Поддерживающее и профилактическое антидепрессивное лечение

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Гетероциклические антидепрессанты

К настоящему времени накоплен значительный объем информации о поддерживающем антидепрессивном лечении, хотя в большинстве стран для регистрации препаратов подобная информация не является необходимой. Учиты­вая рекуррентный характер депрессивного рас­стройства, в последнее время все больше при­влекает внимание специалистов проблема ис­пользования антидепрессантов для предотвра­щения обострения (поддерживающая терапия) и возникновения нового (профилактическая терапия) депрессивного эпизода. Этим объяс­няется пародоксальное, на первый взгляд, явле­ние — больший объем информации об эффек­тивности поддерживающего лечения SSRI и пос­ледующими антидепрессантами, чем о любом из антидепрессантов, появившихся ранее, за ис­ключением имипрамина и амитриптилина.

Существует два типа исследований проблемы предотвращения обострения в течение первого года после формирования состояния ремиссии — перекрестные и продолжающиеся. При пере­крестном исследовании больные получают ле­карственные назначения в течение депрессив­ного эпизода и продолжают принимать эти на­значения еще 2-3 месяца после формирования состояния ремиссии. После этого те больные, которые продолжают находиться в состоянии ремиссии, рандомизированно разделяются на две группы для проведения двойного слепого иссле­дования. В одной группе больные продолжают получать лекарственный препарат, в другой — переводятся на плацебо. Все больные наблю­даются чаще всего на протяжении одного года. Результат измеряется числом обострений де­прессивного состояния в обеих группах. Иссле­дование с продолжающимся лечением отлича-

 

ется тем, что больным во время острого де­прессивного эпизода рандомизированно назна­чают активное лекарственное вещество либо плацебо. Только те больные, у которых прояви­лась положительная клиническая реакция вне зависимости от получаемых назначений, вклю­чаются в исследование с продолжающимся ле­чением. Эти больные продолжают получать первоначальные назначения, не нарушая при этом принципа слепого исследования. Обыч­ный период наблюдения в этих исследованиях также составляет 1 год. Результаты также оце­ниваются по сравнительной частоте обостре­ний в группе больных, положительно реагиро­вавших на медикаментозное лечение, и в груп­пе больных, реагировавших на плацебо. При такой схеме удается избежать возникновения признаков синдрома отмены, которые могут влиять на вероятность формирования обостре­ния, а также точнее соблюдать принцип двой­ного слепого исследования. Несмотря на то что эти схемы как бы дополняют друг друга, нам не известны случаи исследования одного и того же антидепрессанта согласно обеим схемам. По одной из схем исследовались следующие пре­параты: два представителя группы третичных аминов ТЦА (имипрамин и амитриптилин); все препараты SSRI (за исключением флувок-самина); венлафаксин и нефазодон (табл. 7.19-7.21).

Решение о применении профилактической терапии должно основываться на следующем:

• Тяжесть депрессивного эпизода.

• Частота возникновения депрессивных со­стояний.

• Риск суицидального поведения.

• Риск возникновения побочных явлений.

Антидепрессанты не предотвращают обо­стрения маниакальных состояний и даже могут провоцировать его развитие. В связи с этим для профилактики депрессивных состояний в рам-

-      331

Таблица 7.19.

Эффективность трициклических антидепрессантов по сравнению с плацебо: поддерживающая терапия

Число исследований	Число больных	Обострение при применении антидепрессантов, %	Обострение при применении плацебо, %	Различие, %	Среднее квадратическое отклонение	Значение р
18	2225	23	50	27	150	10-34

Таблица 7.20.

Предотвращение обострения при исследовании по типу продолжающегося лечения: двойное слепое, рандомизированное исследование продолжения SSRI препаратов или при перекрестном исследовании с плацебо

SSRI	Длительность,нед	Частота обострений при назначении плацебо, %	Частоты обострения при назначении активного лекарства, %	Различие, %	Значение р
флуоксетин*	52	57	26	31	<0,01
Пароксетин**	52	43	16	27	<0,01
Сертралин***	44	46	13	33	<0,001

*По: Montgomery S, Dufour H, Brian S, et at. The prophilactic efficacy of fluoxetine in unipolar depression. Br J Psychiatry 1988; 153 (Suppl 3): 69-76.

**По: Eric L A prospective double-blind comparative multicentre study ofparoxetine and placebo in preventing recurrent major depressive episodes, Biol Psychiatry 1991; 29 (Suppl 11): 2545.

***По: Doogan D, Caillard V. Sertraline in the prevention of depression. Br J Psychitry 1992; 160: 217-222.

 

Таблица 7.21.

Предотвращение обострения при исследовании по типу продолжающе­гося лечения: двойное слепое продол­жающееся лечение без перекрестных назначений

 

ках биполярного расстройства применяются препараты стабилизаторы настроения, само­стоятельно или в сочетании с антидепрессан­тами.

Прогноз динамики депрессивного рас­стройства в значительной сгепени связан с возможностью предотвращения обостре­ния, и врачу следует предпринимать все возможное для того, чтобы больной смог соблюдать терапевтические рекоменда­ции. Продолжительность поддерживающей терапии (т.е. продолжение лечения) составля­ет 6-12 месяцев после перенесенного острого депрессивного эпизода. Современные данные свидетельствуют о том, что для поддерживаю­щей терапии оптимально использование дози­ровок антидепрессанта эквивалентных 200 мг имипрамина [1,2].

Отмена назначений спустя 6-12 месяцев проводится путем постепенного, на протяже­нии нескольких недель, снижения дозировки. Это необходимо делать для того, чтобы предот-

332       -

вратить появление вегетативной реакции. При возникновении подобной симптоматики следует возобновить поддерживающее лечение еще на

3-6 месяцев, после чего можно повторить по­пытку постепенной отмены назначений. Для больных с рекуррентной униполярной депрес­сией требуется дальнейшее профилактическое лечение.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина

Еще около 20 лет назад были высказаны пред­положения о необходимости поддерживающей терапии для некоторых категорий депрессив­ных больных [3].

Наибольшая вероятность обострения де­прессивного эпизода соответствует периоду в

4-6 месяцев после формирования картины ре­миссии. Риск такого обострения особенно ве­лик при прекращении антидепрессивной тера­пии в этот период. В этом плане результаты двойных слепых перекрестных исследований с использованием плацебо контроля позволяют утверждать, что применение SSRI предотвра­щает возникновение обострения после дости­жения состояния ремиссии [4,5] (см. табл. 7.20). В ходе этих исследований больные в состоянии стабильной ремиссии рандомизированно рас­пределяются на две группы, в первой из кото­рых они продолжают получать те же серотони-нергические препараты, а во второй — плаце­бо. Уже в течение первых месяцев наблюдается статистически значимое повышение уровня обострений во второй группе больных по срав­нению с первой группой. К концу первого года наблюдения эта разница составляет 30% (т.е. значительно меньше в группе больных, продол­жающих принимать SSRI).

Венлафаксин

Эффективность венлафаксина при поддержива­ющем лечении изучалась в одном исследова­нии, которое по своему проекту отличалось от аналогичных испытаний SSRI (см. табл. 7.21). Ддя одногодичного двойного слепого исследо­вания отбирались больные, которые проявили положительную реакцию в рамках двойного

 

слепого контролированного испытания препа­рата в терапии острого депрессивного эпизода [6]. В различных группах больных терапия осуществлялась ванлафаксином, тразодоном, имипрамином и плацебо. К концу года обостре­ние возникло у 18% больных, принимавших венлафаксин (по сравнению с 32% на плацебо), что было несколько ниже результатов сравни­тельного исследования SSRI и плацебо (см. табл. 7.20). Это можно объяснить различиями в схе­мах исследований. В исследовании SSRI большин­ство больных до периода формирования устой­чивой ремиссии получали активное лекарствен­ное вещество и только затем методом случайной выборки часть больных была пере­ведена на назначения плацебо. Напротив, в ис­следовании венлафаксина больные, которые проявили положительную реакцию на плацебо в фазе испытания препарата при лечении ост­рого депрессивного эпизода, продолжали оста­ваться на плацебо (не нарушая принципа двой­ного слепого метода) и в следующей фазе ис­следования при поддерживающем лечении. Вполне вероятно, что существенный процент больных, переключенных в первом исследова­нии с серотонинергических препаратов на пла­цебо, нуждался в продолжении активного ле­чения, чего нельзя было сказать о больных в группе плацебо во втором исследовании. Сле­довательно, больные в группах плацебо в этих исследованиях могли различаться по показате­лям динамики болезненного процесса, что и влияло на частоту обострений.

Изложенное выше и составляет суть мето­дологической проблемы схемы исследования, которая была воплощена при испытаниях SSRI. При этом явления отмены активного лекарст­венного назначения могут быть ошибочно при­няты за признаки обострения в рамках есте­ственной динамики болезни. Несмотря на это, результаты обоих исследований сходны и для значительной части больных подтверждают не­обходимость продолжения лечения на протя­жении нескольких месяцев после первичного проявления положительной терапевтической реакции.

Неожиданным в этом исследовании оказа­лось также то, что уровень обострений у боль-

-      333

ных, принимавших тразодон или имипрамин, приблизительно равнялся уровню обострений у больных, принимавших плацебо (см. табл. 7.21). Возможно, это связано с незначительным числом больных в этих группах, а также с тем, что большая частота побочных явлений у этих препаратов делает их прием для больных не­удобным, что в конечном счете и отражается на частоте обострений.

Нефазодон

До настоящего времени исследования по при­менению нефазодона для поддерживающего лечения проводились по схеме, аналогичной со схемой испытания венлафаксина (см. табл. 7.21). Больным, у которых при лечении остро­го состояния проявилась положительная реак­ция на нафазодон, имипрамин или плацебо, было предложено продолжить лечение тем же препаратом еще на один год (не нарушая прин­ципа двойного слепого метода) [7]. Оценка со­стояния больных проводилась ежемесячно. Ча­стота обострений в группе плацебо была в три раза выше, чем у больных, получавших актив­ные лекарственные препараты (22% — плацебо, 10% - нефазодон, 7% — имипрамин). Результа­ты этого исследования напоминали результаты испытания с венлафаксином (абсолютная раз­ница между уровнем обострений на плацебо и при назначении лекарства составила 12% и 14% соответственно). Таким образом, поддержи­вающее лечение с использованием нефа­зодона, венлафаксина и SSRI уменьшает риск обострения при сравнении с плаце­бо, даже несмотря на то, что больные во всех сравниваемых группах первоначаль­но положительно реагировали на назначе­ния, которые они получали в процессе поддерживающей терапии.

Снова сравнивая различные схемы испыта­ний с препаратами SSRI и с нефазодоном и вен­лафаксином, можно отметить, что в последних двух исследованиях число обострений в груп­пах плацебо было меньше, чем в группе плаце­бо при исследованиях SSRI. Также можно отме­тить, что в случае исследований SSRI в группу плацебо, возможно, вошли больные, которые нуждались в активном лечении (т.е. нельзя было

 

с уверенностью говорить, что острый эпизод окончен). Кроме того, у части этих больных из­менение назначений на плацебо могло вызвать появление признаков отмены, что ошибочно можно принять за признаки обострения состо­яния. В любом случае обе группы испытаний про­демонстрировали важность поддерживающей терапии в снижении риска возникновения обо­стрения депрессивной симптоматики после фор­мирования первичной терапевтической реакции.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Поддерживающая терапия препаратами ИМАО назначается больным сроком не менее шести месяцев. При наличии в анамнезе больного ука­заний на случаи возобновления депрессивных эпизодов вслед за прекращением лечения под­держивающую терапию ИМАО можно продол­жать до двух лет и более при условии отсутствия побочных явлений. Имеются данные, что у не­скольких больных отмечалось снижение тера­певтического эффекта препаратов ИМАО пос­ле шести месяцев поддерживающего лечения с одновременным уменьшением побочных явле­ний (анорексия и бессонница) [8]. К гипотен-зивному эффекту толерантность, по всей ви­димости, не вырабатывается. Это снижение эффективности можно компенсировать увели­чением дозировки, но степень увеличения огра­ничивается выраженностью побочных явлений, в особенности гипотензии.

Миртазапин

С миртазапином проводилось двойное слепое неперекрестное исследование по типу продол­жающегося лечения. Так же, как и в случае с вен­лафаксином и нефазодоном, больные после 6-недельного исследования эффективности препарата при лечении острого состояния мог­ли продолжить получаемые назначения на пе­риод до одного года. В процессе исследования было продемонстрировано, что миртазапин яв­ляется эффективным средством при проведе­нии поддерживающей терапии. Частота обо­стрений в группе больных, принимавших мир­тазапин, составила 18%, амитриптилин — 28% и плацебо - 53% [9].

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Профилактическое лечение направлено на пре­дотвращение возможного развития нового де­прессивного эпизода, что отличает его от под­держивающего лечения, которое препятствует рецидиву симптомов текущего эпизода. Число исследований профилактической эффективно­сти антидепрессивных препаратов достаточно ограничено. К тому же эти работы отличаются друг от друга методически и тщательностью вы­полнения. В одном обширном двойном слепом сравнительном исследовании больные были рандомизированно распределены на несколь­ко групп. В первой с профилактической целью назначался имипрамин, во второй проводилась интерперсональная психотерапия, в третьей назначалась комбинация методов лечения двух первых групп, в четвертой и пятой больные получали плацебо, отдельно или в комбинации с психотерапией [1, 2]. Было показано, что у больных с высоким риском возможного обо­стрения профилактическая эффективность имипрамина была выше, чем у больных, кото­рым назначалась психотерапия или плацебо. Однако клинически интерпретировать эти дан­ные трудно. Дело в том, что величина выборки больных в данном исследовании, достаточная, с одной стороны, для определения разницы в эффективности разных способов лечения, с другой стороны, не позволяла оценивать безо­пасность этих видов терапии в долгосрочной перспективе. Незначительность выборки и кри­терии отбора больных невольно заставляют за­думаться о достоверности результатов этого ис­следования, которое, возможно, поддерживает популярную среди некоторых психиатров тео­рию "антидепрессанты навсегда".

 

В ходе другого, менее строго спланирован­ного, но тем не менее убедительного британ­ского совместного исследования одна часть больных, положительно реагировавших на ле­чение амитриптилином или имипрамином, продолжала получать ТЦА (75-100 мг/сут), дру­гая часть была переключена на назначения пла­цебо. После 15 месяцев наблюдения в группе больных, получавших ТЦА, уровень обострений составил 22%, а у больных, принимавших плацебо, — 50% [10]. Помимо этой работы, изве­стны исследования фенелзина с плацебо конт­ролем [8] и сравнительное плацебо контро­лированное исследование фенелзина и норт-риптилина, проводившееся среди больных пожилого возраста [11,12]. Остальные данные сводятся к результатам сравнения эффективно­сти профилактического лечения трицикличес-кими (или родственными им) антидепрессан­тами с профилактикой препаратами лития кар­боната [10,13-21].

До настоящего времени исследований эф­фективности профилактического использова­ния новых антидепрессивных препаратов (SSRI, бупропиона, нефазодона, венлафаксина, мирта-запина) не проводилось.

ЛИТИЙ

У больных с депрессивным состоянием в рам­ках биполярного расстройства препараты ли­тия (в сочетании с антидепрессиантами или без них) являются средством выбора для проведе­ния поддерживающего лечения. Альтернативой этому выбору могут служить карбамазепин и вальпроаты (см. разд. "Поддерживающее и про­филактическое лечение" гл. 10). Поддержива­ющее лечение литием может быть также эффек­тивным в предотвращении обострений у боль­ных с униполярной депрессией (см. табл. 7.22).

Таблица 7.22.

Сравнительная »ффективность лития и плацебо: поддерживающая терапия (рекуррентная униполярная депрессия)

 
 
 
 
 
 
 

 

 
 
 
 
 
 

 

-      335

336       -

Souza и Goodwill (1991), оценивая профи­лактическое значение лития, объединили дан­ные как контролированных, так и неконтроли­рованных исследований эффективности лития при назначении его сроком от трех месяцев до пяти лет [22]. По данным восьми контролиро­ванных исследований у 263 больных, страдаю­щих униполярным депрессивным расстрой­ством, эффективность лития была значительно выше, чем плацебо. Незначительная тенденция в пользу лития отмечалась при его сопоставле­нии в качестве средства профилактического лечения с другими антидепрессивными препа­ратами. В двух исследованиях указывалось на преимущество в профилактической эффектив­ности комбинации лития и имипрамина по от­ношению к монотерапии литием (р<0,02).

В одном раннем исследовании показано, что совокупная вероятность обострения в тече­ние двух лет у 40 больных униполярным де­прессивным расстройством составила при при­менении лития 0,08, а без него — 0,58 [23]. В ходе этого исследования был сделан вывод о ценнос­ти лития как профилактического средства при униполярном депрессивном расстройстве в отли­чие от его малой эффективности как средства для лечения острого депрессивного состояния.

ПСИХОТЕРАПИЯ

Как уже отмечалось, согласно данным Frank и др., применение интерперсональной психоте­рапии как в комбинации с плацебо, так и в ком­бинации с имипрамином не влияет на вероят­ность возникновения обострений [1, 2]. Эти данные подтверждают результаты более ранних исследований 1974 г., в которых был сделан вы­вод о неэффективности психотерапии в плане предотвращения обострения депрессии, не­смотря на положительную роль в улучшении социальной адаптации больных [24]. Эти дан­ные указывают, что различные виды терапии со­здают оптимальные лечебные условия для не­которых больных с депрессивными расстрой­ствами, хотя они и направлены на выполнение различных задач. Такой подход противополо­жен старым взглядам, противопоставляющим психотерапию и медикаментозное лечение.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Литературные данные о поддерживающем ле­чении депрессивных расстройств позволяют сделать два основных вывода. Первое — это за­болевание по своей природе часто является ре­куррентным. Второе — антидепрессанты (в до­зировках, сопоставимых с принятыми при ле­чении острых состояний) в сочетании с психотерапией или без нее могут иметь поло­жительное значение в долгосрочной перспек­тиве. На рис. 7.2 мы предлагаем наши рекомен­дации по выбору профилактического лечения, которые как для лечения острых состояний, так и для поддерживающей терапии совпадают с правилами Американской ассоциации психиат­ров по лечению депрессивных расстройств у больных зрелого возраста [25].

ЛИТЕРАТУРА

1. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM, et al. Three-year out­comes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:1093-1099.

2. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM, et al. Five year out­come for maintenance therapies in recurrent de­pression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:769-773.

3. Davis JM. Overview: maintenance therapy in psy­chiatry. II. Affective disorders. Am J Psychiatry 1976; 133:1-13.

4. Montgomery SA, Dufour H, Brion S, et al. The pro­phylactic efficacy of fluoxetine in unipolar de­pression. Br J Psychiatry 1988; 153 (Suppl 3): 69-76.

5. Eric L A prospective, double-blind, comparative, multicentre study of paroxetine and placebo in preventing recurrent major depressive episodes [Abstract]. Biol Psychiatry 1991; 29 (Suppl 11): 254S-255S.

6. Entsuah R, Rudolph R, Dervian A, et al. A low re­lapse rate confirms the long-term efficacy of ven-lafaxine in the treatment of major depression [Abstract]. Abstracts of Panels and Posters, Post­er Session II. ACNP Meeting, Hawaii, Dec. 1993; 129.

7. Anton S, Robinson D, Roberts D, et al. Long-term treatment with nefazodone. Psychopharmacol Bull 1994; 30:165-169.

8. Robinson D, Lerfald SC, Binnett B, et al. Continu­ation and maintenance treatment of major de-

-      337

pression with the monoamine oxidase inhibitor phenelzine: a double-blind placebo-controlled study. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 31-40.

9. Bremner JD, Smith WT. Org 3770 vs. amitripty-line in the continuation treatment of depression: a placebo controlled trial. Eur J Psychiatry 1996; 10(1): 5-15.

10. Mindham RHS, Howland C, Shepherd M. An eva­luation of continuation therapy with tricyclic antidepressants in depressive illness. Psychol Med 1973; 3: 5-17.

11. Georgotas A, McCue RE. Relapse of depressed pa­tients after effective continuation therapy. J Af­fective Disord 1989; 17:159-164.

12. Georgotas A, McCue RE, Cooper ТВ. A placebo controlled comparison of nortriptyline and phe­nelzine in maintenance therapy of elderly de­pressed patients. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 783-786.

13. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, et al. Lithium car­bonate and imiprarmne in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness. Arch Gen Psychi­atry 1982; 39:1065-1069.

14. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, et al. Drug the­rapy in the prevention of recurrences in unipo­lar and bipolar affective disorders. Arch Gen Psy­chiatry 1984; 41:1096-1104.

15. Coppen A, Montgomery SA, Gupta RK., Bailey JE. A double-blind comparison of lithium carbonate and maprotiline in the prophylaxis of the affec­tive disorders. Br J Psychiatry 1976; 128:479-485.

16. Coppen A, Ghose K, Rama Rao VA, Bailey J, Peet M. Mianserin and lithium in the prophylaxis of de­pression. Br J Psychiatry' 1978; 133: 206-210.

 

17. Bialos D, Giller E, Jatlow P, Docherty J, Harkness L Recurrence of depression after discontinuation of long-term amitriptyiine treatment. Am J Psychi­atry 1982; 139: 325-329.

18. Coppen A, Gupta R, Montgomery S, Bailey J. A double blind comparison of lithium carbonate and Ludiomil in the prophylaxis of unipolar af­fective illness. Pharmacopsychiatry 1976; 9:94-99.

19. Quitkin FM, Kane J, Rifkin A, etal. Lithium and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II depression: a prospective, placebo-con­trolled comparison. Psychopharmacol Bull 1981; 17: 142-144.

20. Stein MK, Rickels K, Weise CC. Maintenance the­rapy with amitriptyiine: a controlled trial. Am J Psychiatry 1980; 137: 370-371.

21. Kay DWK, Fahy Y, Garside RF. A seven-month double-blind trial of amitriptyiine and diazepam in ECT-treated depressed patients. Br J Psychia­try 1970; 117: 667-671.

22. Souza FGM, Goodwin GM. Lithium treatment and prophylaxis in unipolar depression: a meta-ana-lysis. Br J Psychiatry 1991; 158:666-675.

23. Souza FGM, Mander AJ, Goodwin GM. The effi­cacy of lithium in prophylaxis of unipolar depres­sion: evidence from its discontinuation. Br J Psy­chiatry 1990; 157: 718-722.

24. Prien RF, Kupfer DJ. Continuation drug therapy for major depressive episodes: how long should it be maintained? Am J Psychiatry 1986; 143: 18-23.

25. American Psychiatric Association. Practice guide­lines for MDD in adults. Am J Psychiatry 1993; 150(Suppl4):l-26.