У подавляющего большинства больных, перенесших маниакальное состояние, в последующем обязательно возникнут по­вторные приступы. Эти приступы часто но­сят асоциальный характер, могут представлять реальную угрозу для жизни больного и ведут к

 

нарастающему ухудшению способности выпол­нять повседневные социальные функции. По­этому очень важно иметь возможность для про­ведения эффективной и безопасной терапии продолжительное время. Идеально было бы иметь лекарственное средство, которое оказы-

 

вало бы терапевтическое действие как при деп­рессивной, так и при маниакальной фазах, а также было бы эффективным при терапии ост­рых состояний и в качестве препарата для под­держивающей и профилактической терапии. К сожалению, ни один из известных препаратов не обладает подобными свойствами.

ЛИТИЙ

Интересно, что литий чаще изучался в рамках контролированных испытаний при сравнении с плацебо как средство поддерживающей тера­пии и профилактики, чем в качестве средства неотложной терапии. Со времени самых ран­них исследований было очевидно, что прекра­щение назначений лития связано с возникно­вением обострений, а курсовое его применение снижает частоту рецидивов болезни. Baastrup и Schou (1967) были первыми, кто разъяснил это явление по результатам своего контролирован­ного исследования с использованием методи­ки "зеркального отражения", согласно которой подсчитывалось число приступов болезни до и после терапии литием [1]. Это исследование бы­ло достаточно обширным, объективным, про­веряемым, с большой (88 человек) выборкой больных с типичной симптоматикой и со сле­дующими клинически значимыми критери­ями оценки: число обострений, число недель пребывания в стационаре и т.д. На фоне при­ема лития произошло статистически значимое сокращение числа обострений (обострение каждые 60 месяцев по сравнению с исходной частотой — каждые 8 месяцев) и средняя про­должительность выраженного эпизода сократи­лась с 13 недель до 1,5 недель в год. Таким об­разом, применение лития привело к семикрат­ному уменьшению числа приступов и их продолжительности, что явилось существенным улучшением естественного течения болезни.

Особенности возникновения фазового приступа

Schou и др. изучали особенности протекания фазового приступа при биполярном и унипо­лярном расстройствах [2]. По их данным, при естественном течении болезни отношение чис­ла больных, перенесших обострение и боль-

 

ных, остающихся вне приступа, имеет постоян­ное значение. Среди больных, получающих пла­цебо, частота обострений составляла 15% в ме­сяц (т. е. постоянный коэффициент обострений равен 0,15). Таким образом, продолжительность "полупериода" ремиссии для нелеченных боль­ных составила приблизительно 4,5 месяца. Эта цифра дает представление о том, что должно произойти с теми больными, которым не про­водится терапия литием. В первые несколько недель число обострений незначительно, одна­ко эта цифра становится весьма внушительной несколько месяцев спустя.

Schou и др. сопоставляли также частоту обострений среди больных, вошедших в их выборку для двойного слепого исследования, и больных, отобранных для открытого клиничес­кого испытания. Частота обострений в обоих случаях была одинакова [1].

Схемы поддерживающей терапии

Профилактические свойства лития были под­тверждены большим числом рандомизирован­ных двойных слепых исследований, сравнива­ющих эффективность этого препарата с эффек­тивностью плацебо в превентивной терапии униполярных и биполярных расстройств. Обобщая данные работ по биполярным рас­стройствам, можно отметить, что литий был эффективен в предотвращении или уменьше­нии выраженности рецидивов заболевания (число обострений снизилось на 50%), а число случаев отсутствия терапевтической реакции составило приблизительно 37% (табл. 10.6).

Итак, поскольку литий обладает не­сомненным преимуществом в сравнении с плацебо в предотвращении рецидива бо­лезни, то следующими по важности после купирования острого приступа становят­ся вопросы длительности его применения, использование сочетанных назначений, оптимальные уровни его концентрации в крови и способы прекращения терапии.

У больных, перенесших более одного вы­раженного приступа заболевания, желательно проводить поддерживающую терапию литием как можно дольше. Даже у больных, перенесших

-       467

Таблица 10.6.

Терапевтическая эффективность лития в сравнении с плацебо: поддерживающее лечение

Число больных	Числ больных, перенесших обострение при приеме лития, %	Число больных, перенесших обострение при приеме плацебо, %	Различие, %	Среднее квадратическое отклонение	Значение р
739	37,3	79,3	42,0	65,3	< 10-33

всего один приступ, вероятность возникнове­ния повторного эпизода в течение пяти меся­цев после прекращения медикаментозной тера­пии составляет 50% [3]. Если больной хорошо переносит препараты лития, вопрос о возмож­ной отмене поддерживающей терапии необхо­димо ставить спустя 1-2 года. Однако имеются данные о том, что у больных с положительной реакцией на литий его отмена провоцирует воз­никновение более злокачественных фазовых приступов или в случае возникновения рециди­ва у таких больных формируется устойчивость по отношению к лекарственной терапии [4]. По этой причине мы склоняемся к необходимос­ти постоянной поддерживающей терапии лити­ем даже после однократного приступа забо­левания.

Поскольку имеются некоторые данные, что сочетанное использование антидепрессантов может вести к изменению течения болезни в виде быстрой смены фаз у больных с повышен­ной чувствительностью к психотропным препа­ратам, то следует с большой осторожностью от­носиться к назначению антидепрессантов. Ины­ми словами, антидепрессанты назначаются только по мере необходимости при возникно­вении первых признаков обострения в виде депрессивных, психотических симптомов или явлений тревоги. В частности, антидепрессан­ты не обладают свойством предотвращать эпи­зоды мании и даже могут их провоцировать. Однако тот факт, что больные, находясь на те­рапии антидепрессантами, могут переносить маниакальное состояние, не обязательно озна­чает, что это состояние спровоцировано лекар­ственными препаратами, поскольку существует возможность случайного совпадения. Чтобы решить эту проблему, мы должны показать, что

 

число больных, переходящих в маниакальную фазу, выше среди тех, кто продолжает прини­мать антидепрессивную терапию, по сравнению с теми, у кого эти назначения были отменены. Таким образом, в то время как привычная ло­гика говорит в пользу теории "лекарственной инверсии фазы", мы хотели бы предостеречь от поспешных заключений и обращаем внимание на то, что соответствующих исследований на эту тему еще не проводилось. Мы придержива­емся мнения, что применение стабилизаторов настроения при параллельном использовании антидепрессантов снижает вероятность пере­ключения больных с биполярным расстройст­вом в маниакальную фазу.

В отношении оптимальных уровней кон­центрации препарата в крови Gelenberg и др. (1989) находят, что у больных с обычным уров­нем концентрации лития в крови (т. е. 0,8-1,0 ммоль/л) вероятность возникновения обо­стрения была существенно ниже (13%), чем у больных с низким уровнем концентрации (час­тота обострений 38% при концентрации 0,4-0,6 ммоль/л) [5].

В заключение отметим следующее: после­дние публикации указывают, что быстрое пре­рывание терапии литием (менее чем за две не­дели) ведет к сокращению продолжительности ремиссии [6].

Соблюдение больным терапевтического режима

Одна из наиболее серьезных проблем в об­ласти психиатрической помощи заключа­ется в том, что в течение первого года под­держивающей терапии число больных, не соблюдающих терапевтический режим,

 

составляет 50% [7]. При этом играют роль та­кие факторы, как повышенная чувствительность к побочным эффектам (особенно нарушения памяти, расстройство координации, прибавка в весе, тремор); завышенные ожидания, веду­щие к вторичной депрессии; отрицательное влияние на познавательную сферу и психоло­гические функции без признаков обострения болезни при длительной терапии литием; по­ложительная субъективная реакция на ранние признаки эйфории и/или гипомании, а также тяжесть заболевания. Сочетавшая психическая патология (например, биполярное расстрой­ство и злоупотребление алкоголем), которая встречается чаще, чем это считалось раньше, также может вызывать увеличение частоты обо­стрений [8].

Для повышения готовности больного со­блюдать терапевтический режим предлагаются следующие методы:

• Активная разъяснительная работа в начале терапии.

• Снижение дозировки препарата в тех случаях, когда это возможно.

• Поддержка и расположение со стороны близких и, при показаниях, противоалкоголь­ные мероприятия.

• Интенсивные и неотложные терапевтичес­кие мероприятия при появлении первых при­знаков обострения.

Повторим в итоге, что существуют до­казательства более высокой частоты обо­стрений, если поддерживающая терапия литием не обеспечивает адекватного уров­ня концентрации препарата в крови; со-четанное использование лекарственных веществ (добавление антидепрессантов) может способствовать обострению заболе­вания; резкое прерывание поддерживаю­щего лечения ведет более быстрому воз­никновению признаков обострения и снижению качества терапевтической ре­акции на литий в дальнейшем [4, 9]. Важ­нейшим фактором для обеспечения адек­ватного долгосрочного лечения является соблюдение больным терапевтического режима.

 

Особенности течения заболевания

В настоящее время приходится признать, что биполярное расстройство после обычного ле­чения приступа в стационарных условиях про­текает более сложно, чем это считалось рань­ше. Например, Mander на материале историй болезни 2745 больных биполярным расстрой­ством показал, что частота повторных госпита­лизаций больных в депрессивной или маниа­кальной фазе в течение первых трех месяцев после выписки из стационара не зависит от поддерживающей терапии литием [10]. Он выс­казал предположение, что профилактическое действие лития развивается в полной мере спу­стя 6-12 месяцев после начала его применения. Поэтому к терапии литием следует относиться исключительно как к средству долгосрочной профилактики у тех больных, которые перенес­ли несколько выраженных приступов за опре­деленный период времени.

Harrow и др. наблюдали 73 больных с би­полярным и 66 с униполярным расстройством в течение 1,7 года после выписки из стациона­ра [11]. Отдаленные результаты лечения боль­ных с биполярным расстройством в целом бы­ли хуже (более 40% из них в течение периода наблюдения перенесли маниакальное состоя­ние), чем у больных с депрессивными фазовы­ми состояниями. Вызывает удивление то, что те больные биполярным расстройством, которые соблюдали режим приема лития по динамике своего состояния, не отличались от тех, кото­рые не соблюдали режим. Авторы высказывают мнение, что результаты наблюдения больных в обычных условиях отличаются в худшую сто­рону от результатов наблюдения в искусствен­ных условиях научного эксперимента. В первом случае эффективность лития была ниже, чем указывавшаяся раннее частота положительной терапевтической реакции у 70-80% больных в рамках методологически выдержанных испыта­ний. Авторы приходят к выводу, что у значи­тельной части больных биполярным расстрой­ством заболевание носит тяжелый рекуррент­ный злокачественный характер. Определенные методические недостатки их работы (неадек­ватные способы объективной проверки соблю-

 

дения терапевтического режима больными и др.) ограничивают возможность трактовки по­лученных результатов.

Другим способом оценки длительного те­чения болезни и отдаленных результатов лече­ния является определение степени функцио­нальной несостоятельности больного. В ходе соответствующего исследования Goldberg и др. наблюдали за больными с униполярным и би­полярным расстройствами на протяжении 4,5 лет. Хотя в целом результаты наблюдения сви­детельствуют об улучшении состояния больных с течением времени, однако до 60% больных би­полярным расстройством испытывали сложно­сти в социальном приспособлении и функцио­нировании в отдельных областях [12]. Dion и др. наблюдали 67 больных атипичным биполяр­ным расстройством на протяжении шести ме­сяцев после выписки из стационара [13]. Спус­тя 6 месяцев было проведено интервью с 44 больными из этой группы. Каждый третий из опрошенных больных оказался функциональ­но полностью несостоятельным, несмотря на резкое снижение показателей выраженности симптоматики по оценочным шкалам (BPRS, CGI, Шкала оценки маниакальной симптомати­ки и шкала депрессии Гамильтона — HDRS). Кроме того, у больных с несколькими госпита­лизациями в анамнезе уровень функциональ­ной несостоятельности составляет 50%. Авторы делают вывод, что их данные противоречат представлению, связывающему биполярное рас­стройство с хорошим прогнозом, и что в тера­пии этого заболевания важнейшее значение могут иметь реабилитационные мероприятия.

Терапевтическая эффективность

Как мы уже отмечали, эффективность лития при поддерживающей терапии является одним из

 

наиболее изученных явлений в психофармако­логии. Мы обобщили данные всех исследований с использованием плацебо контроля по профи­лактическому применению лития при унипо­лярных и биполярных расстройствах, а также провели мета-анализ (раздельный для биполяр­ных и униполярных расстройств) (см. табл. 10.6 и 10.7).

Baastrup с сотр. исследовали больных с ма­ниакально-депрессивным психозом и фазовы­ми депрессивными расстройствами, состояние которых на фоне применения лития оставалось стабильным минимум в течение одного года [14]. Это свидетельствовало, что у отобранных боль­ных литий положительно влиял на динамику болезни и что больные хорошо переносили препарат. Методика исследования (соответство­вавшая критериям исследований первого клас­са) с использованием двойного слепого метода и рандомизированного распределения больных на терапевтические группы исключала возмож­ные ошибки и разногласия при оценке резуль­татов. Авторы продемонстрировали в своей работе, что литий оказывает благоприятный и быстрый терапевтический эффект по сравне­нию с плацебо. Ни у кого из больных в группе с назначением лития не возникло признаков рецидива, в то время как в группе с назначени­ем плацебо обострение возникло у 55% больных с биполярным и у 53% — с униполярным рас­стройством.

В ходе мультистационарного совместного исследования Prien и сотр. оценивали эффек­тивность программы 2-летней поддержива­ющей терапии [15, 16]. В первой части иссле­дования они оценивали профилактическую эффективность лития при лечении стационар­ных больных маниакальным состоянием, во второй — сравнивали профилактическую эф-

Тоблицо 10.7.

Терапевтическая эффективность лития в сравнении с плацебо при униполярных расстройствах: поддерживающая терапия

Число больных

Число больных, перенесших обострение при приеме лития, %

Число больных, перенесших             Ра3личие, % обострение при приеме плацебо, %

Среднее квадратическое отклонение

Значение р

 
 
 
 
 
 

 

 

фективность лития, имипрамина и плацебо при лечении госпитализированных больных с де­прессивными состояниями. В процессе этого исследования не проводили специальную вы­борку больных, которые проявляли положи­тельную терапевтическую реакцию на литий. Следовательно, в исследование было включено значительное число больных, которым раньше литий не назначался. Соответственно частота обострений среди этих больных была суще­ственно выше, чем среди больных в предыду­щем исследовании Baastrup с сотр. Так, в груп­пе с назначением плацебо рецидив возник практически у всех наблюдаемых больных. Не­смотря на то что в абсолютном выражении этот уровень был значительно выше, различие меж­ду уровнем обострений в группах с активным лекарственным препаратом и с плацебо было таким же, как в исследовании Baastrup с сотр. Это проявилось в том, что в группе с назначе­нием лития обострение возникло почти у по­ловины больных, а в группе плацебо — почти у всех больных (89%) [14-16]. В работе Baastrup отмечается, что у больных с назначением ли­тия рецидивов не было, а в группе плацебо обо­стрение возникло в 54% случаев [14]. Аналогич­ные результаты были получены Mendlewicz и сотр. во время исследования, проводившегося среди больных в Нью-Йорке [17, 18]. В целом при сопоставлении данных американских и европейских исследований разница в эффективности лития и плацебо состави­ла приблизительно 45%.

Сорреп и др. проводили совместное иссле­дование в четырех различных клинических цен­трах, рандомизированно назначая больным литий или плацебо на период до двух лет [19, 20]. В этом исследовании имелись некоторые методологические особенности. Так, в случае возникновения признаков обострения боль­ным проводилось лечение другими психотроп-ными препаратами, а не литием, что позволяло оставлять больных в исследовании. Результаты этого исследования совпадали с более ранни­ми данными. В Великобритании Cundall и сотр. также подтвердили результаты более ранних испытаний [21].

 

- В наш мета-анализ мы также включили ра­боту шведского исследователя Persson, который использовал особую методику подбора больных [22]. Несмотря на некоторые методологические сложности, мы считаем, что это исследование обладает достаточной валидностью и соответ­ствует обобщенным результатам других иссле­дований.

Mander и Louden наблюдали 14 больных, перенесших маниакальное состояние (в соот­ветствии с критериями DSM-III), в перекрестном исследовании с использованием рандомизиро­ванного распределения больных, двойного сле­пого метода и плацебо контроля [23]. Состоя­ние этих больных оставалось стабильным на фоне терапии литием на протяжении 18 меся­цев и никаких других психотропных лекарств больные в этот период не принимали. Прото­кол исследования состоял из трех фаз, каждая длительностью 4 недели. В течение первой фазы оценивалось исходное состояние, а также по достижении адекватного уровня концентра­ции лития осуществлялась стабилизация состо­яния больного. В течение второго и третьего этапов исследования больные распределялись по принципу случайной выборки на две группы, в которых по принципу двойного слепого ме­тода назначались по 4 недели последовательно литий и плацебо или в обратной очередности. При такой последовательности состояние боль­ного на одном из этапов являлось контрольным по отношению к его состоянию на другом эта­пе. Рецидив определялся согласно критериям маниакального состояния по DSM-III при уве­личении на 5 единиц суммы показателей исход­ного уровня, которые должны были составлять свыше 20 баллов по адаптированной Шкале признаков мании. Обострение на этапе приме­нения плацебо возникло у семи больных. На этапе использования лития ни у одного боль­ного обострений не возникало (р=0,00б). Ав­торы пришли к заключению, что правильное использование лития зависит от представления о вероятности обострения в связи с отменой назначений, а профилактические свойства ли­тия в конечном счете влияют на качество про­гноза самого заболевания. Практически это

означает, что разъяснение больным послед­ствий резкой отмены назначений лития значи­тельно снижает вероятность обострений.

Используя данные совместного исследова­ния под эгидой Национального института пси­хического здоровья, Shapiro и др. провели по­вторную оценку терапевтической реакции на поддерживающую терапию у 117 больных би­полярным расстройством [24]. Больные были распределены на группы, согласно диагнозу при госпитализации, — депрессивная или ма­ниакальная фаза. Предварительный 2-месячный этап заключался в купировании острого состо­яния и установлении адекватного уровня кон­центрации в крови лития и имипрамина для поддержания стабильного состояния. После этого больные рандомизированно распреде­лялись на 3 группы, в которых на протяжении 24 месяцев или до возникновения обострения они продолжали получать либо комбинацию лития и имипрамина (37 больных), либо толь­ко имипрамин (35 больных), либо только ли­тий (45 больных). Авторы пришли к заключе­нию, что монотерапия имипрамином являлась наименее благоприятным видом профилакти­ческого лечения, а комбинация лития и ими­прамина оказывала наибольший профилакти­ческий эффект в обеих диагностических груп­пах. Данные о том, что подобная комбинация может быть действенной профилактикой после перенесенного депрессивного эпизода, не со­гласуются с результатами более раннего иссле­дования Prien и др. (1984) [25]. Возможно, это расхождение связано с различием в методиках исследования.

Strober и др. провели 18-месячное наблю­дение 37 больных подросткового возраста (13-17 лет) с биполярным расстройством I типа в состоянии ремиссии на фоне поддерживающей терапии литием. Они показали, что частота воз­никновения рецидива была в три раза выше среди больных, которые прекратили прием поддерживающей терапии (92%), по сравнению с теми, кто продолжал соблюдать режим про­филактического лечения (38%) [26]. Они также пришли к заключению, что раннее возникно­вение первого приступа болезни соответствует в дальнейшем более злокачественному течению

 

и терапевтической устойчивости к литию, что требует подбора других стабилизаторов настро­ения. Можно указать на ряд методологических недостатков в этой работе, в том числе незна­чительность выборки больных, отсутствие дан­ных оценки личностных расстройств и особен­ностей микросоциальной обстановки, недоста­точная продолжительность предварительного этапа установления режима профилактической терапии и отсутствие методов объективного контроля соблюдения больными терапевтичес­кого режима.

Сравнение профилактической эффективности лития в отношении маниакальной и депрессивной фаз биполярного расстройства

Существует необходимость разграничения профилактического действия лития в от­ношении маниакальной и депрессивной фаз биполярного расстройства, а также его свойства оказывать профилактическое действие при фазовых депрессивных со­стояниях в рамках униполярного рас­стройства.

В подобной оценке необходимо отличать статистическую значимость результатов от аб­солютной величины полученного эффекта. Так, высокие абсолютные показатели, полученные при наблюдении пяти больных, могут едва до­стигать степени статистической значимости, а слабая корреляция, наблюдаемая у нескольких тысяч больных, может проявиться в высокой статистической значимости. Таким образом, ве­личина эффекта заключается в разнице между процентом больных, перенесших обострение на фоне терапии литием и плацебо, а статис­тическая значимость зависит как от разницы в ' частоте обострений, так и от величины выбор­ки больных. В большинстве исследований, рас­сматриваемых здесь, величина выборки боль­ных с биполярным расстройством существен­но больше, чем величина выборки больных с униполярным расстройством. Таким образом, статистическая значимость результатов, полу­ченная в каждой группе, не позволяет адекват­но сопоставлять величину достигнутого в этих группах эффекта (табл. 10.8).

Таблица 10.8.

Сравнительная эффективность лития в предотвращении маниакальной
и депрессивной фаз биполярного расстройства* __                          ___

Исследование                            Маниакальная     Маниакальная     Депрессивная     Депрессивная

фаза — плацебо   фаза — литий  фаза — плацебо   фаза — литий

Сорреп А и др. (1963, 1971)
средние значения коэффициента обострений	0,33±0,05	0,0910,05	0,31±0,06	0,07±0,03
Baastrup P и др. (1970)
Число больных, перенесших обострение	6	10	5	10
Число больных без обострений	0	28	0	28
Cundall R и др. (1972)
Число больных, перенесших обострение	9	1	5	3
Число больных без обострений	3	11	7	9
Prien R и др. (1984)
Число больных, перенесших обострение	76	34	35	20
Число больных без обострений	41	85	82	99

"Адаптировано по: Appleton WS, Davis JM. Practical clinical psychopharmacology. 3rd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1988; 125-126.

Кроме того, в некоторых работах не сооб­щают о частоте обострений в виде маниакаль­ной и депрессивной фазы по отдельности. Ис­ключение составляет работа Сорреп и др. (1963, 1971), которые приводят средние значения ко­эффициента обострений для больных в фазе мании, принимающих плацебо (среднее значе­ние равно 0,33, среднее квадратическое откло­нение равно 0,06) или литий (среднее значение равно 0,09, среднее квадратическое отклонение равно 0,03), а затем сообщают эти цифры для группы больных с обострениями в виде де­прессивной фазы: плацебо — среднее значение 0,31, среднее квадратическое отклонение рав­но 0,06; литий - среднее значение 0,07, сред­нее квадратическое отклонение равно 0,03 [19, 20]. Таким образом, результаты этой работы де­монстрируют почти одинаковый профилакти­ческий эффект при различных фазах биполяр­ного расстройства. Baastrup и сотр. наблюдали у больных биполярным расстройством сопо­ставимое число обострений в виде маниакаль­ного или депрессивного состояния (из 22 боль­ных рецидив возник у 12, из которых у 6 на­блюдалось маниакальное состояние, у 5 — депрессивное, а у 1 — смешанное) [14]. Prien и др. и Cundall и др. в своих работах, напротив, показали, что литий в большей степени оказы­вает профилактическое действие в отношении периодического возникновения фаз мании [21, 25]. В целом литий был эффективен в предотв­ращении обеих фаз биполярного расстройства.

 

Сопоставление профилактической

эффективности лития

при биполярном и униполярном

расстройствах

Существует значительное число свидетельств по данным клинических наблюдений и генети­ческих исследований о том, что биполярное и униполярное аффективные расстройства явля­ются самостоятельными заболеваниями (т. е. ге­нетически они наследуются раздельно; см. так­же разд. "Механизм действия" этой главы). Обобщив данные нескольких исследований по изучению биполярного и униполярного рас­стройств, мы пришли к заключению, что литий по сравнению с плацебо обладал большей эф­фективностью в предотвращении рецидива как при биполярном, так и при униполярном рас­стройстве (табл. 10.9 и 10.10).

Лекарственные испытания

в обычных клинических условиях

Мы сделали обзор лонгитудинальных клини­ческих совместных исследований, проведенных в трех европейских странах [27-29]. Хотя ме­тодически они не отвечали критериям иссле­дования первого класса, эти работы содержали данные о большом числе больных и в них ис­пользовалась методика двойного слепого сопо­ставления.

Для изучения сравнительной эффективнос­ти лития на течение биполярного и рекуррент­ного униполярного расстройств ученные Да-

-       473

Таблица 1О.9.

Профилактическая эффективность лития по сравнению с плацебо при депрессивной фазе у больных биполярным расстройством*

 
 
 
 

 

Baastrup P и др. (1970)
Число больных, перенесших обострение	12	0	12
Число больных без обострений	10	28	38
Сорреп А и др. (1963, 1971)
Число больных, перенесших обострение	21	3	24
Число больных без обострений	0	14	14
Persson G (1972)
Число больных, перенесших обострение	11	5	16
Число больных без обострений	1	7	8
Prien R и др.(1984)
Число больных, перенесших обострение	93	47	140
Число больных без обострений	24	72	96

* Адаптировано по: Appleton WS, DavisJM. Practical clinical psychopharmacology. 3rded. Baltimore: Williams & Wilkins, 1988; 125-126.

Таблица 10.10.

Профилактическая эффективность лития по сравнению с плацебо при фазовых депрессивных состояниях у больных униполярным расстройством*

нии, Чехословакии и Швейцарии использовали такое же методологическое построение работы, как у Baastrup и Schou. В качестве показателя достигнутого профилактического эффекта ис­следователи выбрали число эпизодов болезни, возникших до и во время терапии литием, с пос­ледующим применением метода линейной рег­рессии для получения количественного значе­ния эффективности лития. Основной перемен­ной стало время, в течение которого у больного не проявлялись активные психопатологические признаки. Литий одинаково хорошо препят­ствовал появлению признаков периодического обострения как при биполярном, так и при уни­полярном расстройстве.

 

Aagaard и Vestergaard в целях определения прогностических показателей наблюдали в те­чение двух лет 133 больных с эмоциональны­ми расстройствами (униполярными, биполяр­ными и неустановленными) на фоне профилак­тического лечения препаратами лития [30]. Частота предыдущих госпитализаций и сопут­ствующие токсикоманические тенденции явля­лись у этих больных основными предикторами будущего несоблюдения терапевтического ре­жима. Таким несоблюдением считалось прекра­щение приема лития как минимум один раз в течение этих двух лет вопреки рекомендациям врача. Отсутствием терапевтической реакции считалось наличие за этот период более чем од-

 

некратной повторной госпитализации больно­го, следующего терапевтическим рекомендаци­ям. Вероятность такого отсутствия реакции кор­релировала с полом (чаще у женщин), возрас­том (чаще у больных более молодого возраста) и длительностью течения болезни. Следует от­метить, что уровень концентрации лития в кро­ви, относящийся к нижней части терапевтичес­кого диапазона (0,5-0,8 мэкв/л), соответствовал более высокой частоте обострений. Неутеши­тельным является тот факт, что частота возник­новения положительной терапевтической реак­ции была невелика, а уровень летальности со­ставил 15,3% (7 больных). Авторы предполагают, что больным с указанием в анамнезе на токси-команию не следует назначать профилактичес­кое лечение литием при отсутствии возможно­сти жесткого контроля за приемом препарата. Больным с длительными сроками течения бо­лезни и частыми госпитализациями показано применение альтернативных препаратов ста­билизаторов настроения или дополнительных психотропных средств.

Maj и др. изучали отдаленные результаты у 79 больных с аффективными расстройствами (43 — с биполярным, 36 — с униполярным течением), которым уже на протяжении двух лет успешно проводилось профилактическое лечение препаратами лития [31]. Целью рабо­ты было наблюдение течения болезни в после­дующие 5 лет. К концу периода наблюдения ос­талось 49 больных (двое за этот период умер­ли от онкологических заболеваний, семерых исследователи не смогли пронаблюдать, 21 больной самопроизвольно прекратили лече­ние). За период наблюдения обострение воз­никло у 25 больных (у 10 — с биполярным, у 15 — с униполярным расстройством). С учетом предыдущего 2-летнего успешного профилак­тического лечения литием, частота обострений в некоторых случаях ставит под вопрос эффек­тивность продолжения терапии. Авторы обсуж­дают в работе несколько важных проблем, включая:

• То, что, несмотря на достигнутый у 44% больных профилактический эффект, часто­та обострений была выше, чем та, которая описывалась в более ранних исследованиях.

 

• За период 5-летнего наблюдения, по сравне­нию с периодом, предшествующим терапии литием, уровень заболеваемости (психичес­кими расстройствами) снизился.

• У некоторых больных, несмотря на успех профилактического лечения в течение ряда лет, стали возникать обострения почти с той же частотой, которая была им свойственна до терапии литием.

• У отдельных больных на фоне продолжитель­ной терапии литием формировалась картина длительно существующих дисфорических состояний умеренной степени.

Отношение больных и приспособление их к лечению в состоянии ремиссии

Различные показатели отношения больных с биполярным расстройством к необходимости соблюдения режима приема препаратов ли­тия изучались Cochran и Gitlin [32]. Соответ­ствующее анкетирование явилось частью иссле­дования по определению показателей эффек­тивности профилактического лечения литием. Опросник был роздан 146 больным, 48 из ко­торых в итоге были включены в группу для окончательного анализа. Эта работа, по сути, проверяла целесообразность "Теории рассуди­тельного действия" Ajzen и Fishbein, которая предположительно объясняет связь между пред­ставлениями о литиевой терапии (отношение, ожидания и пр.) существующими общими соци­альными представлениями, психологическими стремлениями и самоотчетами больных о со­блюдении режима терапии. Согласно этой мо­дели, рассудительное отношение больного к приему лития определяется согласованностью его субъективного отношения к процессу лече­ния и его представлениями о том, чего от него ждут окружающие в плане осуществления под­держивающей терапии. Результаты этой ра­боты подчеркивают особое значение вза­имоотношений между врачом и больным для выполнения больным терапевтичес­ких рекомендаций. Lepkifker и др. изучали вероятность возникновения побочных явления при проведении профилактической терапии литием или длительного существования каких-

 

либо остаточных явлений перенесенного аф­фективного расстройства, которые в совокуп­ности могут влиять на качество социального приспособления больных в состоянии ремис­сии [33]. Показатели качества жизни и социаль­ного приспособления в четырех избранных об­ластях социального функционирования оценива­лись у 100 больных в состоянии ремиссии (50 — с биполярным расстройством, 50 — с униполяр­ным), сгруппированных по признаку пола и возраста. Одновременно эти показатели про­считывались в контрольной группе (50 здоро­вых лиц и 50 больных с личностными рас­стройствами). Каждый испытуемый оценивал свое удовлетворение качеством жизни, обозна­чая свое место на десятиступенчатой лестнице (модификация шкалы Самоопределения Cantril). Этим же способом пользовались больные для оценки своего социального приспособления и общего функционирования. Дополнительно ле­чащий врач или психотерапевт проводил оцен­ку больного тем же способом. Самооценка боль­ных статистически значимо коррелировала с оценкой врача. По показателям самооценки качества жизни больные униполярным и бипо­лярным расстройством не отличались от пред­ставителей контрольной группы здоровых, а са­мооценка больных с личностными расстрой­ствами была значительно ниже.

Больные с аффективной патологией и пси­хически здоровые лица оценивали свое удов­летворение жизнью в настоящее время выше, чем в прошлом. Авторы пришли к заключению, что ни литий как профилактическое средство, ни само аффективное расстройство не влияют на самооценку больных в состоянии ремиссии.

Отдаленные результаты

терапии при биполярных

и униполярных расстройствах

Сорреп и др. изучали состояние 104 больных биполярным или униполярным рекуррентным расстройством после 10 лет поддерживающей терапии литием с целью определить уровень смертности в связи с появлением сообщений о необычно высоком уровне смертности в этой популяции больных, относимого за счет суици­дальных попыток [34]. Большинство отобран-

 

ных больных соблюдали на протяжении всего этого времени терапевтический режим и при наличии показаний получали дополнительные назначения антипсихотических и антидепрес­сивных препаратов. Никто из них не совершал суицидальных попыток за этот период, в отли­чие от больных, не соблюдавших терапевтичес­кий режим. Отсутствие суицидов, по мнению авторов, было связано со значительным сниже­нием морбидности, достигнутым осторожным применением лития.

Schou и Weeke опубликовали сообщение о 92 больных датчанах с биполярным расстрой­ством, которые были госпитализированы в пер­вый раз в период между 1969 и 1983 годом и совершили самоубийство до 1 июля 1986 года [35]. Ко времени получения этих данных не су­ществовало никаких способов профилактики суицидов. Больные были подразделены на 7 групп по признаку получаемого лечения и характера болезни. Оказалось, что более 70% больных по­лучали наилучшее из возможного лечения. Ав­торы пришли к выводу, что врач должен быть насторожен в плане возможного совершения больным суицидальной попытки при указаниях на такие попытки в прошлом, на осложнения в виде признаков алкоголизма и при наличии комплекса невротических и ипохондрических симптомов в состоянии больного. Они выска­зали следующие рекомендации:

• Вслед за успешно проведенным курсом элек­тросудорожной терапии больному следует назначать профилактическую медикаментоз­ную терапию как минимум на 6-12 месяцев, а часто и на протяжении всей жизни.

• Профилактическое назначение антидепрес­сантов должно проводиться исключительно в полных терапевтических дозировках.

• Профилактическое лечение препаратами лития больных униполярным расстройством должно обязательно проводиться в случае неудовлетворительных результатов терапии антидепрессантами

• Психологическая поддержка является обяза­тельным условием повышения готовности больного соблюдать режим терапии и улуч­шения его приспособления к окружающим жизненным условиям.

 

ВАЛЬПРОАТ

Данные об эффективности этого лекарственно­го вещества в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии весьма ограничен­ны. Данные нескольких открытых клинических испытаний свидетельствуют об умеренном или существенном положительном действии вальп-роата как в виде монотерапии, так и в комби­нации с литием [36]. В справочном руководстве для врачей обращается внимание на то, что эф­фективность дивальпроэкса не оценивалась в контролированных испытаниях продолжитель­ностью свыше трех недель [37]. Совсем недав­но закончилось обширное рандомизированное исследование с применением двойного слепого метода и плацебо контроля, в ходе которого проводилось сопоставление эффективности ди-валпроэкса и лития в профилактике приступов биполярного расстройства. Результаты этого исследования подтвердили существующие дан­ные о лучшей переносимости дивалпроэкса по сравнению с литием. В плане эффективности, которая оценивалась по времени появления фазо­вого маниакального или депрессивного приступа, в работе было показано, что дивалпроэкс и ли­тий обладают преимуществом по отношению к плацебо. Различие в эффективности между пла­цебо и активным лекарственным препаратом была наиболее выражена у больных с более тя­желым течением заболевания (т. е. у больных, госпитализировавшихся по поводу маниакаль­ного состояния более одного раза) [37а].

Возможно, наиболее решающим преимуще­ством дивалпроэкса над литием является его эффективность в профилактическом и поддер­живающем лечении больных с быстрой сменой фаз и со смешанными состояниями. В этом кон­тексте Calabrese и коллеги сообщили о резуль­татах катамнестического наблюдения десяти больных биполярным расстройством с быстрой сменой фаз, которым проводилось лечение ди-валпроэксом в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами — стаби­лизаторами настроения или с антидепрессан­тами [38].

При использовании дивалпроэкса для про­филактики маниакальных эпизодов наличие психотической симптоматики указывает на ме-

 

нее благоприятный прогноз. Когда этот препа­рат используется для профилактики депрессив­ных состояний, то указания на выраженные маниакальные приступы в анамнезе имеют по­ложительное прогностическое значение, а па-тохарактерологические изменения коррелиру­ют с недостаточной терапевтической эффек­тивностью. Учитывая очевидное свойство этого препарата предотвращать развитие маниакаль­ных эпизодов, эти важные вопросы требуют дальнейшего экспериментального подтвержде­ния (см. разд. "Альтернативные схемы лечения" этой главы).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поддерживающая и профилактическая те­рапия литием и, возможно, другими пре­паратами - стабилизаторами настроения благоприятно влияет на течение биполяр­ного расстройства. Следовательно, усилия, способствующие соблюдению больным режима приема профилактического лечения, являются неотъемлемой частью любой схемы лечения. Частота возникновения побочных и токсичес­ких явлений при лекарственной поддерживаю­щей терапии незначительна, поэтому следует учитывать в первую очередь тяжелые послед­ствия самого заболевания [39]. Наиболее пер­спективными в ближайшем будущем ста­нут исследования по изучению возмож­ной эффективности альтернативных схем поддерживающей терапии для больных с терапевтической устойчивостью к актив­ной или долгосрочной терапии литием.

В последнее время становится ясным, что проблема предотвращения обострений и про­филактического лечения больных с аффектив­ными расстройствами является намного более сложной, чем это было принято считать рань­ше. Это связано со следующими факторами:

• Наличие психических заболеваний у больно­го в прошлом и указания на психическую патологию в семейном анамнезе.

• Особенности эпизода болезни, после которо­го назначается профилактическая терапия.

• Последующая симптоматическая и функцио­нальная несостоятельность.

-       477

 

• Неадекватное или слишком щадящее приме­нение комбинированного медикаментозного лечения и психотерапевтических приемов

• Ограниченный набор вариантов альтерна­тивных схем лечения.

К положительным моментам можно отне­сти данные о том, что использование комбини­рованной терапии (например, литий в сочета­нии с имипрамином) способствует снижению частоты обострений; ранняя, интенсивная тера­пия приводит к сокращению продолжительно­сти последующих приступов болезни; новые препараты, такие как карбамазепин и дивал-проэкс, могут быть эффективными при лечении некоторых категорий больных биполярным расстройством, устойчивых к стандартным ви­дам терапии. Также достаточно обнадеживаю­ще звучит то, что больные в состоянии ремис­сии на фоне поддерживающей терапии литием оценивают свое качество жизни и социальное приспособление в категориях, сопоставимых с оценками здоровых людей.

Очевидно, что задача выработки система­тических показателей прогноза болезни и ус­пешности терапии осложняется необходимос­тью учета множества факторов. Недавнее иссле­дование по оценке прогностического значения психотравмирующих обстоятельств, состояния тиреоидной функции, дополнительного назна­чения лития, особенностей диагностических подтипов и различных демографических пока­зателей, к сожалению, не позволило выработать систему надежных показателей. Аналогично результаты научных исследований значения поддерживающей и профилактической терапии литием также были очень противоречивыми. В целом можно говорить, что результаты терапии становятся лучше по мере соблюдения больным рекомендованного терапевтического режима и при дополнительном использовании антипси­хотических и/или антидепрессивных препара­тов или левотироксина. При этом дополнитель­ная социальная поддержка и патронаж, пре­пятствующие психотравмирующему действию жизненных обстоятельств, позволяют предотв­ращать возможные последующие приступы бо­лезни или значительно уменьшать их выражен­ность.

 

Мы разработали схему выбора различных подходов при проведении поддерживающей терапии больных биполярным расстройством (рис. 10.2). Проблемы поддерживающей тера­пии больных биполярным расстройством, пе­ренесших депрессивный эпизод, обсуждались также в гл. 7.

ЛИТЕРАТУРА

1. Baastrup P, Schou M. Lithium as a prophylactic agent. Arch Gen Psychiatry 1967; 16: 162-172.

2. Schou M, Thomsen K, Baastrup PC. Studies on the course of recurrent endogenous affective disor­ders. Int Pharmacopsychiatry 1970; 5:100-106.

3. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082-1088.

4. Post RM, Leverich GS, Altshuler L, Mikalauskas K. Lithium-discontinuation refractoriness: prelimi­nary observations. Am J Psychiatry 1992; 149: 1727-1729.

5. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, et al. Compa­rison of standard and low levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl JMed 1989; 321:1489-1493.

6. Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ, Suppes T, To­hen M. Outcome after rapid vs. gradual discon­tinuation of lithium treatment in bipolar disor­ders. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:448-455.

7. Shaw E. Lithium noncompliance. Psychiatric Ann 1986; 16: 583-587.

8. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidi-ty of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the epidemiologic catch­ment area (EGA) study. JAMA 1990; 264 (19): 2511-2518.

9. Post RM, Weiss SRB. Sensitization, kindling, and anticonvulsants in mania. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl 12): 23-30.

10. Mander AJ. Use of lithium and early relapse in manic-depressive illness. Acta Psychiatr Scand 1988; 78: 198-200.

11. Harrow M, Goldberg JF, Grossman LS, Meltzer HY, Outcome in manic disorders. A naturalistic follow-up study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 665-671.

12. Goldberg JF, Harrow M, Grossman LS. Course and outcome in bipolar affective disorder: a longitu­dinal follow-up study. Am J Psychiatry 1995; 152: 379-384.

 

13. Dion GL, Tohen M, Anthony WA, Waternaux CS. Symptoms and functioning of patients with bi­polar disorder six months after hospitalization. Hosp Commun Psychiatry 1988; 39: 652-657.

14. Baastrup P, Poulsen KS, Schou M, et al. Prophy­lactic lithium: double-blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disor­ders. Lancet 1970; ii: 326-330.

15. Prien RF, Caffey EM Jr, Klett CJ. Prophylactic ef­ficacy of lithium carbonate in manic-depressive illness. Arch Gen Psychiatry 1973; 28: 337-341.

16. Prien RF, Caffey EM Jr, Klett CJ. Factors associ­ated with lithium responses in the prophylactic treatment of bipolar manic-depressive illness. Arch Gen Psychiatry 1974; 31: 189-192.

17. Mendlewicz J, Fieve R, Stallone F, Relationship between effectiveness of lithium therapy and fa­mily history. Am J Psychiatry 1973; 130:1011-1013.

18. Stallone F, Shelley E, Mendlewicz J, et al. The use of lithium in affective disorders: III. A double-blind study of prophylaxis in bipolar illness. Am J Psychiatry 1973; 130: 1006-1010.

19. Coppen A, Noguera R, Bailey J, et al, Prophylac­tic lithium in affective disorders, Lancet 1971; ii: 275-279.

20. Coppen A, Peet M, Bailey J, et al. Double-blind and open prospective studies of lithium prophy­laxis in affective disorders. Psychiatr Neurol Neu-rochir 1963; 76: 500-510.

21. Cundall RL, Brooks PW, Murray LG. A controlled evaluation of lithium prophylaxis in affective dis­orders. Psychol Med 1972; 2: 308-311.

22. Persson G. Lithium prophylaxis in affective dis­orders: an open trial with matched controls. Acta Psychiatr Scand 1972; 48:462-479.

23. Mander AJ, Louden JB. Rapid recurrence of ma­nia following abrupt discontinuation of lithium. Lancet 1988; ii: 15-17.

24. Shapiro DR, Quitkin FM, Fleiss JL Response to maintenance therapy in bipolar illness. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:401-405.

25. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, et al. Drug ther­apy in the prevention ofrecurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lith­ium carbonate, imipramine, and a lithium car-bonate-imipramine combination. Arch Gen Psy­chiatry 1984; 41:1096-1104.

26. Strober M, Morrell W, Lamport C, Burroughts J. Relapse following discontinuation of lithium

 

maintenance therapy in adolescents with Bipo­lar I illness: a naturalistic study. Am J Psychiatry 1990; 147:457-461.

27. Angst J, Weiss P, Grof P, et al. Lithium prophy­laxis in recurrent affective disorders. Br J Psychi­atry 1970; 116: 604-614.

28. Schou M, Baastrup PC, Grof P, et al. Pharmaco­logical and clinical problems of lithium prophy­laxis. Br J Psychiatry 1970; 116:615-619.

29. Grof P, Schou M, Angst J, et al. Methodological problems of prophylactic trials in recurrent af­fective disorders. Br J Psychiatry 1970; 116: 599-603.

30. Aagaard J, Vestergaard P. Predictors of outcome prophylactic lithium treatment: a 2-year pro­spective study. J Affective Disord 1990; 18: 259-266.

31. Maj M, Pirozzi R, Kemali D. Long-term outcome of lithium prophylaxis in patients initially clas­sified as complete responders. Psychopharmaco-logy 1989; 98: 535-538.

32. Cochran SD, Gitlin MJ. Attitudinal correlates of lithium compliance in bipolar affective disorders. J Nerv Ment Dis 1988; 176:457-467.

33. Lepkifker E, Horesh N, Floru S. Life satisfaction and adjustment in lithium-treated affective pa­tients in remission. Acta Psychiatr Scand 1988; 78: 391-395.

34. Coppen A, Standish-Barry H, Bailey J, Houston G, Silcocks P, Hermon C. Long-term lithium and mortality. Lancet 1990; 335:1347.

35. Schou M, Weeke A. Did manic depressive patients who committed suicide receive prophylactic or continuation treatment at the time? Br J Psychi­atry 1988; 153: 324-327.

36. Prien Rf, Potter WZ. NIMH workshop report on treatment of bipolar disorder. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 409-427.

37. Physicians' desk reference, 51st ed. Montvale, NJ: Medical Economics, 1997; 417.

37a.Bowden CL Maintenance strategies for bipolar disorder. Symposium: Management of Bipolar Disorder. Sponsored by the American Psychiat­ric Association, May 1996, New York, NY.

38. Calabrese JR, Woyshville MJ, Kimmel SE, Rapport DJ. Predictors of valproate response in bipolar rapid cycling. J Clin Psychopharmacol 1993; 13 (4): 280-283.

39. Scou M. Lithium prophylaxis: myths and realities. Am J Psychiatry 1989; 146: 573-576.