Терапия антидепрессантами

В течение последнего десятилетия интерес к антидепрессивным препаратам поддерживался постоянной целенаправленой, продуманной разработкой новых препаратов этого класса. За это время на рынке в США появилось семь новых препаратов: бупропион (Велбутрин), флуо-ксетин (Прозак), сертралин (Золофт), пароксе-тин (Паксил), венлафаксин (Эффексор), нефа-зодон (Серзон) и миртазапин (Ремерон). Также к ним можно отнести флувоксамин (Лувокс), одобренный в первую очередь для лечения об-сессивно-фобических расстройств, а не депрессивных состояний. Широкий спектр антидепрессантов предоставляет огромные возможности для практических врачей, но одновременно усложняет поставленную перед ними задачу. Преимуществом является возможность выбора препарата, более точно соответствующего состоянию больного, а сложность заключается в необходимости оценки большего количества информации при назначении конкретного препарата [1]. В табл. 7.1. приводятся основные факторы, которые должен учитывать врач при назначении антидепрессантов.

Вероятность возникновения выраженных депрессивных расстройств в общей популяции населения составляет 3-8%. Появление в 50-х

годах ингибиторов моноаимноксидазы (ИМАО) и трициклических антидепрессантов (ТЦА) революционизировало терапевтические подходы в области аффективной патологии. Это дало возможность лечить тяжелые депрессивные состояния относительно безопасным и эффективным способом. А, с другой стороны, понимание механизма действия этих препаратов, позволило вплотную подойти к разгадке патофизиологии депрессивного расстройства. В свою очередь, лучшее понимание механизмов формирования этого клинического состояния дает возможность для разработки более совершенных, специфичных и безопасных лекарств.

Антидепрессивные свойства обеих групп препаратов (ИМАО и ТЦА) были открыты случайно. Первым психотропным препаратом, который создавался целенаправленно, стал имипрамин, однако его создавали как потенциальный антипсихотик, но при испытании (Dr. Kuhn, 1958) оказалось, что он эффективен только в отношении депрессивной симптоматики у больных шизофренией [2]. Это и обусловило его применение как антидепрессанта. Ипрониазид разрабатывался как противотуберкулезный препарат, но обнаруженный побочный эффект в виде эйфории заставил Gerge Crane провести его клинические испытания при

Терапевтический ин- Коэффициент перено-декс (интенсивное ле- симости (интенсивное чение) лечение)

Безопасность при дли- Переносимость при длительном лечении тельном лечении

фармакодинамическое взаимодействие

фармакокинетическое взаимодействие

Общая эффективность Экономическая эффективность

Индивидуальные особенности терапевтической эффективности

Скорость появления терапевтического эффекта

Эффективность при поддерживающем лечении

Эффективность при профилактическом лечении

Простота в определении оптимальной дозировки

Необходимость постепенного наращивания дозировки

Необходимость дробного назначения препарата в течение дня

Необходимость осуществления лекарственного мониторинга

Воспроизведено с разрешения Preskom S. Antidepressant drug selection: criteria and options. J Clin Psychiatry 1994; 55 (suppl 9A): 6-22.

депрессивных состояниях [З]. Эти и последующие исследования, выполненные Nathan Kline, подтвердили целесообразность применения ипрониазида для лечения больных депрессивными состояниями [4].

Параллельно развертыванию клинических исследований проводились и фундаментальные фармакологические работы. В них отмечалось, что резерпин и α-метилдопа, применяемые для лечения больных гипертонией, вызывают признаки депрессивного состояния ([5-11]; Bunney WE Jr, и др., неизданные данные). Данные о том, что ИМАО и ТЦА антидепрессанты вызывают функциональное усиление активности норад-реналина, а резерпин — ее понижение, позволили Schildkraut (1965) и Bunney и Davis (1965) независимо друг от друга сформулировать но-радреналиновую гипотезу депрессии [12, 13]. Подобные же рассуждения легли в основу серо-тониновой теории [14,15].

Эффективность этих двух классов антидепрессивных препаратов послужила основанием для создания моделей тестов на животных для скрининга возможного терапевтического эффекта будущих поколений антидепрессантов. К таким моделям относились dona-тест [16-18], тест приобретенной беспомощности [19-23]. Назначение антидепрессантов животным (грызунам) приводило к тому, что испытуемые животные в стандартной моделируемой ситуации вели себя активно более продолжительное вре-

мя. Предполагалось, что норадреналин и серо-тонин являлись основными нейротрансмитте-рами, участвующими в формировании этих поведенческих моделей.

Поскольку терапевтический эффект антидепрессантов связывают с их способностью блокировать обратный захват норадреналина и серотонина, был проведен поиск потенциальных антидепрессантов среди химических соединений, обладающих свойством блокирования обратного захвата нейротрансмиттеров. Это позволило разработать новые препараты, которые могут избирательно блокировать захват норадреналина, или серотонина, или обоих медиаторов одновременно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn SH Janicak PG, Davis JM, Ayd FA. Advances in the pharmacotherapy of depressive disorders. In.· Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmaco-therapy update. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995; 1(2).

2. Kuhn R. The treatment of depressive states with G-22355 (iniipramine hydrochloride). Am J Psychiatry 1958; 115:459-464.

3. Crane GE. Iproniazid (Marsilid) phosphate, a therapeutic agent for mental disorders and debilitating disease. Psychiatry Res Rep 1957; 8: 142-152.

4. Kline NS. Clinical experience with iproniazid (Marsilid). J Clin Exp Psychopath 1958; 19 (Suppl 1): 72-78.

5. Ayd FJ Jr. Drug-induced depression — fact or fallacy. NY J Med 1958; 58: 354-356.

6. Faucett RL, Litin EM, Achor RW Neuro-pharma-cologic action of rauwolfia compounds and its psychodynamic implications. Arch Neurol Psychi-atr 1957; 77: 513-518.

7. Jensen K. Depression in patients treated with re-serpine for arterial hypertension. Acta Psychiatr Neurol Scand 1959; 34: 195-204.

8. Lemieux G, Davignon A, Genest J. Depressive states during rauwolfia therapy for arterial hypertension. Can Med Assoc J 1956; 74: 522-526.

9. Dollerey CT, Harington M. Methyldopa in hypertension: clinical and pharmacological studies. Lancet 1962; i: 759-763.

10. Smirk H. Hypotensive action of methyildopa. Br Med J 1963; 7:146-155.

11. Sourkes TW. The action of α-methyldopa in the brain. Br Med Bull 1965; 21: 66-69.

12. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.

13. Bunney WE Jr, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13(6): 483-494.

14. Coppen A, Prange AJ, Hill C, Whybrow PC, Nogu-era R. Abnormalities of indolamines in affective disorders. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:474-478.

15. Lapin IP, Oxenkrug GF. Intensification of the central serotonergic processes as a possible determi-

nant of the thymoleptic effect. Lancet 1969; 1: 132-136.

16. Everett GM. The dopa response potentiation test and its use in screening for antidepressant drugs. In: Garattini S, Dukes MNG, eds. Antidepressant drugs. Amsterdam: Excerpta Medica, 1967.

17. Sulser F, Bickel MH, Brodie BB. The action of des-methylimipramine in counteracting sedation and cholinergic effects of reserpine-like drugs. J Phar-macol Exp Ther 1964; 144: 321-330.

18. Sulser F, Owens ML, Dingell JV. In vivo modification of biochemical effects of reserpine by desi-pramine in the hypothala-mus of the rat [Abstract]. Pharmacologist 1967; 9: 213.

19. Seligman ME, Maier SF. Failure to escape traumatic shock. J Exp Psychol 1967; 74:1-9.

20. Overmier JB, Seligman МЕР. Effects of inescapable shock upon subsequent escape and avoidance learning. J Comp Physiol Psychol 1967; 63: 23-33.

21. Seligman ME. Learned helplessness. Ann Rev Med 1972; 23:407-412.

22. Porsolt RD, Anton G, Blavet N, et al. Behavioral despair in rats. A new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol 1979; 47: 379-391.

23. Porsolt RD. Behavioral despair. In: Enna SJ, Ma-lik JB, Richelson E, eds. Antidepressants: neuro-chemical, behavioral, and clinical perspectives. New York: Raven Press, 1981.

В течение последнего десятилетия процесс разработки новых психотропных лекарственных препаратов не зависит от случайный открытий. В настоящее время он предполагает активный выбор интересуемого молекулярного комплекса в ЦНС с последующей разработкой нового вещества, которое стереоспецифически взаимодействует только с этим комплексом-мишенью [1]. Выбор мишени в этом процессе последовательной разработки лекарства основан на имеющемся знании или гипотетическом предположении о патофизиологическом механизме раз-

вития определенных расстройств. Примерами этих специфических механизмов являются:

• Активный захват нейронами нейротранс-миттеров.

• Различные подтипы рецепторов, соответствующие определенным нейтрансмиттерам.

• Структурные единицы ионных канальцев.

Для стереоспецифического воздействия на один из этих механизмов разрабатывается новый молекулярный комплекс. Одновременно структура этого молекулярного комплекса пе-

ределывается таким образом, чтобы он не мог взаимодействовать с другими рецепторами, действие которых связано с нежелательными эффектами (например, холинергические рецепторы). После этого потенциальное лекарственной вещество проходит клинические испытания, результаты которых являются основанием для последующей регистрации. Такая схема разработки новых лекарств стала возможной в психиатрии благодаря накопленным знаниям о центральных и периферических механизмах действия уже существующих психотропных препаратов.

Для того чтобы проиллюстрировать вышесказанное, мы помещаем в табл. 7.2 список лекарств, которые необходимы для воспроизведения того действия, котрое оказывает третичный амин ТЦА — амитриптилин. Дело в том, что при назначении амитриптилина больной наряду с ожидаемым антидепрессивным эффектом испытывает большое количество нежелательных побочных действий.

Таблица 7.2.

Спектр фармакологического действия трициклического антидепрессанта амитриптилина (с примерами препаратов с аналогичным избирательным действием)

При некоторых обстоятельствах лекарство, оказывающее действие на несколько мишеней одновременно, может быть предпочтительней для получения желаемых результатов, таких как более широкое терапевтическое действие (например, широкий спектр действия при таких гетерогенных состояниях, как депрессивное расстройство), большая потенция, более быстрое достижение желаемого эффекта, лучшая переносимость.

При разработке новых лекарственных препаратов существует четыре основные цели:

• Расширение терапевтического индекса препарата.

• Повышение переносимости.

• Сохранение или улучшение их эффективности.

• Сокращение возможного количества фарма-кодинамических и фармакокинетических лекарственных взаимодействий.

Новые препараты, в свою очередь, являются инструментом для дальнейшего совершенствования наших знаний о тех патофизиологических механизмах, которые лежат в основе достижения перечисленных целей. Так, наши представления о биологических механизмах аффективных расстройств сформировались на основе результатов клинических испытаний лекарств и вызванных этими препаратами изменений поведения животных в лабораторных условиях [2]. Существующие сегодня теории можно разделить на следующие категории:

• Нейромедиатор—рецептор.

• Мембрана и катион.

• Нейрофизиологические.

• Биологические ритмы.

• Нейроэндокринные.

• Иммунологические.

• Генетические.

Мы хотели бы подчеркнуть, что эти теории нельзя назвать взаимоисключающими. Так, генетически обусловленный дефект клеточной мембраны может вызвать нарушение регуляции взаимодействия нейромедиатора с рецептором. Это в свою очередь может влиять на систему вторичных мессенджеров в необходимых нам нейронах, что влечет за собой изменение био-

логической ритмики в виде нарушения функциональной активности нейроэндокринной системы.

НЕЙРОМЕДИАТОР

И СВЯЗАННЫЕ С ЭТИМ

ГИПОТЕЗЫ

Моноаминовые теории депрессий

Катехоламиновая теория

Эта гипотеза, впервые выдвинутая в средине 60-х годов, была связана с представлениями о снижении активности катехоламинов (например, норадреналина) в ЦНС [56, 57]. В противоположность этому при мании предполагалось относительное повышение их активности.

Восходящий норадренергический проводящий путь берет начало в локус церелеус (анатомическое образование состоящее из 5000 нейронов, в которых содержится до 85-90% запаса норадреналина в ЦНС) и проецируется в следующие отделы головного мозга:

• Птпокамп.

• Кору больших полушарий.

• Миндалевидное тело.

• Центры нижних отделов ствола мозга, которые управляют деятельностью симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Считалось, что терапевтическое действие антидепрессантов связано с действием именно на эту систему. Гетероциклические антидепрессанты (ЩА) и ИМАО разными способами вызывают повышение активности норадреналина. ЩА блокируют механизм обратного захвата нейротрасмиттера. Это подавление захвата происходит с момента начала лечения и сохраняется при длительном лечении. Однако клинический эффект этого действия возникает только через некоторое время. ИМАО влияют на энзимы, участвующие в процессе дезаминиро-вания. Результат в обоих случаях заключается в повышении концентрации норадреналина. В первых экспериментальных работах на базе этой гипотезы проводилось измерение уровня концентрации основного(ых) метаболита(ов)

норадреналина (например, З-метокси-4-гидро-ксифенилацетиловая кислота) в цереброспинальной жидкости, плазме крови и моче. Целью данных работ было описание биологических механизмов аффективных расстройств, обнаружение биологических маркеров как диагностических показателей и предикторов терапевтической реакции. Эти многообещающие планы не были выполнены в связи с методологическими сложностями при проведении измерений (невозможность учета переферического и центрального происхождения метаболита) и полученными противоречивыми результатами. Результаты большинства исследований показали, что уровень концентрации метаболита в спи-номозговой жидкости одинаковый у здоровых людей и у больных депрессивным расстройством. Возможно, это связано с тем, что уровень концентрации метаболита в спиномозговой жидкости не отражает состояние функциональной активности норадреналина в ЦНС.

Разработанный Schildkraut и др. на этой основе количественный показатель депрессии как прогностический инструмент, иллюстрирует наиболее типичное направление этих исследований [3]. Janicak и др. сообщили об отсутствии какой-либо прогностической ценности показателей содержания этого метаболита в моче у больных униполярной депрессией на фоне антидепрессивной терапии и тем самым подвели итог усилиям исследователей в этом направлении [4]. Мы считаем, что практическое применение данного метода для получения диагностических и прогностических показателей сомнительно [5].

У животных назначение гетероциклических препаратов или ИМАО на период от нескольких дней до нескольких недель более четко совпадает по времени с достижением максимального клинического эффекта [6-9]. Эти временные рамки соответствуют наиболее полным адаптивным изменениям в виде снижения чувствительности постсинаптических рецепторов, которое в свою очередь ведет к снижению активности аденилатциклазы. В первоначальной гипотезе депрессия считалась следствием уменьшения уровня концентрации или высвобождения норадреналина или снижения чув-

ствительности рецепторов. Шпотеза, согласно которой происходит снижение чувствительности рецепторов (или обратная катехоламиновая гипотеза), возникла после того, как было обнаружено, что при длительном назначении антидепрессантов в периферических тканях уменьшается количество р₂-адренергических рецепторов. Таким образом, депрессия может быть результатом гиперадренергического, а не гипо-адренергического состояния. Эта гипотеза подтверждалась нейрофизиологическим действием антидепрессантов при их длительном назначении, которое вызывало уменьшение:

• Содержания тирозин гидроксилазы и норад-реналина в веществе головного мозга.

• Чувствительности и плотности постсинапти-ческих β-адренергических рецепторов.

• Уровня основного обмена в норадренерги-ческих нейронах влокус церелеус.

В данном контексте, первоначальная теория может также оказаться верной, поскольку недостаток пресинаптической нейротрансмиссии может компенсаторно вызывать повышение активности постси-наптических рецепторов. А нормализация пресинаптической активности должна вести к снижению активности (так называемой "нормализации") постсинаптических рецепторов.

Кроме того, в веществе головного мозга жертв самоубийств и в тромбоцитах больных депрессивным расстройством обнаружено повышенное число β- и а₂-адренергических рецепторов [10]. Это может означать, что при патологическом увеличении активности этих ауторецепторов происходит по механизму отрицательной обратной связи снижение выброса норадреналина. Также Crews и Smith (1978) после терапии дезипрамином в течение трех недель отмечают адаптацию (снижение активности) а₂-адренергических рецепторов, что в конечном счете вызывает повышение выделения норадреналина [11].

Все это говорит скорее о снижении, чем о повышении функциональной активности норадреналина в ЦНС (как нейротрансмиттера), поскольку депрессии можно охарактеризовать как состояние повышенной чувствительности кате-

холаминовых рецепторов, вторичное по отношению к недостатку норадреналина. Подобные рассуждения не противоречат первоначальной гипотезе о снижении функциональной активности норадреналина, согласно которому антидепрессанты вызывают нормализацию уровня чувствительности рецепторов. Siever и Davis (1985) усовершенствовали эту концепцию, предполагая возможность нарушения механизма го-меостатической регуляции одновременно в нескольких нейротрансмиттерных системах, что приводит к состоянию неустойчивости и неправильному биохимическому реагированию [12].

Индоламннная теория

Вторым нейротрансмиттером, имеющим отношение к моноаминовой теории, является серо-тонин (5-НТ) [13]. Более 30 лет назад Bunney и Davis (1965) отметили, что 5-НТ может участвовать в механизме развития депрессии.

Этот нейромедиатор содержится в нескольких проводящих путях, среди которых наиболее важным является путь между ядром шва в среднем мозге и лимбико-септальной зоной (гиппокамп и миндалевидное ядро). У больных депрессивными состояниями, и особенно у суицидальных больных, наблюдаются различные изменения в серотонинергической системе, в том числе:

• Снижение уровня концентрации 5-НТ или его метаболита (5-HIAA), а также уменьшение уровня связывания имипрамина и увеличение числа 5-НТ₂ рецепторов в веществе головного мозга (по материалам постмортальных вскрытий жертв самоубийств) [14].

• Увеличение числа 5-НТ₂ рецепторов в тромбоцитах у больных депрессивным расстройством, которые совершали суицидальные попытки [14].

• Снижение уровня концентрации в спиномоз-говой жидкости метаболита 5-HIAA у депрессивных больных, выживших после тяжелой суицидальной попытки [15].

• Уменьшение интенсивности захвата 5-НТъ сочетании с уменьшением количества мест связывания имипрамина в тромбоцитах депрессивных больных [16].

• Ослабление реакции пролактина на в/в введение триптофана (предшественник 5-НТ)

у депрессивных больных. Аналогичные результаты были получены с фенфлурамином и т-хлорфенилпиперазином [17].

• Нейтрализация клинической эффективности антидепрессантов Р-хлорофенилаланином, который подавляет синтез серотонина [18,19].

• Уменьшение содержания в плазме крови предшественников триптофана приводит к снижению качества ремиссии, вызванной лечением антидепрессантами [20].

• Возможное появление самостоятельного или в комбинации с другими препаратами антидепрессивного эффекта триптофана и 5 -гидрокситриптофана (предшественники серотонина) [21].

• Так же, как в случае изменения регуляции β-адренергических рецепторов, антидепрессанты уменьшение количества 5-НТ рецепторов, но не их способность к связыванию [22].

• Повышение реакции пролактина на тирео-тропин-рилизинг гормон, которая опосреду-ется серотонином при проведении электро-шоковай терапии [23].

• Повышение функциональной активности и способности к связыванию 5-НТ₂ рецепторов после применения электрошока (по материалам постмортальных исследований на животных) [24].

Частичные агонисты

В контексте модели рецептор—лиганд становится ясной роль частичных агонисгов. По своей сути эти лиганды являются частичными стимуляторами рецепторов при отсутствии естественных, полных стимуляторов — лигандов. Однако в присутствии естественных лигандов частичные агонисты уменьшают степень стимуляции, так как они конкурируют с полными аго-нистами (например, 5-НТ) в связывании с рецепторами и таким образом выполняют, по сути, функцию антагонистов.

В этом контексте Eison (1990) приводит доводы в пользу общего патологического механизма, лежащего в основе состояния тревоги и депрессии. В поддержку этой позиции он приводит пример азапиронов (буспирон, гепирон, тандоспирон, ипсапирон),.которые модулируют активность серотонина, проявляя свой эф-

фект кай частичные 5-НТ_1А агонисты [25]. Он приходит к заключению, что с точки зрения функциональной активности серотонина (повышения или понижения тонуса системы серотонина), эти препараты способны нормализовать нейронную передачу, которая повышена при состояниях тревоги и недостаточна при депрессивных состояниях.

Другие нейротрансмиттеры

Другие нейротрансмиттерные системы также играют определенную роль в развитии депрессии, включая γ-аминомаслямую кислоту (ГАМК), опиоиды и в особенности дофамин (ДА).

Дофамнн

Randrup первым высказал представления о роли дофамина в формировании депрессии [26]. В последнее время были получены данные о распределении больных с депрессивными расстройствами на две группы по показателю содержания гомованилиновой кислоты (ГВК) в спиномозговой жидкости. В одной группе больных этот уровень сопоставим с таковым у здоровых, а в другой — существенно снижен [6]. Roy и коллеги (1992) также сообщили о возможном прогностическом значении низкого уровня содержания ГВК в моче у больных депрессивным состоянием, которые совершили суицидальную попытку, по сравнению с теми, кто не проявлял суицидального поведения [27]. В соответствии с более ранними исследованиями Muscat и др. (1992) изучали на животных содержание дофамина при воздействии незначительных, но длительных стрессовых факторов [28,29]. Используя эту модель, они пришли к выводу, что агонисты дофамина (квинпирол, бромокриптин), назначаемые периодически, имели такой же эффект, что и трициклические антидепрессанты. Далее они предположили, что периодическое назначение агонистов дофамина (например, психостимуляторов) может оказаться вполне адекватной антидепрессивной терапией и не сопровождаться повышением толерантности и формированием синдрома отмены. В своем отчете Кариг и Mann (1992) приводят возможные доказательства роли дофамина

в развитии депрессивных расстройств [29], включая:

• Низкий уровень ГВК β спиномозговой жидкости у некоторых больных депрессивными расстройствами.

• Повышенная частота депрессивных расстройств при болезни Паркинсона, а также у больных, принимающих препараты, истощающие запасы дофамина или антагонисты дофамина.

• Антидепрессивный эффект препаратов, которые усиливают выделение дофамина.

• Способность различных классов антидепрессантов и электрошока вызывать у животных усиление действия дофамина.

Теории взаимодействия при депрессии

Теория разрешения

Очевидно, что ни одна из теорий, касающаяся какого-то одного нейромедиатора, не объясняет всех существующих данных о депрессии. В результате были разработаны модели, учитывающие взаимодействие двух или более медиаторных систем. Одной из наиболее убедительных стала теория разрешения, которая постулирует, что снижение активности се-ротонина в ЦНС делает возможным развитие депрессивной или маниакальной фазы [30]. Само по себе это не является достаточным условием для возникновения эмоциональных нарушений, и только в сочетании с изменениями в функциональной активности норадреналина формируется та или иная фаза аффективного расстройства (понижение уровня серотонина и снижение активности норадреналина лежат в основе депрессивного расстройства, снижение уровня серотонина и повышение уровня норадреналина определяют возникновение маниакального состояния). Эта гипотеза подтверждается следующими данными исследований, проведенных на лабораторных животных:

• Недостаток 5,6-дигидрокситриптамин (5,6, ДГТ) в ядрах серотонинергических нейронов ослабляет процесс подавления способности к

связыванию β-норадренергических рецепторов, вызываемой действием трициклических антидепрессантов [31, 32].

• Недостаточность 6-гидроксидофамина, приводящая к повреждению серотониновых нейронов в дорсальных и вентральных узлах и в локус церелеус, а также блокаде усиления локомоторных реакций на квипазин после нескольких электрошоков.

Теория адренергически — холинергического равновесия

В другой теории взаимодействия обосновывается дисбаланс между холинергиче-ской и норадренергическими системами

[33]. Проводящие пути центральной холинеги-ческой системы исходят в основном из базаль-ных ядер. Относительное увеличение активности этой системы по сравнению с активностью центральной норадренергической системы может играть существенную роль в формировании депрессии, тогда как относительное уменьшение активности этой же системы может вести к формированию маниакального состояния. Некоторые вещества с холиномиметическими свойствами (например, предшественники аце-тилхолина, холинергические агонисты, ингибиторы холинэстеразы) могут иметь клинически положительный эффект при лечении мании (см. разд. "Альтернативные схемы лечения" гл. 10). Нарушения холинергической активности может лежать в основе расстройства сна, возникающем при депрессивных состояниях. При назначении электросудорожной терапии наблюдаются следующие явления, которые согласуются с этой теорией:

• Уменьшение уровня содержания ацетилхо-лина в веществе головного мозга.

• Повышение активности холинацетилтранс-феразы, фермента, играющего наиболее важную роль в разложении ацетилхолина.

• Вызывает высвобождение ацетилхолина в спиномозговую жидкость.

• После серии сеансов формирует характерную картину на электроэнцефалограмме с замедлением ритмики, что чаще всего является следствием холинергического действия.

Теория нескольких измерений

Сторонники этой гипотезы описывают три вида нейрохимических нарушений:

• Причинные.

• Феноменологические.

• Эпифеноменологические (возможно, положительные маркеры состояния).

Так же, как и другие авторы до них, Emrich и соавторы предполагают, что чисто нейрохимические нарушения не объясняют все многочисленные несоответствия и противоречия в результатах исследований с применением различных стабилизаторов настроения [34]. Они высказываются в пользу неустойчивости нескольких нейромедиаторных систем в различных областях мозга.

Они утверждают, что три препарата—стабилизатора настроения (литий, вальпроат, кар-бамазепин) могут оказывать свое действие в двух разных зонах головного мозга, ответственных за эмоциональную регуляцию (одна отвечает за формирование депрессии, другая — мании). Нарушения в этих зонах могут быть связаны с различными нейромедиаторными системами. При этом стабилизатор настроения может действовать на обе зоны, а однонаправленные препараты (например, гетероциклические антидепрессанты) только на одну из зон.

Теория нарушения системы вторичных мессенджеров

Основой рецептора являются гликопротеиды, вкрапленные в двойной слой липидов в клеточной мембране. Они способны обнаруживать минимальные количества определенных лиган-дов (нейротрансмиттеров, гормонов и т.п.). Такое взаимодействие между рецептором и лиган-дом происходит в рамках системы клеточной трансдукции (энзимы, ионные канальцы), которая управляет различными внутриклеточными процессами.

Исследования внутриклеточной системы передачи информации показали, что ее нарушение, связанное с мембранным рецептором и нейротрансмиттером (системой первичных мессенджеров), может

являться патогенетически важным в развитии эмоциональных расстройств [35].

В связи с этим было высказано предположение, что аффективные нарушения являются результатом взаимных помех между основными системами внутриклеточного преобразования информации (аденилат-циклазой и системой С фосфолипазы). Так, депрессия может быть следствием снижения функционирования циклических монофосфатов, опосредующих клеточную реакцию, при одновременном доминировании (абсолютном или относительном) системы преобразования информации с помощью иноситол трифосфат-диациглицерола. Обратное соотношение может быть связано с развитием мании.

ТЕОРИЯ ВЗАМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ И КАТИОНОВ

Некоторые функции клеточной мембраны (мембранный потенциал, транспорт моноаминов и обратный захват) частично зависят от механизма переноса катионов. Существует предположение о генетическом нарушении одного из звеньев этого механизма, которое ведет к дисфункции клеточной мембраны, являющейся предпосылкой развития аффективного расстройства. Так, у больных с биполярным расстройством обнаруживается определенное более высокое соотношение между внутриклеточным и внешним содержанием лития, чем у здоровых людей [36,37]. Эти данные позволяют говорить о роли лития в патогенезе и терапии аффективных расстройств,

ТЕОРИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

Halberg (1968) сформулировал понятие дисин-хронизации циркадных ритмов при депрессии, в то время как Goodwill (1982) обнаружил ускорение ритмики у больных, страдающих депрессивными расстройствами, a Schulz и Lund (1985) — снижение амплитуды в этих фазах [38-40]. Примечательным является способность антидепрессантов менять эту ритмику, вероят-

но, путем связывания с рецепторами супрахи-азматических ядер [41].

Соответствующим примером этому могут служить нарушения режима сна и бодрствования у больных депрессивными расстройствами. Сюда входят компоненты, как не связанные с фазой быстрого движения глаз, включая:

• Уменьшение общего времени сна.

• Увеличение периода засыпания.

• Снижение порога пробуждения.

• Увеличение периода бодрствования.

• Раннее утреннее пробуждение и бессонница, так и связанные с фазой быстрого движения глаз:

• Сокращение времени перехода к фазе быстрого движения глаз.

• Увеличение в процессе сна частоты появления фаз быстрого движения глаз.

• Перераспределение частоты этих фаз с увеличением в утренние часы.

Наличие у больного трех последних компонентов свидетельствует о состоянии перевозбуждения [31].

Представления о биологической основе сезонных аффективных расстройств и терапевтического действия фототерапии также относятся к этой группе теорий. Например, Skewerer и коллеги сообщили, что уровень концентрации норадреналина в плазме крови и степень выраженности депрессивной симптоматики при сезонных аффективных расстройствах находятся в обратно пропорциональной зависимости [42]. Depue и др. в своем исследовании возможной роли дофамина в патогенезе сезонного аффективного расстройства отмечают, что изначальный уровень пролактина не меняется в зависимости от времени года или успешно проведенного светолечения [43]. Этот уровень был значительно ниже в основной группе, чем в контрольной, следовательно, он может служить отличительным маркером сезонного аффективного расстройства.

Эти результаты не исключают возможной роли серотонинергической системы, которая может также влиять на уровень пролактина. Имеются указания на антидепрессивный эф-

фект таких веществ, как L-триптофан и rf-фен-флурамин—непрямых агонистов серотонина [44]. Jacobsen сообщил об эйфорической, стимулирующей реакции на введение агониста серотонина тСРР у 10 больных сезонным аффективным расстройством [45]. В заключение Lacoste и Wirz-Justice описали сезонные колебания уровня серотонина у здоровых людей (зимой этот уровень существенно ниже, чем летом) [46].

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ТЕОРИИ

С депрессией связывают гиперсекрецию кор-тизола, ослабление реакции гормона роста и пролактина, ослабление реакции тиреотропин-стимулирующего гормона, снижение секреции лютеинизирующего гормона и нарушения в активности β-эндорфина, вазопрессина и кальци-тонина.

Как подытожили Gold и др. (1988), острые психические и физиологические изменения при общем адаптационном синдроме почти полностью идентичны нарушениям при депрессивном расстройстве [47]. Они высказали предположение, что депрессию можно трактовать как вышедшую из-под обычного контроля острую генерализованную стрессовую реакцию. Далее, они ссылаются на нарушение активности глюкокортикоидов, которой обычно противодействуют нейроны, продуцирующие адрено-кортикотропный рилизинг гормон, а также нейроны локус церелеус, входящие в норадре-нергическую систему и дополнительно опо-средующие иммуносупрессию. Эта активность обычно противостоит чрезмерному или продолжительному проявлению стрессовой реакции.

Расстройство циркадного ритма корти-зола связывают с дисрегуляцией по оси гипо-талямус—гипофиз—надпочечники. Депрессия ассоциируется с утратой механизма обратной связи в регуляции секреции кортизола, что приводит к формированию высокого уровня кортизола. Тест дексаметозоновой супрессии демонстрирует связь между депрессивным расстройством и секрецией кортизола. Приблизительно у 50% больных депрессивным расстройством отсутствует реакция подавления кортизола. Бо-

лее того, сохранение этого феномена, несмотря на клиническое улучшение состояния больного, свидетельствует о высоком риске обострения заболевания или вероятности суицидальной попытки [48,49].

Нарушение регуляции по оси гипоталамус— гипофиз—надпочечники вызывает снижение тиреоидной функции. Вероятно, существование связи между нарушением реакции тиреотроп-ного гормона на тиреотропин-рилизинг гормон и депрессивной симптоматикой. У больных униполярным расстройством эта реакция ослаблена, а у депрессивных больных, страдающих биполярным расстройством, — повышенная (см. также гл. 1).

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА

Согласно существующим гипотезам, депрессия может изменять состояние иммунной системы или нераспознанный инфекционных процесс может вызывать эмоциональные расстройства. Bartrop и др. (1977) и Schleifer и др. (1983) сообщали об ослаблении иммунной системы после периода тяжелых личных переживаний [50,51].

Schleifer и др. (1989) обнаружили существенные, связанные с возрастом, иммунологи-ческие различия при сравнении 91 депрессивного больного с униполярным расстройством с контрольной группой здоровых людей. В частности, у депрессивных больных пожилого возраста не усиливается митогенная реакция и не происходит увеличение числа Т4 лимфоцитов в отличие от представителей контрольной группы [52]. Не исключено также, что в возникновении этого феномена играет определенную роль повышение уровня кортизола.

Возможно, что при некоторых подтипах депрессивных расстройств происходит изменение состояния иммунной системы. Теория об инфекционном происхождении аффективных расстройств до сих пор адекватно на исследовалась.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА

Генетические исследования указывают на участие наследственных факторов в в развитии первичных аффективных расстройств.

В семьях больных биполярным расстройством выявлена высокая частота биполярных и униполярных аффективных расстройств у ближайших родственников (диагноз униполярного расстройства можно считать относительным, так как часть больных, возможно, еще не перенесла маниакальный эпизод). В семьях больных униполярным расстройством отмечается высокая частота именно униполярного, а не биполярного расстройства. Если допустить, что униполярное и биполярное расстройства наследуются независимо друг от друга, то можно говорить как минимум о двух вариантах депрессивного расстройства. Мы до сих пор не обладаем сведениями о локализации генов, ответственных за возникновение аффективных расстройств, так же как не знаем, каким образом происходит трансформация генетической информации из поврежденных генов в заболевания эмоциональной сферы. Исследования с использованием рекомбинантной ДНК позволяют определять возможные локусы, связанные с аффективными расстройствами (вероятно, X или XI хромосомы) [53]. Возможно, и в других хромосомах существуют локусы, связанные с аффективной патологией [54]. И униполярные, и биполярные аффективные расстройства имеют тенденции к рекуррентному и прогрессирующему течению.

Post (1992) высказал предположение, что нарушение экспрессии гена в раннем эпизоде под воздействием стресса, может иметь далеко идущие последствия, отражающиеся на чувствительности к тем же стрессам, различиях в терапевтической реактивности и т. д. С этих позиций он высказывает убеждение, что адекватная медикаментозная профилактика может прерывать явление "эпизода, порождающего эпизод", но последующие обострения могут нейтрализовать эффект предыдущей терапии [55].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Со времени появления первой катехоламино-вой гипотезы, в которой пытаются выделить биологический механизм, лежащий в основе эмоциональных расстройств, наметился постепенный переход от рассмотрения единичных медиаторных систем к оценке взаимоотноше-

ний между различными нейротрансмиттерами. Самые последние теории рассматривают не только действие подобных "первичных мессен-джеров" на клеточные рецепторы, а и процесс внутриклеточной трансформации информации системой "вторичных мессенджеров" в постси-наптических нейронах.

Также многие из этих нейротрансмиттер-ных систем взаимодействуют с нейроэндокрин-ными факторами, циркадной ритмикой и нейро-физиологическими функциями, которые могут нарушаться при аффективных расстройствах. К тому же основой этой патологии могут быть генетические факторы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn S. Targeted pharmacokinetics in depression management: comparative pharmacokinetics of fluoxetine, paroxetine, and sertraline. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9:13-20.

2. Richelson E. Biological basis of depression and therapeutic relevance. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl6):4-10.

3. Mooney JJ, Schatzberg AF, Cole JO, et al. Urinary 3-methoxy-4-hydroxy phenylglycol and the Depression-Type Score as predictors of differential responses to antidepressants. J Clin Psychopharmacol 1991; 11(6): 339-343.

4. Janicak PG, Davis JM, Chan C, Altman E, Hede-ker D. Failure of urinary MHPG levels to predict treatment response in patients with unipolar depression. Am J Psychiatry 1986; 143:1398-1402.

5. Davis JM, Bresnahan DB. Psychopharmacology in clinical psychiatry. In: Hales RE, Frances AJ, eds. Psychiatry update. American Psychiatric Association Annual Review. Vol 6. Washington DC: American Psychiatric Press, 1987.

6. Vetulani J, Stawarz RJ, Dingell JV, Sulser F. A possible common mechanism of action of antide-pressant treatments: reduction in the sensitivity of the nonadrenergic cyclic AMP-generating system in the rat limbic forebrain. Naunyn-Schmiede-bergs Arch Pharmacol 1976; 293(2): 109-114.

7. Banerjee SP, Kung LS, Riggi SJ, Chanda, SK. Development of beta-adrenergic receptor subsensiti-vity by antidepressants. Nature 1977; 268:455-456.

8. Pandey GN, Heinze WJ, Brown BD, Davis JM. Elec-troconvulsive shock treatment decreases beta-adrenergic receptor sensitivity in rat brain. Nature 1979; 280; 234-235.

9. Pandey GN, Janicak PG, Javaid JI, Davis JM. Increased ³H-clonidine binding in the platelets of patients with depressive and schizophrenic disorders. Psychiatry Res 1987; 28: 73-88.

10. Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG, Marks RC, Davis JM. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 1990; 28: 215-222.

11. Crews FJ, Smith CB. Presynaptic alpha receptor subsensitivity after long-term antidepressant treatment. Science 1978; 202: 322-324.

12. Siever LJ, Davis KL Overview: toward a dysregu-lation hypothesis of depression. Am J Psychiatry 1985; 142: 1017-1031,

13. Bunney WE, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13: 483-494.

14. Stanley M, Mann JJ. Increased serotonin-2 binding sites in frontal cortex of suicide victims. Lancet 1983; i: 214-216.

15. Asberg M, Schalling D, Traskman-Bendy L, Wagner A. Psychobiology of suicide, impulsivity and related phenomena. In: Meltzer HY, ed. Psycho-pharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 655-668.

16. Tuomisto J, Tukiainen E. Decreased uptake of 5-hydroxytryptamine in blood platelets from depressed patients. Nature 1976; 262: 596-598.

17. Price LH, Charney DS, Delgado PL, Heninger GR. Serotonin function and depression: neuroendo-crine and mood responses to intravenous L-tryp-tophan in depressed patients and healthy comparison subjects. Am J Psychiatry 1991; 148: 1518-1525.

18. Shopsin B, Freedman E, Gershon S. PCPA reversal of tranylcypromine effects in depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 811-819.

19. Shopsin B, Gershon S, Goldstein M, Freedman E, Wilk S. Use of synthesis inhibitors in defining a role for biogenic amines during imipramine treatment in depressed patients. Psychopharmacol Commun 1975; 1: 239-249.

20. Delgado PL, Charney DS, Price LH, Landis H, Heninger GR. Serotonin function and the mechanism of antidepressant action: reversal of antidepressant induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 411-418.

21. Van Praag HM. Management of depression with serotonin precursors. Biol Psych 1981; 16: 291-310.

22. Peroutka SJ, Snyder SH. Long-term antidepressant treatment decreases spiroperidol-labelled sero-tonin receptor binding. Science 1980; 210; 88-90.

23. Aperia B, Thoren M, Wetterberg L Prolactin and thyrotropin in serum during ЕСТ in patients with major depressive illness. Acta Psychiatr Scand 1985; 72: 302-308.

24. Stockmeier CA, Kellar KJ. In vivo regulation of the serotonin-2 receptor in rat brain. Life Sci 1986; 38:117-127.

25. Eison MS. Azapirones: mechanism of action in anxiety and depression. Drug Therapy 1990; Aug (Suppl): 3-8.

26. Randrup A, Munkvad I, Fog R, et al. Mania, depression and brain dopamine. In: Essman WB, Valzelli L, eds. Current developments in psychop-harmacology. New York: Spectrum Publications, 1975; 207-209.

27. Roy A, Karoum F, Pollack S. Marked reduction in indices of dopamine metabolism among patients with depression who attempt suicide. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:447-450.

28. Muscat R, Papp M, Willner P. Antidepressant-like effects of dopamine agonists in an animal model of depression. Biol Psychiatry 1992; 31:937-946.

29. Kapur S, Mann JJ. Role of the dopaminergic system in depression. Biol Psychiatry 1992; 32:1-17.

30. Prange AJ Jr, Wilson 1C, Lynn CW, Alltop LB, Stike-leather RA. L-Tryptophan in mania. Arch Gen Psychiatry 1974; 30: 56-62.

31. Stockmeier CA, Martino AM, Kellar KJ. A strong influence of serotonin axons on β-adrenergic receptors in rat brain. Science 1985; 230:323-325.

32. Janowski A, Okada F, Manier DH, Applegate CD, Sulser F, Streranka LR. Role of serotonergic input in the regulation of the β-adrenergic receptor-coupled adenylate cyclase system. Science 1982; 218: 900-901.

33. Janowsky DS, El-Yousef MK, Davis JM, Sekerke HJ. A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression. Lancet 1972; 2:632-635.

34. Emrich HM/Wolf R. Recent neurochemical and pharmacological aspects of the pathogenesis and therapy of affective psychoses. Pharmacol Toxi-col 1990; 66 (Suppl 3): 5-12.

35. Wachtel H. The second messenger dysbalance hypothesis of affective disorders. Pharmacopsychi-at 1990; 23: 27-32.

36. Dorus E, Pandey GN, Shaughnessy R, et al. Lithium transport across red blood cell membrane: a cell membrane abnormality in manic-depressive illness. Science 1979; 205:932-934.

10. _

37. Pandey GN, Dorus E, Davis JM, Tosteson DC. Lithium transport in human red blood cells: genetic and clinical aspects. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 902-908.

38. Halberg F. Physiological considerations underlying rhythmicity with special reference to emotional illness. In: de Ajuriaguerra JG, ed. Cycles biologique et psychiatric. Paris: Geneve & Masson, 1968.

39. Goodwin FK, Wirz-Justice A, Wehr T. Evidence that the pathophysiology of depression and the mechanism of action of antidepressant drugs involve alterations in circadian rhythms. Adv Bio-chem Psychopharmacol 1982; 31:1-11.

40. Schulz H, Lund R. On the origins of early REM episodes in the sleep of depressed patients: a comparison of 3 hypotheses. Psychiatry Res 1985; ' 16:65-77.

41. Wirz-Justice A, Krauchi K, Morimasa T, Willener R, Peer H. Circadian rhythm of ³H-imipramine binding in the rat suprachiasmatic nuclei. Eur J Phar-acol 1983; 87: 331-333.

42. Skewerer RB, Duncan C, Jacobsen FM, et al. The neurobiology of seasonal affective disorder and phototherapy. J Biol Rhythms 1988; 3:135-153-

43. Depue RA, Arbisi P, Spoont MR, Ainsworth RT. Dopamine functioning in the behavioral facilitation system and seasonal variation in behavior: normal population and clinical studies. In: Ro-senthal NE, Blehar MC, eds. Seasonal affective disorders and phototherapy. New York: Guilford Press, 1989.

44. O'Rourke D, Wurtmann JJ, Brzeskinski A, Abou-Nader T, Marchant P, Wurtman RJ. Treatment of seasonal affective disorder with d-fenfluramine. Ann NY Acad Sci 1987; 499: 329-330.

45. Jacobsen FM, Sack DA, Wehr ТА, Rogers S, Ro-senthal NE. Neuroendocrine response to 5-hy-droxytryptophan in seasonal affective disorder. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:1086-1091.

46. Lacoste V, Wirtz-Justice A. Seasonal variation in normal subjects: an update of variables current in depression research. la· Rosenthal NE, Blehar MC, eds. Seasonal affective disorders and phototherapy. New York: Guilford Press, 1989.

47. Gold PW, Goodwin FK, Chrousos GP. Clinical and biochemical manifestations of depression: relation to the neuro-biology of stress. Parts 1 and 2. N Engi J Med 1988; 319 (6): 348-353 and 1988; 319(7): 413-420.

48. Dysken MW, Pandey GN, Chang SS, Hicks R, Davis JM. Serial postdexamethasone cortisol levels in a

patient undergoing ЕСТ. Am J Psychiatry 1979; 136(10): 1328-1329.

49. The АРА Task Force on Laboratory Tests in Psychiatry. The DST: an overview of its current status in psychiatry. Am J Psychiatry 1987; 144: 1253-1262.

50. Bartrop RW, Lazarus L, Luckhurst E, Kiloh LG, Penny R. Depressed lymphocyte function after bereavement. Lancet 1977; i: 834-836.

51. Schleifer SJ, Keller SE, Camerino M, Thornton JC, Stein M. Suppression of lymphocyte stimulation following bereavement. JAMA 1983; 250(3): 374-377.

52. Schleifer SJ, Keller SE, Bond RN, Cohen J, Stein M. Major depressive disorder and immunity: role of age, sex, severity and hospitalization. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 81-87.

53. Gershon ES, Berrettini W, Nurnberger JJr, Goldin LR. Genetics of affective illness. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology. the third generation of progress. New Yorfc Raven Press, 1987:481-491.

54. Berretini WH, Goldin LR, Gelernter S, Gejman PV, Gershon ES, Detera-Wadleigh S. X-chromosome markers and manic-depressive illness: rejection of linkage to x_q28 in nine bipolar pedigrees. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 366-373.

55. Post RM. Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder. Am J Psychiatry 1992; 149:999-1010.

56. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.

57. Bunney WE Jr,DavisJMNorepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13(6): 483-494.