Лечение острого маниакального эпизода

Биполярное расстройство, в частности острое маниакальное состояние, является одним из наиболее тяжелых болезненных состояний и представляет даже для наиболее опытных вра­чей сложную диагностическую и терапевтичес­кую задачу. В США около 3 млн людей наблю­даются врачами по поводу этого заболевания, однако считается, что еще несколько милли­онов людей, страдающих этим заболеванием, либо не обращаются (или не направляются) к специалистам, либо лечатся неадекватно и не­эффективно.

Это заболевание характеризуется рекур­рентным течением и периодическим возникно­вением рецидивов. Так, в течение первого года после перенесенного эпизода болезни у поло­вины больных возникает повторный приступ мании, гипомании или депрессии [1]. Фактора­ми, связанными с повышенным риском возник­новения повторного приступа, являются:

• Число перенесенных приступов болезни.

• Особенности клинического состояния (на­пример, смешанное состояние).

 

• Сопутствующие личностные расстройства (например, пограничные, нарцистические и истероидные личностные нарушения).

• Токсикоманическая или алкогольная зависи­мость.

Мы сосредоточиваемся в основном на обо­сновании фармакологических и биологических способов лечения этого заболевания, однако, придерживаемся мнения, что без использова­ния хорошо продуманных социально-психологи­ческих реабилитационных мероприятий окон­чательные результаты лечения оказываются ниже ожидаемых. Таким образом, оптимальная схема лечения предполагает использование следую­щих видов терапии:

• Основных препаратов стабилизаторов на­строения (литий, дивалпроэкс натрия, карба-мазепин); антипсихотических препаратов; ан-ксиолитических препаратов; антидепрессантов.

• Различных комбинаций лекарственных пре­паратов.

• Электросудорожной терапии.

 

• Интенсивных социально-психологических терапевтических мероприятий (например, семейная терапия; групповая терапия; когни­тивно-поведенческая терапия; различные ре­абилитационные программы).

Так же, как и в случае наблюдаемого сейчас прогресса в области разработки новых антидеп­рессантов и антипсихотических препаратов, фармакотерапия биполярного расстройства находится на этапе грандиозных изменений. Данные об эффективности стабилизаторов на­строения при лечении биполярного расстрой­ства касаются следующих аспектов:

• Терапия острого состояния (обострения).

• Предотвращение обострения в процессе те­рапии текущего эпизода болезни.

• Предотвращение будущих приступов болезни.

Мы предлагаем обзор существующей ли­тературы по неотложной, поддерживающей и профилактической терапии, акцентируя внима­ние на результатах контролируемых исследова­ний, сравнивающих рассматриваемые терапев­тические средства с плацебо или стандартны­ми способами лечения. В тех случаях, когда это возможно, результаты обобщаются с использо­ванием мета-анализа (см. гл. 2).

ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СТАБИЛИЗАТОРЫ НАСТРОЕНИЯ

Литий

Показания и противопоказания

В течение более чем 25 лет литий был стандарт­ным лекарственным препаратом в терапии би­полярного расстройства прежде всего благодаря большому числу накопленных данных о его эф­фективности при поддерживающем и профи­лактическом лечении. Это является важнейшим соображением с учетом рекуррентной природы рассматриваемого заболевания. Таким образом, врач, выбирая схему активной терапии, должен представлять, что большинство больных нужда­ется в достаточно продолжительном последую­щем приеме поддерживающей терапии.

В течение депрессивной фазы больные час­то нуждаются в дополнительном назначении 15^,

 

антидепрессивных препаратов. Это может ус­ложнять процесс лечения, поскольку существу­ет вероятность развития у больного противопо­ложной, маниакальной фазы, частой смены фаз или терапевтической резистентности в рамках текущей фазы болезни [2, 3].

Эффективность лития была установлена в пределах терапевтического диапазона уровня концентрации препарата в крови (как в смыс­ле оптимальной терапевтической реакции, так и минимальных побочных явлений и токсичес­ких осложнений). Оптимизм по поводу терапев­тического действия лития несколько угас в свя­зи с тем, что у значительной части больных терапевтическая реакция на него или отсутству­ет, или недостаточна, а также могут наблюдать­ся явления непереносимости побочных свойств препарата. В этом контексте и с учетом тревож­но высокого уровня суицидов среди нелеченных или недостаточно леченных больных биполяр­ным расстройством возникает потребность в дру­гих эффективных терапевтических средствах. И наконец, литий обладает слишком узким те­рапевтическим индексом и многочислен­ными побочными свойствами, которые ограничивают возможности его широко­го применения, особенно при длительной поддерживающей терапии. Действительно, 75% больных, принимающих это средство, ис­пытывают побочные явления со стороны почек, желудочно-кишечной системы, тиреоидной системы и/или нервной системы [4].

Литий может также использоваться при лечении больных в депрессивной фазе бипо­лярного расстройства как в виде монотерапии, так и в виде дополнения к применяемым ан­тидепрессивным препаратам. Также его мож­но использовать при лечении терапевтически резидентных больных с маниакальным состо­янием в комбинации с дивалпроэксом натрия или карбамазепином (см. гл. 7).

Эффективность

Литий в сравнении с плацебо

Schou (1954) в своей работе, ставшей уже клас­сической, описывал течение болезни у несколь­ких больных биполярным расстройством и по­казал, что назначение лития вызывает фор-

мирование ремиссии, резко меняя течение бо­лезни [5]. Работа эта не носила систематичес­кого характера, хотя нескольким больным и назначалось плацебо, поэтому мы не можем ее включить в наш мета-анализ. Bunney, Goodwill, Davis и Fawcett (1968) сообщили о случае лече­ния больного литием и плацебо, согласно лон-гитудинальной методике исследования типа А-В-А. При этом у больного при первоначаль­ном назначении плацебо терапевтическая ре­акция не наблюдалась, затем при переключении на литий его состояние существенно улучши­лось, а после отмены лития у него возникли признаки обострения [6]. Они также описали случай другого больного, у которого не возни­кало терапевтической реакции при продолжи­тельном вводном 10-дневном периоде назначе­ния плацебо, затем проявилась положительная реакция на назначение лития и повторное обо­стрение после прекращения его назначения. В последующем Goodwill и др. (1969) дополни­тельно описали еще два клинических случая с определенной терапевтической реакцией на литий, четыре случая с вероятной реакцией на литий, один — с сомнительной реакцией и три случая, в которых наблюдалось ухудшение симп­томатики при применении лития. Однако в этом исследовании не проводилось сопостав­ление с контрольной группой [7]. Эти клиничес­кие сообщения говорили в пользу терапевти­ческой эффективности препаратов лития.

Опубликованные данные включают мате­риалы исследования 107 больных с использо­ванием двойного слепого метода и рандомизи­рованного распределения назначений. Соглас­но результатам этих исследований, эффектив­ность лития в лечении больных в период мани­акального приступа была выше эффективнос­ти плацебо [8-10] (табл. 10.2).

 

Maggs (1963) провел двойное слепое ран­домизированное плацебо контролированное исследование терапевтического применения лития без сопутствующих назначений [8]. Он подтвердил преимущество лития в сравнении с плацебо, однако истинное различие между ле­карственным препаратом и плацебо им было показано неправильно, так, при подсчете он не учитывал тех больных, которые прервали при­ем плацебо в процессе исследования. Stokes (1971) также провел 10-дневное с плацебо конт­ролем двойное слепое рандомизированное ис­следование применения лития с использовани­ем незначительных дополнительных дозировок антипсихотических препаратов. Он переклю­чал каждые 10 дней больных, не реагирующих на назначения, с активных лекарственных пре­паратов на плацебо и наоборот (не более 4 пе­реключений). Он также пришел к выводу о пре­имуществе лития по отношению к плацебо [9]. 10-дневный период, возможно, недостаточен для получения полной реакции на терапию ли­тием. В 1976 г. Stokes использовал такую же пе­рекрестную методику исследования, но уже с назначением высоких и низких дозировок лития [10]. Обобщая данные двух своих исследований, он смог продемонстрировать взаимоотношение между качеством формирования ремиссии и те­рапевтической реакцией на определенную дози­ровку препарата (и достигнутый уровень кон­центрации в крови). Совсем недавно Bowden и коллеги в рамках мультицентрового исследова­ния дивалпроэкса натрия провели сравнение лития и плацебо. Они значительно увеличили число больных с обязательным контролем (110 больных: 74 — плацебо, 36 — литий) [11]. Зна­чительным улучшением считалось редуцирова­ние признаков маниакального состояния на 50% по шкале Признаков аффективных рас-

Таблица 10.2.

Эффективность лития в сравнении с плацебо: лечение острого маниакального состояния

Число больных	Число больных, проявившихтерапевтическую реакцию на литий, %	Число больных, проявивших терапевтическую реакцию на плацебо, %	Различие, %	Среднее квадратическое отклонение	Значение р
107	54	31	23	6,0	0,01

-       451

стройств и шизофрении (динамика) (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia -Change — SADS-C). В группе больных, прини­мавших литий, эти изменения составили 49%, в группе плацебо - 25% (р<0,025).

Литий в сравнении

с антипсихотическими препаратами

До появления лития антипсихотические препа­раты были средствами первого выбора при ле­чении острого маниакального состояния. Кли­нический опыт свидетельствует, что в некото­рых случаях эти препараты являются единст­венным эффективным средством терапии (на­пример, назначение депо препаратов в случае лечения больных, несоблюдающих терапевти­ческий режим). Наш мета-анализ пяти методи­чески четко спланированных исследований, сравнивающих монотерапию нейролептиками с монотерапией литием при лечении острого маниакального состояния, показал более высо­кую терапевтическую эффективность лития, однако и при использовании нейролептиков положительная реакция возникала у более чем 50% больных [4, 12-16]. Позже Rifkin с сотруд­никами сравнивали эффективность использо­вания галоперидола в трех различных дозиров­ках при лечении 47 больных с острыми маниа­кальными состояниями в виде монотерапии на протяжении шести недель [17]. Положительная терапевтическая реакция возникла у 72% боль­ных (при подсчете не учитывались больные, прекратившие прием препарата до окончания исследования). Применявшиеся суточные дози­ровки галоперидола в 10, 30 и 80 мг были оди­наково эффективны. Последнее особенно примечательно и соответствует современ­ным данным о том, что низкие дозировки галоперидола при лечении больных ши­зофренией и шизоаффективным рас­стройством столь же эффективны, как и средние или высокие дозировки [18].

Сравнение результатов лечения острого маниакального состояния литием и антипсихо­тическими препаратами проводилось достаточ­но систематически. Многие считают, что литий вызывает более качественную терапевтическую реакцию. Однако подобное мнение трудно про-

 

 

верить с помощью контролированных испыта­ний. Один из больных, сравнивая действие пре­паратов, предложил аналогию с неуправляемым двигателем автомобиля, когда резкий удар по тормозам напоминает действие галоперидола, а настройка карбюратора — действие лития [19]. Литий имеет достаточно узкий круг показаний и предназначен в первую очередь для лечения больных с биполярным расстройством, являясь мало эффективным при лечении больных ши­зофренией, особенно с хроническим вариан­том течения. Учитывая этот узкий круг показа­ний, включение больных шизофренией и ши-зоаффективной патологией в исследования по сравнению эффективности лития с антипсихо­тическими препаратами создает методическую ошибку, которая приводит к отрицательным результатам в отношении лития. Кроме того, действие антипсихотических препаратов про­является раньше, и поэтому методики исследо­ваний, которые предполагают возможность раннего прекращения больным приема препа­ратов, будут ошибочно недооценивать относи­тельную эффективность лития.

Контролированные испытания: В табл. 10.3 обобщены результаты четырех из пяти методически четко спланированных исследо­ваний, сравнивающих терапевтическую эф­фективность лития и антипсихотических препа­ратов при лечении больных с классическим ма­ниакальным состоянием. Каждое исследование проводилось с использованием двойного слепого метода и с хорошо продуманным подбором контрольной группы. Результа­ты всех исследований продемонстрирова­ли преимущество лития по отношению к антипсихотическим препаратам, а мета-анализ показал, что это различие имело высокую статистическую значимость.

Platman (1970) сравнивал динамику состоя­ния 13 больных, принимавших литий, и 10 боль­ных, принимавших хлорпромазин. Общая эф­фективность лития была выше, однако раз­личия по показателям отдельных шкал не имели статистической значимости [20]. Общее состо­яние больных, принимавших литий, было зна­чительно лучше, чем состояние больных, при­нимавших хлорпромазин, поскольку первые в

 

Таблица 10.3.

Эффективность лития в сравнении с антипсихотическими препаратами: лечение острого маниакального состояния

Число больных, Исследование               проявивших реакцию на литий		Число больных,             Число больных,              Число больных, не проявивших         проявивших реакцию   не проявивших реакцию реакцию на литий       на антипсихотический    на антипсихотический
			препарат	препарат
Johnson и др. (1968, 1971)	16	2	8	3
Spring и др. (1970)	8	1	3	3
Takahashi и др. (1975)	33	4	24	10
Shopsin и др. (1971)	7	3	3	17
Итого	64 (89%)	10 (11%)	38 (54%)	33 (46%)

Среднее квадратическое отклонение равно 13,1; р-0,0003

Адаптировано по: Janicak PG, Newman RH, Davis JM. Advances in the treatment of mania and related disorders: a reappraisal. Psychiatr Ann 1992; 22 (2): 94.

большинстве случаев были выписаны из стацио­нара без каких-либо дополнительных терапев­тических рекомендаций, а все больные в по­следней группе нуждались в дополнительных назначениях. Мы не можем включить его работу в наш мета-анализ, так как в ней приведены дан­ные по каждому больному, однако результаты этого исследования соответствуют результатам работ, представленных в табл. 10.3. В целом ре­зультаты этих исследований, в связи с незначи­тельностью выборок больных должны интер­претироваться с осторожностью.

Prien и др. (1972) изучали 255 больных с диагнозом маниакального состояния в рамках биполярного или шизоаффективного расстрой­ства. Этим больным назначался литий или хлорпромазин [23]. Они подразделяли больных по признаку ажитации на две категории — с высокой и умеренной ее степенью. Оценка про­водилась с использованием Мультидименсио-нальной психиатрической шкалы для стацио­нарных больных (Inpatient Multidimentional Psy­chiatric Scale — IMPS), где ажитация описывается в таких терминах, как "проявление повышенной активности, неутомимости и двигательное уско­рение". Использовалась также BPRS для установ­ления исходного уровня таких показателей, как возбуждение, способность к общению, пере­оценка собственной личности, манерность, со­стояние внутреннего напряжения и интеллекту­альная дезорганизация. Больные были распре­делены на 4 группы: с выраженными явлениями психомоторной активности, принимающие ли­тий (1-я) или хлорпромазин (2-я) и с умерен-

 

ными явлениями психомоторной активности, принимающие литий (3-я) или хлорпромазин (4-я). После того как 22% больных, принимав­ших литий, и 14%, принимавших хлорпрома­зин, прервали лечение, в каждой из четырех ис­следуемых групп осталось приблизительно по 60 больных. Ковариантный анализ показал, что сравнительные результаты лечения литием или хлорпромазином больных, принимавших пре­параты до конца исследования, существенно не различались. Однако эффективность хлорпро-мазина была выше, чем эффективность лития в группах больных с выраженными явлениями психомоторной активности по таким показате­лям, как интеллектуальная дезорганизация, пси-хотичность, переоценка собственной личнос­ти и чувство подозрительности. В группах боль­ных с умеренными явлениями психомоторной активности значительных различий в эффек­тивности обоих препаратов не наблюдалось. При включении в анализ больных шизоаффек-тивной патологией и тех больных с явлениями психомоторного возбуждения, которые прини­мали литий недостаточное время, хлорпрома­зин в целом оказывался более эффективным в сравнении с литием.

Garfinkel и др. (1980) сравнивали эффек­тивность галоперидола, лития и их комбинации в лечении маниакального состояния, однако в своем сообщении они не представили данных по каждому больному [22]. Первоначально в каждой группе было по 7 больных. К 15-му дню исследования трое больных, принимавших ли­тий, 2 — галоперидол и 1 — их комбинацию,

 

прервали лечение. У двоих больных в группе, принимавшей галоперидол, улучшение состоя­ний незначительно превосходило таковое у больных, принимавших литий. Однако с учетом незначительности оставшейся выборки боль­ных, мы предполагаем, что они относились к категории больных с выраженным психомотор­ным возбуждением, поэтому не могли продол­жительное время находится исключительно на назначениях препаратов лития.

Braden и др. (1982) проводили аналогичное исследование в основном среди больных ши­зофренией и шизоаффективной патологией, но в выборку были включены также больные с ис­тинной аффективной патологией (состояние 21% больных соответствовало критериям Feigh-пег для аффективных расстройств) [23]. В группе из 43 больных, принимавших литий, лечение было прервано у 15 человек, в связи с тем что либо их состояние оставалось без изменений или ухудшалось, либо не существовало возмож­ности контролировать прием препарата. Для сравнения: только один из 35 больных, прини­мавших хлорпромазин, прервал лечение. При­менение хлорпромазина приводило к лучшим результатам лечения у больных с выраженны­ми явлениями психомоторной активности по сравнению с литием, в то время как эффектив­ность обоих препаратов была сопоставима у больных с умеренными явлениями психомо­торной активности. Так же, как и в исследова­нии Prien и др., низкие результаты применения лития у больных с выраженными явлениями психомоторной активности, возможно, были артефактом, связанным с методикой исследова­ния, согласно которой в анализируемые данные включались больные с признаками шизофре­нии, а также больные, прервавшие лечение, у которых продолжительность приема препарата была недостаточной для проявления эффекта.

Cookson и др. (1981) в своем рандомизиро­ванном исследовании показали, что 10 из 12 больных в маниакальном состоянии проявили положительную терапевтическую реакцию на пимозид и 11 из 12 больных — на хлорпрома­зин [24]. Это соответствует наблюдениям Post и др. (1980), которые продемонстрировали, что время появления признаков улучшения клини-

 

ческого состояния одинаково при приеме пимо-зида (п = 8), лития (п = 8) и фенотиазинов (п = 9) [25]. Поскольку пимозид является более спе­цифичным D₂ антагонистом, чем хлорпрома­зин, то эти результаты свидетельствуют о пре­имуществах при лечении маниакального со­стояния препаратов блокаторов D₂ рецепторов.

Johnstone и др. (1988) провели рандомизи­рованное исследование с использованием двой­ного слепого метода, в ходе которого сравни­вали эффективность пимозида, лития, их ком­бинации и плацебо. В выборку вошли 120 больных с различными психопатологическими состояниями (психотическая мания, психоти­ческая депрессия, шизоаффективное расстрой­ство, шизофреноподобное расстройство, ши­зофрения и др.) [26]. Больные были распреде­лены на три группы по признаку повышенного настроения, депрессивного настроения или не имеющие аффективных изменений. Пимозид оказывал выраженное действие на продуктив­ную симптоматику у больных во всех группах, тогда как литий проявлял незначительное по­ложительное действие у аффективных больных с повышенным настроением. Однако диагнос­тическая гетерогенность выборки больных в этом исследовании несколько умеряет значи­мость полученных результатов.

Таким образом, в то время как достаточно продолжительная терапия литием остается сред­ством выбора при лечении типичных маниа­кальных состояний, использование антипсихо­тических препаратов (особенно новых поколе­ний) обладает преимуществом при лечении таких состояний, как шизоаффективное рас­стройство. В этой ситуации необходимо иметь в виду более быстрое проявление действия и более широкий спектр показаний для назначе­ния антипсихотических препаратов.

Особенности назначения препаратов лития

Назначению лития предшествует стандартная процедура обследования больного. В табл. 10.4 приведен список рекомендуемых лабора­торных исследований для оценки общего сома­тического состояния и, в частности, деятельно­сти почек, щитовидной железы, системы кро-

 

Таблица 10.4.

Лабораторные исследования при проведении терапии литием_________

До начала лечения

Исследование почечной функции

Общий скрининг — содержание креатинина в плазме крови; общий анализ мочи; концентрация азота мочевины крови При необходимости дальнейших исследований: Суточный объем мочи Исследование клиренса креатинина Исследование функции почечной концентрации Исследование тиреоидной функции

Исследование Т₃, Т₄ и тиреотропного гормона Кардиологические исследования

ЭКГ (у больных пожилого возраста и с высоким риском заболеваний сердечно-сосудистой системы) Общие исследования (при наличии показаний)

Анализ крови с развернутой формулой форменных элементов Содержание электролитов плазмы крови Биохимический анализ крови При проведении поддерживающей терапии литием Исследование почечной функции

Анализ мочи; концентрация азота мочевины крови (каждые 6-12 месяцев) Содержание креатинина в плазме крови (каждые 6-12 месяцев при наличии клинических показаний) Исследование функции почечной концентрации (при наличии клинических показаний) Исследование тиреоидной функции

Исследование функции тиреотропного гормона (каждые 6-12 месяцев)

При обнаружении повышенного содержания тиреотропного гормона и/или клинических симптомов

его повышенной активности повторяется полностью вся батарея тестов

ветворения и сердца. Говоря отдельно о функ­ции щитовидной железы и почек при назначе­нии поддерживающей и профилактической те­рапии литием, необходимо проводить повтор­ные исследования состояния этих систем.

Период полувыведения лития составляет приблизительно 24 ч, и для достижения состоя­ния устойчивой концентрации необходимо около 4-5 периодов полувыведения. Соответ­ственно, анализ крови для определения кон­центрации препарата должен браться каждые 5 дней до достижения адекватной терапевтичес­кой концентрации или до того момента, когда появившееся побочное действие препарата пре­пятствует дальнейшему наращиванию концен­трации. Известны попытки выработать форму­лу определения индивидуальной дозировки для быстрого получения оптимальной терапевти­ческой концентрации препарата в крови, одна­ко они не получили широкого распространения [27, 28]. Преждевременное начало лекарствен­ного мониторинга может привести к чрезмер­ному повышению дозировки, однако в случае повышенной чувствительности к литию или при

 

появлении нежелательных реакций требуется более частое определение достигнутой концент­рации препарата. Мы считаем уровень концент­рации препарата в крови в 0,8-1,2 мэкв/л тера­певтически оптимальным. У некоторых больных без признаков терапевтической реакции уро­вень концентрации препарата можно незначи­тельно повысить (например, до 1,3-1,5 мэкв/л). И наоборот, у незначительной части больных с явлениями непереносимости препарата уро­вень концентрации может быть понижен до 0,3-0,4 мэкв/л и оставаться при этом терапевтически эффективным. Забор крови для определения кон­центрации препарата должен проводиться спус­тя 12 ч после приема последней дозы. В этом слу­чае определяется концентрация в нижней точке суточного ее колебания при курсовом лечении. Известны предложения измерять концентрацию лития в слюне или в эритроцитах, однако эти методики не нашли широкого распространения. Обычной начальной дозировкой лития яв­ляется 300 мг два или три раза в день. Суточная дозировка может колебаться от 300 мг/сут до 3000 мг/сут при средних значениях в 900-

 

1800 мг/сут. Важными факторами в установле­нии наилучшей индивидуальной дозировки яв­ляются возраст больного, его общее соматичес­кое состояние и особенности почечной фун­кции. Первоначальные схемы назначения лития предполагали трех-четырехкратный прием препарата в течение дня, однако последние данные свидетельствуют, что одно-двукратный прием не снижает эф­фективности препарата и при этом может уменьшить некоторые побочные явления, повысить готовность больного соблюдать терапевтический режим.

Литий выпускается в форме лития карбо­ната, в ретардированной форме и в жидкой форме лития цитрата. Ретардированная фор­ма (с замедленным высвобождением) предпо­лагает более постепенную абсорбцию препа­рата, что отражается в более плавной кривой нарастания концентрации. Действие лития про­является достаточно поздно, спустя несколько недель после начала приема, а иногда оптималь­ная клиническая реакция возникает значительно позже. Таким образом, очень важно предотвра­тить преждевременную отмену препарата у тех больных, у которых эта реакции имеет более отставленный характер.

Всегда, когда для этого есть возможность, мы предпочитаем проводить лечение стабили­заторами настроения (литием, дивалпроэксом) в виде монотерапии, так как это предполагает специфичность их действия при биполярном расстройстве и предупреждает развитие неже­лательных побочных явлений. Это в первую очередь касается эпизодов маниакального со­стояния умеренной или средней степени тяжес­ти. Также можно указать, что если у больного проявилась положительная реакция на моноте­рапию этими препаратами, то это в свою оче­редь говорит о том, что препарат будут эффек­тивен и в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии.

Назначение лития ш сочетании с другими психотропными препаратами

С позиций методологии клинических испыта­ний сочетанные медикаментозные назначения

 

ставят исследователя перед дилеммой сложной интерпретации полученных результатов. Необ­ходимость в дополнительных неотложных ме­дикаментозных назначениях возникает в связи с относительно медленным развитием действия лития дивалпроэкса и карбамазепина. Более того, если скоропомощные лекарственные средства не назначаются, то это приводит к ос­ложняющим исследование самопроизвольным прекращениям приема экспериментального препарата прежде, чем проявится его действие. Возможным рациональным компромиссом яв­ляется использование небольшого количества бензодиазепинов, таких как лоразепам, только в случае крайней необходимости и в течение не более одной недели в рамках периода активных испытаний. Это позволит уменьшить число больных, у которых длительное время не воз­никает терапевтическая реакция и которые со­ставляют значительную часть тех, кто прерыва­ет лечение на ранних этапах исследования. При испытаниях длительностью в несколько недель первичный эффект лоразепама нивелируется к концу срока исследования.

В целом ряде исследований проводилось изучение эффективности комбинированных назначений лития с другими препаратами, та­кими как антипсихотические препараты, про-тивосудорожные средства (ДВПК, КБЗ), блока-торы кальциевых канальцев (верапамил), бен-зодиазепины (лоразепам). В целом у больных с частичной терапевтической реакцией эти до­полнительные назначения оказывали положи­тельное действие и хорошо переносились.

Литий в сочетании

с антипсихотическими препаратами

Многие больные отличаются взрывчатым, враж­дебным и ажитированным поведением, поэто­му длительное ожидание — от нескольких дней до нескольких недель — признаков подавления симптомов приступа болезни невозможно. Таким образом, часто возникает необходимость в ан­типсихотических препаратах как в виде моно­терапии, так и в качестве дополнительных на­значений на ранних этапах лечения, в особен­ности при обострениях средней и тяжелой степени выраженности, которые часто сопро-

вождаются психотическими симптомами. В ре­зультате антипсихотические препараты являют­ся наиболее часто используемыми средствами дополнительной медикаментозной терапии, по­тому что более чем у половины больных с ост­рыми приступами в рамках биполярного рас­стройства наблюдается психотическая симпто­матика. Также многим больным необходимо назначение антипсихотических средств в каче­стве поддерживающей терапии для предотвра­щения частых обострении. Антипсихотические препараты обычно назначают на первых этапах лечения литием. Их действие проявляется дос­таточно быстро, и их назначения постепенно отменяются по мере достижения выраженного эффекта лития.

К сожалению, маниакальным больным часто назначают более высокие дозировки антипсихотических препаратов, чем это необходимо, принимая импульсивность та­ких больных за признак острого рецидива. Baldessarini и др. (1984) провели эпидемиоло­гическое исследование на территории Бостона и показали, что схемы лечения нейролептиками с высокой потенцией (галоперидол, флуфеназин) включают дозировки препаратов в 3-5 раз выше, чем дозировки назначаемых низкопотенциро­ванных нейролептиков (хлорпромазин, тиори-дазин) в пересчете на эквивалентные дозиров­ки хлорпромазина [29]. Такая тактика наблю­далась в отношении больных с различными диагностическими категориями, в том числе и больных с аффективными расстройствами. Ав­торы предположили, что отличия в профиле побочных свойств (часто воспринимаемые как более благоприятные) высокопотенцирован­ных нейролептических средств способствуют более интенсивному наращиванию дозировок в целях подавления выраженных острых психо­тических обострений.

Исследуя этот вопрос, Janicak и др. (1988) провели 2-недельное испытание комбинации лития с хлорпромазином или с тиотиксеном (при рандомизированном назначении) в лече­нии госпитализированных больных с острым маниакальным состоянием [30]. Авторы исходи­ли из того, что доза в 5 мг тиотиксена являлась эквивалентной 100 мг хлорпромазина (т. е. со-

 

отношение 1:20). Дозировки антипсихотичес­ких препаратов наращивались каждые два часа в дневное время. Пределом наращивания слу­жило появление ожидаемой терапевтической реакции и возникновение побочного действия препаратов. Целью подобной тактики назначе­ний была оценка сравнительной эффективно­сти, профиля побочных эффектов и оптималь­ной дозировки каждого из антипсихотических препаратов. По нашим представлениям, осно­ванным на опубликованных сообщениях, эф­фективная дозировка должна была составить 300-800 мг для хлорпромазина и соответству­ющее количество для тиотиксена, согласно из­бранному биоэквиваленту. К концу 2-недельно-го клинического испытания средняя дозиров­ка в группе больных, принимавших тиотиксен, составили 36 мг/сут, а в группе, где назначался хлорпромазин, — 480 мг/сут (т. е. соотношение 1:13). Эти дозы соответствовали нижней и сред­ней части кривой соотношения дозировки и те­рапевтической реакции. Общее улучшение у всех больных, вошедших в исследование, при сравнении исходного состояния с состоянием на 14-й день исследования, было статистичес­ки значимым. Клиническая реакция в обеих группах больных была одинаковой. И наконец поскольку использовались достаточно низкие дозировки препаратов, возникшие побочные явления были достаточно типичными для этих препаратов (несколько большая частота экстра­пирамидных симптомов для тиотиксена и боль­шая частота проявлений седации и гипотонии для хлорпромазина) и позволяли подобрать оп­тимальный и вполне переносимый режим на­значений (рис. 10.1).

Уровень концентрации лития в крови (при­близительно 1 мэкв/л) к концу первой недели исследования являлся вполне терапевтически адекватными и был одинаковыми в обеих груп­пах. Никакие другие сопутствующие назначения не использовались.

Мы пришли к заключению, что ис­пользование относительно низких или средних дозировок как высоко-, так и низ­копотенцированных антипсихотических препаратов было вполне достаточным для купирования острого маниакального со-

 

 

 

Рис. 10.1. Сравнение профилей побочного действия тиотиксена и хлорпромазина

стояния с психотическими включениями, а возникающие побочные явления доста­точно легко переносились больными.

Применение новых атиптных антипри-хотических препаратов в лечении маниакаль­ного состояния в качестве как основного, так и дополнительного терапевтического средства в достаточной степени еще не изучалось. Извес­тны сообщения о том, что клозапин и риспе-ридон обладают тимолептическими свойствами [31-33]. Если эти наблюдения подтвердятся в ходе контролированных клинических испыта­ний, то такие препараты, как клозапин, риспе-ридон, оланзапин и сертиндол, могут играть важную и, возможно, уникальную роль в тера­пии резистентных аффективных состояний.

Например, McElroy и ее сотрудники наблю­дали за терапевтической реакцией 85 больных, в том числе и 14 больных с биполярным рас­стройством с психотическими включениями, принимавших на протяжении шести недель клозапин [34]. Частота положительной терапев­тической реакции у больных шизоаффектив-ными расстройствами (как биполярного, так и депрессивного типа) и биполярным расстрой­ством с психотическими включениями была вы­дающейся (почти в 90% случаев) и существен-

 

но выше, чем у больных с истинной шизофрени­ей (46%). В одном из последних сообщений ука­зывается, что сочетанное назначение клозапи-на и вальпроатов является очень эффективным и хорошо переносится большинством больных [35]. Мы не рекомендуем применять сочетанное назначение клозапина и КБЗ из-за возможного риска воздействия на костный мозг. Мы также избегали бы применения клозапина в сочетании с бензодиазепинами в связи с опубликованны­ми сообщениями о том, что такая комбинация может вызвать респираторные осложнения [36].

Литий в сочетании с бензодиазепинами

К сожалению, недавний ретроспективный об­зор клинических данных свидетельствует, что значительное число больных с маниакальным состоянием после выписки из стационара про­должают получать антипсихотические препа­раты на протяжении не менее шести месяцев [37]. Авторы этого обзора приходят к выво­ду, что дополнительные к литию назначе­ния антипсихотических препаратов долж­ны как можно чаще пересматриваться и по возможности отменяться как можно раньше. В этом контексте проявился интерес к дополнительному назначению анксиолити-

ческих препаратов в лечении больных с острым маниакальным состоянием как способу, позво­ляющему избежать дополнительного назначе­ния антипсихотических препаратов или, по крайней мере, уменьшить их дозировки [38]. Со­общения на эту тему единичны и касаются в ос­новном работ с применением лоразепама, в ко­торых эта проблема рассматривается парал­лельно с лечением больных психотическими состояниями (см. разд. "Лечение острых психо­тических состояний" гл. 5). Однако в последнее время на эту тему было опубликовано несколь­ко сообщений об испытаниях с поставленным контролем. Наиболее часто в процессе этих исследований применялисьлоразепам и клона-зепам в связи с быстрым проявлением и про­должительностью их действия. Кроме того, ло­разепам, в отличие от других бензодиазепинов, может назначаться в/м, что обеспечивает аде­кватную абсорбцию препарата. Изучалось так­же применение алъпразолама и диазепама.

Главным преимуществом этой схемы лече­ния является купирование некоторых вторич­ных признаков обострения (например, бессон­ницы, ажитации, панического состояния и дру­гих общих проявлений тревоги), которые не всегда поддаются действию лития или антипси­хотических препаратов. При этом в одних си­туациях можно избежать назначения антипси­хотических препаратов, а в других — свести их к минимуму, предотвращая, таким образом, ве­роятность проявления побочного действия.

Относительные противопоказания для применения бензодиазепинов касаются боль­ных, у которых в истории болезни имеются сле­дующие указания:

• Злоупотребление алкоголем или другими пси­хоактивными веществами и явления сфор­мировавшейся зависимости.

• Парадоксальная реакция на бензодиазепины (например, явления расторможенного поведе­ния).

• Повышенная чувствительность к этому клас­су препаратов.

• Закрытоугольная глаукома.

• Беременность.

Лоразепам: Lenox и др. (1992) при иссле­довании 20 больных в остром маниакальным

 

состоянии показали, что лоразепам и галопери-дол, назначаемые в качестве дополнительных к литию медикаментозных средств, обладают со­поставимой эффективностью [39]. Любопытно, что в одной публикации сообщают о преиму­ществе лоразепама в сравнении с клоназепамом в средних дозировках 12-13 мг/сут [40].

Клоназепам: Клоназепам в основном пред­назначен для терапии малых припадков и эк­вивалентов, миоклонических и акинетических судорожных проявлений.

Он также широко применяется в психиат­рической практике, в том числе и при лечении острых маниакальных состояний или других психотических состояний с явлениями возбуж­дения, обычно в комбинации с литием или ан­типсихотическими препаратами. Данные о те­рапевтической эффективности комбинации лития и клоназепама при лечении острого ма­ниакального состояния основаны на работе Chouinard и сотр. (1987), которые сравнивали эту комбинацию с плацебо и стандартными способами лечения данного состояния [41].

Обычные дозировки клоназепама состав­ляют от 2 до 16 мг/сут, назначаемые в связи с длительным периодом полувыведения 1 или 2 раза в день. Основным преимуществом этого противосудорожного средства является незна­чительное число побочных свойств и отсут­ствие необходимости проводить лекарствен­ный мониторинг, как в случае с КБЗ или ДВПК. Клоназепам нельзя отнести к истинным анти­маниакальным средствам. Его применение ско­рее целесообразно в комбинации с литием или КБЗ, что уменьшает потребность в антипсихо­тических препаратах. В этом смысле его необ­ходимо рассматривать как "корректор поведе­ния", а не как "стабилизатор настроения".

Литий с добавкой тиреоидных гормонов

У больных биполярным расстройством с явле­ниями терапевтической резистентности и бы­строй сменой фаз часто наблюдается тиреоид-ная дисфункция. В этом контексте в нескольких публикациях сообщалось о благоприятном кли­ническом эффекте при назначении подобным больным высоких доз тиреоидного гормона левотироксина натрия (Т₄) [42-44]. Kusalic

(1992) обнаружил у 6 из 10 больных с быст­рой сменой фаз явления гипотиреоидизма (на основании результатов теста на стимуляцию ти-реотропин-рилизинг гормона) [45]. После добавления к проводимой терапии тирокси­на среднее число аффективных приступов в течение года уменьшилось на 75% (с 9,7 до 2,2).

Bauer и др. в открытом клиническом испы­тании дополнительно к установившейся схеме лечения назначали 11 больным с быстрой сме­ной фаз высокие дозировки левотироксина нат­рия [46]. Дозировка левотироксина увеличива­лась на 0,05-0,1 мг/сут каждые 1-2 недели до появления признаков выраженного улучшения или до момента возникновения побочных яв­лений, препятствующих дальнейшему повыше­нию дозировок препарата. В результате показа­тели по оценочным шкалам как депрессии, так и мании в сравнении с исходным уровнем зна­чительно уменьшились. Эти данные указывают, что левотироксин в дозировках, достаточных для повышения уровня концентрации гормона в общем кровотоке, может способствовать фор­мированию ремиссии как при депрессивных, так и при маниакальных состояниях у больных биполярным расстройством, которые раньше отличались терапевтической устойчивостью.

Результаты этого исследования дополняют данные других работ, указывающих, что многие больные с отсутствием терапевтической реак­ции страдают субклиническими формами гипо­тиреоидизма. Назначение таким больным тире-оидных гормонов способствует значительному улучшению их клинического состояния. Изуче­ние этого вопроса необходимо продолжить в условиях контролированных испытаний.

Вальпроаты (ВПА)

ВПА выпускаются в различных формах, вклю­чая дивалпроэкс натрия (т. е. препарат, состоя­щий из вальпроата натрия и вальпроевой кис­лоты), дипропилацетиловую кислоту и близкие ей вальпромид и дипропилацетамид. Первые сообщения об их положительном действии при лечении аффективных расстройств появились в 60-х годах. Европейский опыт был сконцент­рирован на применении препарата при поддер-

 

живающей терапии МДП. При этом больные постоянно принимали вальпроат или валпро-мид на протяжении десяти лет в виде моноте­рапии или в дополнение к другим психотроп-ным средствам. Несколько исследователей изу­чали также применение препарата при остром маниакальном состоянии обычно в сочетании с антипсихотическими средствами. Они проде­монстрировали положительное действие пре­парата, которое позволяло существенно сни­зить дозировки антипсихотических средств [47]. Противосудорожная эффективность ВПА, возможно, связана с его способностью повы­шать уровень ГАМК в ЦНС. В связи с быстрым всасыванием препарата пиковая концентрация в крови достигается за 1-4 ч при его перораль-ном приеме, а период полувыведения составля­ет 6-16 ч. Метаболизм препарата происходит в печени, и выводится он с мочой. ВПА обла­дает способностью интенсивно связывать­ся с белками, и при уровне концентрации в плазме крови ниже 45-50 мкг/мл он не достигает состояния насыщения в месте действия. Таким образом, этот уровень может быть принят за минимальный по­рог для проявления его психотропного действия.

Показания и противопоказания

Дивалпроэкс натрия (Депакот) - единст­венный, кроме лития, на сегодняшний день препарат, зарегистрированный FDA для лечения маниакальной фазы при биполярном расстройстве. Этот препарат может оказывать положительный эффект при лечении больных, устойчивых к терапии ли­тием (см. гл. 9). Так же, как литий и КБЗ, препа­рат не оказывает терапевтического действия при лечении депрессивной фазы. Имеются также ограниченные данные о том, что отсут­ствие реакции на одно противосудорожное средство (например, КБЗ) не означает обяза­тельно недостаточную реакцию на другое сред­ство (например, дивалпроэкс) [48, 49]. Дивал­проэкс противопоказан больным с тяжелыми заболеваниями печени, в период беременности и при повышенной чувствительности к этому препарату.

Терапевтическая эффективность

Lambert и др. (1966) первоначально изучали ВПА в серии клинических испытаний у больных с различными нозологическими состояниями [50]. Позже в ходе 12 исследований (в большин­стве своем открытых клинических испытаниях) было проведено наблюдение 297 больных в остром состоянии. В общем частота формиро­вания средней и выраженной терапевтической реакции на ВПА составила 56%. Только одно из этих исследований с 17 больными соответство­вало жестким методическим требованиям с ис­пользованием двойного слепого метода и орга­низацией плацебо контроля [51].

Brennan и др. (1984) наблюдали положи­тельную терапевтическую реакцию на ВПА у шести из восьми больных с острым мани­акальным состоянием [52]. После этого у всех больных лечение было прекращено, но только у одного из них возникли признаки обостре­ния, которые быстро купировались после во­зобновления назначений.

Emerich и др. (1985) после первоначально­го плацебо периода обнаружили положитель­ную реакцию на ВПА у четырех из пяти боль­ных, однако в сообщении не упоминался по­следующий плацебо период [53].

В общем частота возникновения реакции на ВПА составила 61%, однако ряд методологи­ческих проблем затрудняет интерпретацию этих результатов. Так, большинство больных на­блюдалось без соблюдения принципов слепого исследования; препарат чаще всего применял­ся в комбинации с другими психотропными средствами; уровень концентрации препарата в крови, как правило, не измерялся; формаль­ные диагностические критерии по стандарт­ным шкалам клинической оценки чаще всего не использовались.

Вальпроат в сравнении с плацебо

Только в течение нескольких последних лет бы­ли получены убедительные доказательства ран­нее высказываемых предположений о том, что этот препарат является эффективным сред­ством терапии острого маниакального состоя­ния [52, 53]. В двух исследованиях первого класса оценивалась эффективность дивал-

 

проэкса в сравнении с плацебо при лече­нии острого маниакального состояния.

В первом двойном слепом рандомизиро­ванном исследовании Pope и др. (1991) 36 боль­ных с терапевтической резистентностью к литию получали в течение трех недель назна­чения дивалпроэкса или плацебо [51]. Эффек­тивность дивалпроэкса была значительно выше, чем эффективность плацебо (12 из 17 больных проявили реакцию на дивалпроэкс, и только 6 из 19 — на плацебо). Высокий уровень концен­трации препарата в крови на ранних этапах ле­чения (2-6 день) являлся предиктором положи­тельной терапевтической реакции, а быстрая смена фаз, выраженная эйфория или дисфория, указания на аффективные расстройства в се­мейном анамнезе, тяжесть маниакального со­стояния и ЭЭГ нарушения не могут быть пре­дикторами реакции [54].

В ходе второго исследования Bowden и др. (1994) получили наиболее четкие в на­стоящее время доказательства терапевти­ческой эффективности дивалпроэкса при лечении острого маниакального состоя­ния. В своем мультицентровом исследова­нии они проводили лечение 179 больных с использованием дивалпроэкса и сравни­вали полученные результаты с действием плацебо и лития. Исследование проводи­лось с использованием двойного слепого метода и рандомизированным назначени­ем терапии [55]. Значительное улучшение со­стояние больных наблюдалось:

• У 48% в группе больных, принимавших дивал­проэкс (n=69).

• У 49% в группе больных, принимавших литий (п= 36).

• У 25% в группе больных принимавших пла­цебо (п=74).

Таким образом, терапевтический эффект в обеих группах с активными лекарственными препаратами был значительно выше, чем в группе плацебо (/?=0,004 для дивалпроэкса; р= 0,025 для лития). В сравнении с плацебо наи­больший эффект у больных в группе с назна­чениями дивалпроэкса наблюдался в отноше­нии симптомов повышенного настроения, утра-

ты потребности в сне, чрезмерной деятельнос­ти, двигательной гиперактивности, а в группе с назначениями лития наибольшее улучшение отмечалось в плане чрезмерной деятельности и двигательной гиперактивности. Также необ­ходимо отметить, что терапевтический эффект дивалпроэкса был одинаков у больных как с быстрой сменой фаз, так и с обычной периодичностью болезненных состояний. Терапевтическая реакция на этот препарат в одинаковой степени про­являлась как у больных, раннее устойчи­вых к терапии литием, так и больных, по­ложительно реагировавших на назначе­ния лития. В некоторых случаях в течение первых десяти дней дополнительно в плане неотложной терапии назначались хлоралгидрат или лоразепам. Окончательная оценка состоя­ния больных проводилась на третьей неделе исследования, когда никакие дополнительные средства не применялись. И наконец, только в группе с назначениями лития процент больных, прервавших лечение в связи с возникновением побочных явлений, был существенно выше по сравнению с группой с назначением плацебо. Благодаря этим двум исследованиям эф­фективность дивалпроэкса при лечении острых маниакальных состояний в науч­ном смысле к настоящему времени полу­чила наиболее объективные доказатель­ства по сравнению с другими способами терапии, включая использование лития. Мы провели мета-анализ (по методикам Mantel-Haenszel и Hedges and Oklin) этих двух иссле­дований сравнительной эффективности дивал­проэкса и плацебо (табл. 10.5).

 

Из 175 исследованных больных 84 получа­ли назначения дивалпроэкса и 91 — плацебо. Точкой отсчета реакции мы считали снижение показателей по шкале мании на 7 единиц и больше. Улучшение состояния наблюдалось у 65% больных, принимавших дивалпроэкс, по сравнению с 32% — принимавших плацебо (среднее квадратическое отклонение равно 18,3; р=0,00002). Статистическая вероятность того, что дивалпроэкс превосходит плацебо, состави­ла 0,0004. Результаты этих двух исследований сопоставимы друг с другом, и в каждом из них мета-анализ демонстрирует выраженное разли­чие между плацебо и лекарственным средством.

В других сообщениях указывается, что ди­валпроэкс также может быть эффективен при лечении больных, резистентных к терапии ли­тием. Например, Calabrese и др. в процессе лон-гитудинального открытого клинического иссле­дования назначали дивалпроэкс 101 больному с быстрой сменой фаз и установили, что пре­дикторами благоприятной антиманиакальной реакции является снижение частоты возникно­вения приступов и преобладание непсихоти­ческих эпизодов в картине болезни [56]. Рара-theodorou и Kutcher во время предварительного открытого испытания назначали дивалпроэкс шести подросткам с биполярным расстрой­ством. У пяти из них наступило значительное улучшение состояния, а у одного отмечалось некоторое улучшение [57, 58]. В ходе несколь­ких последних открытых испытаний было по­казано, что этот препарат эффективен и хорошо переносится при лечении больных пожилого воз­раста, а также при назначении больным с со­путствующей алкогольной или токсикомани-

Таблица 10.5.

Эффективность дивалпроэкса в сравнении с плацебо: лечение острого маниакального состояния

Исследование	Числобольных	Число больных, проявивших терапевтическую реакцию на дивалпроэкс, %	Число больных, проявивших терапевтическую реакцию на плацебо, %	Различие, %
Pope и др. (1991)	36	71	29	42
Bowden и др. (1994)	139	64	32	32
Итого	175	65	32	33

Среднее квадратическое отклонение равно 18,3; р=0,00002.

 

ческой зависимостью и с аффективными состо­яниями органического происхождения [59,60].

Терапевтическая эффективность вальпроата по сравнению с литием

Freeman и др. (1992) провели 3-недельное двой­ное слепое исследование с параллельным срав­нением лечения больных в остром маниакаль­ном состоянии с помощью дивалпроэкса и ли­тия [61]. Оба препарата продемонстрировали клинически значимое действие. Терапевтичес­кая реакция возникла у 9 из 14 больных на ди-валпроэкс и у 12 из 13 — на литий. Различий между группами в необходимости назначения дополнительных скоропомощных препаратов (например, лоразепам) не отмечалось.

Особенности назначения дивалпроэкса

Дивалпроэкс обычно назначают в начальной дозировке 750-1000 мг/сут в 2-3 приема с по­степенным повышением через каждые не­сколько дней до достижения уровня концент­рации в крови 50-125 мкг/мл (возможно, не­сколько выше — до 150 мкг/мл) или до тех пор, пока возникшие побочные явления будут пре­пятствовать дальнейшему повышению дозиров­ки [62]. Для большинства больных адекват­ная терапия обычно предполагает дози­ровки препарата в пределах от 1000 до 2500 мг/сут.

В одном из сообщений отмечалось, что дивалпроэкс может вполне безопасно назна­чаться по форсированной схеме [63]. Так, Keck и др. показали, что при начальной дозировке из расчета 20 мг/кг веса терапевтический уровень концентрации препарата достигается в течение пяти дней. Это является очень важным с учетом того, что антиманиакальное действие дивалпро­экса проявляется после достижения адекватной концентрации препарата в крови. В ходе этого исследования больные хорошо переносили до­зировки в 20 мг/кг в сутки, разделенные на три приема в течение пяти дней. При этом терапев­тическая реакция возникала достаточно быстро. При существующей необходимости сокраще­ния сроков пребывания в стационаре такая так-

 

тика быстрого достижения терапевтической ре­акции является несомненным преимуществом.

В настоящее время дивалпроэкс явля­ется наиболее изученным препаратом — стабилизатором настроения и высокоэф­фективным средством при лечении остро­го маниакального состояния, при необхо­димости заменяющим литий. Он также может применяться на этапе поддерживающего и про­филактического лечения, однако в этом смысле, в отличие от лития, он малоизучен. Дивалпро­экс обладает благоприятным и относительно (в сравнении с другими препаратами) безопасным профилем побочных явлений. При комбиниро­ванном назначении с другими психотропными препаратами он не влияет на их метаболизм и уровень концентрации в крови [64]. Существу­ют отдельные сообщения о безопасности его применения у больных пожилого возраста [65].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы предпочитаем назначать возбужденным ма­ниакальным больным, требующим стационар­ного лечения, препараты лития или дивалпро-экс в сочетании с лоразепамом и только в слу­чае необходимости прибегать к применению антипсихотических препаратов. В связи с воз­можным растормаживающим действием бензо-диазепинов применение лоразепама требует осторожности. После стабилизации состояния больного дополнительные назначения могут быть постепенно отменены и больной может благо­получно принимать только литий или дивал-проэкс. У больных с явлениями терапевтичес­кой устойчивости всегда необходимо проверять адекватность дозировки и уровня концентра­ции в крови лития, а также продолжительность его назначения. Для улучшения терапевтичес­кой реакции следует отменить сопутствующие назначения антидепрессантов и дополнитель­но назначить тиреоидные препараты (лево-тироксин 50-300 мг/сут, трийодтиронин 25-100 мг/сут). Антипсихотические препараты ис­пользуются только по мере необходимости, и их дозировки должны повышаться постепенно. Новые атипичные антипсихотические препара­ты могут обладать свойствами стабилизаторов настроения, а также улучшать терапевтическую реакцию у больных с явлениями предшеству­ющей терапевтической устойчивости.

ЛИТЕРАТУРА

1. Solomon DA, Keitner Gl, Miller IW, et al. Course of illness and maintenance treatments for pa­tients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56: 5-13.

2. Hurowitz GI, Liebowitz MR. Antidepressant-in-duced rapid cycling: six case reports. J Clin Psy-chopharmacol 1993; 13: 52-56.

3. Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, Mikalauskas K, Rosoff A, Ackerman LL Antidepressant induced mania and cycle acceleration: a controversy re­visited. Am J Psychiatry 1995; 152(8): 1130-1138.

4. Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, Ayd FJ Jr. Prin­ciples and practice of psychopharmacotherapy. Baltimore: Williams & Wilkins, 1993.

5. SchouMJuel-NielsonN, StromgrenE. The treat­ment of manic psychoses by the administration

 

of lithium salts. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1954; 17: 250-260.

6. Bunney WE, Goodwin FK, Davis JM, Fawcett JA. A behavioral-biochemical study of lithium treat­ment. Am J Psychiatry 1968; 125: 499-512.

7. Goodwin FK, Murphy DL, Bunney WE. Lithium. Lancet 1969; 212-213.

8. Maggs R. Treatment of manic illness with lithium carbonate. Br J Psychiatry 1963; 109: 562-565.

9. Stokes PE, Stoll PM, Shamoian CH. Efficacy of li­thium as acute treatment of manic-depressive ill­ness. Lancet 1971; 1:1319-1325.

10. Stokes P, Kocsis J, Arcuni O. Relationship of lithi­um chloride dose to treatment response in acute mania. Arch Gen Psychiatry 1976; 33:1080-1085.

11. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treat­ment of mania. JAMA 1994; 271 (12): 918-924.

12. Johnson G, Gershon S, Hekimian LJ. Controlled evaluation of lithium and chlorpromazine in the treatment of manic states: an interim report. Compr Psychiatry 1968; 9: 563-

13. Johnson G, Gershon S, Burdock El. Comparative effects of lithium and chlorpromazine in the treatment of acute manic states. Br J Psychiatry 1971; 119:267.

14. Spring G, Schweid D, Gray L. A double-blind com­parison of lithium and chlorpromazine in the treatment of manic states. Am J Psychiatry 1970; 126: 1306-13Ю.

15. Takahashi R, Sakuma A, Itoh K. Comparison of efficacy of lithium carbonate and chlorpromazine in mania. Arch Gen Psychiatry 1975; 32: 1310-1318.

16. Shopsin B, Kim SS, Gershon S. A controlled study of lithium vs. chlorpromazine in acute schizo­phrenia. Br J Psychiatry 1971; 119:435-440.

17. Rifkin A, Doddi S, Karajgi B, Borenstein M, Mun-ne R. Dosage of haloperidol for mania. Br J Psychiatry 1994; 165: 113-И6.

18. Janicak PG, Javaid JI, Sharma RP, Leach A, Dowd S, Davis JM. Randomly assigned haldol plasma le­vels for acute psychosis. New Research Program and Abstracts AFA Annual meeting, Philadelphia, PA, May 21-26,1994: 125 (NR 267).

19. Schou M. Lithium treatment of manic-depressive illness: a practical guide, 3rd ed. Basel, Switzer­land: Karger, 1986.

20. Platman SR. A comparison of lithium carbonate and chlorpromazine in mania. Am J Psychiatry 1970; 127: 351-353-

21. Prien RE, Caffey ЕМ, Klett CJ. Comparison of lithi­um carbonate and chlorpromazine in the treat­ment of mania. Arch Gen Psychiatry 1972; 26: 146-153.

22. Garfmkel PE, Stancer HC, Persad E. A compari­son of haloperidol, lithium carbonate, and their combination in the treatment of mania. J Affec­tive Disord 1980; 2: 279-288.

23. Braden W, Fink EB, Quails CB, Ho CK, Samuels WO. Lithium and chlorpromazine in psychotic inpatients. Psychiatry Res 1982; 7:69-81.

24. Cookson J, Silverstone T, Wells B. Double-blind comparative clinical trial of pimozide and chlor­promazine in mania. Acta Psychiatr Scand 1981; 64: 381-397.

25. Post RM, Jimerson DC, Bunney WE, Goodwin FK. Dopamine and mania: behavioral and biochemi­cal effects of the dopamine receptor blocker pimozide. Psychopharmacology 1980; 67: 297-305.

26. Johnstone EC, Crow TJ, Frith CD, Owens DGC. The Northwick Park «functional» psychosis study: diagnosis and treatment response. Lancet 1988; 2: 119-125.

27. Markoff RA, King M Jr. Does lithium dose predic­tion improve treatment efficiency? Prospective evaluation of a mathematical method. J Clin Psy-chopharmacol 1992; 12 (5): 305-308.

28. Zetin M, Garber D, De Antonio M, et al. Predic­tion of lithium dose: a mathematical alternative to the test-dose method. J Clin Psychiatry 1986; 47 (4): 175-178.

29. Baldessarini RJ, Katz B, Cotton P. Dissimilar dos­ing with high potency and low potency neurolep-tics. Am J Psychiatry 1984; 141: 748-752.

30. Janicak PG, Bresnahan DB, Sharma RP, Davis JM, Comaty JE, Malinick C. A comparison of thiothi-xene with chlorpromazine in the treatment of mania. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 33-37.

31. Suppes T, Phillips KA, Judd CR. Clozapine treat­ment of nonpsychotic rapid cycling bipolar dis­order: a report of three cases. Biol Psychiatry 1994; 36: 338-340.

32. Hillert A, Maier W, Wetzel H, et al. Risperidone in the treatment of disorders with a combined psy­chotic and depressive syndrome — a functional approach. Pharmacopsychiatry 1992; 25: 213-217.

33- Suppes T, McElroy SL, Gilbert J, Dessain EC, Co­le JO. Clozapine injhe treatment of dysphoric mania. Biol Psychiatry 1992; 32: 270-280.

 

34. McElroy SL, Dessain EC, Pope HG, et al. Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorder, and schizophrenia. J Clin Psychiatry 1991; 52:411-414.

35. Kando JC, Tohen M, Castillo J, Centorrino F. Con­current use of clozapine and valproate in affec­tive and psychotic disorders. J Clin Psychiatry 1994; 55: 255-257.

36. Sassim N, Grohmann R. Adverse drug reactions with clozapine and simultaneous application of benzodiazepines. Pharmacopsychiatry 1988; 21: 306-307.

37. Sernyak MJ, Johnson R, Griffin R, Pearsall HR, Woods SW. Neuroleptic exposure following inpa-tient treatment of acute mania with lithium and neuroleptic. Am J Psychiatry 1994; 151:133-135.

38. Easton M, Janicak P. The use of benzodiazepines in psychotic disorders: a review of the literature. Psychiatric Ann 1990; 20: 535-544.

39. Lenox RH, Newhouse PA, Creelman WL, Whita-ker TM. Adjunctive treatment of manic agitation with lorazepam versus haloperidol: a double-blind study. J Clin Psychiatry 1992; 53 (2): 47-52.

40. Bradwejn J, Shriqui C, Koszycki D, Meterissian G. Double-blind comparison of the effects of clona-zepam and lorazepam in acute mania. J Clin Psy­chopharmacol 1990; 10: 403-408.

41. Chouinard G. Clonazepam in the acute and main­tenance treatment of bipolar affective disorder. J Clin Psychiatry 1987; 48 (Suppl 10): 29-36.

42. Joffe R, Levitt A, Bagby M, Macdonald C, Singer W. Predictors of response to lithium and triio-dothyronine augmentation of antidepressants in tricyclic non-responders. Br J Psychiatry 1993; 163: 574-578.

43. Garbutt J, Mayo J, Gillette G, Little K, Mason G. Lithium potentiation of tricyclic antidepressants following lack of T3 potentiation. Am J Psychia­try 1986; 143:1038-1039.

44. Schepf J, Lemarchand T. Lithium addition in en-dogemous depressions resistant to tricyclic anti-depressants or related drugs: relation to the sta­tus of the pituitary-thyroid axis. Pharmacopsychi­atry 1994; 27: 198-201.

45. Kusalic M. Grade II and grade III hypothyroidism in rapid-cycling bipolar patients. Neuropsycho-biology 1992; 25:177-181.

46. Bauer MS, Whybrow PC. Rapid cycling bipolar affective disorder. II. Treatment of refractory ra­pid cycling with high-dose levothyroxine: a pre-

liminary study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 435-440.

47. Ballinger JC. The use of anticonvulsants in ma­nic-depressive illness. J Clin Psychiatry 1988; 49 (Supplll):21-25.

48. Post RM. Introduction: emerging perspectives on valproate in affective disorders. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl 3): 3-9.

49. Post RM, Berrettini W, Uhde TW. Selective res­ponse to the anticonvulsant carbamazepine in manic-depressive illness: a case study. J Clin Psy-chopharmacol 1984; 4:178-185.

50. Lambert PA, Cavaz G, Borselli S, Carrel S. Action neuro-psychotrope d'un novel antiepeliptique: le depainide. Ann Med Psychol 1966; 1: 707-710.

51. Pope HG Jr, McElroy SL, Keck PE, Hudson JL. A placebo-controlled study of valproate in mania. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:62-68.

52. Brennan MJW, Sandyk R, Borsook D. Use of so­dium valproate in the management of affective disorders: basic and clinical aspects. In: Emrich HM, Okuma T, Muller AA, eds. Anticonvulsants in affective disorders. Amsterdam: Excerpta Medica, 1984: 56-65.

53. Emrich HM, Dose M, Zerssen DV. The use of so­dium valproate, carbamazepine, and oxcarbaze-pine in patients with affective disorders. J Affec­tive Disord 1985; 8: 243-250.

54. McElroy SL, Keck PE, Pope HG, et al. Correlates of antimanic response to valproate. Psychophar-macol Bull 1991; 27:127-133.

55. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treat­ment of mania. JAMA 1994; 271 (12): 918-924.

56. Calabrese JR, Woyshville MJ, Kimmel SE, Rapport DJ. Predictors of valproate response in bipolar

 

rapid cycling. J Clin Psychopharmacol 1993; 13 (4): 280-283.

57. Papatheodorou G, Kutcher SP. Divalproex sodi­um treatment in late adolescent and young adult acute mania. Psychopharmacol Bull 1993; 29 (2): 213-219.

58. Papatheodorou G, Kutcher SP, Katie M, Szalai JP. The efficacy and safety of divalproex sodium in the treatment of acute mania in adolescents and young adults: an open clinical trial. J Clin Psy­chopharmacol 1995; 15:110-116.

59. Risinger RC, Risby ED, Risch SC. Saftey and ef­ficacy of divalproex sodium in elderly bipolar patients [Letter]. J Clin Psychiatry 1994; 55 (5): 215.

60. Stall AL, Banov M, Kollerener M, et al. Neurolo­gic factors predict a favorable valproate response in bipolar and schizoaffective disorders. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 311-313.

61. Freeman TW, Clothier JL, Pazzaglia P, Lesem MC, Swann AC. A double-blind comparison of val­proate and lithium in the treatment of acute ma­nia. Am J Psychiatry 1992; 149:108-111.

62. Bowden CL, Janicak PG, Orsulak P, et al. Relation­ship of serum valporate concentration to respon­se in mania. Am J Psychiatry 1996; 153:765-770.

63. Keck PE, McElroy SL, Tugrul KG, Bennet JA. Val­proate oral loading in the treatment of acute ma­nia. J Clin Psychiatry 1993; 54: 305-308.

64. Wassef A, Watson DJ, Morrison P, Bryant S, Flack J. Neuroleptic-valproic acid combination in treat­ment of psychotic symptoms: a three-case report. J Clin Psychopharmacol 1989; 9 (1): 45-48.

65. McFarland BH, Miller MR, Straumfjord AA. Val­proate use in the older manic patient. J Clin Psy­chiatry 1990; 51 (11): 479-481.