Осложнения на нейролептики и антидепрессанты

Осложнения на нейролептики и антидепрессанты

• Расстройство зрения.

• Сухость во рту.

• Запоры.

• Задержку мочеиспускания [70].

Эти явления больше всего беспокоят больных в начале лечения. В дальнейшем у больных может развиваться толерантность к подобному действию препаратов. Ощущение сухости во рту вызывает наибольшее число жалоб. Элементарные советы (например, чаще полоскать рот, использовать жевательную резинку и т. д.) позволяют больным легче переносить лечение.

Гипресаливсщия

Приблизительно одна треть больных при лечении клозапином испытывает гиперсаливацию как днем, так и ночью. Чаще всего выраженность этого явления достаточно умеренная, и обычно оно обратимо без дополнительных вмешательств, но в некоторых случаях такое повышенное слюноотделение может стать причиной самостоятельного прекращения лечения. Можно прибегнуть также к снижению дозировки препарата или дополнительному назначению антихо-линергических препаратов и амитриптилина.

ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

СИСТЕМЫ

Ортостатическая гипотензия

Постуральная гипотензия и сопутствующая тахикардия чаще всего возникают при использовании относительно высоких дозировок низкопотенцированных препаратов (клозапин, хлор-промазин), обладающих а-адреноблокирующим действием. Этот феномен проявляется при первичном приеме препарата и может длиться на протяжении последующих 2-3 дней. Затем у больного формируется толерантность к гипо-тензивному действию препарата. Наиболее вы-раженно это действие проявляется у больных пожилого возраста или при парентеральном введении препаратов. Для предотвращения этого осложнения терапевтически эффективная дозировка препарата должна достигаться путем

постепенного, в течение 10-15 дней, наращивания и дробного приема в течение дня. Например, назначение клозапина проводится по следующей схеме: 12,5 мг дважды в день в течение первых двух дней, 25 мг три раза в день в течение нескольких последующих дней и т.д. до достижения дозировки в 300 мг/сут, разделенной на несколько приемов на протяжении дня. При такой схеме назначений гипотензивный эффект проявляется только у 3-5% больных и, как правило, в умеренной степени.

Ортостатическая гипотензия опасна тем, что приводит к головокружениям и падениям больных, и несмотря на то, что встречается редко, является статистически значимым компонентом общей заболеваемости.

Скорее всего, в основе этого осложнения лежит механизм блокирования а-адренергичес-ких рецепторов [71].

Лечение

Больные должны получить следующие инструкции:

• Вставать с постели следует медленно.

• Необходимо сперва занять сидячее положение, свесив ноги с постели.

•· Каждый этап перехода в положение стоя должен выполняться не быстрее 1 мин.

• При ощущении головокружения необходимо занять сидячее или лежачее положение.

• При передвижении больной может опираться на палку.

Острые ортостатические явления купируются, когда больной лежит с поднятыми вверх ногами. Возможно также использование сосудосуживающих препаратов.

Нарушения сердечного ритма

Больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями до назначения антипсихотических препаратов требуется обязательное электрокардиографическое исследование. Известны изменения показателей ЭКГ при приеме тиоридазина в дозировках свыше 300 мг/сут, некоторые ней-ролептики вызывают также желудочковую тахикардию [71].

Существуют клинические данные (однако, недостоверные) о том, что клозапин может вызывать инверсию Т-волны, а рисперидон и сер-тиндол — удлинение интервала QT. Клиническое значение этих эффектов пока остается неясным. Здравый смысл подсказывает, что для предотвращения возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в процессе отмены антипсихотических препаратов эта процедура должна проводиться постепенно [72].

Рисперидон может вызывать гипотензию вследствие своего α-адреноблокирующего действия [73]. Можно говорить о повышенном риске гипотензии при применении рисперидона у больных пожилого возраста при указаниях в анамнезе на сердечно-сосудистые заболевания, гипотензию и изменения на ЭКГ и прием пре-паратов-блокаторов кальциевых канальцев. В одном сообщении отмечено, что при терапии рисперидоном 122 больных пожилого возраста частота встречаемости гипотензивного синдрома составила 28,7%, а симптоматической ортостатической гипотензии — 9,8%. В большей степени падение артериального давления отмечалось у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у тех, кто принимал серото-нинергические антидепрессанты и вальпроаты (/>=0,03) [74]. В отличие от симптоматической ортостатической гипотензии возникновение гипотензивного синдрома, возможно, связано с фармакодинамическими особенностями у больных пожилого возраста. Дозировка рисперидона у пожилых больных должна равномерно дробно распределяться в течение дня и повышаться не более чем на 0,25-0,5 мг в неделю [75].

Внезапную смерть редко связывают с антипсихотическими препаратами. Чаще всего это явление связано с фибриляцией желудочков. Статистически случаи внезапной смерти среди психически больных со времени появления антипсихотических препаратов не увеличились. До настоящего времени не существует объективных данных, свидетельствующих о том, что это может быть следствием применения психо-тропных препаратов, а не статистическое совпадение.

ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ

И ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Очень редко могут возникать различные дерматологические эффекты, включая уртикарную, макулопапулезную, петехиальную сыпь и отеки, и, как правило, на ранних этапах лечения. У персонала, который работает с хлорпромази-ном, может возникать контактный дерматит. У некоторых больных, принимающих хлорпро-мазин, повышается фоточувствительность и при длительном пребывании на солнце они могут получить тяжелые солнечные ожоги. Следовательно, таким больным не рекомендуется длительное пребывание на солнце [70].

Специфические кожные

и офтальмологические

изменения, связанные

с применением хлорпромазина

Сочетанные кожные и офтальмологические изменения являются одновременной реакцией на воздействие солнечного света и длительное применение хлорпромазина. При этом возникает своеобразная металлически серая и голубая пигментация открытых частей лица и рук. Гистологические исследования кожи выявляют образования, напоминающие мелатониновые пигментные гранулы, но не идентичные им.

Офтальмологические изменения при длительном применении больших дозировок хлорпромазина выражаются в появлении бледно-коричневых зернистых гранул в области хрусталика и роговицы, которые обнаруживаются только при исследовании с помощью щелевой лампы. Они не имеют никакого отношения к образованиям при старческой катаракте и отличаются от них. Это часто сочетается с депигментацией кожи, не отражается на качестве зрения и не повреждает сетчатку. В течение последних двух десятилетий в связи с преимущественным использованием более высокопотенцированных нейролептических препаратов это осложнение практически не встречается. Лечение этого осложнения предполагает сокращение времени пребывания на солнце и пере-

вод больного на назначения нефенотиазино-вых нейролептиков.

Офтальмологические изменения при применении тиоридазина

Более выраженные офтальмологические изменения вызывает применение тиоридазина. При дозировках свыше 800 мг/сут возникает интенсивная пигментация радужной оболочки, при которой может нарушаться зрение. В некоторых случаях даже при отмене препарата это явления необратимо. Именно по этой причине не рекомендуется применять дозировок тиоридазина свыше 800 мг/сут [70].

ЭНДОКРИННЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Существующие экспериментальные данные свидетельствуют о нейроэндокринном воздействии антипсихотических препаратов, в частности, на функции половой сферы, щитовидной железы, коры надпочечников и др. Многие из этих данных получены только при испытании на животных. У людей наиболее важными побочными эффектами являются повышение лактации и возможная импотенция. Антипсихотические препараты проявляют подобное действие путем блокирования дофаминовых рецепторов в гипофизе, тем самым вызывая значительное повышение уровня пролактина (в основном у женщин, но также и у мужчин). Это вызывает набухание молочных желез, накопление молока и повышение лактации. Если бы каждая больная проверяла наличие этого эффекта, сдавливая молочные железы, то частота выявленных случаев этого осложнения составила бы 20-40%. Однако больные редко жалуются на такое явление, поэтому выявляемость его составляет менее 5%. Описана также гинекома-стия у мужчин. В общем, повышение уровня пролактина не влечет за собой каких-либо серьезных последствий. Лечение этого осложнения состоит в уменьшении дозировки препарата или переключении на другой антипсихотический препарат.

При применении тиоридазина в связи с его влиянием на вегетативные функции описаны задержки эякуляции. Большинство больных неохотно предъявляют жалобы на отклонения в этой сфере, поэтому врач должен быть внимателен при выявлении данных расстройств.

Описаны изменения кривой нагрузки глюкозой, напоминающие таковые при диабете. При применении нейролептиков указывают также на возможность ложноположительных тестов на беременность.

Значительную прибавку в весе больных часто связывают с лекарственной терапией, но это трудно отнести исключительно на счет воздействий на эндокринную систему. В наиболее выраженных случаях переключение терапии на молиндон позволяет избежать такой прибавки в весе.

ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Осложнения

со стороны печени

В первые годы применения хлорпромазина желтуха отмечалась у каждого двухсотого больного. В настоящее время частота возникновения этого осложнения неожиданно снизилась до 1:1000. Желтуха возникает в течение первых 1-5 недель лечения и сопровождается такими симптомами, как общее недомогание, боль в животе, повышение температуры, тошнота, рвота и понос, что напоминает гастроэнтерит или инфекционный гепатит. К важнейшим клиническим факторам относятся:

• Совпадение по времени желтухи и начала лекарственной терапии.

• Отсутствие признаков увеличения размеров печени.

• Химические признаки холестаза — увеличение прямого билирубина по отношению к непрямому.

• Увеличение уровня щелочной фосфатазы.

• Уменьшение уровня эстерифщированного холестерина.

• Умеренное увеличение активности амино-трансфераз.

• Эозинофилия.

• При биопсии печени наблюдаются билируби-новые пробки в канальцах с инфильтрацией эозинофилов в перипортальной зоне.

Исчезновение желтухи и восстановление печеночных функций обычно происходит в течение нескольких недель. Очень редко это явление может продлиться до 6 месяцев—1 года, но возникающие при этом признаки били-арного цирроза по прежнему носят обратимый характер. Это осложнение, скорее всего, имеет аллергическую природу, о чем свидетельствуют:

• Появление признаков осложнения в первые недели после начала лечения.

• Частое сочетание с другими аллергическими реакциями.

• Сочетание с периферической эозинофилией и инфильтрацией печени эозинофилами.

• Пролонгированный период чувствительности при проведении теста на аллергическую провокацию.

• Возможность повторного осложнения в последующие годы, вплоть до 10 лет.

В большинстве случаев данное осложнение связывают с применением хлорпромазина. У больных с повышенным риском развития печеночных осложнений (например, гепатит в анамнезе) перед началом лечения фенотиази-нами необходимо иметь данные об исходном уровне функций печени. Для купирования развившейся желтухи возможен перевод больного на другой нейролептик, однако многие больные продолжали принимать тот же препарат в течение всего периода протекания желтухи без серьезных последствий [76].

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Лейкопения — снижение количества лейкоцитов до 3500 на мм³ и менее с числом грануло-цитов по меньшей мере 1500 в мм³. Грануло-цитопения — снижение количества гранулоци-тов ниже уровня 1500 в мм³, а уровень ниже 500 в мм³называется агранулоцитозом. Антипсихотические препараты вызывают лейкопению или гранулоцитопению у 5-15% больных, что, однако, не имеет статистической значимости.

При сравнительных исследованиях частота лейкопении и гранулоцитопении, вызванных кло-запином, была значительно меньше, чем при применении хлорпромазина и галоперидола [18]. При применении любого из этих препаратов у больных может развиться падение количества лейкоцитов ниже 5000, но чаще всего оно носит преходящий характер или не прогрессирует до уровня агранулоцитоза.

Агранулоцитоз возникает в редких случаях при применении хлорпромазина или других фе-нотиазинов. Наибольшему риску развития агранулоцитоза подвержены больные женского пола в пожилом возрасте, страдающие сопутствующими системными заболеваниями. Клиническая картина этого осложнения формируется очень быстро на 6-8-й неделе лечения и манифестирует в виде симптомов покраснения и изъязвлений в горле и повышения температуры. Уровень смертности высок — около 30%.

При возникновении этого состояния требуется немедленная отмена лекарственного препарата, спровоцировавшего данное осложнение, и неотложная госпитализация больного в стационар с созданием условий полного карантина и возможностями интенсивного лечения любого присоединяющегося инфекционного процесса. Допускается существование "перекрестной" чувствительности к другому фенотиа-зиновому препарату, хотя достаточных свидетельств этому пока не получено.

Значение еженедельного контроля крови весьма проблематично, так как развитие агранулоцитоза может быть совершенно внезапным. Применение фенотиазиновых нейролеп-тиков в редких случаях может также вызывать тромбоцитопеническую и нетромбоцитопени-ческую пурпуру, гемолитическую анемию и пан-цитопению. В этих случаях рекомендуется перевести больного на назначения нейролепти-ков другого химического класса.

Агранулоцитоз, связанный с применением клозапина

По данным литературы, во всем мире известно 115 случаев возникновения агранулоцитоза на фоне применения клозапина, из них 36 случаев произошли в 1975 г. Многие другие препа-

раты могут также вызывать агранулоцитоз, и в некоторых случаях развития этого осложнения больные принимали дополнительно к клозапи-ну другие нейролептические препараты, однако осложнение приписывалось действию клозапи-на [72,77].

При применении клозапина необходимо регулярное полное исследование лейкоцитарной формулы (еженедельно или даже дважды в неделю), особенно в период наибольшего риска (период с 5 до 25 недели). При падении количества лейкоцитов рекомендуется проведение следующих мероприятий:

• ниже 5000 — оценка лейкоцитарной формулы не реже 3 раз в неделю;

• ниже 3500 (или падение числа гранулоцитов ниже 1500) — немедленная отмена клозапина;

• ниже 1000 (или падение числа гранулоцитов ниже 500) — немедленная госпитализация и создание условий карантина.

Факторы риска

Две трети больных, у которых развивался агранулоцитоз, были женщинами. Возникновение этого осложнения не коррелирует ни с возрастом, ни с дозировкой клозапина. Агранулоцитоз редко развивается в первые 4 недели лечения, пик частоты приходится на 5-25 недели лечения. Поэтому удобно назначать кло-запин больным в пробных целях для определения возможной индивидуальной эффективности препарата сроком до 4 недель. Таким образом, отмена препарата у больных, обнаруживших устойчивость к нему, может быть произведена в те сроки, когда риск развития агра-нулоцитоза невелик. А у больных с ранней положительной клинической реакцией на действие клозапина риск развития агранулоцитоза является наименьшим.

Изначально уровень смертности при развитии агранулоцитоза, вызванного клозапином, составлял 40%, но к настоящему времени он снизился вдвое и, если агранулоцитоз не осложняется присоединившейся инфекцией, составляет приблизительно 15%. При клинических испытаниях клозапина в США смертность при агранулоцитозе составила 1:100 (но результаты

основаны н в выборке больных всего в 1000 человек). Необходимо отметить, что некоторые больные, перенесшие данное осложнение, в последующем хорошо переносят назначения фенотиазиновых нейролептиков, что, возможно, свидетельствует о разных механизмах влияния на лейкоциты этих двух классов препаратов.

Alvir и др. (1993) на материале 11 555 больных, принимавших клозапин, отметили частоту развития агранулоцитоза за 1 год, равную 0,80%, а за 1,5 года - 0,91%. Из 73 больных, перенесших агранулоцитоз, двое умерли от инфекционных осложнений. У 61 больного осложнение развилось в период первых 3 месяцев после начала лечения, а наибольший риск развития агранулоцитоза коррелировал с возрастом и принадлежностью к женскому полу [78]. При прекращении назначений клозапина количество лейкоцитов у больных возвращалось к нормальному уровню за 2-4 недели. Авторы исследования рекомендуют для лечения создание условий карантина, использование антибиотиков при присоединении инфекции и дополнительное назначение рекомбинантных (стимулирующих) гемопоэтических факторов. Chengappa и др. оценивали влияние этих гема-топоэтических факторов на процесс терапии агранулоцитоза, вызванного применением клозапина [79]. Эффективность лечения в основной и контрольной группах была одинаковой, однако в основной группе с дополнительным назначением гематопоэтических факторов срок пребывания в стационаре был существенно меньше.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Лекарственное взаимодействие может определяться либо фармакокинетическими, либо фар-макодинамическими особенностями (или обеими одновременно). Уровень концентрации антипсихотических препаратов в плазме крови при их совместном применении с антиконвуль-сантами может значительно изменяться в связи с фармакокинетическим взаимодействием.

Так, назначение карбамазепина дополнительно к галопе£идолу_; вызывает снижение уровня концентрации последнего в плазме крови, что может вызвать ухудшение клинического состояния больного4Щ_1<Серотониергические антидепрессанты, такие как флуоксетин или паро-ксетин, могут снижать уровень метаболизма антипсихотических препаратов и соответственно увеличивать их концентрацию в крови, что может приводить к токсическому действию J82]. Возможность клинически значимого ингибирую-щего действия антипсихотических препаратов на метаболизм трициклических антидепрессантов (и наоборот) не доказана.

Наиболее часто встречающимся примером фармакодинамического взаимодействия является дополнительное воздействие на проявления антихолинергических и антидофаминерги-ческих свойств антипсихотических препаратов. Так, дополнительное назначение антипаркинсо-нических средств (например, бензтропина) может вызвать токсический эффект (возникновение делириозного расстройства), а применение средств, активирующих дофаминергическую систему (например, леводопа) может противодействовать антипсихотическому и нейроток-сическому эффекту нейролептиков.

Идеальным вариантом предотвращения возможных побочных проявлений лекарственного взаимодействия является использование монотерапии в тех случаях, когда это возможно. К сожалению, это не всегда приводит к оптимальным результатам. Поэтому первоочередной задачей врача при выборе лечения является оценка возможного отрицательного эффекта фармакокинетического и/или фармакодинамического лекарственного взаимодействия. В тех случаях, когда это возможно, целесообразно понижать дозировки обоих совместно назначаемых препаратов. Можно также использовать (при существовании выбора) назначение альтернативного препарата (например, для уменьшения антихолинергического действия назначать амантадин вместо бензтропина). И, наконец, при применении определенных лекарственных комбинаций целесообразно проводить лекарственный мониторинг. Наиболее полная оценка всех "за" и "против" любых но-

вых комбинаций лекарств основывается на индивидуальном клиническом опыте врача. Первичная информация о лекарстве всегда базируется на материале контролированных испытаний с выбором определенной категории больных. Поэтому такой первичный клинический материал в значительной мере отличается от особенностей тех хронических больных, кому на практике приходиться назначать лекарства и чья терапевтическая реакция опосреду-ется многочисленными факторами, включая:

• Сопутствующие соматические заболевания, требующие применения других лекарственных средств.

• Сочетанное использование других психо-тропных препаратов.

• Особые физиологические состояния больных (например, беременность).

• Одновременное злоупотребление наркотическими веществами и алкоголем.

Кроме того, информация о возможно важном потенциальном лекарственном взаимодействии может быть недостаточна, что требует от врача особых навыков по распознаванию, описанию и купированию тяжелых побочных проявлений лекарственного взаимодействия.

Клозапин

Этот препарат обладает широким спектром действия на различные нейротрансмиттерные системы. В этом смысле его действие напоминает хлорпромазин или тиоридазин [83]. Он также в значительной степени подвергается первичному метаболизму в печени с образованием метаболитов с малоизвестными фармакологическими свойствами. Период его полувыведения колеблется от 6 до 33 ч, а объем распределения (приблизительно 5 л/кг) значительно ниже, чем у большинства других антипсихотических препаратов. Последнее означает, что он в меньшей степени накапливается в тканях. Терапевтически эффективным уровнем концентрации исходного вещества в плазме крови считается 350 нг/мл и выше [84]. Уровень концентрации препарата в крови ниже у мужчин, в особенности курящих, чем у женщин [85].

Быстрое и полное всасывание (пик концентрации исходного вещества и активного метаболита через 1-3 ч)

Активный метаболит — 9-гидроксирисперидон

Концентрация в плазме крови прямо пропорциональна дозировке (как минимум до значения 16 мг/сут) (линейная фармакокинетика)

Период полувыведения около 20 ч (состояние устойчивой концентрации достигается за 5-7 дней)

Как правило, рекомендуется избегать назначения совместного с клозапином средств со значительным антихолинергическим действием (бензтропин) или свойством влиять на костный мозг (карбамазепин). Сообщается о токсическом эффекте при сочетании с бензодиазепи-нами, который может проявляться в чрезмерной седации, гиперсаливации, атаксии и в некоторых случаях в расстройстве сознания и затруднении дыхания [86-88]. К другим, возможно, клинически важным проявлениям относятся следующие варианты лекарственного взаимодействия:

• Антиконвульсанты (фенитоин и карбамазепин) могут снижать уровень концентрации клозапина в крови [89-91].

• Эритромицин может повышать уровень концентрации клозапина в крови, провоцируя тем самым возникновение судорожных явлений [92].

• Циметидин может повышать уровень концентрации клозапина в крови [93].

• Ююзапин может повышать уровень концентрации нортриптилина в крови [94].

Риспврндон

В табл. 5.27 и 5.28 приведены обобщенные клинически важные фармакокинетические и фар-макодинамические свойства рисперидона [95]. Взаимодействие рисперидона с другими лекарствами систематически еще не изучалось, потому что проведенные контролированные клинические испытания не предполагали сочетанно-го использования медикаментов. По нашим данным, существенные, клинически важные

Таблица 5.27.

Рисперидон: клинически значимые фармакокинетические особенности

Быстрое и полное всасывание (пик концентрации исходного вещества и активного метаболита через 1-3 ч)

Активный метаболит — 9-гидроксирисперидон

Период полувыведения около 20 ч (состояние

устойчивой концентрации достигается за 5-7 дней)

проявления лекарственного взаимодействия рисперидона на сегодня не известны. С учетом его действия на ЦНС требуется осторожность в сочетанном назначении с другими лекарственными веществами с центральным механизмом действия или с приемом алкоголя. Рисперидон как αϊ антагонист, может также усиливать действие определенных противогипертонических препаратов. Он также может препятствовать действию леводопы и антагонистов дофамина. И наконец, поскольку в его метаболизме участвует фермент Р450 2D6 цитохром энзимной системы, любое средство, стимулирующее (карбамазепин) или ингибирующее (вальпроат) эту систему может влиять на клиренс рисперидона [96].

Таблица 5.28.

Фармакодинамика рисперидона: средние значения способности к рецепторному связыванию*

Тип рецептора

Рисперидон

9-гидроксирисперидон

Серотонин-5-НТ₂

0,12

0,22

Дофамин 0₂

3,00

4,10

Дофамин D,

620,00

660,00

ои-адренергический

1,30

0,81

а₂-адренергический

7,30

15,00

Гистамин Н₁

7,90

2,10

* Меньшее значение представляет более Высокую способность к связыванию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В табл. 5.29 даны обобщенные наиболее важные побочные явления, связанные с применением антипсихотических препаратов, а в табл. 5.30 приводятся наиболее часто встречающиеся проявления взаимодействия антипсихотических препаратов с другими лекарственными веществами. Хотя степень дискомфорта, связанная с побочными явлениями, с трудом поддается качественной оценке, можно утверждать, что чаще всего побочное действие антипсихотических препаратов ощущается больными менее выражено, чем проявления обычной простуды.

Выраженные побочные явления встречаются достаточно редко. Одним из наиболее опасных видов деятельности в нашей жизни является управление автомобилем, однако это не означает, что каждый раз, когда мы едем на работу, мы подвергаемся неминуемой опасности получить тяжелую травму или погибнуть.

Так же, как клозапин и рисперидон, все новые атипичные антипсихотические препараты имеют высокое соотношение сродства к рецепторам 5-HT₂/D₂. Таким образом, оланзапин, сер-тиндол, квитиапин и зипразидон имеют более высокую аффинность к 5-НТ₂ рецепторам и меньшую, но отнюдь не малую, — к D₂ рецепторам [97]. Однако высокое сродство к 5-НТ₂ рецепторам не исключает полностью возможность возникновения ЭПС. На этом основании Кариг предупреждает, что назначение высоких дозировок этих препаратов может свести на нет такое их положительное свойство, как минимальная способность вызывать двигательные расстройства [98]. Данные ранних клинических испытаний свидетельствуют, что в зависимости от величины дозировки каждый из этих новых препаратов может в той или иной степени вызывать ЭПС, что в некоторых случаях требует даже назначения антипаркинсонических препаратов.

При использовании новых атипичных антипсихотических препаратов нужно учитывать следующее:

• У большинства больных порог терапевтической эффективности этих препаратов ниже порога возникновения ЭПС.

• Любой из этих препаратов имеет благоприятное соотношение эффективности и возможных побочных явлений.

• Терапевтически эффективные дозировки этих препаратов практически не вызывают экстрапирамидных реакций.

• Каждый из них эффективен не только в отношении продуктивной психотической симптоматики, но и негативной, в том числе и вторичной, формирующейся под действием типичных нейролептиков.

• Побочное действие этих препаратов на эндокринную систему минимально.

Мы предлагаем усовершенствованную схему лечения как острых психотических состояний, так и поддерживающего и профилактического лечения (рис. 5.5 и 5.10). Можно резонно возразить, что поскольку оланзапин и сертин-дол в значительно меньшей степени, чем рисперидон, могут вызывать ЭПС, то именно они должны являться препаратами первого выбора среди всех представителей новой группы. Но мы считаем, что накопленный обширный клинический опыт применения рисперидона позволяет относить его к препаратам первого звена, а оланзапин и сертиндол следует назначать в случае отрицательного результата применения рисперидона. Мы также рекомендуем пробные назначения оланзапина и сертиндола (с учетом их более благоприятного профиля побочных свойств) до перевода больного на назначения клозапина. С учетом хронического течения такого заболевания, как шизофрения необходимо при разработке плана лечения всегда выбирать наиболее оптимальное соотношение между возможным положительным терапевтическим эффектом и потенциальным побочным действием препаратов.

1. Adler LA, Rieter S, Corwin J, Hemdal P, Angrist B, Rotrosen J. Differential effects of propranolol and benzotropine in patients with neuroleptic-indu-ced akathisia. Psychopharmacol Bull 1987; 23 (3): 519-521.

2. Kramer MS, Gorkin RA, Johnson C, Sheves P. Propranolol in the treatment of neuroleptic-induced akathisia (nia) in schizophrenics: a double-blind, placebo-controlled study. Biopsychiatry 1988; 24: 823-827.

3. Lipinski JF, Zubenko GS, Cohen BM, Barriera PJ. Propranolol in the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Am J Psychiatry 1984; 141:412-415.

4. Adler L, Angrist B, Peselow E, Corwin J, Maslan-sky R, Rotrosen J. A controlled assessment of propranolol in the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Br J Psychiatry 1986; 149:42-45.

5. Altamura AC, Mauri MC, Mantero M, Brunetti M. Clonazepam/haloperidol combination therapy in

schizophrenia: a double-blind study: Aeta Psyehi-atr Scand 1987; 76: 702-706.

6. Marneros A. Anxiolytiscfte zusatzbehandlung bei den affektbetonten schizphrenien. Therapiewo-che 1979; 29: 7533-753».

7. Adler L, Angrist B, Peselow E, Corwin J, Rotrosen J. Efficacy of propranolol in neuroleptic-induced aka-thesia. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:164-164

8. Donlan PT. The therapeutic use of diazepam for akathisia. Psychosomatics 1973; 14: 222-225.

9. Kutcher S, Williamson P, MacKenzie S, Marton P, Ehrlich M. Successful clonazepam treatment of neuroleptic-induced akathisia in older adolescents and young adults: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 1989; 9 (6): 403-406.

10. Gagrat D, Hamilton J, Belmaker RH. Intravenous diazepam in the treatment of neuroleptic-induced acute dystonia and akathisia. Am J Psychiatry 1978; 135:1232-1233.

11. Bodkin JA. Emerging uses for high-potency ben-zodiazepines in psychotic disorder. J Clin Psychiatry 1990; 5 (Suppl): 41-46.

12. Hanlon ТЕ, Schoenrich C, Frenck W, Turek I, Kur-land AA. Perphenazine benzotropine mesylate treatment of newly admitted psychiatric patients. Psychopharmacologia 1966; 9: 328-339.

13. ComatyJE, Janicak PG, Rajaratnam J, Sharma RP, Baker D, Davis JM. Is maintenance antiparkinso-nian treatment necessary? Psychopharmacol Bull 1980; 26: 267-271.

14. Chien CP, DiMascio A, Cole JO. Antiparkinsonian agents and depot phenothiazine. Am J Psychiatry 1974; 131:86-90.

15. Lapolla A, Nash LR. Treatment of phenothiazine-induced parkinsonism with biperiden. Curr Ther Res 1965; 7: 536-541.

16. Crane GE. Dyskinesia and neuroleptics. Arch Gen Psychiatry 1968; 19: 700-703.

17. Tardive Dyskinesia. A task force report of the American Psychiatric Association. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1992.

18. Davis JM, Barter JT, Kane JM. Antipsychotic drugs. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry, 5th ed. Vol 2. Baltimore: Williams &Wilkins, 1989:1591-1626.

19. Owens DG, Johnstone EC, Frith CD. Spontaneous involuntary disorders of movement. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:452-461.

20. Caine ED, Polinsky RJ, Kartzinel R, Ebert MH. The trial use of clozapine for abnormal involuntary

movement disorders. Am J Psychiatry 1979; 136 (3): 317-320.

21. Cole JO, Gardos G, Tarsay D, et al. Drug trials in persistent dyskinesia. In: Fann WE, Davis JM, Domino E, Smith RC, eds. Tardive dyskinesia: research and treatment. New York: Spectrum Medical, 1980:

22. Gerbino L, Shopsin B, Collora M. Clozapine in the treatment of tardive dyskinesia: an interim report. In: Fann WE, Davis JM, Domino E, Smith RG, eds. TUrdive dyskinesia: research and treatment. New York: Spectrum Medical, 1980.

23. Lieberman JA, Saltz BL, Johns CA, Pollack S, Kane JM. Clozapine effects on tardive dyskinesia. Psychopharmacol Bull 1989; 25 (1): 57-62.

24. Casey DE. Extrapyramidal syndromes and new antipsychotic drugs: findings in patients and non-human primates models. Br J Psychiatry 1996; 168 (Suppl 29): 32-39.

25. Friedman J. Clozapine treatment of psychosis in patients with tardive dystonia. Movement Disorders 1994; 9: 321-324.

26. Lieberman J, Saltz B, John C, et al. The effects of clozapine in tardive dyskinesia. Br J Psychiatry 1991; 1541 503-510.

27. Adityanjee, Estrera AB. Successful treatment of tardive dystonia with clozapine. Biol Psychiatry 1996; 39:1064-1066.

28. Casey DE. Glozapine: neuroleptic-induced EPS and tardive; dyskinesia. Psychopharmacology 1989; 99: S47-S53.

29. Chouinard G, Jones B, Remington G, et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 25-40.

30. Brecher M. Long-term safety of risperidone: results of seven 1-year trials. Presented at the 149th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, New York, NY, May 1996.

31. Umbricht D, Kane JM. Risperidone: efficacy and safety. Schizophr Bull 1995; 21: 593-606.

32. Marder SR,'Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151:825-835.

33. Beasley CM, ToMson G, Туе NC, et al. Olanza-pine: apotential "atypical" antipsychotic agent. Proceedings of the American College of Neuro-psychopharmacology 1993; 32: 23.

34. Beasley C, Tollefson G, Tran P, et al. Olanzapine versus haloperidol: acute results of the multi-cen-

ter international trial. Presented at the 36th annual NCDEU meeting. Boca Raton, FL, May 1996.

35. Beasley CM, Tran P, Tamura RN, et al. Olanzapine versus haloperidol: results of the multi-center international trial. Presented at the 35th Annual Meeting of the ACNP, San Juan, PR, December 1996.

36. Street JS, Tamura R, Sanger T, Tollefson G. Long-term treatment-emergent dyskinetic symptoms in patients treated with olanzapine and haloperidol. Presented at the 36th Annual NCDEU "Meeting. Boca Raton, FL, May 1996.

37. Schooler NR, Kane JM. Research diagnosis for tar-dive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 486-487.

38. Skarsfeldt T. Electrophysiological profile of the new atypical neuroleptic, sertindole, on midbrain dopamine neurones in rats: acute and repeated treatment. Synapse 1992; 10: 25-33.

39. Costa JF, Cutler NR, Sramek JJ, et al. Rapid dose-escalating safety, tolerability and pharmacokinetic study of sertindole 4 to 24 mg in schizophrenic patients. Presented at the 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY, May 1996.

40. McEvoy J, Borison R, Small J, et al. The efficacy and tolerability of sertindole in schizophrenic patients: a pilot, double-blind, placebo-controlled, dose ranging study. Schizophr Res 1993; 9 (2, 3): 244.

41. Van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, et al. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia. Psychop-harmacology 1996; 124:168-175.

42. Daniel DG, Schmitz PJ, Holgate KL, et al. Two open-label, long-term safety studies of sertindole. Presented at the 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY, May 1996.

43. Daniel D, Targum S, Zimbroff 0, et al. Efficacy, safety and dose response of three doses of sertindole and three doses of Haldol in schizophrenia patients. Presented at th 34th Annual Meeting of the AGNP. San Juan, PR, December 1995.

44. Zimbroff DL, Mack RJ, Zborowski JG, et al. Efficacy and safety of three doses of sertindole and three doses of haloperidol in schizophrenic patients. Presented at the 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY, May 1996.

45. Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, et al. ICI 204.636, an atypical antipsychotic: efficacy and

safety in a;multicenter, ptacelro-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psycho-pharmacology 1996; 16: 158-169.

46. Simpson GM/Lee LH, Shrivastava RK. Clozapine in tardive dyskinesia. Psychopharmacology 1978; 56: 78-80.

47. Baldessarini RJ, Gardner DM, Garver DL. Conversion from clozapine uxother antipsychotic drugs [Letter]. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:1071-1072.

48. Alphs LD, Lee HS. Comparison of withdrawal of typical and atypical antipsychotic drugs: a case study. J Clin Psychiatry 1991; 52: 346-348.

49. Ichikawa J, Meltzer HY. Differential effects of repeated treatment with haloperidol and clozapine and dopamine release and metabolism in the stri-atum and the nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 1991; 256: 348-357.

50. Abuzzahab FS, GillundJM. Clozapine and risperi-done in schizophrenia. Poster presentation at the 33rd Annual Meeting of the American College of Neuropsycho-pharmacology. San Juan, PR, December 1994.

51. DeLeon J, Stanilla JK, White АО, Simpson GM. Anticholinergics to treat clozapine withdrawal [Letter] J Clin Psychiatry 1994; 55:119-120.

52. Daniel DG, Goldberg ТЕ, Weinberger DR, etal. Different side effect profiles of risperidone and clozapine in 20 outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a pilot study. Am J Psychiatry 1996; 153:417-419.

53- Meltzer HY, Lee MA, Ranjan R, et al. Relapse following clozapine withdrawal: effect of neuroleptic drugs and cyproheptadine. Psychopharmacology 1996; 124: 176-187.

54. Shore D, Matthew S, Cotte J, Lieberman JA. Clinical implications of clozapine discontinuation: report of an NIMH workshop. Schizophr Bull 1995; 21: 333-338.

55. Krasucki CG, Mackeith JAC. Severe hypertension associated with risperidone withdrawal [Letter]. Psychiatric Bull 1995; 19:452-453.

56. Joshi UP, Joshi PM. Risperidone in geriatric patients with chronic psychoses and concurrent medical illnesses. New research #387. Presented at the 149th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY, May 1996.

57. Meterissian GB. Risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome: a case report and review. Can J Psychiatry 1996; 41: 52-54.

58. Tarsy D. Risperidone and neuroleptic malignant syndrome. JAMA 1996; 275:446.

59. Keck РЕ, McElroy SL, Pope HG. Epidemiology of NMS. J Clin Psychiatry 1991; 21:148-151.

60. Mesh H, Molcho A, Aizenberg D, Munitz H. The calcium antagonist nifedipine in recurrent neu-roleptic malignant syndrome. Clin Neuropharma-col 1988; 11:552-555.

61. Sakkas P, Davis JM, Hau J, Wang Z. Pharmacothe-rapy of NMS. Psychiatr Ann 1991; 21:157-164.

62. Addonizio G, Susman VL ЕСТ as a treatment alternative for patients with symptoms of neuro-leptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1987; 48: 102-105.

63. Davis JM, Janicak PG, Sakkas P, Gilmore C, Wang Z. Electroconvulsive therapy in the treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Convs Ther 1991; 7 (2): 111-120.

64. Janicak PG, Easton MS, Comaty JE, Dowd S, Da-vis JM. Efficacy of ЕСТ in psychotic and nonp-sychotic depression. Convuls Ther 1989; 5 (4): 314-320.

65. Janicak PG, Bresnahan DB, Sharma R, Davis JM, Comaty JE, Malinick C. A comparison of thiothixe-ne with chlorpromazine in the treatment of mania. J Clin Psychopharmacol 1988; 8 (1): 33-37.

66. Janicak PG, Javaid JI, Sharma RP, Comaty JE, Pe-terson J, Davis JM. Trifluoperazine plasma levels and clinical response. J Clin Psychopharmacol 1989; 9 (5): 340-346.

67. Miller DD, Sharafuddin MJA, Kathol RG. A case of clozapine-induced NMS. J Clin Psychiatry 1991; 52:99-101.

68. Anderson ES, Powers PS. NMS associated with clozapine use. J Clin Psychiatry 1991; 52: 102-104.

69. DasGupta K, Young A. Clozapine-induced NMS. J Clin Psychiatry 1991; 52:105-107.

70. Cole JO, Davis JM. Antipsychotic drugs. In: Bel-lak L, ed. The schizophrenic syndrome. NewYork: Grune & Stratton, 1969; 478: 568.

71. Boshes RA, Davis JM. Medical side effects of psy-choactive drugs. In: Berger PA, Brodie HK, eds. American handbook of psychiatry. Vol. 8. New York: Basic Books, 1986.

72. Lieberman J, Kane JM, Johns CA. Clozapine guidelines for clinical management. J Clin Psychiatry 1989; 58: 329-338.

73. Land W, Salzman C. Risperidone: a novel anti-psychotic medication. Hosp Comm Psychiatry 1994:45:131-134.

74. Zarate CA, Siegel A, Nakamura A, et al. Risperidone in the elderly. New research #64. Presenta-

tion at the 1996 Annual Meeting of the American Psychiatric Association. NewYork, NY, May 1996.

75. Madhusoodanan S, Brenner R, Araujo L, et al. Efficacy of risperidone treatment for psychoses as-socited with schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, or senile dementia in 11 geriatric patients: a case series. J Clin Psychiatry 1995; 56: 514-518.

76. Davis JM, Janicak PG, Linden R, Moloney J, Pav-kovic I. Neuroleptics and psychotic disorders. In: Coyle JT, Enna SJ, eds. Neuroleptics: neurochem-ical, behavioral, and clinical perspectives. New York: Raven Press, 1983.

77. Kane JM, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the treatment resistant schizophrenic. A double blind comparison versus chlorpromazine/ benztropine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789.

78. Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwim-er JL, Schaaf JA. Clozapine-induced agranulocy-tosis: incidence and risk factors in the United States. N EnglJ Med 1993; 329 (3): 162-167.

79. Chengappa KNR, Gopalani A, Haught MK, McChes-ney K, Baker RW, Schooler NR. The treatment of clozapine-associated agranulocytosis with gra-nulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Psychopharmacol Bull 1996; 32: 111-121.

80. Kidron R, Averbuch I, Klein E, et al. Carbamaze-pine-induced reduction of blood levels of ha-loperidol in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 1985; 20: 219-222.

81. Jann MW, Fidone GS, Hernandez JM, et al. Clinical implications of increased antipsychotic plasma concentrations upon anticonvulsant cessation. Psychiatric Res 1989; 28:153-159.

82. Goff DC, Midha KK, Brotman AW, et al. Elevation of plasma concentrations of haloperidol after the addition of fluoxetine. Am J Psychiatry 1991; 148: 790-792.

83. Goff DC, Baldessarini RJ. Drug interactions with antipsychotic agents. J Clin Psychopharmacol 1993; 13(1): 57-67.

84. Perry PJ, Miller D, Arndt SV, et al. Clozapine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1991; 148: 231-235.

85. Haring C, Barnas C, Saria A, et al. Dose-related plasma levels of clozapine. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 71-72.

86. Cobb CD, Anderson CB, Seidel DR. Possible interaction between clozapine and lorazepam [Letter]. Am J Psychiatry 1991; 148:1606-1607.

87. Grohmann R, Ruther E, Sassim N, et al. Adverse effects of clozapine. Psychopharmacology 1989; 99(Suppl):S101-S104.

88. Friedman LJ, Tabb SE, Sanchez CJ. Clozapine - a novel antipsychotic agent [Letter]. N Engl J Med 1991; 325: 518.

89. Miller DD. Effect of phenytoin on plasma clozapine concentrations in two patients. J Clin Psychiatry 1991; 52: 23-25.

90. Finley P, Warner D. Potential impact of valproic acid therapy on clozapine disposition. Biol Psychiatry 1994; 36: 487-488.

91. Wilson WH. Do anticonvulsants hinder clozapine treatment? Biol Psychiatry 1995; 37:132-133-

92. Funderburg LG, Vertrees JE, True JE, et al. Seizure following addition of erythromycin to clozapine treatment. Am J Psychiatry 1994; 151:1840-1841.

93. Szymanski S, Lieberman JA, Picou D, et al. A case report of cimetidine-induced clozapine toxicity. J Clin Psychiatry 1991; 52:21-22.

94. Smith T, Riskin J. Effect of clozapine on plasma nortriptyline concentration. Pharmacopsychiatry 1994; 27: 41-42.

95. Janicak PC, Davis JM, Preskorn SH, Ayd FJ Jr, et al. Advances in pharmacotherpy of bipolar disorder. In: Janicak PC, ed. Principles and practice of psychopharacotherapy update 3. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1995.

96. Ayd FJ, Janicak PG, Davis JM. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders II: the novel antipsychotics. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psycho-pharmacotherapy update 5. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1997.

97. Gerlach J, Peacock L New antipsychotics: the present status. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (Suppl 3): 39-48.

98. Kapur S. 5-HT₂ antagonism and EPS benefits: is there a causal connection? Psychopharmacology 1996; 124: 35-39.