц и, напротив, может парадоксально активировать психичес­кие функции у тяжелых больных за счет редук­ции психотической симптоматики.

Достаточно сложно отличить изменение когни­тивных функций вследствие психоза от изме­нений, вызванных действием психотропных препаратов. Такие явления, как расстройства сна, причудливые сновидения, нарушение пси­хомоторных функций, усиление психотических переживаний, расстройства ориентировки и сомнамбулизм, могут наблюдаться как во вре­мя антипсихотической терапии, так и вне ее. Кажущееся ухудшение психотического состоя­ния может быть не психопатологическим про­явлением, а элементом акатизии. Расстройства

-       233

ориентировки, особенно у больных пожилого возраста, могут быть проявлением антихоли-нергического синдрома, вызванного примене­нием лекарственных препаратов с соответст­вующими свойствами.

Нарушения температурной регуляции

Нейролептнческий злокачественный синдром (НЗС) является острым расстройством терморе­гуляции и нейромоторных функций, которое без лечения часто (около 21%) может иметь ле­тальный исход. Вероятно, правильнее было бы называть это состояние "гиподофаминер-гическим, гипертермическим синдромом".

К наиболее частым проявлениям НЗС отно­сятся:

• Повышение температуры часто более 40"С.

• Выраженная ригидность мышц.

• Расстройство сознания с нарушением кон­такта с окружающей средой, иногда прогрес­сирующее вплоть до коматозного состояния.

• Вегетативные расстройства в виде колеба­ния АД, учащенного дыхания, повышенного потоотделения и др.

НЗС возникает при применении различных препаратов, включая атипичные нейролептики, такие как тиаприд, сульпирид и клозапин. В меньшей степени это относится к рисперидо-ну [56-58]. НЗС может также возникать вслед­ствие применения препаратов — блокаторов дофамина не в качестве антипсихотического лечения: фенотиазины в качестве противорвот-ного средства (прохлорперазин), антипсихоти­ческие препараты как дополнительные средства при анестезии (дроперидол), амоксапин как антидепрессант, имеющий метаболит с нейро-лептическими свойствами. Сообщалось также о способности флуоксетина вызывать НЗС, воз­можно, путем непрямого действия на DA ней­роны через повышение активности серотонина. Средства, истощающие дофаминовую систему (резерпин), могут вызывать НЗС. Резкое умень­шение или прекращение антипаркинсоничес-ких назначений может также провоцировать возникновение НЗС. Это позволяет предполо­жить, что причиной НЗС является снижение

 

тонуса дофаминергической системы и может свидетельствовать о возможной полезности аго-нистов дофамина. Существуют, как это ни па­радоксально, сообщения о возникновении НЗС при применении кокаина и амфетамина.

Keck и др. сообщают, что частота возник­новения НЗС у больных, леченных нейролеп-тиками, колеблется от 0,02% до 2,4%, в среднем 0,67% [59]. В данном случае речь идет скорее о некоторой переоценке, потому что выборки больных, в которых случаи НЗС неизвестны, как правило, в подобных обобщениях не учитыва­ются. Для получения более точных данных тре­буется проведение обширных эпидемиологи­ческих исследований. Около 40% больных с НЗС страдали аффективными расстройствами. Соотношение мужчин и женщин с НЗС соста­вило 3:2, а средний возраст равнялся 40 годам. К другим факторам риска возникновения НЗС

ОТНОСЯТСЯ:

• Наличие признаков органического заболева­ния ЦНС. ·

• Ажитация.

• Дегидратация.

• Дозировки, скорость и способ введения и при­меняемых нейролептических препаратов.

• Сочетанное использование психотропных препаратов (например, лития).

НЗС может возникать на любом этапе ле­чения, однако в 80% случаев он проявляется в течение первых двух недель лечения или пос­ле резкого повышения дозировки препарата. Обычно симптоматика НЗС развивается в тече­ние 24-48 ч и продолжается в среднем до 7-14 дней, хотя может растягиваться и на период до 30 дней. При использовании депо препаратов продолжительность данного состояния увели­чивается в два раза. У больных с НЗС почти всег­да обнаруживают повышение уровня креати-нин фосфокиназы до 2000-15000. Нормальный уровень креатинин фосфокиназы свидетель­ствует об отсутствии НЗС. Однако эта высоко­чувствительная реакция не является специфич­ной и может показывать повышение показате­ля при интенсивных физических нагрузках, двигательном возбуждении, дистонических ре­акциях и т.д. При НЗС повышается также уро-

вень активности трансаминаз и лактат дегид-рогеназы, что свидетельствует о вовлеченнос­ти печени. Общее количество лейкоцитов по­вышается до 15000-30000 со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево при­мерно в 40% случаев. Показатели ЭЭГ, как пра­вило, в норме.

Дифференциальный диагноз

Быстрое развитие мышечной ригидности и повышение температуры могут наблюдаться при злокачественной гипертермии, возникаю­щей при ингаляции анестетических средств или сукцинилхолина. К другим дифференциально диагностическим объектам относятся:

• Летальная кататония.

• Тепловой удар.

• Вирусный энцефалит.

• Столбняк.

• Другие инфекционные заболевания.

Лечение

Залогом успешного лечения является ран­няя диагностика НЗС и своевременная от­мена препарата, который вызвал это со­стояние. Также должны быть незамедлительно предприняты дополнительные мероприятия. Необходимо избегать антихолинергического воздействия некоторых вспомогательных пре­паратов, которые могут провоцировать даль­нейший подъем температуры и ухудшение пси­хического состояния. Больной должен быть немедленно госпитализирован для обеспечения интенсивного наблюдения и проведения сим­птоматической терапии.

Основной целью вспомогательных меро­приятий должна быть нормализация темпера­туры. Для этого больного укутывают влажными простынями, обкладывают пакетами со льдом и т.д. При возникновении соответствующих ос­ложнений больному назначают кислород с ис­кусственной вентиляцией легких или без нее.

Лекарственная терапия

В связи с клинической спецификой НЗС трудно организовать фармакологические исследования с контрольными группами. Большинство специа­листов предлагают выборочное назначение следующих препаратов:

 

• Дантролен.

• Бромкриптин.

• Амантадин.

• Комбинации этих препаратов.

Начальная доза дантролена равняется 2-
3 мг/кг веса и вводится в течение 10-15 мин.
Общая дозировка не должна превышать 10 мг/кг
в сутки в связи с возможным риском гепато-
токсического действия. Диапазон терапевтичес­
кой эффективности препарата составляет 0,8-
10 мг/кг в сутки. Обычная пероральная дозиров­
ка бромкрнптина равняется 2,5-10 мг три раза
в день с возможным увеличением до 60 мг/сут.
В некоторых случаях используют комбинацию
дантролена и бромкриптина в тех же дозиров­
ках. Суммарная пероральная суточная дозировка
амантадина составляет 200-400 мг. Изредка
используют комбинацию леводопы и карбидо-
пы, однако их эффективность при этом состо­
янии не доказана. 25 мг.карбидопы и 100 мг
леводопы назначаются от 3 до 8 раз в сутки.
Назначают также блокатор кальциевых каналь­
цев нифедипин, хотя его эффективность при
лечении НЗС требует дальнейших исследова­
ний [60].                                                       _t

Наши данные свидетельствуют о снижении уровня смертности (до 10%) при лечении НЗС дантроленом и/или дофаминергическими аго-нистами [61].

Электросудорожная терапия

Электросудорожная терапия является эффек­тивным средством при лечении тяжелых состо­яний при шизофрении, депрессии, мании, ка-татонии. Однако вопрос об использовании это­го метода при НЗС является спорным, так как известны случаи смерти больных от остановки сердца при проведении электросудорожной терапии, хотя у других отмечался положитель­ный эффект при неотложном проведении се­анса терапии сразу после возникновения НЗС [62]. По данным нашего обзора специальной литературы, при применении электросудорож­ной терапии больным с НЗС уровень смертнос­ти составил 11% [63]. Это сопоставимо с 10% при специфическом медикаментозном лечении (например, дантроленом) и ниже 21% при ле­чении НЗС неспецифическими средствами. Воз-

-       235

можно, уровень смертности был бы ниже, если бы в некоторых случаях при электросудорож­ном лечении НЗС не продолжали назначения нейролептиков. Мы хотели бы повторить, что отмена антипсихотического препара­та обязательна во всех случаях возникно­вения малейших подозрений на формиро­вание картины НЗС. В любом случае элект­росудорожная терапия не может ухудшить состояние больного при НЗС. Скорее, наоборот, в условиях отмены при НЗС нейролептических препаратов некоторые больные с острой пси­хотической симптоматикой нуждаются в сроч­ных терапевтических мероприятиях, где сред­ством первого выбора может стать электросу­дорожная терапия.

Возобновление лечения после перенесенного нейролептического злокачественного синдрома

Схема возобновления антипсихотического ле­чения после перенесенного эпизода НЗС вклю­чает:

• Электросудорожную терапию для психоти­ческих вариантов депрессий и других острых состояний [64].

• Препараты лития, вальпроат натрия или карбамазепин при лечении маниакальных состояний в рамках биполярного расстрой­ства, шизоаффективных и шизофреноформ-ных расстройств. Учитывая то, что больные аффективными расстройствами с психоти­ческими включениями в большей степени подвержены риску развития поздней диски-незии или НЗС, возможно, лучшим терапев­тическим выбором является не-нейролепти-ческое лечение таких больных.

• При психотических маниакальных эпизодах сочетание низких дозировок антипсихотичес­ких препаратов с литием может быть не ме­нее эффективным, чем высокие дозировки антипсихотического препарата, и, вероятно, при этом значительно снижающим риск по­вторного развития НЗС [65].

При необходимости возобновления назна­чений антипсихотического препарата это сле­дует делать не раньше, чем через две недели.

 

При этом предпочтительным является исполь­зование препарата другого класса, менее потен­цированного (например, тиоридазина) и в меньших дозировках. Больной также может быть переведен на назначения новых атипич-ных антипсихотических препаратов, которые редко вызывают НЗС.

Лучше всего возобновлять антипсихотичес­кие назначения в стационарных условиях, на­чиная с наименьших дозировок с постепенным их наращиванием. При этом необходимо вни­мательно следить за температурой больного и его неврологическим и психическим статусом. Не следует опасаться, что низкие дозировки не приведут к желательному терапевтическому эф­фекту. По современным данным, низкие дози­ровки антипсихотических препаратов могут быть более эффективными, чем высокие (например, при назначении трифлуоперазина) [66].

К альтернативному назначению клозапина необходимо подходить с осторожностью, по­скольку существуют три сообщения о случаях возникновения НЗС при монотерапии этим препаратом [67-69]. Известно также, что клоза-пин у 10-15% больных вызывает незначитель­ную обратимую гипертермию на 5-15-й день применения (обычно на 0,5-ГС, но не выше 40°С) с дальнейшим возвратом к прежней тем­пературе. Можно также рекомендовать исполь­зование бензодиазепинов, которые в комплекс­ном лечении позволяют значительно понизить дозировку нейролептического препарата.

Мы также предлагаем с профилактической целью продолжение назначений бромкриптина на период до шести недель после перенесенного НЗС.