Лечение острого депрессивного эпизода

Таблица 7.3.

Обобщенные данные об эффективности антидепрессантов по сравнению с плацебо: неотложное лечение

Положительный Положительный

Класс антидепрессантов

Число исследований

Число больных

ответ при лекарственной терапии,

ответ при назначении плацебо,

Различие, %

Квадратическое отклонение

Значение ρ

Гетероцикли-

ческие

5159

365

<ю-⁴⁰

ИМАО

1697

49,9

2x1 0'¹²

Таблица 7.4.

Эффективность гетероциклических антидепрессантов по сравнению с плацебо: неотложное лечение

Название ^Число

препарата ^исслед.°-вании

Положительный ответ на Число лекарственную больных терапию,

Положительный ответ на назначение плацебо,

Различие, %

Квадратическое отклонение

Значение ρ

Первое поколе-

ние

амитриптилин

292

30,9

3x1 0'⁸

имипрамин

2649

184,0

<10^°

Второе поколе-

ние

амоксапин

386

12,4

4x1 0'⁴

бупропион

425

26,6

2хЮ-⁷

лофепрамин

135

4,6

0,02

миансерин

336

31,0

2χ10-^β

тразодон

824

93,3

1x1 0'²²

вания, в которых эффективность препарата была не столь убедительна, как правило, отличались различными методологическими недостатками: неадекватная дозировка препарата, несоответствие диагностических шкал, негомогенная выборка больных.

Нам хотелось бы отметить, что, несмотря на очевидное преимущество ймипрамина по отношению к плацебо, клиническое улучшение не возникает приблизительно у 30% больных. Это указывает на то, что многие из этих больных нуждаются в применении других видов медикаментозного вмешательства.

Амитриптилин

Результаты большинства исследований показали, что эффективность амитриптилина превосходит эффективность плацебо. Сравнительная эффективность амитриптилина и имимпрами-на в большинстве исследований была одинаковая (табл, 7.4 и 7.5). В двух работах эффективность амитрипилина (200 мг) была выше, чем ймипрамина (200 мг), однако эти данные могут быть артефактом, поскольку в группу больных, принимавших имипрамин, были включены больные с психотической депресией, которые в целом хуже реагируют на лечение [3,4]. При назначении обоих препаратов в разных дозировках (максимальная доза ймипрамина 240 мг/сут и амитриптилина 150 мг/сут) их эффективность оставалась одинаковой. Это позволяет поставить вопрос о возможно более высокой потенции амитриптилина по сравнению с имипрами-ном в пересчете на один миллиграмм.

Кломипрамин

Кломипрамин был одобрен FDA для лечения обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР). Но во всем мире он также используется как антидепрессант. Результаты шести исследований показывают, что эффективность кломипрами-на эквивалентна эффективности стандартных трициклицеских антидепрессантов. Профиль побочных свойств был сопоставим с таковым у трициклических антидепрессатов (табл. 7.6).

Среди всех гетероциклических антидепрессантов Кломипрамин отличается наибольшей селективностью в отношении обратного захвата серотонина. Однако его терапевтическое действие нельзя отнести на счет только этой медиа-торной системы, поскольку его деметилирован-ный метаболит, который взаимодействует в основном с системой норадреналина, может превосходить изначальное вещество по уровню концентрации в плазме крови.

Доксепин

Эффективность доксепина была выше эффективности плацебо и равная эффективности других ТЦА (табл. 7.5). В процессе трех сравнительных исследований амитриптилина, доксепина и ймипрамина продемонстрирована равная эффективность этих препаратов (с незначительной тенденции к преимуществу ймипрамина) [5-7]. Доксепин менее потенцирован, чем имипрамин, и для достижения оптимального эффекта необходимо применение чуть более высоких дозировок, чем обычные в 200-300 мг/сут. Отчасти это связано с тем, что доксепин име-

Таблица 7.5.

Итоговые данные сравнительных, контролируемых, двойных слепых испытаний эффективности гетероциклических антидепрессантов

Препарат

Число исследований, в которых эффект был

выше, чем плацебо

равен плацебо

выше, чем имипрамин

равен имипрамину

ниже, чем имипрамин

Амитриптилин

Дезипрамин

Доксепин

Имипрамин

—

Мапротилин

Нортриптилин

Протриптилин

Тримипрамин

Адаптировано по: Klein DF, Dsavis JM. Diagnosis and drug treatment of psychiatric disorders. Baltimore: Williams AWilkins, 1969; 193-194.

ет наиболее высокий уровень первичного метаболизма среди всех ТЦА (более 1/3 принимаемого вещества) и соответственно для достижения сопоставимого уровня концентрации препарата в крови требуются более значительные дозы.

Очень сложно интерпретировать специфичность действия доксепина при смешанных состояниях тревоги и депрессии, потому что положительное терапевтическое действие препарата может быть результатом как анксиоли-тических, так и антидепрессивных свойств.

Тримипрамин

Согласно данным нескольких, незначительных по объему, двойных слепых исследований, эффективность тримипрамина была выше, чем эффективность плацебо, и сопоставима с другими стандартными ТЦА (табл. 7.5). В одном более широком исследовании наблюдалась тенденция большей эффективности амитриптилина, однако процентные данные не приводились [8].

Дезипрамин и нортриптилин

Эффективность этих вторичных аминов была одинаковая с эффективностью их родоначаль-ных соединений — третичных аминов (например, амитриптилина) и значительно выше, чем у плацебо (табл. 7.5). Клинически они часто более предпочтительны, чем третичные амины в связи с более благоприятным профилем побочных свойств. Однако появление новых классов антидепрессантов (например, селективных ингибиторов обратного за-

хвата серотонина) делает это преимущество клинически весьма относительным.

Протриптилин

При исследованиях, проведенных на амбулаторных больных, этот препарат был более эффективен, чем плацебо, и эквивалентен по эффективности стандартным гетероциклическим антидепрессантам. В связи со своим относительно низким первичным метаболизмом и длительным периодом полувыведения он является более потенцированным препаратом при пересчете на один миллиграмм вещества (средняя суточная дозировка составляет 20-60 мг), чем другие трициклические антидепрессанты (табл. 7.5).

Амоксапин

Эффективность амоксапина была подтверждена в нескольких двойных слепых исследованиях (табл. 7.4 и 7.6). Это производное дибензокса-зепина тормозит обратный захват как серотонина, так и норадреналина.

В нескольких сообщениях указывается на антипсихотические свойства его активного метаболита — 8-гидроксиамоксапина, которые могут иметь положительное значение при лечении больных с явлениями психотической депрессии [9]. Этот метаболит имеет выраженную способность к связыванию с дофаминовыми рецепторами, химическую структуру, подобную локсапину, и производит клиническое действие, напоминающее эффект антипсихотических препаратов, включая:

Таблица 7.6.

Сравнительное исследование эффективности первого и второго поколения стандартных антидепрессантов: неотложное лечение

Препарат

Число исследований

Число больных

Положительный ответ на новые АД, %

Положительный ответ на стандартные АД,

Различие, %

Амоксапин

784

Бупропион

293

-1

Кломипрамин

350

-1

Лофепрамин

160

-5

Мапротилин

1638

Миансерин

1155

-6

Тразодон

913

• Блокаду дофаминовых рецепторов.

• Экстрапирамидные побочные симптомы; позднюю дискинезию.

• Повышение уровня пролактина.

• Преходящее подавление реакции избегания.

• Подавление стереотипии, вызываемых действием амфетаминов.

Согласно нескольким сообщениям, при длительном применении амоксапина могут возникать явления поздней дискинезии [10].

Потенциальные преимущества амоксапина заключаются в следующем:

• Минимальное седативное и антихолинерги-ческое действие.

• Возможность использования в качестве монотерапии при психотическом варианте депрессии.

• Вероятно, более быстрое клиническое проявление действия препарата.

Потенциальными недостатками амоксапина являются:

• Блокада D₂ рецепторов, ведущая к возникновению экстрапирамидной симптоматики.

• Невозможность разделить антипсихотический и антидепрессивный эффекты.

• Передозировка препарата может быть летальной.

Мапротилин

Этот препарат широко исследовался в двойных слепых исследованиях. Результаты двух исследований показали, что его эффективность существенно выше, чем эффективность плацебо, а еще двух обнаруживают ту же тенденцию (см. табл. 7.5) [11-14]. При проведении сравнительного исследования клиническое улучшение возникло у 73% больных, получавших мапроти-лин, и у 72% — стандартные гетероциклические антидепрессанты (см. табл. 7.6).

Потенциальными преимуществами мапро-тилина являются:

• Незначительное антихолинергическое действие.

• Седативное действие, которым обладает препарат, далает его применение целесообразным при лечении ажитированных больных.

• Не противодействует гипотензивным эффектам клонидина.

Потенциальными недостатками препарата ЯВЛЯЮТСЯ:

• Повышенный риск возникновения судорожных приступов.

• Передозировка препарата может быть летальной.

• Длительный период полураспада.

• Может вызывать дерматиты.

Лофепрамин

Эффективность препарата при проведении контролируемых испытаний была существенно выше, чем эффективность плацебо, и эквивалентна эффективности амитриптилина, имипрамина и мапротилина [15]. Препарат лучше переносится больными, особенно пожилого возраста, чем большинство других гетероциклических антидепрессантов. Основным метаболитом является дезипрамин (см. табл. 7.4 и 7.6).

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА (SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS - SSRI)

В течение последних двух десятилетий были получены многочисленные доказательства о снижении активности медиатора серотонина при депрессивных расстройствах. Лекарства, влияющие на функции серотонина путем подавления процесса его обратного захвата, в наибольшей степени отвечают современным клиническим запросам.

Зимелидин был первым представителем этого класса антидепрессантов, введенным в клиническую практику. Однако в 1982 г. он был повсеместно снят с производства в связи с выраженностью его токсического действия [16]. В настоящее время, несмотря на такое обескураживающее начало, в клиническую практику в различных странах введено пять представителей этого класса: циталопрам (ципрамил, Cipramil, Lundbeck), фяуоксетин (прозак, Prozac, Lilly), флувоксамин (феварин, Fevarin, лувокс, Luvox, Solvay), пароксетин (паксил, Paxil, Smith Kline

Beecham) и сертралин (золофт, Zoloft, Pfizer). Все препараты, за исключением циталопрама, применяются в США, хотя флувоксамин зарегистрирован в первую очередь для лечения обсес-сивно-фобических расстройств, а не депрессии.

Эффективность при проведении неотложной терапии

Общая эффективность всех SSRI препаратов при лечении депрессивного расстройства одинакова, что соответствует представлению об общем механизме их действия (подавлении обратного захвата серотонина).

В табл. 7.7 и 7.8 приведены обновленные результаты проведенного нами мета-анализа, которые демонстрируют несомненное преимущество SSRI препаратов по отношению к пла-цебо. Сравнительные исследования также показывают, что они являются равными по эффективности со стандартными антидепрессантами. Одним из методических недостатков этих сравнительных испытаний было то, что в большинстве случаев препараты применялись у амбулаторных больных.

Кривая зависимости дозировки и клинической реакции у всех SSRI препаратов имеет характер плато. Это означает, что по достижению минимально эффективной дозировки дальнейшее повышение дозы не влияет на качество клинической реакции. Стандартными терапевтически эффективными дозировками трех серотонинергических антидепрессантов, зарегистрированных в США, являются 20 мг/сут для флуоксетина и пароксе-тина и 50 мг/сут для сертралина. При этих дозировках все эти препараты производят одинаковый эффект на уровень содержания серотонина в крови и на процесс его обратного захвата в тромбоцитах крови [17-19]. Это соответствует представлению о том, что их эффективность является результатом влияния на механизм обратного захвата серотонина.

Скорость появления положительной клинической реакции

Скорость появления клинической реакции является одним из важных показателей терапевтической эффективности антидепрессантов. Быстрота достижения ремиссии при депрессивном расстройстве связана с облегчением стра-

Таблмца 7.7.

Эффективность SSRI препаратов по сравнению с плацебо: неотложная терапия

Положительная

Препарат

Число работ

Числобольных

реакция на SSRI,

реакция на плацебо, %

Различие

Значение р

Флуоксетин

1365

ю-²²

Флувоксамин

125

0,008

Пароксетин

649

ю-¹⁴

Сертралин

575

ю-¹²

Таблица 7.8.

Эффективность препаратов SSRI по сравнению со стандартными антидепрессантами: неотложная терапия

Препарат

Число исследований

Число больных

Положительная реакция на SSRI, %

Положительная реакция на стандартный АД, %

Различие

Циталопрам

347

-1

Флуоксетин

1549

-1

флувоксамин

137

Пароксетин

1322

Сертралин

682

даний больного и предотвращением нежелательных последствии болезни, в том числе и смертельного исхода как возможного проявления различных осложнений. Ни один из серо-тонинергических антидепрессантов не имеет преимуществ перед другими в скорости наступления терапевтического эффекта, что соответ-свует их общему механизму действия [20,21].

Терапевтическая эффективность S5RI

При прочих равных условиях врач всегда ищет возможность назначить препарат, который лучше всего может помочь конкретному больному. Поскольку не существует свидетельств о преимуществе в терапевтической эффективности одного серотонинергического антидепрессанта над другим, первичный выбор препарата должен основываться на таких показателях, как безопасность, переносимость и стоимость.

Некоторые практические врачи высказывают предположение, что при лечении тяжелых стационарных депрессивных больных трицик-лические антидепрессанты более эффективны, чем серотонинергические. Однако объективные данные, свидетельствующие в пользу этого, достаточно ограничены. В ходе двух исследований, сравнивающих применение кломипрамина с циталопрамом и пароксетином при лечении госпитализированных больных с депрессивным расстройством, было показано, что трицикли-ческий антидепрессант отличался большей эффективностью, чем SSRI препараты [22, 23]. В поддержку этого также говорят результаты одной работы, где дополнительное назначение дезипрамина (одного из наиболее избирательных блокаторов обратного захвата норадрена-лина) к SSRI вызывало более полную терапевтическую реакцию у больных, прежде полностью или частично устойчивых к антидепрессивному лечению [24, 2'5]. С этим также согласуются данные о том, что венлафаксин более эффективен в стационарном лечении больных с выраженным депрессивным расстройством, чем плацебо и флуоксетин [26]. Трактовка этих данных достаточно сложна, хотя бы потому, что госпитализация больных может быть связана не только с тяжестью депрессивного состояния, но

и с другими факторами (сопутствующее соматическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами).

Существуют немногочисленные данные о том, что у больных, устойчивых к монотерапии дезипрамином, может сформироваться положительная терапевтическая реакция на применение SSRI препаратов, и наоборот [27]. Однако не существует никаких свидетельств тому, что устойчивость к одному SSRI препарату может быть преодолена назначением другого. Поэтому при изменении схемы лечения больного, более оправдано переключение на другой класс антидепрессивных препаратов с иным механизмом действия.

ВЕНЛАФАКСИН

Венлафаксин является фенилэтиламином и считается первым представителем нового класса антидепрессантов, имеющих оригинальную химическую структуру и фармакологическое действие в виде подавления избирательного обратного захвата как серотонина, так и норад-реналина [28, 29]. Некоторые трициклические антидепрессанты также оказывают подобное действие, но оно не является избирательным, так как одновременно они блокируют и другие рецепторы и натриевые канальцы. Понимание особенностей фармакологии венлафаксина является ключом к пониманию фармакологических различий между отдельными классами антидепрессантов.

Процесс биотрансформации и выведения венлафаксина зависит от ферментов Р450 2D6 и ЗАЗ/4 [30-32]. Основным активным метаболитом препарата является 0-дисметилвенла-факсин, от которого в равной степени зависит общая терапевтическая эффективность изначального соединения [33].

Эффективность

при неотложной терапии

В отличии от SSRI препаратов венлафаксину свойственна восходящая кривая соотношения дозировки и клинической реакции (табл. 7.9). Это увеличение эффективности на более высоких дозировках соответствует представлению

- 301

Таблица 7.9.

Антидепрессивный эффект (А изменение показателей Шкалы депрессии Гамильтона [HDRS]* ) в зависимости от дозировки (по материалам испытаний с использованием фиксированных дозировок и плацебо контролем)

Суточная дозировка,

мг

Флуоксетин

1-еисследование⁸

А изменение

—

4,1

3,9

1,5

2-е исследование⁶

А изменение

4,2

3,0

4,2

—

Сертралин⁸

—

100

200

А изменение

—

2,7

2,8

3,9

Пароксетин*

А изменение

-1,2

2,4

1,5

Венлафаксин⁹

62,5

175

182 225 375

А изменение

1,0

4,5

2,0

4,0 6,0 5,0

Нефазадон"

200-250

300

400

500 600 —

А изменение

1,7

2,0

2,7

5,1 0,6 —

*Атидепрессивный эффект = (изначальное HDRS — конечное HDRS) при применении препарата минус (изначальное HDRS —

конечное HDRS) при применении плацебо.

' Из Wernicke J, et a/. Fixed dose fluoxetine therapy for depression. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 164-168. ⁶ Из Wernicke J, et al. Low dose fluoxetine therapy for depression. Psycfwpkarmacol Bull 1988; 24: 183-188. ⁸ Из Preskorn S, Lane R. 50 mg/day as the optimum dose for sertraline.. Int Clin Psyctlopharmarol 1995, in press. ' Из Dunner DL, Dunbar GC. Optimal dose regimen for paroxetine. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl): 21-26. ⁸ Из Preskorn S. Antidepressant drug selection: criteria and options. J Clin Psychiatry 1994; 55 (Suppl 9A): 6-22. ' Из Nefazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee. Washington DC, July 1993. Для большинства исследований в сравнении с плацебо р<0,001

о проявлении дополнительного, двойного ан-тидепрессивнрго действия. При применении высоких дозировок это соединение наряду с подавлением захвата серотонина начинает действовать на процесс захвата норадреналина. При дозировке в 225 мг/сут эффективность вен-лафаксина на 50% выше, чем эффективность SSRI, что подтверждается результатами двойных слепых, рандомизированных испытаний, при которых венлафаксин в дозе 225 мг/сут был более эффективен, чем плацебо и флуоксетин при лечении госпитализированных больных с меланхолическим синдромом [26,34]. Восходящий характер кривой зависимости дозировки и клинической реакции является вполне достаточным основанием для повышение дозировок венлафаксина у больных, состояние которых было устойчиво по отношению к начальной дозировке препарата (75 мг/сут).

Отмеченное уменьшение величины антидепрессивного эффекта при дозировке в 375 мг/сут по сравнению с 225 мг/сут, свидетельствует ско-

рее о методологическом недостатке исследования, так как большинство данных, приведенных в табл. 7.9, являются результатами исследований с использованием фиксированных дозировок, когда больным сразу назначается та или иная дозировка препарата по принципу случайной выборки. Такой подход заметно отличается от клинической практики, где обязательным будет период постепенного наращивания дозировки, что позволяет больному приспосабливаться к некоторым побочным эффектам, связанными с уровнем дозировки препарата. Более того, в клинической практике больному чаще всего наращивают дозировки препарата только тогда, когда у него отсутствует клиническая реакция на прежней дозировке.

В большинстве случаев целью исследований с использованием фиксированной дозировки препарата является определение значения стартовой дозировки препарата для большинства больных. Создается впечатление, что полученные данные свидетельствуют в пользу

дугообразной кривой зависимости дозировки и клинической реакции, где наилучшее значение последней располагается примерно посредине кривой, а не на ее концах. Низкие значения клинической эффективности в начале кривой, естественно, связаны с недостаточностью уровня концентрации препарата в месте проявления его действия. А вот снижение эффективности в верхней части кривой является результатом способа проведения анализа полученных данных. В этих исследованиях учитываются только данные конечного осмотра больных. При этом все больные, прекратившие прием препарата по какой-либо причине раньше этого срока (даже задолго до того, как можно было ожидать клиническую реакцию), считаются продемонстрировавшими отрицательный результат. Как правило, в подобных исследованиях эффективность препарата недооценивается, в отличие от исследований, в которых дозировка препарата может повышаться у тех больных, кто в этом нуждается. В любом случае, эффективность дозировок венлафаксина в 225 мг/сут и 375 мг/сут была выше, чем при более низких его дозировках, а также выше, чем эффективность любого из SSRI при оптимальных дозировках.

Скорость появления положительной клинической реакции

До сих пор не существует общепринятого способа оценки скорости наступления антидепрессивного эффекта. Возможно, наиболее строгим и клинически значимым является оценка времени достижения частичной реакции и состояния ремиссии (т. е. уменьшение на 50% выраженности симптоматики и полное исчезновение симптоматики соответственно). Такой подход не лишен определенных методологических проблем. Данные по венлафаксину свидетельствуют, что в течение первой недели при дозировке в 375 мг/сут скорость наступления терапевтической реакции в 5 раз выше, чем при назначении плацебо [35]. После двух недель лечения терапевтическая реакция проявилась у каждого третьего больного, по сравнению с каждым десятым при назначении плацебо. Раннее различие между реакцией на венлафаксин

и на плацебо зафиксировано еще при проведении нескольких двойных слепых исследований с рандомизированной выборкой [36-39].

Эти данные соответствуют фундаментальным разработкам, показавшим, что совместное назначение препаратов, индивидуально блокирующих захват серотони-на и норадреналина, или назначение венлафаксина в дозировках, вызывающих одновременное подавление захвата как серотонина, так и норадреналина, приводит к более быстрому развитию повышенной чувствительности р-адренергических рецепторов [40]. Дополнительно, следует указать на данные клинических ис- следований, при которых сочетанное назначение препаратов, блокирующих захват серотонина, и препаратов, блокирующих захват норадреналина, приводит к более быстрому проявлению антидепрессивного эффекта [24]. Эти данные о времени появления клинической реакции обеспечивают врача клинически значимой информацией, которая крайне необходима при лечении тяжелых депрессивных больных, нуждающихся в максимально быстром облегчении своего состояния. В этом контексте было бы идеально иметь подобные данные обо всех доступных антидепрессантах, чтобы можно было бы сравнить их между собой по признаку скорости наступления антидепрессивного действия.

Особенности терапевтической эффективности

При появлении нового препарата всегда возникает вопрос, будет ли он эффективен при лечении тех больных, состояние которых было устойчивым по отношению к другим препаратам. К сожалению, на этот вопрос редко можно получить конкретный ответ поскольку:

• Подобные исследования технически трудновыполнимы.

• Слишком велика ответственность при таком характере выводов (вряд ли кто-то захочет взять на себя роль спонсора фирмы-производителя).

• Подобные испытания на клинической фазе разработки препарата направлены в большей

степени на удовлетворение требованиям официальной регистрации, нежели на решение подобного вопроса.

Хотя исследования с адекватно организованным контролем и отвечающие на этот вопрос не проводились, однако материалы одного открытого клинического испытания требуют комментария [41]. Это не во всем методологически верное исследование дает представление о терапевтической эффективности венлафак-сина при лечении больных с терапевтически резистентными формами депрессивных расстройств. В этом контексте существуют сомнения в том, обладают ли SSRIкак класс антидепрессантов такой же эффективностью, как три-циклические антидепрессанты при лечении стационарных больных депрессивным расстройством. Эти споры также подогревались результатами двух исследований с использованием двойного слепого метода и случайной выборки, проведенных в Дании [22, 23]. Эти исследования показали, что эффективность кломипра-мина выше, чем эффективность препаратов SSRI, однако данные результаты были подвергнуты критике по нескольким пунктам. Кроме того, еще одно двойное слепое сравнительное исследование показало, что при лечении стационарных больных депрессивным расстройством эффективность венлафаксина была выше, чем флуоксетина [26].

Венлафаксин обладает теми же преимуществами, что и SSRI, по отношению к ТЦА и ИМАО. Потенциальными преимуществами его по отношению к SSRI являются:

• Восходящий характер кривой соотношения дозировки и клинической реакции, возможно, с более значительной общей эффективностью на высоких дозировках;

• Более быстрое клиническое проявление антидепрессивного эффекта.

• Указания на большую эффективность при лечении стационарных больных депрессивным расстройством, чем при применении плацебо и флуоксетина.

• Незначительное влияние in vitro на активность ферментов CYP 2D6, что in vivo проявляется существенно меньшим эффек-

том по сравнению с флуоксетином и пароксе-тином.

Недостатками венлафаксина по сравнению с SSRI препаратами являются риск повышения артериального давления при применении высоких дозировок и необходимость приема препарата дважды в день. Клинико-фармакологическое преимущество венлафаксина — возможность индивидуального подбора дозировки путем ее постепенного повышения — может оказаться маркетинговым недостатком, так как большинство врачей предпочитает, как в случае с SSRI, "простоту" стандартной единой дозировки, эффективной для большинства больных.

НЕФАЗОДОН

Нефазодон по химической структуре близок к тразодону и имеет некоторые необычные фармакологические свойства — он не только подавляет обратный захват серотонина, но и блокирует 5-НТ₂ рецепторы [42-46]. Возможно, его антидепрессивное действие как серотонинерги-ческого препарата связано с повышением активности 5-HTi_A рецепторов в условиях блокады 5-НТ₂ рецепторов. В этом смысле действие нефазодона является, может быть, более избирательным, чем у стандартных SSRI препаратов. По данным клинических испытании, нефазо-дон обладает достаточно благоприятным профилем побочных свойств.

Эффективность

при неотложной терапии

Клинические контролируемые испытания нефазодона были немногочисленными, имели небольшие выборки больных, проводились только на ранних этапах его разработки и отличались существенными недостатками [47]. Так, при проведении исследований с использованием фиксированных дозировок, нефазодон назначался в относительно низких дозировках (50-300 мг/сут), в сравнении с теми, которые позже были определены как оптимально эффективные. В дальнейшем нефазодон испытывался в ходе исследований с "фиксированным диапазоном дозировки", при которых больные

рандомизировано распределялись на две группы (с низкими дозировками в 50-300 мг/сут и высокими — 300-600 мг/сут) с возможностью менять индивидуальные дозировки внутри этих диапазонов (S. Preskorn, неопубликованные данные, 1993) [47]. Такая методика не позволяет, как в случае со стандартными испытаниями с фиксированными дозировками, четко определять взаимоотношение дозировки препарата и клинической реакции на него, что необходимо учитывать при сравнении эффективности препарата с другими антидепрессантами. В дальнейшем был проведен ряд двойных слепых исследований с использованием методики фиксированного диапазона дозировки, при которых нефазодон сравнивался с плацебо, имипрами-ном и флуоксетином [47-54]. Эффективность нефазодона была выше, чем у плацебо и эквивалентна таковой у имипрамина и флуоксети-на. Мета-анализ показал, что соотношение дозировки и клинической реакции при применении нефазодона имеет характер восходящей кривой. Эффективность препарата в дозировках 300-400 мг/сут была сопоставима с эффективностью SSRI препаратов и низких дозировок венлафаксина (см. табл. 7.9). При дозировках свыше 500 мг/сут его эффективность превышает таковую у SSRI препаратов (в пересчете на процент больных, проявивших положительную реакцию) и ниже эффективности высоких дозировок венлафаксина (225-375 мг/сут).

Важно отметить, что при дозировке нефазодона 600 мг/сут клиническая реакция была аналогична реакции на плацебо. Возможно, это является методологическим артефактом самого исследования в связи с тем, что дозировка препарата повышалась до этого уровня только тем больным, у которых отмечались явления терапевтической устойчивости. В любом случае результаты исследований показывают, что превышение дозировки нефазодона свыше 500 мг/сут не имеет существенных клинических преимуществ.

Скорость появления положительной клинической реакции

Нефазодон достаточно быстро (в течение 1-й недели) проявляет положительное действие на

расстройство сна и симптомы тревоги, обычно сопровождающие депрессивное расстройство [55]. Однако достаточно полное антидепрессивное действие проявляется в те же сроки, что и действие других серотонинергических антидепрессантов. Не существует никаких свидетельств того, что более высокие дозировки нефазодона, в отличие от венлафаксина, приводят к более быстрому формированию картины ремиссии.

Особенности терапевтического действия

Никаких определенных выводов о сравнительной эффективности нефазодона при лечении стационарных больных с выраженными признаками депрессивного состояния в настоящее время сделать нельзя.

Относительными преимуществами нефазодона по отношению к другим антидепрессантам ЯВЛЯЮТСЯ:

• Восходящий характер кривой соотношения дозировки и клинической реакции.

• Возможно, более легкий профиль побочных свойств, в частности, не такое выраженное активирующее влияние и воздействие на половые функции, как у SSRI препаратов и венлафаксина.

• Вероятно, более быстрое проявление анкси-олитического действия.

• Отсутствие гипертензивного действия, в отличие от венлафаксина.

К недостаткам нефазодона относятся двукратный режим приема в течение суток и необходимость постепенного повышения дозировок в целях индивидуального подбора оптимальной дозировки. Последнее, как и в случае с венлафаксином, может являться маркетинговым недостатком. Кроме того, нефазодон, возможно, подавляет активность фермента GYP 3A3/4, что может привести к нежелательному фармакокинетическому взаимодействию и отдаленным осложнениям терапии.

ТРАЗОДОН

Обзор нескольких контролируемых, рандомизированных испытаний показал, что эффектив-

ность тразодона на 32% выше, чем у плацебо, и на 4% (статистически недостоверно) выше, чем у стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7.4 и 7.6). Терапевтически эффективная дозировка составляет 200-600 мг/сут (существенно выше, чем у других гетероциклических антидепрессантов), но, хотя препарат имеет незначительный антихолинергический побочный эффект, чрезмерное седативное действие может ограничить его применение в этих дозировках.

К преимуществам тразодона относятся:

• Отсутствие антихолинергического действия.

• Седативное действие при применении у больных пожилого возраста с явлениями ажитации и агрессивности.

• Может использоваться как снотворное средство.

• Относительная безопасность при передозировке.

• Отсутствие квинидиноподобного действия.

К потенциальным недостаткам относятся:

• Отсутствие антиаритмического действия.

• Может вызывать или усиливать желудочковую аритмию (не доказано).

• Приапизм.

• Постуральная гипотензия.

БУПРОПИОН

В ходе нескольких двойных слепых исследованиях была подтверждена эффективность бупро-пиона как антидепрессанта (см. табл. 7.4 и 7.6) [56]. Это соединение не является ни ингибитором механизма обратного захвата, ни ингибитором моноаминоксидазы. Оно вызывает изменение активности постсинаптических р-норад-ренергических рецепторов, что показано при испытаниях на лабораторных животных [57]. Интерес к этому препарату, так же как к психостимуляторам, связан с тем, что он оказывает свое действие через катехоламиновую систему и часто вызывает улучшение клинического состояния у тех больных, которые терапевтически устойчивы к стандартным трициклическим антидепрессантам.

К преимуществам бупропиона относятся:

• Отсутствие седативного действия.

• Незначительность антихолинергических побочных эффектов.

• Не вызывает прибавки веса.

• Не вызывает гипотензии и изменений на ЭКГ.

• Низкая токсичность при передозировке.

К потенциальным недостаткам относятся:

• Чрезмерная стимуляция, бессонница, тремор.

• Может вызывать расстройства восприятия, психотическую симптоматику.

• Повышенный риск судорожных приступов, в особенности у больных с расстройствами приема пищи.

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Интерес к препаратам, которые подавляют активность моноаминоксидазы, вызван не только объективными доказательствами их антидепрессивной активности (по материалам контролируемых испытаний), но также современными клиническими данными, подтверждающими их эффективность в терапии:

• Атипичных депрессивных состояний.

• Смешанных тревожных и депрессивных расстройствах.

• Панических расстройствах (с агорафобией или без).

• Расстройствах приема пищи, в особенности при булемии (из-за требуемых диетических ограничений они не всегда могут быть использованы при лечении таких больных).

Ипрониазид стал первым широко используемым ИМАО. Однако его выраженная гепато-токсичность стимулировала разработку других гидразиновых ИМАО (изокарбоксазид, ниала-мид, фенилзин) и негидразиновых ИМАО (тра-нилципромин, паргилин).

Существуют два типа моноаминоксидазы (А и Б), которые представляют различные группы протеинов. МАО-А преимущественно деза-минирует серотонин и норадреналин, тогда как МАО-Б преимущественно разлагает дофамин, бензиламин и фенилэтиламин. Некоторые ве-

щества (тирамин, триптамин) дезаминируются обоими типами фермента.

В веществе головного мзга человека в большей степени присутствует МАО-Б, тогда как у крыс — МАО-А. После назначения ИМАО повышается уровень внутриклеточного содержания эндогенных аминов (например, норадренали-на), а также содержание неестественных для человека экзогенных аминов (триптамина и фе-нилэтиламина). Затем по механизму обратной связи следует компенсаторное снижение синтеза аминов. В везикулах начинает повышаться уровень содержания других аминов и их метаболитов (ложных медиаторов), которые могут замещать истинные медиаторы. Одновременно снижается уровень обмена в пресинаптических окончаниях нейронов. Спустя 3-6 недель уровень содержания серотонина в вещстве мозга приходит к обычным значениям, а уровень нор-адреналина снижается. При этом происходит компенсаторное уменьшение количества а₂-и р-рецепторов, включая изменение функций р-адренергических рецепторов (опосредование влияния норадреналина на аденил циклазу).

Наиболее распространенными в настоящее время ИМАО являются необратимые ингибиторы фермента, образующие химическое соединение с частью фермента. После прекращения лечения процесс ингибирования продолжается до тех пор, пока синтез новых ферментов не приведет к восстановлению уровня содержания МАО. Таким образом, изокарбоксазид, фенил-зин и транилципромин являются необратимыми и неизбирательными ИМАО. Кяоргшшн, однако, является необратимым, избирательным МАО-А ингибитором; мокпобемид — обратимым, избирательным МАО-А ингибитором; L — депренил и паргилин — относительно избирательными, необратимыми МАО-Б ингибиторами. Период полувыведения ИМАО достаточно короткий (несколько часов), однако период снижения степени ингибирования МАО наполовину равняется приблизительно двум неделям, что связано с временем, необходимым для синтезирования новых ферментов. Существует теория, что обмен фенилзина осуществляется путем ацетилирования, однако объективных доказательств этому нет [58].

Избирательные и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы

Позднее были разработаны избирательные и обратимые ИМАО, которые не обладают побочными свойствами, характерными для первых поколений этих препаратов [59]. В частности, они практически не взаимодействуют с тира-мтом, что снимает необходимость определенных ограничений в пищевом рационе. Совместные клинические испытания обратимых ингибиторов МАО-А проводились в Европе. Общая выборка составила 2000 больных, большинство из которых находились на стационарном лечении по поводу тяжелых эндогенных депрессивных состояний [60]. Лучше всего в этой группе изучен моклобемид, эффективность которого была выше, чем у плацебо, и эквивалентна эффективности стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7.10 и 7.11). При сравнительных исследованиях в некоторых случаях скорость проявления терапевтической реакции при применении обратимых ИМАО-А была выше, чем у трициклических антидепрессантов.

Если будут получены неоспоримые доказательства того, что обратимые ингибиторы МАО-А столь же эффективны в лечении депрессивных расстройств, как другие ИМАО и антидепрессанты других классов, то совершенно очевидно, что многие врачи будут отдавать им предпочтение. Кроме того, если риск отрицательного взаимодействия с тирамином и другими веществами (например, симпатомиметиками) минимален, то это существенно уменьшит различные клинические и другие ограничения на использования этих препаратов.

В настоящее время проходят испытания ряд других обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа А:

• Брофаромин.

• Цимоксатон.

• Толоксатон.

В табл. 7.10 приведены обобщенные характеристики нескольких из этих препаратов, которые уже доступны для клинического применения или находятся на этапе испытаний.

К потенциальным преимуществам обратимых ингибиторов МАО-А относятся:

Брофаромин

МАО-А

Серотонин, норадреналин

Да

Цимоксатон

МАО-А

Серотонин, норадреналин

Да

Клоргилин

МАО-А

Серотонин, норадреналин

Нет

Моклобемид

МАО-А

Серотонин, норадреналин

Да

Толоксатон

МАО-А

Серотонин, норадреналин

Да

Паргилин

МАО-Б

фенилэтиламин.бензиламин

Нет

Селегилин

МАО-Б

фенилэтиламин,бензиламин

Нет

Изокарбоксазид

МАО А, Б

Тирамин, дофамин, триптамин

Нет

Фенилзин

МАО А, Б

Тирамин, дофамин, триптамин

Нет

Транилци промин

МАО А, Б

Тирамин, дофамин, триптамин

Нет

Таблица 7.11.

Эффективность ингибиторов МАО по сравнению с плацебо: неотложная терапия

Препарат

Число работ

Число больных

Реакция ИМАО, %

Реакция плацебо, %

Различие

Среднее квадратическое отклонение

Значение р

Моклобемид

535

87,2

ю-²⁰

Фенилзин

429

7,9

0,005

• Отсутствие неспецифических биохимических или фармакологических эффектов.

• Антидепрессивное действие возникает только за счет действия на изоэнзим МАО типа А, следовательно, склонность вызывать реакцию потенцирования тирамина существенно снижена.

• Высокая эффективность при лечении эндогенных и атипичных депрессивных состояний.

• Возможность проводить мониторинг предполагаемого механизма действия препарата (ингибирование моноаминоксидазы) с измерением уровня концентрации действующего вещества в тромбоцитах как адекватных заместителей клеток вещества головного мозга.

К потенциальным недостаткам обратимых ингибиторов МАО-А относятся:

• Побочное действие — потеря аппетита, тошнота и других желудочно-кишечные расстройства; бессонница.

• Относительно непродолжительное действие.

• Возникающие время от времени аллергические реакции.

• Фармакодинамический профиль, существенно отличающийся от такового у ранних поколений ИМАО.

Эффективность

при неотложной терапии

В свое время считалось, что эффективность три-циклических антидепрессантов выше, чем у ИМАО, однако современные исследования показывают, что по этому показателю оба класса препаратов равны между собой [61]. Недостаточные результаты, полученные в ходе ранних исследований, были следствием использования субтерапевтических дозировок ИМАО при лечении терапевтически резистентных больных (например, психотические депрессии, которые обычно устойчивы к любому виду монотерапии).

Эффективность фенилзина и транилци-промина к настоящему времени хорошо изучена во время проведения нескольких обширных двойных слепых исследований, в ходе которых

было продемонстрировано, что она эквивалентна эффективности стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7.11 и 7.12) [62]. Результаты других исследований показали, что больные с атипичной депрессией лучше реагируют на терапию ИМАО, а больные с типичной депрессивной симптоматикой — на трицикли-ческие антидепрессанты [63]. Одна группа исследователей высказала предположение, что больные с анергическими состояниями в рамках биполярного расстройства наиболее хорошо поддаются лечению транилципроминам и другими ИМАО [64]. Накопленный клинический опыт позволяет утверждать, что ИМАО достаточно эффективны при лечении больных, устойчивых к назначениям гетероциклических антидепрессантов.

Миртазапин и миансерин

Миансерин и его аналог миртазапин (т.е. 6-азо-миансерин) являются тетрациклическими соединениями и отличаются от других антидепрессантов предполагаемым механизмом антидепрессивного действия [129]. Миансерин был разработан раньше и в настоящее время доступен клиническому применению в ряде стран, но не в США.

Результаты трех исследований с применением двойного слепого метода показали, что эффективность миансерина была значительно выше, чем эффективность плацебо, а в 15 работах отмечается, что он несколько уступает по эффективности стандартным гетероциклическим антидепрессантам (табл. 7.4 и 7.6).

Миртазапин доступен клиническому применению в США, начиная с 1996 г. Предполага-

ется, что его антидепрессивное действие связано с блокадой нескольких типов серотонино-вых рецепторов (5-НТ_2А и 5-НТ₂с) и а₂-адре-нергических рецепторов [130]. Прямое действие на пресинаптические а₂-адренергические рецепторы вызывает дополнительное высвобождение норадреналина, а повышение содержания серотонина связано с опосредованным влиянием препарата на адренергические чувствительные окончания нейронов ряда ядер переднего мозга. В дополнение к этому также происходит блокада гистаминовых и определенных серотониновых (5-НТ^, 5-НТ_2С и 5-НТ₃) рецепторов. Препарат практически не обладает свойством связываться с мускариновыми ацетилхо-линовыми рецепторами, а_гадренергическими рецепторами и, в отличие от трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина и нефазодона, не подавляет механизм обратного захвата норадреналина и серотонина.

Регистрация препарата в США проводилась на основе результатов шести двойных слепых исследований, которые подтвердили, что эффективность миртазапина существенно выше, чем у плацебо, и сопоставима с эффективностью амитриптилина [131,132]. При перекрестном двойном слепом исследовании при назначении миртазапина клиническое состояние значительно улучшилось у 63% больных, у которых в течение шести недель не наблюдалась терапевтическая реакция на трициклические антидепрессанты [133]. Закончившееся совсем недавно исследование показало, что терапия миртазапином была более эффективной при лечении стационарных больных с меланхолическим синдромом (Pinder, устное сообщение).

К потенциальным преимуществам миртаза-пина относятся:

• Минимальное антихолинергическое действие.

• Седативное.действие, что позволяет с успехом применять препарат при лечении ажити-рованных больных пожилого возраста.

• Безопасность при передозировке.

• Отсутствие квинидинподобного действия.

• Отсутствие гипотензивного действия.

К потенциальным недостаткам препарата

ОТНОСЯТСЯ:

• Седативное действие в дневное время.

• Повышение аппетита.

• Повышение веса.

• Преходящая нейтропения (обычно возникает и проходит в течение первых шести недель лечения).

• Преходящее умеренное повышение функций печени, в частности, повышение уровня транс-аминаз (обычно возникает и проходит в течение первых 6 недель лечения).

• Редко возникающее побочное явление в виде выраженной нейтропении (у 3 из 2796 больных); причинная связь с миртазапином точно не установлена.

ДРУГИЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Психостимуляторы

Кокаин, амфетамин, декстроамфетамин, метил-фенидат и пемолин относятся к классу психостимуляторов. Они могут вызывать различные реакции у психически больных и эйфорию в контрольной группе здоровых лиц. Действие этих стимуляторов проявляется также в предотвращении угнетения психомоторной активности при выраженных астенических состояниях. Существуют серьезные сомнения в том, что амфетамин и другие психостимуляторы могут применяться в качестве длительно действующих антидепрессантов, несмотря на то что они обладают эйфоризирующим эффектом. Так, кокаин вызывает эйфорию и тахикардию практически мгновенно при в/в введении и через

несколько минут при вдыхании через нос, но уменьшение выраженности этих клинических явлений происходит быстрее, чем снижение уровня концентрации кокаина в крови. Повторное введение этого вещества спустя 1 час не вызывает в той же степени эйфорию и тахикардию. Следовательно, можно предположить, что этим препаратам присуща выраженная тахифи-лаксия — снижение клинического эффекта при повторном назначении препарата.

Амфетамины

По материалам различных исследований, амфетамин по своей эффективности не отличался от плацебо при амбулаторном лечении депрессивных больных [65]; был менее эффективен, чем фенелзин, и не превосходил плацебо [66]; не отличался от плацебо при стационарном лечении депрессивных больных [67]. Существуют некоторые клинические свидетельства (не проверенные), что назначение амфетамина может вызывать незначительный и быстропреходящий положительный эффект, но только у больных с легкой степенью выраженности депрессии.

Метилфонидат

Авторы наблюдали несколько больных, у которых на фоне резистентности ко всем видам антидепрессивной терапии возникала быстрая и выраженная положительная реакции на назначение метилфенидата. В ходе одного исследования были получены положительные результаты при применении метилфенидата у амбулаторных больных с депрессивным состоянием умеренной степени выраженности, которые выпивали более трех чашек кофе в течение дня [68]. Однако повторное исследование на основании объективных врачебных оценок не обнаружило существенной разницы между результатами применения препарата и плацебо в аналогичной группе больных, хотя сами больные субъективно отмечали значительное улучшение состояния [69]. В результате другого исследования с применением двойного слепого метода пришли к выводу, что применение метилфенидата вызвало улучшение состояния в группе амбулаторных больных [70]. И наконец, три исследования в группе больных с сенильной патоло-

гией и явлениями инактивности показали, что улучшение состояния было более значительным при применении метилфенидата, чем при назначении плацебо [71]. Но в целом до настоящего времени не получено никаких свидетельств того, что препарат может быть эффективен при лечении больных с выраженными депрессивными состояниями.

Осложнения

Все психостимуляторы способны вызывать состояния напряжения, сердцебиение и психическую зависимость. Депрессивная симптоматика возобновляется после прекращения их приема, а высокие дозировки препаратов приводят к появлению выраженной психотической симптоматики. У больных, имеющих определенную психопатологическую почву, даже небольшие дозы амфетаминов могут провоцировать обострение психотической симптоматики.

Резюме

В пяти контролированных исследованиях эффективность применения амфетамина при лечении депрессивных больных не отличалась от плацебо, а в одном была даже ниже.

Результаты применения метилфенидаты выглядят более впечатляюще. Данные нескольких исследований свидетельствуют о существенном положительном эффекте. Фармакологически амфетамин и метилфенидат очень похожи, но последний вызывает высвобождение дофамина из основных внутриклеточных мест хранения, а амфетамин — лишь из ограниченного числа везикул, куда поступает только что синтезированный медиатор. Возможно, это фармакологи-

ческое отличие и определяет большую клиническую эффективность метилфенидата.

Литий

Этот препарат обладал преимуществом по сравнению с плацебо при активной терапии больных, страдающих биполярным расстройством и находящихся в депрессивной фазе (табл. 7.13). Обзор Mendels и др. (1979) и статистический анализ Souza и др. (1991) большого числа работ подобного плана убедительно показали, что антидепрессивный эффект лития проявляется у больных, страдающих биполярным расстройством [72,73].

Необходимо также подчеркнуть, что соче-танное назначение антидепрессантов и препаратов лития было наиболее эффективной схемой лечения больных депрессивным расстройством с недостаточной терапевтической реакцией на предыдущую терапию (см. разд. "Альтернативные схемы лечения" этой гл.).

Антипсихотические препараты

Известно несколько ранних исследований по оценке возможного антидепрессивного действия нейролептиков (хлорпромазина, тиори-дазина, хлорпротиксена). Однако трактовка результатов этих исследований осложняется тем, что в изучаемые выборки были включены больные с психотическими депрессивными состояниями, больные шизофренией с анергически-ми состояниями и больные с компенсаторными невротическими расстройствами (табл. 7.14) [74]. В целом, антипсихотические препараты скорее показаны больным с явлениями трево-

ги и агрессивности, а не заторможенным депрессивным больным, у которых эффективность имипрамина была существенно выше [75]. Пока нет четкого представления, каким образом использовать эти данные в практике терапии депрессивных состояний.

Бензодиазепины

Бензодиазепины (БЗД) использовались при лечении депрессивных состояний в связи с тем, что их седативное действие уменьшает проявления таких сопутствующих симптомов, как бессонница, беспокойство, тревога. Депрессивное расстройство также может сопровождать панические расстройства и состояние агорафобии [76-78]. Клинический опыт свидетельствует о том, что применение антидепрессантов более эффективно, чем БЗД, в тех случаях, когда депрессивная сгшптоматика предшествует развитию панического расстройства [79). И наоборот, имеются данные, что при возникновении депрессивной симптоматики на фоне уже существующего панического расстройства, назначение БЗД или трициклических антидепрессантов положительно влияет как на депрес-

сивную симптоматику, так и на явления тревоги [77, 80]. Тем не менее депрессивное состояние является одним из осложнений, возникающих при терапии бензодиазепинами.

По сравнению с гетероциклическими антидепрессантами бензодиазепины обладают более быстрым началом клинического действия, меньшим количеством субъективно неприятных побочных свойств и существенно меньшей токсичностью. Однако, несмотря на эти преимущества, БЗД (за исключением разве что альпразолама, о котором речь пойдет позже) в целом не обладают истинным антидепрессивным действием. Обобщенные результаты нескольких контролированных исследований (общее число больных — 1275) показали, что положительная клиническая реакция при терапии БЗД возникала у 51% больных, а при лечении стандартными антидепрессантами — у 73% больных. Различие было статистически значимым (/Х10~¹⁶), согласно методике Mantel-Ha-enzsel, в пользу антидепрессантов (табл. 7.15).

Schatzberg и Cole в своем обзоре 20 контролированных исследований применения БЗД при лечении смешанных депрессивных состояний также отмечают, что, несмотря на значи-

Таблица 7.14.

Обобщенные результаты контролированных испытаний эффективности нейролептиков при терапии депрессивных состояний

Число исследований, в которых эффект был

Препарат

выше, чем плацебо

равным плацебо

выше, чем имипрамин

равным имипрамину

ниже, чем имипрамин

Хлорпромазин

Хлорпротиксен

Тиоридазин

Адаптировано по: Klein OF, Davis JM. Diagnosis and treatment of psychiatric disorders. Baltimore: Williams & Wilkins, 1969; 208.

тельное уменьшение выраженности тревоги и бессонницы, основные признаки депрессии (например, двигательная заторможенность и суточные колебания настроения), по существу, оставались неизменными [81]. При этом при лечении типичных тяжелых депрессивных состояний без сопутствующих признаков тревоги терапевтический эффект практически отсутствовал.

Cassano и др. сделали обзор ряда исследований, в которых сравнивалась эффективность БЗД и трициклических антидепрессантов при лечении "невротической" и "эндогенной" депрессии и состояний тревоги [82]. Они также пришли к выводу, что БЗД были эффективны при купировании бессонницы, беспокойства и тревоги, а также положительно влияли на настроение больного и качество его социальной адаптации, но практически не влияли на основные депрессивные симптомы. У больных с "эндогенной" депрессией, которым проводилась терапия БЗД, в дальнейшем наблюдалась рези-дуальная симптоматика. Klerman предостерегает от широкого использования бензодиазепи-нов, несмотря на то что они могут быть полезны в сочетанной терапии с антидепрессантами, поскольку они могут усиливать депрессивную симптоматику, увеличивать риск суицидального поведения и увеличивать длительность депрессивного эпизода [83-87]. Fawcett и др., напротив, считают, что применение БЗД в терапии депрессивных больных с явлениями тревоги может снизить у них риск суицидального поведения [88]. По-видимому, частое применение БЗД при лечении больных с тревожно-депрессивной симптоматикой и позволяет связывать суицид и БЗД, однако скорее мы имеем дело со статистической ассоциацией, а не с причинной связью.

Применение бензодиазепинов, особенно с коротким периодом полувыведения (альпразо-лам и лоразепам), в сочетанной терапии с три-циклическими антидепрессантами для купирования бессонницы ведет к тому, что у больного на следующий день после снижения уровня концентрации препарата в крови возникают компенсаторные симптомы (дисфория, беспокойство, усиление бессонницы). В связи с этим возникает необходимость принимать на следу-

ющую ночь большую дозу препарата, что в дальнейшем ведет к формированию физической и психологической зависимости, пролонгированию депрессивного состояния и социальной дезадаптации.

Альпразолам

Во время ранних клинических испытаний аль-празолама было высказано предположение, что он может обладать антидепрессивным действием. После этого в ряде исследований альпразолам сравнивался со стандартными гетероциклическими антидепрессантами (имипрамином, ами-триптилином, доксепином, дезипрамином) [89-102]. Для исследований тщательно отбирались больные с депрессивным расстройством. Лечение в основном проводилось амбулаторно. Результаты большинства этих исследований (продолжительностью до шести недель) показали, что эффективность альпразолама была сопоставима с эффективностью антидепрессантов и превосходила эффективность плацебо. В одном из исследовании было показано, что эффективность альпразолама не зависела от наличия в клиническом состоянии больного признаков тревоги, от вида депрессии или степени выраженности двигательного торможения [93].

В большинстве этих работ отмечается, что серьезные сомнения вызывало то, что среднесуточная дозировка трициклических антидепрессантов была ниже 150 мг, а сравнивалась она с относительно высокими дозировками альпразолама (2,5-4 мг/сут, а иногда и более высокими). В одной из работ, где использовались терапевтические эффективные дозировки трициклических антидепрессантов (дезипрамин 229±60,5 мг/сут), также не было обнаружено значительных различий в антидепрессивной эффективности препаратов [99].

В трех других исследованиях при среднесуточных дозировках трициклических антидепрессантов от 190 до 243 мг эффективность амитриптилина и имипрамина была существенно выше, чем альпразолама [92,94,100]. Несмотря на то что у больных, принимавших альпразолам, в начале лечения отмечалось ослабление симптоматики, к концу исследования (от 24 дней

до шести недель) более выраженное улучшение наблюдалось у больных, принимавших трицикли-ческие антидепресанты. В ходе другого исследования не обнаружилось статистическое различие между больными, принимавшими альпразолам, и больными, которым назначалось плацебо [103].

В связи с большим разбросом результатов в этих исследованиях остается нерешенным вопрос, является ли альпразолам целесообразной альтернативой по отношению к общепризнанным терапевтическим средствам при лечении депрессивных состояний. Именно отсутствие убедительных доказательств не позволило официально зарегистрировать альпразолам в FDA как средство для лечения депрессии.

Зачастую депрессивный эпизод длится несколько месяцев. Но в большинстве исследований эффективность альпразолама оценивалась на протяжении периода до шести недель и поэтому ничего нельзя сказать о его эффективности в долгосрочном плане. Раннее появление признаков улучшения клинического состояния больного не обязательно свидетельствует о последующей длительной положительной реакции на терапию альпразола-мом, однако отсутствие раннего ответа означает, что лечение альпразоламом не будет эффективно и в дальнейшем, поэтому его назначение следует прекратить.

Некоторые исследователи полагают, что приписываемый альпразоламу антидепрессивный эффект на самом деле является проявлением его анксиолитического действия [90, 104]. Potter и др. подчеркивают сложность дифференциальной диагностики между депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством и указывают, что неуточненный диагноз не является основанием для назначения альпразолама [105]. Кроме того, все полученные свидетельства об антидепрессивном действии альпразолама связаны с применением относительно высоких дозировок препарата, но до сих пор не было получено подтверждений антидепрессивного эффекта при применении малых доз препарата.

Авторы обнаружили, что высокие дозы альпразолама вызывают изменение активности

р-адренергических рецепторов у лабораторных крыс, что может объяснить возможный антидепрессивный эффект препарата [106]. Для окончательного суждения о наличие антидепрессивных свойств у альпразолама требуется проведение исследований в популяции больных с типичными депрессивными расстройствами и с использованием специально разработанных шкал для оценки исключительно депрессивной симптоматики.

Адиназолам

Этот триазолобензодиазепин применяется в клинической практике в Европе и испытывался в США. Несмотря на то что по результатам нескольких исследований его терапевтическая эффективность была сопоставима со стандартными гетероциклическими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином), FDA не сочло возможным зарегистрировать его как средство для лечения депрессивных расстройств [107].

Осложнения

БЗД могут обострять депрессивную симптоматику и повышать риск суицидального поведения. Данные клинических наблюдений и испытаний свидетельствуют о том, что при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тревоги и паническими расстройствами в последующем у них могут возникать признаки депрессии [108-119]. В некоторых случаях эти депрессивные признаки соответствовали диагностическим критериям депрессивного расстройства [118,119]. Возникновение депрессивной симптоматики ассоциировалось с применением различных БЗД (альпразолам, бромазепам, клоназепам, диазепам, лоразепам), но при этом нельзя утверждать, что какой-либо из данных препаратов вызывал эти симптомы чаще, чем другие препараты.

Риск возникновения депрессивной симптоматики повышен у больных с признаками тревоги в преморбиде, а также при использовании в лечении высоких дозировок БЗД [112,115,116, 118,119]. При снижении дозировки БЗД интенсивность депрессивной симптоматики умень-

шается, хотя в некоторых случаях требуется полное прекращение назначений БЗД или дополнительное назначение антидепрессантов [115,118,119].

Альпразолам не имеет значительного анти-холинергического действия и не влияет на сердечно-сосудистую систему, но почти во всех исследованиях отмечался вызываемый препаратом побочный седативный эффект, который был сопоставим с таковым у трициклических антидепрессантов. В одном из исследований указывалось на выраженную сонливость, вызываемую приемом альпразолама, которая даже привела к автодорожным инцидентам [96].

Риск формирования зависимости при приеме БЗД пропорционален продолжительности их использования и величине дозировок. Риск возникновения лекарственной зависимости и выраженность синдрома отмены зависит от фармакодинамических и фармакокинетичес-ких особенностей различных представителей класса БЗД. Фармакодинамически риск связан с относительной выраженностью способности препарата к связыванию с соответствующими рецепторами, что вызывает усиление нейро-трансмиттерного действия ГАМК. Фармкоки-нетически риск обратно пропорционален периоду полувыведения препарата. Быстрый клиренс препарата препятствует реадаптации больного. Таким образом, наибольший риск возникает при применении триазолобензодиа-зепинов (альпразолам) лекарственной зависимости, а наименьший — представителей более ранних поколений бензодиазепинов, менее потенцированных и обладающих более длительным периодом полувыведения (например, диа-зепам).

Явления синдрома отмены при использовании БЗД могут быть очень тяжелыми. Так, Gold-berg и коллеги сообщали о возникновении судорожных приступов у больных, которые вопреки рекомендациям о постепенной отмене альпразолама прекращали его прием одномоментно [98]. Необходимо иметь в виду, что среди всех психотропных препаратов вероятность возникновения судорожных явлений в рамках синдрома отмены у три-азолобензодиазепинов наиболее высока.

Новейшие соединения Азапироны

Буспирон единственный представитель этого класса, применяемый в США. Еще несколько соединений этого класса находятся на этапе клинических испытаний (гепирон, ипсапирон и тандоспирон). В некоторых странах тандо-спирон используется как анксиолитик. Все эти препараты являются частичными агонистами 5-НТи рецепторов. У них также относительно короткий период полувыведения (3-6 ч), и при метаболизме они разлагаются на нейтральные вещества. Большинство из них при клинических испытаниях не проявили антидепрессивных свойств, что, вероятно, связано с их коротким периодом полувыведения, не позволяющим достичь достаточно стабильного уровня концентрации препаратов в крови. Эти результаты ставят под вопрос существование антидепрессивного эффекта при частичном агонистичес-ком действии на 5-НТ_1А рецепторы.

$-аденозил-1.-метионин

5-аденозил-1-метионин (САМ) — это естественно существующее в организме вещество, которое является основным поставщиком метиловых соединений в ЦНС [120]. Оно участвует в обмене различных биогенных аминов, имеющих отношение к патогенезу депрессии. Результаты нескольких испытании показали, что оно может быть достаточно эффективным антидепрессивным средством с минимальным набором побочных свойств.

Мы провели статистическое обобщение результатов трех исследований, сравнивающих эффективность САМ и плацебо, с помощью метода Mantel-Haenszel. Эффективность САМ была существенно выше, чем у плацебо (среднее квадрати-ческое отклонение равно 2б,0,р<3х10~⁷) [121]. Затем с помощью того же статистического метода мы сопоставили результаты эффективности применения САМ и стандартных гетероциклических антидепрессантов (среднее квад-ратическое отклонение равно 6,76; р<0,01). В целом 109 больных из 142, получавших назначения САМ, были отнесены к катогрии боль-нцх с положительными результатами лечения, в сравнении с 80 из 124 больных, принимавших

стандартные антидепрессанты (различие составило 12%).

Обзор литературных данных также подтвердил результаты наших предварительных исследований. Побочное действие этого препарата было незначительным по сравнению с побочным действием гетероциклических антидепрессантов. Однако, в связи с незначительностью выборок больных в большинстве исследований, можно было говорить только о тенденции в пользу эффективности САМ по сравнению с гетероциклическими антидепрессантами. К сожалению, сложности в разработке устойчивой формы препарата для перорального применения препятствуют дальнейшим планам по его внедрению в клинику.

ВЫБОР АНТИДЕПРЕССАНТА

При выборе антидепрессанта необходимо учитывать следующие факторы:

• Предпочтительность монотерапии во всех случаях, когда это возможно.

• Безопасность и переносимость препарата (следует иметь в виду, что это разные понятия: препарат может быть безопасен в применении, но плохо переносится больным, и, наоборот, препарат может хорошо переноситься больным, но обладать очень низким порогом токсичности дозировки).

• Принадлежность конкретного препарата к определенному классу лекарственных веществ и спектр его действия.

• Вероятность фармакокинетического и фар-макодинамтеского взаимодействий в целях максимально возможного снижения отрицательного лекарственного взаимодействия с другими средствами и различными патологическими процессами.

•^! Удобство в применении (с точки зрения легкости достижения оптимальной дозировки и соблюдения больным терапевтического режима).

• Уверенность в целесообразности его применения, которая в свою очередь основана на следующих факторах:

• Продолжительность (месяцы, годы) предыдущего приема этого препарата.

• Сведения о числе и качестве проведенных контролируемых испытаний данного препарата, включая информацию о его эффективности при лечении тяжелого или умеренного депрессивного эпизода.

• Общее число больных, принимавших этот препарат, а также их возрастные характеристики, соматический статус и применение сопутствующих назначений.

• Стоимость препарата и экономическая эффективность его применения.

• Наличие сопутствующей психотической симптоматики, предполагающей дополнительное назначение антипсихотических препаратов или электросудорожной терапии.

При первичном выборе препарата полезно учитывать определенные клинические показатели:

• Если больной или его родственники уже имеют положительный опыт приема какого-либо антидепрессанта, то именно этот препарат следует рассматривать как средство первого выбора.

• Назначение препаратов с выраженным седа-тивным действием (амитриптилин, доксепин или тразодон) в случае преобладания в клиническом состоянии больного бессонницы и ажитации может быть предпочтительным в начале процесса лечения, однако в дальнейшем, после нормализации сна, эти препараты могут вызывать нежелательную чрезмерную седацию больных.

• Некоторые специалисты советуют при лечении заторможенных больных использовать препараты, обладающие незначительным се-дативным действием (протриптилин, дезип-рамин, бупропион, флуоксетин, сертралин), но другие считают подобные рекомендации не столь очевидными.

• У больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или предрасположенных к возникновению антихолинерги-ческих побочных явлений (больные пожилого возраста или страдающие диабетом) целесообразнее применять препараты, не оказывающие значительного действия подобного плана (дезипрамин, тразодон, бупропион, SSRI, венлафаксин, нефазодон).

• Депрессивным больным с расстройствами приема пищи (анорексия или булимия) или с указаниями в анамнезе на судорожные приступы не следует назначать бупропион или мапротилин в связи с повышенным риском возникновения судорожных явлений

• Больным с высоким риском суицидального поведения следует назначать препараты с минимальным риском летального исхода при их передозировке или при взаимодействии с чрезмерными дозировками других препаратов (например, сертралин, венлафаксин).

Классы антидепрессивных препаратов

С учетом вышесказанного врач должен вырабатывать определенную логику и схему в своих подходах к назначению антидепрессивной терапии. В настоящее время по признаку механизма действия выделяются несколько классов антидепрессантов (табл. 7.16).

Различные механизмы антидепрессивного действия и соответственно их разные клинические проявления, а также различия в показателях безопасности и переносимости препаратов являются несомненным преимуществом при выборе лечения. Подобная информация позволяет подобрать наиболее оптимальный терапевтический режим конкретному больному.

При клиническом подборе индивидуальной дозировки гетероциклических антидепрессантов можно рассчитывать на формирование положительной терапевтической реакции у 60-70% депрессивных больных, а картины полной ремиссии — у 20-40% больных. Если же подбор дозировки осуществляется с помощью лекарственного мониторинга, то этот процент может быть еще выше [122].

Применение избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина вызывает у больных такой же процент положительных терапевтических реакций и качественной ремиссии, что и гетероциклические антидепрессанты. При

этом большая часть кривой зависимости дозировки и клинической реакции больного является плоской. Это означает, что применение более высоких начальных дозировок не ведет к более быстрому и интенсивному улучшению состояния больного.

Больные, устойчивые к терапии SSRI, хорошо реагируют на назначения гетероциклических антидепрессантов и наоборот. Таким образом, эти два обширных класса препаратов могут последовательно использоваться для адекватной терапии большинства больных с депрессивными расстройствами.

К сожалению, в этом плане исследования с использованием в качестве контрольной группы больных, которые на протяжении всего периода лечения оставались бы на первоначальных назначениях, не проводились. Побочные действия препаратов этих двух классов также существенно различаются, поэтому больные, испытывающие осложнения при лечении одними препаратами, хорошо переносят лечение препаратами другого класса.

Препараты, влияющие одновременно на обратный захват серотонина и норадреналина (венлафаксин), теоретически обладают более широким спектром действия, чем SSRI, и отличаются большей безопасностью и переносимостью, чем трициклические антидепрессанты. Preskorn SH предложил международный исследовательский проект по оценке данного предположения. Другие классы антидепрессантов в целом используются в терапии значительно меньшего числа больных отчасти потому, что процент положительных реакций больных на лечение первыми двумя основными классами антидепрессантов несколько выше. Исключение составляют больные с атипичными депрессивными состояниями, которые в большей степени поддаются первичному лечению ИМАО.

Гетероциклические антидепрессанты

Начальная дозировка стандартного гетероциклического антидепрессанта такого, как имипра-мин, составляет 25 мг три раза в день с последующим возможным повышением при хорошей переносимости на 25 мг каждые 2-3 дня. К кон-

цу первой недели лечения дозировка для взрослого может составить 150 мг/сут. Более низкие дозировки или более постепенный характер их наращивания следует применять больным пожилого возраста, соматически ослабленным, больным с повышенной чувствительностью к побочному действию препаратов и больным с сопутствующим паническим расстройством (см. обсуждение в гл. 6).

Подбор оптимальной дозировки этого класса препаратов предполагает хотя бы однократное проведение лекарственного мониторинга в целях определения индивидуальных особенностей в скорости выведения этих лекарственных веществ. Данные различия связаны с генетически заложенным уровнем активности ферментов Р450 (CYP), в частности CYP 2D6, который в основном ответствен за обмен этих препаратов, что является важным этапом в процессе полного выведения лекарственного средства из организма. В связи с этими различиями окончательные значения оптимальных индивидуализированных дозировок могут колебаться от 50 до 300 мг/сут или более. Уровень концентрации препарат в крови обычно проверяют спустя неделю стандартного лечения (50 мг/сут). Затем дозировку приводят в соответствие с тем уровнем концентрации, который находился бы в пределах диапазона оптимального клинического реагирования, в смысле безопасности, переносимости и терапевтической эффективности (см. разд. "Лекарственный мониторинг" данной гл.).

Обычно повторный лекарственный мониторинг проводят в случае необходимости (при подозрении на несоблюдение больным терапевтического режима; при дополнительном назначении препаратов, которые могут подавлять ферменты Р450 (CYP), ответственные за метаболизм основных препаратов; при развитии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, нарушении функций почек или печени). Врач может прибегнуть к повторному лекарственному мониторингу также в том случае, если больному необходимо увеличить дозировку выше рекомендуемых пределов. После достижения необходимой дозировки большинство препаратов могут назначаться один раз в день за час до сна. Ис-

ключение составляют больные пожилого возраста и больные с кардиологическими заболеваниями, которым не рекомендуются дозы свыше 150-200 мг за один прием и желателен режим приема дробными дозами в течение дня.

Иной подход к началу лечения связан с применением представителей других классов антидепрессантов. Для многих врачей SSRI и, возможно, венлафаксин стали средствами первого выбора благодаря их большей, чем у ТЦА, безопасности и лучшей переносимости. Другим преимуществом новых антидепрессантов (за исключением фенилпиперазинов — нефазодо-на и тразодона) является возможность начинать лечение сразу с терапевтически эффективной для большинства больных дозировки, а не с субтерапевтической дозы с последующим постепенным ее повышением как при назначении ТЦА.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина

Все представители этого класса, зарегистрированные в США как средства для лечения депрессивного расстройства (флуоксетин, пароксетин и сертралин), могут назначаться с самого начала лечения в обычной терапевтически эффективной дозировке (табл. 7.17). То же самое пока нельзя утверждать по поводу циталопрама и флувоксамина. По данным контрованых двойных слепых исследований с использованием фиксированных дозировок препаратов, кривая зависимости дозировки и антидепрессивного эффекта для флуоксетина, пароксетина и серт-ралина имеет плоский характер. Это означает, что величина антидепрессивного эффекта не

Таблица 7.17.

SSRI: дозировки

Обычные

Препарат

начальные

суточные

дозировки, мг

Кломипрамин

100-250

Флуоксетин

10-20

20-60

Флувоксамин

150-300

Пароксетин

20-40

Сертралин

50-150

повышается с увеличением дозировки препарата, а, с другой стороны, при более высоких стартовых дозировках повышается частота прерывания лечения в связи с побочными явлениями. Более того, величина антидепрессивного эффекта флуоксетина и пароксетина при испытаниях с использованием фиксированных дозировок была ниже на высоких дозировках, чем при назначении обычных дозировок. Это связано с тем, что часть больных прерывают лечение еще до того, как у них появляются признаки терапевтической реакции.

Тем не менее в отличие от трициклических антидепрессантов метаболизм SSRI зависит от индивидуальных особенностей больного. Следовательно, больные с более быстрым или более медленным процессом выведения лекарственного вещества будут нуждаться в назначении соответственно более высокой или более низкой дозировки препарата, чем обычные терапевтически эффективные дозировки. Далее мы еще будем обсуждать этот вопрос.

Определенные сложности могут возникать в тех случаях, когда больной нуждается в повышении дозировки флуоксетина сверх обычно принятой 20 мг/сут. Эта проблема связана с длительным периодом полувыведения активного метаболита флуоксетина—норфлуоксетина (7-15 дней). Возникающий на высоких дозировках препарата процесс самоподавления метаболизма делает этот период полувыведения еще более продолжительным. Таким образом, период достижения равновесной концентрации норфлуоксетина может составить 1-2 месяца, что и затрудняет определение оптимальной терапевтически эффективной дозировки препарата у конкретного больного.

Фактически серотонинергические антидепрессанты можно давать всем больным один раз в день. Этот прием обычно назначают в утренние часы, до еды или вместе с едой. При этом прием вместе с едой позволяет снизить вероятность возникновения тошноты, которая обычно может появляться в начале лечения. С учетом длительности периода полувыведения норфлуоксетина флуоксетин может назначаться даже один раз в неделю, и при этом все равно будет достигаться состояние устойчивой

концентрации препарата в крови. Таким образом, данный препарат может использоваться как своеобразная "депо"-форма для пер-орального приема, что позволяет контролировать прием назначений один раз в неделю у больных, склонных к нарушению терапевтического режима и не находящихся на стационарном лечении. Это напоминает использование депо нейролептиков у психотических больных, склонных к нарушению режима приема лекарств.

Венлафаксин

Венлафаксин по своей схеме назначения опти
мальной дозировки отличается от ТЦА и SSRI.
Так же, как и у других SSRI (и в противополож
ность ТЦА), начальная дозировка (75 мг/сут)
является терапевтически эффективной. Но в
отличие от тех же селективных серотонинер-
гических антидепрессантов дальнейшее повы
шение дозировки венлафаксина вызывает нара
стание величины антидепрессивного эффекта.
Это наблюдение оправдывает тактику наращи
вания дозировки препарата в случае отсутствия
клинической реакции на его начальную дози
ровку (см. табл. 7.9). '

Венлафаксин, в отличие от ТЦА и SSRI, в нынешней форме выпуска требует двукратного назначения в течение дня, поэтому прием препарата относительно неудобен. В настоящее время проводятся исследования по разработке ретардированной формы, которая позволяла бы принимать препарат один раз в день.

Нефазодон

Нефазодон, в отличие от венлафаксина и SSRI, назначается взрослым в начальной дозировке 200 мг/сут и для достижения эффективной дозировки требует как минимум одноразового увеличения до 300 мг/сут. Так же, как и венла-факсин, нефазодон в нынешней форме выпуска требует двукратного назначения в течение дня и может вызвать большую терапевтическую реакцию при дальнейшем наращивании дозировок у тех больных, состояние которых было устойчивым по отношению к начальным дозировкам препарата. Таким образом, подобно вен-

лафаксину нефазодон, похоже, обладает двойным механизмом действия, хотя особенности этого механизма у обоих препаратов различны. При низких дозировках наиболее активное действие нефазодона проявляется в блокаде 5-НТ_2Арецепторов, тогда как при более высокой концентрации препарата в крови более активно происходит подавление механизма обратного захвата серотонина [28,29,123-125].

Этот препарат имеет, возможно, наиболее сложную среди всех антидепрессантов схему назначения, хотя разрабатываемая в настоящее время ретардированная форма выпуска, вероятно, упростит эту ситуацию.

Бупропион

Терапевтический диапазон бупропиона равен 225-450 мг/сут. Последнее значение является максимально рекомендованной суточной дозировкой, потому что выше этого уровня риск появления судорожных приступов нарастает по экспоненциальной кривой. Начинать лечение рекомендуется с 50 мг препарата дважды в день с постепенным еженедельным повышением дозировки. Для снижения риска появления судорожных приступов целесообразно использовать наименьшую терапевтическую эффективность суточной дозировки, которая не должна превышать 450 мг/сут, однократная доза не должна быть больше 150 мг, а время между приемами должно быть не меньше 4 ч.

Ингибиторы моноаминоксидазы

ИМАО являются средствами выбора при лечении атипичных депрессивных расстройств. Как уже отмечалось в гл. 6, для больных этой группы характерны следующие особенности:

• Суточные колебания настроения (ухудшения по утрам или вечером).

• Лабильность настроения и изменение эмоционального реагирования в рамках одного депрессивного эпизода, колеблющиеся от раздражительности и умеренной дисфории до выраженной депрессии.

• Сонливость, повышенный аппетит.

• Соматшация.

• Повышенное отрицательное реагирование,

• Тревога, в том числе эпизоды панического расстройства.

Начальные дозировки различных ИМАО препаратов составляют:

• Фенелзин — по 15 мг два раза в день; диапазон суточной дозировки составляет 45-90 мг.

• Транилципромин — по 10 мг два раза в день; диапазон суточной дозировки составляет 20-40мг.

• Изокарбоксазид — по 10 мг два раза в день; диапазон суточной дозировки составляет 20-60 мг.

• Моклобемид — суточная дозировка 100-200 мг, разделенная на два приема (максимальная дозировка для амбулаторных больных составляет 450 мг).

Препараты ИМАО, в особенности неизбирательные и необратимые, являются средствами последнего выбора при лечении больных с депрессивным расстройством, состояние которых было устойчивым по отношению ко всем другим антидепрессантам и которым не была показана электросудорожная терапия.

Эти препараты могут_х также использоваться при лечении больных пожилого возраста, хотя при этом следует применять более низкие дозировки (см. разд. "Лечение больных пожилого возраста" гл. 14). Обычно начальная дозировка препаратов для больных гериатрического профиля составляет половину дозировки для больного зрелого возраста. Так, обычная начальная дозировка фенелзина для соматически благополучного больного относительно молодого возраста равняется 15 мг, назначаемых 2-3 раза в день, а больному пожилого возраста препарат назначается в дозе 15 мг один раз в день. Изменение дозировки должно проводится более осторожно и не так часто, как у больных молодого возраста. У больных этой возрастной категории дозировки ИМАО не должны превосходить 60 мг/сут. Новое поколение обратимых ИМАО препаратов обладает преимуществами в плане раннего развития положительной реакции и большей безопасности.

Дистнмия

ИМАО могут улучшать эмоциональное состояние и купировать вегетативные расстройства. Однако судить об относительных достоинствах ИМАО или гетероциклических антидепрессантов в лечении дистимических состояний очень трудно. В целом эффективность фармакологического воздействия на состояние больных с дистимическими расстройствами ниже, чем при лечении больных с типичным депрессивным состоянием.

Циклотимия является периодическим расстройством, характеризующимся чередованием эпизодов дистимии и гипомании. Как и в случае с биполярным расстройством, препаратом выбора может являться литий. Тем не менее при обострении депрессивных эпизодов требуется дополнительное назначение ИМАО или гетероциклических препаратов. На сегодняшний день мы не обладаем систематическими данными о преимуществах ИМАО при лечении циклотими-ческих состояний.

Противопоказания для использования ингибиторов моноаминоксидазы

Некоторые соматические заболевания являются противопоказаниями для применения ИМАО, например:

• Выраженная почечная патология.

• Феохромоцитома.

• Выраженная артериальная гипертензия.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препаратов при заболеваниях:

• Печени.

• Сердечно-сосудистой системы.

• Органов дыхания (например, астма, хронический бронхит).

• Органов зрения (например, глаукома).

Назначение другого препарата этой же группы может оказаться целесообразным в случае отсутствия терапевтической реакции на ИМАО или ее ослаблении в процессе лечения. При переключении с гидразиновых ИМАО (фенел-зин, изокарбоксазид) на негидразиновые ИМАО (Транилципромин) необходимо делать двух-

недельный перерыв. Это связано с тем, что транилципромин, негидразиновый ИМАО, может вызывать подавление обратного захвата норадреналина и различные сим-патомиметические эффекты, подобно действию декстроамфетамина, что может привести к токсическому эффекту при назначении препарата раньше, чем через 2 недели после ингибирования моноамин-оксидазы предыдущим препаратом этой группы [126].

Назначение препаратов ИМАО должно быть прекращено за две недели до перевода больного на лечение гетероциклическими антидепрессантами. Назначение симпатомимети-ческих препаратов в течение этого двухнедельного периода может привести к токсическому эффекту, поскольку именно этот срок требуется для восстановления моноаминоксидазы после ее необратимого ингибирования. Особая осторожность должна соблюдаться при изменении назначений больного с препаратов — ингибиторов обратного захвата серотонина на ИМАО или наоборот. К наиболее потенцированным ингибиторам обратного захвата серотонина относятся все SSRI, венлафаксин и кломипрамин. В инструкции по применению нефазодона также содержится подобное предупреждение.

Использование ИМАО и ингибиторов обратного захвата серотонина без соответствующего временного промежутка ведет к угрозе развития серотонинового синдрома (см. разд. "Побочные эффекты" этой главы). Всегда необходимо соблюдать двухнедельный перерыв между прекращением назначения ИМАО и назначением ингибиторов захвата серотонина. Это время требуется не для выведения препарата из организма, а для восстановления фермента моноаминоксидазы. Напротив, интервал, требуемый для переключения назначений с ингибиторов обратного захвата серотонина на ИМАО, связан с полным выведением первых препаратов из организма и поэтому зависит от периода полувыведения конкретного препарата. Двухнедельный период вполне достаточен для большинства из этих препаратов, за исключением флуоксетина. В связи с продолжитель-

ным периодом полувыведения норфлуоксетина требуется период минимум в 5 недель меж ду прекращением назначений флуоксетина (20 мг/сут) и началом терапии препаратами ИМАО. С более высокими суточными дозировками этот интервал должен быть более продолжительным. Серотониновый синдром наблюдался у больной, получавшей флуоксетин в дозировке 80 мг/сут, после 6-недельного перерыва [127]. Только в течение последующих двух месяцев произошло полное восстановление состояния этой больной. Серьезность проблемы подобного лекарственного взаимодействия подкрепляется сообщением о трех случаях летального исхода, когда транилципромин был назначен больным сразу после прекращения назначений флуоксетина [128].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Очень важно следить за качеством улучшения состояния больного по динамике определенных ключевых симптомов вне зависимости от конкретно назначаемого препарата. В первую очередь можно наблюдать изменение таких симптомов, как ажитация или двигательная заторможенность. Затем улучшается качество концентрации и способности больного к межличностному общению. Близкие больному люди (или медицинский персонал) могут отметить признаки улучшения состояния раньше, чем сам больной. К сожалению, субъективные депрессивные переживания, ангедония и чувство безнадежности могут сохраняться у больного, несмотря на проводимое лечение, до 4-6 недель. Это часто заставляет врача преждевременно отказаться от потенциально успешного назначения выбранного антидепрессанта.

На рис. 7.1 представлен алгоритм действий врача в процессе лечения больного, состояние которого отличалось устойчивостью к первоначально выбранной терапии (также см. разд. "Альтернативные схемы лечения" этой главы).

В табл. 7.18 приведены различные факторы, которые необходимо учитывать при выборе определенного класса антидепрессантов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Davis JM. Janicak PG, Wang Z, Gibbons R, Shar-ma R. The efficacy of psychotropic drugs. Psy-chopharmacol Bull 1992; 28:151-155.

2. Appleton WS, Davis JM. Practical clinical psycho-pharmacology. New York: Medcomb Publishing, 1973.

3. Burt CG, Gordon WF, Holt NF, Hordern A. Ami-triptyline in depressive states: a controlled trial. J Mem Sci 1962; 108: 711-730.

4. Hordern A, Holt NF, Burt CG, Gordon WF. Ami-triptyline in depressive states: phenomenology and prognostic considerations. Br J Psychiatry 1963; 109: 815-825.

5. Hasan KZ, Akhtar ML Double blind clinical study comparing doxepin and imipramine in depression. Curr Ther Res 1971; 13: 327-336.

6. Grof P, Saxena B, Cantor R, Daigle L, Hethering-ton D, Haines T. Doxepin versus amitriptyline in depression: a sequential double-blind study. Curr Ther Res 1974; 16:470-476.

7. Linnoila M, Seppala T, Mattila M, Vihko R, Paka-rinen A, Skinner T. Clomipramine and doxepin in depressive neurosis: plasma levels and therapeutic response. Arch Gen Psychiatry 1980; 37:1295-1299.

8. Rickels K, Gordon PE, Weiss CC, Bazilian SE, Feid-man HS, Wilson DA. Amitriptyline and trimi-pramine in neurotic depressed patients: a collaborative study. Am J Psychiatry 1970; 127:208-218.

9. Wilson C, et al. A double-blind clinical comparison of amoxapine, imipramine and placebo in the treatment of depression. Curr Ther Res 1977; 22: 620-627.

10. Fann WE, Davis JM, Domino E, Smith RC. Tardive dyskinesia: research and treatment. New York: Spectrum Medical, 1980.

11. VanDer Velde C. Maprotiline versus imipramine and placebo in neurotic depressioa J Gin Psychiatry 1981; 42:138-141.

12. Rouillon F, Phillips R, Serrurier D, et al. Rechutes de depression unipolaire et efficacite de la ma-protiline. L'Encephale 1989; 15: 527-534.

13. Jukes AM. A comparison of maprotiline (Ludi-omil) and placebo in the treatment of depression. J Int Med Res 1975; 3 (Suppl 2): 84-88.

14. McCallum P, Meares R. A controlled trial of maprotiline (Ludiomil) in depressed outpatients. Med JAust 1975; 2: 392-394.

15. d'Elia G, Borg S, Hermann L, et al. Comparative clinical evaluation of lofepramine and imi-

pramine. Psychiatric aspects. Acta Psychiatr Scand 1977; 55(1): 10-20.

16. Bj6rk K. The efficacy of zimeldine in preventing de-pressive episodes in recurrent major depressive disorders — a double-blind placebo-controlled study. Acta Psychiatr Scand 1983; 68 (Suppl): 82-189.

17. Lemberger L, Bergstrom RF, Wolen RL, Farid NA, Enas GG, Aronoff GR. Fluoxetine: clinical pharmacology and physiologic disposition. J Clin Psychiatry 1985; 46:14-19.

18. Marsden C, Tyrer P, Casey P, et al. Changes in human whole blood 5-hydroxytryptamine (5-HT) and platelet 5-HT uptake during treatment with paroxetine, a selective 5-HT uptake inhibitor. Psy-chopharmacology 1987; 1: 244-250.

19. Preskorn S, Lane R. 50 mg/day as the optimum dose for sertraline. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10(3): 129-141.

20. De Wilde J, Spiers R, Mertens C, Barthlome F, Schotte G, Leyman S. A double-blind, comparative, multicentre study comparing paroxetine with fluoxetine in depressed patients. Acta Psychiatr Scand 1993; 87:141-145.

21. Dunner DL, Dunbar GC. Optimal dose regimen for paroxetine. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 2): 21-26.

22. Danish University Antidepressant Group. Citalo-pram: clinical effect profile in comparison with clomipramine: a controlled multicenter study. Psychopharmacol 1986; 90:131-138.

23. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multi-center study. J Affective Disord 1990; 18: 289-299.

24. Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB Jr, Jatlow PI. A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 303-307.

25. Weilburg JB, Rosenbaum JF, Biederman J, Sachs GS, Pollack MH, Kelly K. Fluoxetine added to non-MA01 antidepressants converts nonresponders to responders: a preliminary report. J Clin Psychiatry 1989: 50:447-449.

26. Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-143.

27. Preskorn S, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antidepres-sant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.

28. Bolden-Watson C, Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sci 1993; 52:1023-1029.

29. Cusack B, Nelson A, Richelson E. Binding of anti-depressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psychopharmaco-logy 1994; 114: 559-565.

30. Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, Sisenwi-ne SF, Jusko WJ, Chiang ST. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxine and its active 0-desmethyl metabolite. J Clin Pharmacol 1992; 32: 716-724.

31. Troy S, Piergies A, Lucki I, Parker V, Chiang S. Venlafaxine pharmacokinetics and pharmacody-namics. Clin Neuropharmacol 1992; 15 (Suppl 1): 324B.

32. Preskorn SH. Pharmacokinetic profile of Effexor (venlafaxine HCI) [Unpublished], 1994.

33. Haskins JT, Moyer JA, Muth EA, Sigg EB. DMI, WY-45,030, WY-45,881 and ciramadol inhibit locus coeruleus neuronal activity. Eur J Pharmacol 1985; 115:139-146.

34. Guelfi JD, White C, Magni G. A randomized, double-blind comparison of venlafaxine and placebo in inpatients with major depression and melancholia [Abstract]. Clin Neuropharmacol 1992; 15 (Suppl 1):323B.

35. Preskorn S. Antidepressant drug selection: criteria and options.) Clin Psychiatry 1994; 55(Suppl 9A): 6-22.

36. Rudolph R, Entsuah R, Derivan A. Early clinical response in depression to venlafaxine hydrochlo-ride [Abstract]. Biol Psychiatry 1991; 29 (Suppl 11):630S.

37. Rickels K, Derivan A, Rudolph RL. Venlafaxine: rapid onset of antidepressant activity. American College of Neuropsychopharmacology 29th Annual Meeting, Dec. 10-14, 1990, San Juan, PR. 1990; 141.

38. Derivan A, Entsuah R, Rudolph R, Rickels K. Early response to venlafaxine hydrochloride, a novel anti-depressant. American Psychiatric Association 145th Annual Meeting, May 2-7,1992, Washington, DC. 1992: 82-83.

39- Venlafaxine presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee. Washington DC, April 1993.

40. Baron B, Ogden A, Siegel B, et al. Rapid down regulation of adrenoceptors by coadministration of desipramine and fluoxetine. Pharmacol 1988; 154:125-134.

41. Nierenberg AA, Feighner JF, Rudolph RR, Cole JO, Sullivan J. Venlafaxine for treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology 1994;

10 (Suppl 2): 85S.

42. Fontaine R, Ontiveros A, Faludi G, Elie R, Roberts D, Ecker J. A study of nefazodone, imipramine, and placebo in depressed outpatients. Biol Psychiatry 1991; 29: П8А.

43. Feighner JP, Pambakian R, Fowler RC, Boyler WF, D'Amico ME A comparison of nefazodone, imipramine and placebo in patients with moderate to severe depression. Psychopharmacol Bull 1989; 25:219-221.

44. Fontaine R, Ontiveros A, Faludi G, Elie R, Roberts D, Ecker J. A study of nefazodone, imipramine, and placebo in depressed outpatients. Biol Psychiatry 1991; 29: И8А.

45. Weise C, Fox I, Clary C, Schweizer E, Rickels K. Nefazodone in the treatment of outpatient major depression. Biol Psychiatry 1991; 29: 363S.

46. Yocca FD, Hyslop DK, Taylor DP. Nefazodone: a potential broad spectrum antidepressant. Trans Am Soc Neurochem 1985; 16:115.

47. Robinson D, Roberts D, Archibald D, Anton S, Kensler T, Gammans R. Therapeutic dose range of nefazodone for the treatment of major depression. J Clin Psychiatr 1996; 57 (Suppl 2): 6-9.

48. Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, et al. A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 1994; 55:6: 234-241.

49. Nafazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee. Washington DC, July 1993.

50. Mendels J, Reimherr F, Marcus R, Roberts D, Francis R, Anton S. A double-blind, placebo-controlled trial of two dose ranges of nefazodone in the treatment of depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1995; 56 (Suppl 6): 30-36.

51. D'Amico M, Roberts D, Robinson D, et al. Placebo-controlled dose-ranging trial designs in phase

11 development of nefazodone. Psychopharmacol Bull 1990; 26:147-150.

52. Feighner J, Pambakian R, Fowler R, et al. A comparison of nefazodone, imipramine and placebo in patients with moderate to severe depression. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 219-221.

53. Rickels К, Schweizer E, Clary С, et al. Nefazodone and imipramine in major depression: a placebo-controlled trial Br J Psychiatry 1994; 164:802-805.

54. Weise C, Fox I, Clary C, et al. Nefazodone in the treatment of outpatient major depression. Biol Psychiatry 1991; 29= 363S.

55. Fawcett J, Marcus R, Anton S, O'Brien K, Schwi-derski U. Response of anxiety and agitation symptoms during nefazodone treatment of major depression. J Clin Psychiatry 1995; 56 (Suppl 6): 37-42.

56. Musso DL, Mehta NB, Soroko FE, Ferns RM, Holl-ingsworth EB, Kenney ВТ. Synthesis and evaluation of the antidepressant activity of the enantio-mers of bupropion. Chirality 1993; 5 (7): 495-500.

57. Pandey GN, Davis JM. Treatment with antidepres-sants, sensitivity of beta receptors and affective illness. New York: John Wiley, 1980.

58. Johnstone EC. The relationship between acetyla-tor status and inhibition of monoamine oxidase, excretion of free drug and antidepressant response in depressed patients on phenelzine. Psy-chopharmacologia 1976; 46: 289-294.

59. Lecrubies Y, Guelfi JD. Efficacy of reversible inhibitors of monoamine oxidase-A in various forms of depression. Acta Psychiatr Scand 1990; 360 (Suppl): 18-23.

60. Berwish NJ, Amsterdam JD. An overview of in-vestigational antidepressants. Psychosomatics 1989; 30: 1-17.

61. Greenblatt M, Grosser GH, Wechsler H. Differential response of hospitalized depressed patients to somatic therapy. Am J Psychiatry 1964; 120: 935-943.

62. Quitkin F, Rifkin A, Klein DF. Monoamine oxidase inhibitors: a review of antidepressant effectiveness. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 749-760.

63. Rowan PR, Paykel ES, Parker RR. Phenelzine and amitriptyline: effects on symptoms of neurotic depression. Br J Psychiatry 1982; 140:475-483.

64. Thase ME, Mallinger AG, McKnight D, Himmel-hoch JM. Treatment of imipramine-resistant recurrent depression, IV: a double-blind crossover study of tranylcypromine for anergic bipolar depression. Am J Psychiatry 1992; 149:195-198.

65. Wheatley D. Amphetamines in general practice: their use in depression and anxiety. Semin Psychiatry 1969; 1:163-173.

66. Hare RH, Dominian J, Sharpe L. Phenelzine and dexamphetamine in depressive illness. Br Med J 1962; 1:9-12.

67. Overall JE, Hollister LE, Pokorny AD, Casey JF, Katz G. Drug therapy in depressions. Clin Phar-macol Ther 1961; 3:16-22.

68. Hesbacher PT. Pemoline and methylphenidate in mildly depressed outpatients. Clin Pharmacol Ther 1970; 11:698-710.

69. Rickels K, Ginrich RL Jr, McLaughlin W, et al. Methylphenidate in mildly depressed outpatients. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 595-601.

70. Robin AA, Wiseberg S. A controlled trial of methylphenidate (Ritalin) in the treatment of depressive states. J Neural Neurosurg Psychiatry 1958; 21: 55-57.

71. Kaplitz SE. Withdrawn apathetic geriatric patients responsive to methylphenidate. J Am Geriatr Soc 1975: 23: 271-276.

72. Mendels J, Ramsey ТА, Dyson WL, Frazer A. Lithium as an antidepressant. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 845-846.

73. Souza FGM, Goodwin GM. Lithium treatment and prophylaxis in unipolar depression: a meta-ana-lysis. Br J Psychiatry 1991; 158:666-675.

74. Hollister LE, Overall JE, Shelton J, Pennington V, Kimbell I, Johnson M. Drug therapy of depression. Amitriptyline, perphenazine, and their combination in different syndromes. Arch Gen Psychiatry 1967; 17: 486-493-

75. Overall JE, Hollister LE, Meyer F, Kimball I Jr, Shelton J. Imipramine and thioridazine in depressed and schizophrenic patients. Are there specific antidepressant drugs? JAMA 1964; 189:605-608.

76. Lesser IM. The relationship between panic disorder and depression. J Anxiety Disord 1988; 2: 2-16.

77. Lesser IM, Rubin RT, Pecknold JC, et al. Secondary depression in panic disorder and agoraphobia. I. Frequency, severity, and response to treatment. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:437-443.

78. Grunhaus L, Harel Y, Krugler T, Pande AC, Has-kett RF. Major depressive disorder and panic disorder. Clin Neuropharmacol 1988; 11:454-461.

79. Lesser IM. The treatment of panic disorders: pharmacologic aspects. Psychiatr Ann 1991; 21: 341-346.

80. Keller MB, Lavori PW, Goldenberg IM, et al. Influence of depression on the treatment of panic disorder with imipramine, alprazolam and placebo. J Affective Disord 1993; 28 (1): 27-38.

81. Schatzberg AF, Cole JO. Benzodiazepines in depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1978; 24: 509-514.

82. Cassano GB, Castrogiovanni P, Conti I. Drug responses in different anxiety states under benzo-diazepine treatment: some multivariate analyses for evaluation of Rating Scale for Depression scores. In: Garratini E, Mussini S, Randall LO, eds. The benzodiazapines. New York: Raven Press, 1973.

83. Klerman GL The use of benzodiazepines in the treatment of depression. Int Drug Ther News 1986; 21: 37-38.

84. Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. In: Gilman AG, Goodman LS, Gilman A, eds. The pharmacological basis of therapeutics. New York: Macmillan, 1980.

85. Ryan HW, Merrill FB, Scott GE, et al. Increase in suicidal thoughts and tendencies. JAMA 1968; 203:135-137.

86. Weissman MM, Klerman GL The chronic depressive in the community: unrecognized and poorly treated. Compr Psychiatry 1977; 18: 523-531.

87. Weissman MM, Myers JK, Thompson WD. Depression and its treatment in a US urban community. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:417-421.

88. Fawcett J. Targeting treatment in patients with mixed symptoms of anxiety and depression. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 11): 40-43.

89. Fabre LF, McLendon DM. A double-blind study comparing the efficacy and safety of alprazolam with imipramine and placebo in primary depression. Curr Ther Res 1980; 27:474-482.

90. Feighner JP, Aden GC. Fabre LF, et al. Comparison of alprazolam, imipramine and placebo in the treatment of depression. JAMA 1983; 249:3057-3064.

91. Ansseau M, Ansoms C, Beckers G, et al. Double-blind clinical study comparing alprazolam and doxepin in primary unipolar depression. J Affective Disord 1984; 7: 287-296.

92. Lenox RH, Shipley JE, Peyser JM, et al. Double-blind comparison of alprazolam versus imipramine in the inpatient treatment of major depressive illness. Psychopharmacol Bull 1984; 20: 79-82.

93. Rickels K, Feighner JP, Smith WT. Alprazolam, amitriptyline, doxepin and placebo in the treatment of depression. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:134-141.

94. Rush AJ, Erman MK, Schlesser MA, et al. Alprazolam vs. amitriptyline in depressions with reduced REM latencies. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:1154-1159.

95. Imlah NW. An evaluation of alprazolam in the treatment of reactive or neurotic (secondary) depression. Br J Psychiatry 1985; 146: 515-519.

96. Remick RA, Fleming JAE, Buchanan RA, et al. A comparison of the safety and efficacy of alprazolam and desipramine in moderately severe depression. Can J Psychiatry 1985; 30: 597-601.

97. Weissman MM, Prusoff BA, Kleber HD, et al. Alprazolam (Xanax) in the treatment of major depression. In: Burrows GD, ed. Clinical and pharmacological studies in psychiatric disorders. London: John Libbey, 1985.

98. Goldberg SC, Ettigi P, Schuiz PM, et al. Alprazolam versus imipramine in depressed out-patients with neurovegetative signs. J Affective Disord 1986; 11: 139-145.

99. Rickels K, Chung HR, Csanalosi IB, et al. Alprazolam, diazepam, imipramine, and placebo in outpatients with major depression. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 862-866.

100. Fawcett J, Edwards JH, Kravitz HM, Jeffries H. Alprazolam: an antidepressant? Alprazolam, desipramine, and an alprazolam-desipramine combination in the treatment of adult depressed outpatients. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 295-310.

101. Overall JE, Biggs J, Jacobs M, Holden K. Comparison of alprazolam and imipramine for treatment of outpatient depression. J Clin Psychiatry 1987; 48:15-19.

102. Eriksson B, Nagy A, Starmark JE, Thelander U. Alprazolam compared to amitriptyline in the treatment of major depression. Acta Psychiatr Scand 1987; 75:656-663.

103. Borison RL, Sinha D, Geber S, et al. Double-blind evaluation of alprazolam versus placebo in outpatients with major depression. Biol Psychiatry 1989; 25: 54A.

104. O'Shea B. Alprazolam: just another benzodia-zepine? Ir J Psychol Med 1989; 6:89-94.

105. Potter WZ, Rudorfer MV, Manji H. The pharma-cologic treatment of depression. N Engl J Med 1991; 325:633-642.

106. Hu H-Y, Davis JM, Heinze WJ, Pandey GN. Effect of chronic treatment with antidepressants on beta-adrenergic receptor binding in guinea pig brain. Biochem Pharmacol 1980; 29: 2895-2896.

107. Feighner JP. A review of controlled studies of adinazolam mesylate in patients with major

depressive disorder. Psychopharmacol Bull 1986; 22 (1): 186-191.

108. Hicks F, Robins E, Murphy G. Comparison of adinazolam, amitriptyline, and placebo in the treatment of melancholic depression. Psychiatry Res 1987; 23: 221-227.

109. Gundlach R, Engelhardt DM, Hankoff L, et al. A double-blind outpatient study of diazepam (Va-lium) and placebo. Psychopharmacologia 1966; 9:81-92.

110. McDowall A, Owen S, Robin AA. A controlled comparison of diazepam and amylobarbitone in anxiety states. BrJ Psychiatry 1966; 112:629-631.

111. Rao AV. A controlled trial with "Valium" in obsessive compulsive state. J Indian Med Assoc 1967; 42: 564-567.

112. Hall RCW, Joffe JR. Aberrant response to diazepam: a new syndrome. Am J Psychiatry 1972; 129:738-742.

113. Lader MH, Petursson. Benzodiazepine derivatives-side effects and dangers. Biol Psychiatry 1981; 16:1195-1201.

114. Fontaine R, Annable L, Chouinard G, et al. Bro-mazepam and diazepam in generalized anxiety: a placebo-controlled study with measurement of drug plasma concentrations. J Clin Psychopharmacol 1983; 3: 80-87.

115. Wilkinson CJ. Effects of diazepam (Valium) and trait anxiety on human physical aggression and emotional state. J Behav Med 1985; 8: 101-114.

116. Fontaine R, Mercier P, Beaudry P, et al. Broma-zepam and lorazepam in generalized anxiety: a placebo-controlled study with measurement of drug plasma concentrations. Acta Psychiatr Scand 1986; 74: 451-458.

117. Pollack MH, Tesar GE, Rosenbaum JF, et al. Clo-nazepam in the treatment of panic disorder and agoraphobia: a one-year follow-up. J Clin Psychopharmacol 1986; 47: 475-476.

118. Lydiard RB, Laraia MT, Ballenger JC, Howell EF. Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: 664-665.

119. Lydiard RB, Howell EF, Laraia MT, et al. Depression in patients receiving lorazepam for panic. Am J Psychiatry 1989; 146; 629-631.

120. Stramentinoli G, Caho E, Alger S. The increase in SAMe concentration in rat brain after its sys-

temic administration. Comm Psychopharmacol 1977; 1: 89-97.

121. Janicak P, Lipinski J, Davis JM, Altman E, Shar-ma RP. Parenteral SAMe in depression: literature review and preliminary data. Psychopharmacol Bull 1989; 25(2): 238-242.

122. Perry PJ, Pfohl BM, Holstad SG. The relationship between antidepressant response and TCA plasma concentrations. Clin Pharmacokinet 1987; 13:381-392.

123. Taylor D, Carter R, Eison A, et al. Pharmacology and neurochemistry of nefazodone, a novel anti-depressant drug. J Clin Psychiatry 1995; 56 (Sup-pi 6): 3-Й.

124. Eison A, Eison M, Torrente J, et al. Nefazodone: preclinical pharmacology of a new antidepressant. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 311-315.

125. Salazar D, Chaikin P, Swanson B, et al. The effects of nefazodone and fluoxetme on platelet serotonin uptake and whole blood serotonin. Clin Pharmacol Ther 1994; 55:137.

126. Nies A. Monoamine oxidase inhibitors. In: Paykel ES, ed. Handbook of affective disorders. New York: Guilford Press, 1982.

127. Coplan JD, Gorman JM. Detectable levels of fluoxetine metabolites after discontinuation: an unexpected serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1993; 150 (5): 837.

128. Feighner JP, Boyer WE, Tyler DL, Nebrosky RJ. Adverse consequences of fluoxetine-MAOl combination therapy. J Clin Psychiatry 1990; 51(6): 222-225.

129. Preskorn SH. Selection of an antidepressant: Mir-tazapine. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

130. Frazer A, Antidepressants. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

131. Zivkov M, Roes KCB, Pols AB. Efficacy of Org 3770 (mirtazapine) vs. amitriptyline in patients with major depressive disorder: a meta-analysis. Hum Psychopharmacology 1995; 10: S135-S145.

132. Fawcett JA, Barkin R. Efficacy issues with anti-depressants. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

133. Catterson M, Preskorn SH. Double-blind crossover study of mirtazapine, amitriptyline, and placebo in patients with major depression. In: New Research Program and Abstracts of the 149th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 6,1996; NewYork, NY. Abstract NR157.