Осложнения при терапии литием и вальпроатом

литий

Литий является щелочным металлом и имеет общие свойства с такими химическими элемен­тами, как натрий и калий. Это лекарственное вещество быстро абсорбируется и достигает пиковой концентрации в крови приблизитель­но за 1-3 ч (при приеме ретардированной фор­мы выпуска препарата — через 6-8 ч). Полная абсорбция происходит приблизительно за 8 ч. В отличие от других психотропных препаратов он не связывается с белками, а состояние устой­чивой концентрации обычно достигается пос­ле 4-6 дней приема фиксированной дозиров-

 

ки препарата. В табл. 10.12 приведены фарма-кокинетические свойства лития и двух других часто используемых стабилизаторов настрое­ния — дивалпроэкса и карбамазепина.

При использовании лития в активной тера­пии, а также при поддерживающей терапии мо­жет возникать ряд серьезных осложнений, ко­торые приведены в табл. 10.13. Чаще всего эти осложнения относятся к следующим системам:

• Почечной.

• Желудочно-кишечной.

• Эндокринной (например, щитовидной же­лезы).

 

 

 

Таблица 1О.13.

Осложнения при применении лития

• Сердечно-сосудистой.

• ЦНС

Тщательное наблюдение за состоянием ти-реодной, почечной и сердечно-сосудистой си­стем позволяет избежать потенциально наибо­лее тяжелых осложнений при длительной тера­пии литием [1].

Противопоказаниями к применению лития являются соматические расстройства, относя­щиеся к нарушению электролитного баланса или функций сердечно-сосудистой и почечной систем. Таким образом, больные с неустойчи­вым балансом жидкости и электролитов, азоте­мией или больные, принимающие диуретики, требуют тщательного обследования и наблюде­ния. Вследствие возможного влияния на сину­совый ритм литий не следует применять в те­рапии больных с нарушением функции сину-

 

сового узла [2]. Больные с гипертонией, прини­мающие диуретики, по возможности должны быть переведены на р-блокаторы для того, что­бы им можно было назначать литий. Если же больной продолжает прием мочегонных средств, то терапия литием должна сопровождаться бо­лее тщательным мониторингом уровня его кон­центрации в крови и при этом обычно исполь­зуются более низкие дозировки препарата. Лю­бые нарушения со стороны почечной системы, которые препятствуют процессу фильтрации лития, могут привести к токсическим явлениям в результате накопления этого препарата в ор­ганизме. Назначение лития противопоказано при острой почечной недостаточности, одна­ко у больных с хронической недостаточностью с достаточно стабильным состоянием на фоне гемодиализа литий может применяться при ус­ловии тщательного мониторинга и использова-

 

ния более низких дозировок. В этих случаях следует также рассматривать возможность при­менения альтернативных препаратов (ДВПК, КБЗ), обмен которых происходит в системе пе­чени, или ЭСТ. Возникающие осложнения можно купировать путем приспособления дозировок лития, назначения дополнительных препаратов (например, L-тироксина у больных с явления­ми гипотиреоидизма) или перевода на альтер­нативные виды терапии.

Кроме того, при назначении лития могут возникать специфические осложнения во вре­мя беременности.

Почечная система

Необходимо отметить, что процесс реаб-сорбции лития в проксимальных отделах почек подобен реабсорбции натрия, по­этому состояние недостаточности натрия (например, в результате ограничения по­требления соли) может стимулировать процесс задержки лития и увеличивать риск его токсического воздействия. Литий выводится из организма почти полностью че­рез почки. Период его полувыведения зависит от возраста и составляет 18-20 ч у лиц моло­дого возраста, а у пожилых людей и больных с уремическим состоянием — 36 ч или более. С другой стороны, больным с высоким уровнем потребления натрия требуется соответственное повышение дозировок лития. Это приводит к тому, что литий обладает достаточно узким ди­апазоном безопасного применения и требует регулярного определения уровня концентрации его в крови, а также точного инструктирования больного по поводу изменений диеты, интен­сивности физических нагрузок или приема дру­гих лекарств, которые влияют на концентрацию лития в крови.

В последние 20 лет исследователи проявля­ли большой интерес к влиянию лития на функ­цию почек, поскольку оно может выражаться в виде определенных морфологических измене­ний (например, интерстициальный фиброз, ат­рофию канальцев, гломерулярный склероз) у 10% больных. После оценки соответствующих публикаций мы пришли к заключению, что пе­редозировка препарата или высокий терапевти-

 

ческий уровень его концентрации в крови у не­которых больных не обязательно ведет к кли­нически значимым нарушениям почечной функ­ции [3]. Сорреп в 1980 г. не нашел существен­ных различий в функции почек в двух группах больных биполярным расстройством, различав­шихся по признаку терапевтического примене­ния лития [4]. Он пришел к заключению, что подобие между этими двумя группами требует проведения контролированных исследований токсичности лития, в ходе которых в конт­рольные группы должны подбираться больные по принципу пола и возраста с тем же заболе­ванием, так как аффективные расстройства мо­гут непосредственно влиять на морфологию по­чек. Нам же известно только одно сообщение, объективность которого сомнительна, о раз­витии почечной недостаточности в отсутствие острой или длительной передозировки лития [5]. Hetmar и др. (1986) заключили, что связан­ное с приемом лития нарушение функции почек определяется не длительностью приема препа­рата, а такими характеристиками, как пол, воз­раст, количество имевшихся в прошлом пере­дозировок препарата, наличие почечного забо­левания и режим приема препарата (много­кратный или однократный прием в течение дня) [6]. В заключение необходимо подчерк­нуть, что определенные морфологические изменения в почках могут возникать при длительном приеме лития, однако клини­ческие признаки нефротоксического дей­ствия наблюдаются крайне редко.

Некоторое время считалось, что приме­нение препарата в ретардированной форме позволяет снизить токсическое действие на почки, однако последние данные заставляют исследователей в этом сомневаться. Больным, длительное время принимающим литий, необ­ходимо регулярно (1 раз в год) проводить ла­бораторный контроль функции почек (общий анализ мочи, содержание азота мочевины, со­держание креатинина). При обнаружении ка­ких-либо нарушений следует назначать лабо­раторное исследование клиренса креатинина и суточное исследование мочи. Желательно уменьшать поддерживающие дозировки лития до минимального уровня его оптимальной кон-

 

центрации в крови, а также по возможности из­бегать сопутствующего назначения антипсихо­тических препаратов, которые могут усиливать токсическое действие лития на почки. По­следние данные свидетельствуют о целесо­образности использования режима одно­кратного в течение дня приема лития, что позволяет сократить кратность достиже­ния пиковых концентраций препарата в крови в течение суток [7].

Почти у 60% больных, принимающих ли­тий, возникает синдром полиурии—полидип­сии, это часто приводит к отказу от продол­жения терапии, которая во всех остальных от­ношениях является эффективной. Полиурия (выделение более 3000 мл мочи в сутки) может приводить к повреждению почек. Поэтому по­добное расстройство следует всегда предотвра­щать. Схема купирования этого осложнения предполагает:

• Адекватное замещение жидкости.

• Приспособление дозировки или режима прие­ма препарата (например, уменьшение дози­ровки или перевод на однократный прием препарата).

• Применение мочегонных средств по типу тиазида или амилорида при контроле за уров­нем концентрации лития и калия в крови.

• Перевод с обычных форм препарата на при­ем ретардированной формы выпуска препа­рата (или наоборот).

• Назначение индометацина также может ока­заться полезным, однако при этом может по­требоваться снижение дозировки лития [8].

Нефротический синдром, клинически харак­теризующийся протеинурией, является редким проявлением непереносимости больным лития. Как и в случаях с другими редко возникающи­ми осложнениями, всегда следует рассматри­вать возможность случайного совпадения. Ле­чение этого осложнения предполагает отмену лития и назначение кортикостероидов [9].

Желудочно-кишечная система

Наиболее частые ранние жалобы больных при приеме лития относятся к желудочно-кишечной системе. Для предотвращения чувства тошноты,

 

обычно возникающей при приеме препарата, рекомендуется назначать литий вместе с при­емом пищи. В этом отношении может оказать­ся благоприятным также назначение ретарди­рованной формы выпуска лития, однако, с дру­гой стороны, это может спровоцировать диарею в связи с возникающим местным раздражени­ем кишечника при медленной абсорбции пре­парата.

Эндокринная система

Вероятно, литий проявляет свое антитирео-идное действие, препятствуя высвобожде­нию тиреоидных гормонов (например, Т₃, тироксина) [10]. Кроме того, он подавляет процесс поглощения йода щитовидной железой и соответственно препятствует йодированию тирозина. Клинические проявления такого ан-титиреоидного действия возникают достаточ­но редко. Считается, что только у 5% больных, принимающих литий в течение 18 месяцев или больше, развиваются явления гипотиреоза или диффузного зоба (у женщин риск развития это­го осложнения несколько выше) [11]. Опреде­ленную осторожность при назначении лития необходимо соблюдать у больных с заболева­ниями щитовидной железы или при сопутству­ющем назначении препаратов, которые также могут влиять на ее функцию. При проведении поддерживающей терапии литием обычно ре­комендуется ежегодное лабораторное исследо­вание функции щитовидной железы, однако, вероятно, клинически более целесообразным является раннее выявление признаков гипофун­кции (прибавка в весе, зябкость, выпадение во­лос). Уровень тиреотропного гормона может являться ранним показателем наступающих из­менений в функции щитовидной железы, и его высокие показатели предполагают назначение добавки тиреоидных гормонов, что позволяет избежать развития гипотиреодизма или зоба. Как ни странно, признаки этого ослож­нения в некоторых случаях могут прини­мать за начало депрессивного состояния в рамках заболевания, по поводу которого проводится лечение литием. Поэтому ран­ним объективным признаком этого ослож­нения является повышение уровня тирео-

 

тройного гормона до верхней границы нормы (или слегка выше). Более того, эта симптоматика чаще возникает у больных с не­достаточной терапевтической реакцией на литий и/или предшествует формированию те­чения болезни с быстрой сменой фаз [12]. При­знаки гипотиреоидизма исчезают после пре­кращения назначений лития.

Влияние лития на функцию щитовидной же­лезы при длительной поддерживающей терапии (до 22 лет) было оценено Perrild и др. с помо­щью ультразвуковой диагностики у 100 боль­ных, страдающих биполярным и униполярным расстройством [13]. Зоб чаще встречался у боль­ных, принимавших литий в течение 1-5 лет (40%) и более 10 лет (50%), по сравнению с больны­ми, не принимавшими литий (16%). Гипотире-оидизм наблюдался в 4% случаев среди боль­ных, принимавших литий 1-5 лет, и в 21% — более 10 лет. Интересно, что более чем у поло­вины больных не выявлялись признаки аутоим­мунного тиреоидного расстройства, что может указывать на непосредственное действие лития на щитовидную железу. Авторы отмечают, что значительный разброс данных о частоте воз­никновения зоба (3,6-48%) в предшествующих работах, возможно, связан с недостаточно объективным методом клинической оценки, каким является пальпация щитовидной железы.

Сердечно-сосудистая система

Действие лития на сердечно-сосудистую сис­тему, как правило, хорошо переносится боль­ными независимо от уровня концентрации пре­парата в крови (токсического или терапевти­ческого). К наиболее типичным изменениям

ОТНОСЯТСЯ:

• Уплощение или инверсия Т волны.

• Появление U волн.

• Задержки проведения, такие как атриовент-рикулярная блокада первой степени.

Как уже говорилось, литий противопоказан больным с сердечной недостаточностью при наличии признаков неустойчивости состояния [2]. У больных с раннее перенесенными забо­леваниями сердца и у лиц пожилого возраста до начала терапии литием следует проводить

 

электрокардиографическое исследование. Со­путствующее назначение кардиологических препаратов (за исключением диуретиков) обыч­но является вполне безопасным. При назначе­нии верапамила, который может снижать уро­вень концентрации лития в крови требуется более тщательный мониторинг для подтверж­дения наличия у больного стабильной терапев­тической концентрации препарата в крови [14]. Имеются также некоторые данные, что верапа-мил потенцирует предрасположенность к про­явлению нейротоксического действия лития. Использование таких препаратов, как метилдопа и эналаприл может вызывать повышение уров­ня концентрации лития в крови. При необходи­мости назначения противогипертонических средств на фоне терапии литием наиболее це­лесообразно использовать В-блокаторы.

Центральная нервная система

Достаточно часто у больных возникают жало­бы на незначительный тремор. Это явление лег­ко купируется назначением пропранолола (30-120 мг) за 2 ч до того времени, когда необхо­димо выполнение точных, мелких движений. В одном из последних сообщений высказывается предположение о недооценке возможных нев­рологических последствий терапии препарата­ми лития [15]. Так, авторы этих сообщений кон­статировали, что при отмене литиевой терапии значительно улучшаются 9 из 10 показателей оценки состояния познавательных функций, творческого потенциала и качества выполнения высокодифференцированных двигательных ак­тов. Эти результаты указывают на возможное отрицательное влияние лития на функции ЦНС. Данные осложнения не представляют серьезной угрозы, но могут существенно повлиять на го­товность больного следовать терапевтическим рекомендациям (табл. 10.14).

Другие побочные явления

Больные также испытывают следующие побоч­ные явления:

• Отечность.

• Прибавка в весе.

• Психологические проблемы [16,17].

 

Таблица 10.14.

Терапия литием: другие типичные осложнения

 
 
 

 

 
 
 

10-15 %

Приблизительно 75%

10-65%

 

В основном нижние конечности

Временный или периодический характер возникновения

Является следствием действия на ме­таболизм натрия/углеводов

Следует соблюдать осторожность при на­значении диуретиков и ограничении поступления соли в органшм для из­бегания токсического действия лития

В среднем на 4 кг

Более 20 кг у 2%

Более 10 кг у 20%

Более интенсивная прибавка npw соче-танном назначении с антидепрес­сантами; или антипсихотшами

Зависит от дозировки

Ухудшается при сочетанном назначении

с антидепрессантами или антипсихо-

тиками

У мужчин больше, чем у женщин Частота возникновения увеличивается с

возрастом Целесообразно снижение дозировок или

использование р-блокаторов

Часто приводит к несоблюдению тера­певтического режима

Может быть ранним проявлением ток­сичности

Может маскироваться под начало обо­стрения депрессивной фазы

Диагностика возможного гипотиреои-дизма

Больные могут не заметить наступления эйфории

Большинство из этих побочных явлений купируются изменением дозировки лития и назначением других форм препарата или са­мостоятельно проходят с течением времени, однако они могут провоцировать несоблюде­ние больными терапевтического режима. Отеч­ность, вероятно, является следствием задержки натрия в организме и, не представляя сущест­венного клинического значения, вызывает крайнее неприятие больного. При этом боль­ных нужно предостеречь относительно самоле­чения диуретиками с целью снижения веса тела.

 

Осложнения при беременности

Прием лития по возможности должен быть прекращен в период беременности и корм­ления грудью (см. также разд. "Лечение в период беременности" гл. 14). Литий с профи­лактической целью часто назначается женщинай в детородном возрасте, которые страдают бипо­лярным расстройством. Однако при этом всег­да существует опасность его тератогенного дей­ствия в первую очередь в формировании врож­денных пороков сердца (например, аномалия Эбстейна). Результаты недавнего исследование,i Jacobsen и др. (1992) показали, что не было об*^

 

наружено различий по признаку тератогенеза у женщин, принимавших и не принимавших литий в первом триместре беременности [18]. Schou недавно в своем обзоре сформули­ровал пять важных проблем в этой области, включая:

• Риск формирования пороков развития у плода.

• Вероятность формирования отклонений в дальнейшем развитии ребенка.

• Изменения фармакокинетики лития в пери­од беременности.

• Вероятность существования "дополнитель­ных эффектов" лития во время беременности.

• Относительную противопоказанность тера­пии литием при естественном вскармлива­нии новорожденного [19].

В связи с вероятностью формирования по­роков развития сердечно-сосудистой системы (например, аномалии Эбстейна, порока разви­тия трикуспидального клапана) Schou считает, что женщины, принимающие препараты лития, обязательно должны использовать противоза­чаточные средства в периоды возможного на­ступления беременности. Терапия литием долж­на быть прекращена при планировании бере­менности или сразу после того, как женщина узнает о том, что она беременна. Однако учи­тывая данные Jacobsen и коллег [18] необходи­мо тщательно взвешивать все "за" и "против" при отмене лития в период беременности у женщин, страдающих аффективными расстройствами. К сожалению, возможные альтернативные способы лечения — карбамазепин или дивалпроэкс — также могут обладать тератогенным действием, в частности, влиять на закладку нервной трубки [20].

Рассматривая потенциальное взаимодейст­вие между состоянием беременности и течение биполярного расстройства, Schou отмечает, что в одной из работ было отмечено следующее:

• Снижение частоты госпитализации (на 75%) больных биполярным расстройством в период беременности по сравнению с обычным уровнем.

• Восьмикратное увеличение частоты поступ­ления в стационар в течение 1-го месяца после родов.

 

• Частота поступлений в стационара два раза выше в течение 2-го месяца после родов по сравнению с двенадцатым.

И наконец, при высоких дозировках лития повышается риск увеличения размеров плода, преждевременных родов и перинатальной смерт­ности (по неопубликованным материалам).

У новорожденных, матери которых прини­мали литий, отмечается угнетение деятельнос­ти ЦНС, снижение пищевой активности, увели­чение щитовидной железы и гипотиреоидизм. Эти явления носят преходящий характер. У грудных детей при естественном вскармлива­нии обнаруживается концентрация лития в кро­ви равная 0,1-0,5 уровня концентрации препа­рата в крови матери. Следовательно, целесо­образность поддерживающей терапии литием должна рассматриваться с учетом здоровья не только матери, но и ребенка.

Проблема позднего "поведенческого тера­тогенеза" изучалась у 60 детей, матери которых принимали литий в период беременности, в сравнении с 57 сиблингами. Обнадеживающим является тот факт, что частота возникновения отклонений в психическом развитии в обеих группах была одинаковой [21].

В различные периоды беременности может изменяться процесс выведения лития из орга­низма через почки. В связи с этим может по­требоваться:

• Увеличение дозировки препарата в поздние периоды беременности.

• Прекращение назначений лития за несколь­ко дней до родов.

• Возобновление приема лития спустя несколь­ко дней после родов в более низких дозиров­ках.

Токсичность

Токсическое действие лития (хроническое, по-дострое, острое) может быть следствием раз­личных факторов, снижающих процесс клирен­са препарата из организма, или результатом одномоментного или длительного превышения дозировок (и как следствие, повышения уров­ня концентрации препарата в крови) [22]. Сте­пень выраженности токсического действия можно классифицировать следующим образом:

• Ранние признаки — атаксия, дизартрия, не­достаточность координации [23].

• Умеренные признаки — обычно возникают при концентрации препарата в крови в диа­пазоне 1,5-2,0 мэкв/л и характеризуются вя­лостью, тошнотой, нечленораздельностью речи и крупноразмашистым тремором.

• Средней степени выраженности — обычно возникают при концентрации препарата в крови в диапазоне 2,0-2,5 мэкв/л и чаще все­го характеризуются выраженным тремором и другими расстройствами со стороны ЦНС, изменением ясности сознания вплоть до де-лирия, выраженной атаксией.

• Тяжелая выраженность — проявляется при уровне концентрации 2,5-3,0 мэкв/л и чаще всего характеризуются тяжелыми расстрой­ствами сознания, спонтанными приступами тонического сокращения разгибателей конеч­ностей, хореоатетозом, судорогами, комой и летальным исходом.

На ЭЭГ при этом наблюдается диффузное изменение медленных волн. Наиболее тяже­лые состояния отравления возникают при ост­рой передозировке препарата, при которой так­же наблюдаются и другие осложнения, такие как отек легких, пневмонии и сердечная арит­мия.

Лечение острой передозировки препа­рата предполагает немедленную отмену лития и различные способы поддержива­ющей терапии, поскольку антидоты лития неизвестны. Первоначальные мероприятия, рекомендуемые Ayd (1988), включают:

• Лабораторные исследования концентрации лития, креатинина, электролитов и осмотич-ности плазмы крови.

• Промывание желудка.

• Мониторинг поступления и выведения жид­кости.

• Получение сведений о количестве и време­ни приема лития.

• Оценка неврологического и психического ста­туса и обычная ЭЭГ [24].

При нормальной почечной функции все, что может требоваться, — это осторожное вы­жидание, тщательное наблюдение за клиничес-

 

ким статусом и периодическое определение концентрации лития в крови.

Целью должно являться выведение лития из системы кровообращения и восстановление электролитного баланса. Целесообразно при­менение рвотных средств, промывания желуд­ка. Форсирование диуреза, перитонеальный диализ и гемодиализ применяются только при состояниях средней и тяжелой степени выра­женности (при уровне концентрации лития в крови превышающем 2,5 мэкв/л). В большинстве случаев отравления, даже при тяжелых состоя­ниях, прогноз благоприятный. Однако суще­ствует вероятность возникновения в незначи­тельном проценте случаев необратимых измене­ний нервной системы и почек. Смертельный исход является результатом возникновения цир-куляторной или респираторной недостаточности.

Лекарственное взаимодействие

Существует несколько существенных вариан­тов лекарственного взаимодействия с литием, включая:

• Многие нестероидные противовоспалитель­ные средства (индометацин, фенилбутазон, сулиндак, напроксен, диклофенак, ибупро-фен) могут повышать уровень концентрации лития.

• Диуретики — тиазиды могут повышать уро­вень концентрации лития.

• Индапамид — нетиазидный сульфонамидный диуретик может повышать уровень концент­рации лития.

• Определенные антибиотики (например, тет-рациклины для перорального приема) могут снижать клиренс лития через почки, приво­дя к увеличению его концентрации в крови и возможной интоксикации [25, 26].

• Другие препараты, такие как верапамил, ко­феин, теофилин, аминофилин, усиливая вы­ведение лития из организма, вызывают сни­жение уровня его концентрации в крови ниже терапевтического порога [14].

Анальгетики, такие как аспирин или ацета-минофен, и диуретик фуросемид являются сред­ствами выбора, так как они не влияют на про­цесс реабсорбции лития.

 

Периодически публикуются данные о ней-ротоксических реакциях на литий как в виде монотерапии, так и в комбинации с антипси­хотическими средствами, шрбамазептом, ве-рапамилом или метилдопой. Эти реакции чаще возникают у больных пожилого возраста (табл. 10.15). В то время как такие комбинации лекарственных средств часто бывают необхо­димы и обычно хорошо переносятся больны­ми, здравый клинический смысл предполагает назначение только минимально терапевтически эффективных дозировок этих препаратов.

Проблема повышенного риска нейротокси-ческих реакций при сочетании лития с анти­психотическими препаратами интенсивно об­суждается со времени опубликования сообще­ния Cohen и Cohen [27-30]. Возможные объяс­нения этому предполагают:

• Использование больших дозировок высокопо­тенцированных антипсихотических средств.

• Токсические уровни концентрации лития в крови.

• Появление дополнительного или синергичес-кого эффекта при использовании такой ком­бинации, что и повышает риск проявления нейротоксичности.

Таблица 10.15.

Литий. Нейротоксичность

Мозжечковые симптомы являются наиболее типичными неврологическими последствиями (включая тремор, сонливость, растерянность, дезориентировку, не­произвольные мышечные сокращения, атаксию, эк­страпирамидную симптоматику и судорожные при­ступы)

К факторам риска относятся: Повышенная температура Состояния после операционных вмешательств Почечная недостаточность Ограничение поступления пищи и соли в организм Пожилой возраст Острая передозировка

Предрасполагающие сопутствующие медикаментозные назначения: Нейролептики Карбамазепин

Блокаторы кальциевых канальцев Мочегонные средства Метилдопа

Нейротоксичность может тесно соотносится с уровнем концентрации лития в спиномозговой жидкости

 

• Диагностическая ошибка при распознавании нейролептического злокачественного синд­рома.

Такая комбинация лекарственных средств используется часто и является достаточно бе­зопасной, однако наилучшей тактикой будет назначение минимально эффективных дозиро­вок как нейролептиков, так и лития.

ДИВАЛПРОЭКС

Наиболее тяжелые осложнения терапии дивал-проэксом относятся к его влиянию на функцию печени, а описанные случаи смерти связаны с развитием печеночной недостаточности. Чаще всего это отмечалось у больных моложе 10 лет (большинство из них не достигало и 2-летнего возраста), которым назначалась комбинация из двух противосудорожных препаратов для купи­рования судорожного синдрома [31]. Последние исследования указывают на то, что такие ослож­нения возникают с частотой 1 на 40 000 боль­ных [32]. Мы не знаем ни одного сообщения о развитии печеночной недостаточности у взрос­лого на фоне монотерапии дивалпроэксом. После определения исходного уровня функции печени необходимо повторное его исследова­ние спустя несколько недель после начала ле­чения, а затем каждые 3-6 месяцев. Конечно, ценность этих сведений достаточно спорна, и, пожалуй, более важно, чтобы больной знал и умел распознавать ранние признаки развития печеночной недостаточности. К ним относятся:

• Снижение аппетита.

• Желудочно-кишечные расстройства (тошно­та, рвота боли в животе), отечность (в первую очередь под глазами).

• Общее недомогание или сонливость.

• Легкость формирования синяков.

К наиболее типичным побочным явлениям, испытываемым больными, относятся тремор, тошнота и прибавка в весе (табл. 10.16-10.18). Тремор достаточно слабый, аналогичный тому, который возникает при терапии литием. Желу­дочно-кишечные признаки могут быть сведены к минимуму (или вообще не возникают) при применении новой формы выпуска препарата —

-

Таблица 10.16.

Осложнения при терапии антиконвульсантами

-      511

дивалпроэкс натрия [33]. Больные также долж­ны стремится к сохранению одного и того же веса при проведении терапии ДВПК.

Женщины в детородном возрасте, прини­мающие дивалпроэкс, должны быть осведомлены о его возможном тератогенном действии (на­пример, формирование spina bifida в 1-2% слу­чаев) [34, 35].

В отличие от карбамазепина ДВПК не уси­ливает собственный метаболизм или обмен других лекарственных веществ, однако он мо-

 

жет подавлять активность ферментных систем, ответственных за метаболизм других препара­тов (например, КБЗ), что может приводить к увеличению уровня их концентрации в крови. Клиническое значение этого явления остается не совсем ясным [36]. При острой передозиров­ке препарата может возникать коматозное состояние с летальным исходом. Предотвратить наступление подобных тяжелых осложнений можно с помощью гемодиализа и назначения налоксона [37, 38].

Побочные действия других лекарственных средств

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Эти вещества обладают таким профилем побоч­ных свойств, который может приводить к раз­витию потенциально тяжелых осложнений (см. также разд. "Побочное действие" гл. 5). В част­ности, больные, страдающие аффективными за­болеваниями и связанными с ними психотичес­кими расстройствами, при назначении нейро-лептиков подвергаются риску развития поздней дискинезии и, возможно, нейролептического злокачественного синдрома [39]. Менее потен­цированные препараты этой группы вызывают не столь значительные экстрапирамидные ре­акции, однако их применение связано с выра­женным проявлением антихолинергического действия, чрезмерной седации и ортостати-ческих нарушений, а также со снижением пси­хической активности, считающимся одной из основных причин отказа больных от приема медикаментов. Как уже отмечалось, терапевти­ческая комбинация лития с высоко потенциро­ванными нейролептиками связана с повышен­ным риском возникновения нейротоксических реакций, однако вопрос о том, что является основным фактором в развитии этого ослож­нения остается открытым. В настоящее время

 

вместо типичных нейролептиков все чаще ис­пользуются новые препараты типа рисперидо-на и оланзапина.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

К наиболее важным побочным эффектам этих препаратов относятся чрезмерная сонливость, атаксия,риск возникновения синдрома отме­ны при резком прекращении назначений, а так­же жалобы больных на интеллектуальные и эмоциональные изменения (см. также гл. 12). Наиболее типичные нежелательные проявления лекарственного взаимодействия включают по­тенцирование действие алкоголя и других се-дативно-снотворных средств, которое является серьезной проблемой в отношении амбулатор­ных больных, страдающих биполярным рас­стройством, учитывая распространенность зло­употребления подобными препаратами этими больными (см. табл. 10.13-10.18 для сравнения с литием, а также другими небензодиазепино-выми антиконвульсантами) [40].

КАРБАМАЗЕПИН

КБЗ противопоказан больным с указанием в анамнезе на побочные гематологические реак-

 

ции или подавление активности костного моз­га в ответ на применение лекарственных средств, а также при непереносимости этого препарата или других трициклических веществ и/или при наличии дисфункции печени.

Апластическая анемия при назначении КБЗ встречается в 1 на 125 000 случаев и характе­ризуется уменьшением всех клеточных элемен­тов крови вследствие подавления костного мозга [41,42]. Агранулоцитоз встречается значитель­но реже и обычно возникает в течение первых 2-3 месяцев лечения (но может возникать в лю­бой период лечения). Лейкопения, в отличие от анемии и агранулоцитоза, встречается чаще, однако она не имеет существенных клиничес­ких проявлений и не ведет к серьезным послед­ствиям. До начала лечения необходимо прово­дить общее исследование крови, однако не су­ществует общепринятого мнения о частоте исследования крови в процессе терапии. При этом более важным представляется осведомлен­ность больного о ранних признаках гематоло­гической дисфункции — повышение температу­ры, ангинозные явления, общее недомогание и петехиальная сыпь. При возникновение этих симптомов больной должен немедленно пре­кратить прием назначений и обратиться к врачу.

Карбамазепин может также отрицательно влиять на функцию печени и поэтому исследо­вание этой функции следует проводить до на­чала лечения, а в последующем каждые 6-12 ме­сяцев.

К другим часто встречающимся побочным явлениям, связанным с применением карбама-зепина, относят желудочно-кишечные расст­ройства, седация, дерматиты, головокружение, атаксия и гипонатриемия (см. табл. 10.16-0.18). Тяжелые дерматологические реакции предпола­гают интенсивное терапевтическое вмешатель­ство, в том числе и госпитализацию.

Лекарственное взаимодействие

Наибольшие сложности при применении карбамазепина связаны с его взаимодей­ствием с другими лекарственными сред­ствами в результате вызываемой им сти­муляции цитохром Р450 (CYP 450) - сис­темы микросомальных энзимов, участ-

 

вующих в процессе окисления, что и при­водит к повышению интенсивности мета­болизма различных лекарственных ве­ществ [43]. КБЗ обладает способностью влиять на собственный метаболизм. Таким образом, спустя несколько недель после начала лечения при адекватно подобранных дозировках может происходить снижение концентрации препара­та в крови ниже терапевтического уровня, что может привести к возобновлению симптомов болезни [44]. Поэтому на первых этапах лече­ния карбамазепином необходимо достаточно часто проводить определение концентрации препарата в крови при одновременном посте­пенном наращивании дозировки.

Карбамазепин взаимодействует с большим количеством лекарственных веществ, которые часто используются вместе с ним в комбиниро­ванном лечении:

• КБЗ может снижать уровень концентрации в крови антипсихотических препаратов (напр., галоперидола) и пероральных контрацепти­вов.

• Определенные антиконвульсанты (например, вальпроевая кислота), эритромицин, пропок-сифен, циметидин, изониазид и блокаторы кальциевых канальцев (верапамил, дилтиа-зем) способны повышать концентрацию КБЗ до токсического уровня.

• Другие антиконвульсанты (фенитоин), барби­тураты и примидон могут снижать уровень концентрации КБЗ.

Дополнительное назначение КБЗ больным, принимающим галоперидол (или другие анти­психотические препараты), может привести к дестабилизации их состояния и ухудшению клинических признаков, что в свою очередь по­требует увеличения дозировки нейролептическо-го средства [45,46]. И наоборот, отмена КБЗ мо­жет вызвать повышение уровня концентрации нейролептика в крови, что приведет к возникно­вению существенных побочных явлений.

Другие осложнения

Поскольку Карбамазепин может проявлять те-ратогенное действие, необходимо осуществлять контроль концентрации оральных контрацеп-

 

тивов в крови и, вероятно, повышать их дози­ровки для предупреждения нежелательной бе­ременности.

Острая передозировка КБЗ может быть смертельной, а к ее признакам относятся:

• Ранние признаки — сонливость и атаксия (11-15мг/мл).

• Агрессивность, психотическая симптоматика и хореоформные движения (15-25мг/мл).

• Судороги и коматозное состояние (25мг/мл) [47].

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Наиболее типичным побочным действием этих препаратов является гипотония и брадикардия, которые легко поддаются лечению, если боль­ной не имеет кардиологической патологии. Dubovsky и др. наблюдали развитие тяжелой кардиотоксической реакции при назначении двум больным пожилого возраста верапамила в комбинации с литием [48]. У одного из них на­блюдалась выраженная брадикардия с часто­той 36 уд./мин, у другого в ответ на синусовую брадикардию развилась атриовентрикуляроная эктопия с последующим инфарктом миокарда. Комбинация верапамила или нифедипина с КБЗ может вызвать повышение уровня кон­центрации КБЗ в крови и соответственно про­явление токсического эффекта последнего. Так­же нейротоксическая реакция возникает при комбинации верапамила или дилтиазена с ли­тием.

клонидин

Наиболее типичными побочными явлениями при применении клонидина являются гипотен-зия, сухость во рту, сонливость и дерматоло­гические реакции. Проявления этих осложне­ний достаточно умеренные, но у больных в маниакальном состоянии с обычным АД гипо-тензивный эффект клонидина может оказать­ся достаточно выраженным. Высокие дозиров­ки (например, 0,8-1,2 мг) препарата у некото­рых больных могут вызывать парадоксальное возбуждение [49].

17 „.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Побочное действие препаратов стабилизаторов настроения обычно характеризуется умеренны­ми клиническими проявлениями и легко под­дается коррекции. Однако расширение выбора лекарственных препаратов, обладающих свой­ством стабилизировать эмоциональное состо­яние, значительно усложняет вопрос возможно­го лекарственного взаимодействия. Важность этой проблемы связана с влиянием на:

• Функцию печени.

• Систему кроветворения.

• Щитовидную железу.

• Состояние беременности.

Дополнительную сложность создает проб­лема лекарственного взаимодействия, так как эти препараты часто используются в комбина­ции друг с другом или с антипсихотическими средствами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Reisberg В, Gershon S. Side effects associated with lithium therapy. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 879-887.

2. Mitchell JE, Mackenzie ТВ. Cardiac effects of lith­ium therapy in man: a review. J Clin Psychiatry 1982; 43:47-51.

3. Janicak PG, Davis JM. Clinical usage of lithium in mania. In: Burrows GD, Norman TR, Davies B, eds. Antimanics, anticonvulsants and other drugs in psychiatry. Amsterdam: Elsevier Science Publish­ers, 1987; 21-34.

4. Coppen A, Bishop ME, Bailey JE, Cattell WR, Price RG. Renal function in lithium and non-lithium treated patients with affective disorders. Acta Psy-chiatr Scand 1980; 62: 343-355.

5. Ausiello DA. Case records of the Massachusetts General Hospital-Case 17-1981. N Engl J Med 1981; 304: 1025-1032.

6. Hetmar 0, Bolwig TG, Brun C, Ladefoged J, Larsen S, Rafaelsen OJ. Lithium: long-term effects on the kidney: I. Renal function in retrospect. Acta Psy-chiatr Scand 1986; 73: 574-581.

7. Bowen RC, Grof P, Grof E. Less frequent lithium administration and lower urine volume. Am J Psy­chiatry 1991; 148:189-192.

8. Jefferson JW, Greist JH, Ackerman DL, Carroll JA. Lithium encyclopedia for clinical practice, 2nd ed.

 

Washington, DC: American Psychiatric Press, 1987.

9. Wood IK, Parmelee DX, Foreman JW. Lithium-induced nephrotic syndrome. Am J Psychiatry 1989; 146: 84-87.

10. Shopsin B. Effects of lithium on thyroid function; a review. Dis Nerv Sys 1970; 31: 237-244.

11. Jefferson JW. Lithium carbonate-induced hypo-thyroidism. Its many faces. JAMA 1979; 242 (3): 271-272.

12. Bauer M, Whybrow P. The effect of changing thy­roid function on cyclic affective illness in a hu­man subject. Am J Psychiatry 1986; 143:633-636.

13. Perrild H, Hegedaus L, Baastrup PC, Kayser L, Kastberg S. Thyroid function and ultrasonically determined thyroid size in patients receiving long-term lithium treatment. Am J Psychiatry 1990; 147: 1518-1521.

14. Weinrauch LA, Beloh S, d'Elia JA. Decreased lithi­um during verapamil therapy. Am Heart J 1984; 108: 1378-1380.

15. Kocsis JH, Shaw E, Stokes PE, et al. Neuropsycho-logic effects of lithium discontinuation. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 268-275.

16. Vestergaard P, Poulstrup I, Schou M. Prospective studies on a lithium cohort. 3. Tremor, weight gain, diarrhea, psychological complaints. Acta Psychiatr Scand 1988; 78 (4): 434-441.

17. Garland EJ, Remick RA, Zis AP. Weight gain with antidepressants and lithium. J Clin Psychophar­macol 1988; 8: 323-330.

18. Jacobsen SJ, Jones K, Johnson K, Ceolin L, Kaur P, Sahn D, et al. Prospective multicentre study of pregnancy outcome after lithium exposure dur­ing first trimester. Lancet 1992; 339 (8792): 530-533.

19. Schou M. Lithium treatment during pregnancy, delivery, and lactation: an update. J Clin Psychia­try 1990; 51: 410-412.

20. Rosa FW. Spina bifida in infants of women treat­ed with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1991; 324(10): 674-677.

21. Schou M. What happened later to the lithium babies? Acta Psychiatr Scand 1976; 54:193-197.

22. Simard M, Gumbiner B, Lee A, et al. Lithium car­bonate intoxication. Arch Intern Med 1989; 149: 36-46.

23. Colgate R. The ranking of therapeutic and toxic side effects of lithium carbonate. Psychiatric Bull 1992; 16 (8): 473-475.

 

24. Ayd FJ. Acute self-poisoning with lithium. Int Drug Ther News 1988; 23:1-2.

25. Ragheb M. The clinical significance of lithium-nonsteroidal anti-inflammatory drug interactions. J Clin Psychopharamacol 1990; 10: 350-354.

26. Gelenberg Af. Lithium and antibiotics. Biol Ther Psychiatry 1985; 8:46.

27. Kahn EM, et al. Change in haloperidol level due to carbamazepine—a complicating factor in com­bined medication for schizophrenia. J Clin Psy­chopharmacol 1990; 10 (2): 54-57.

28. Cohen Wf, Cohen NH. Lithium carbonate, ha­loperidol and irreversible brain dam-age. JAMA 1974; 230: 1283-1287.

29. Karki SD, Holden JMC. Combined use of haloperi­dol and lithium. Psychiatric Ann 1990; 20 (3): 154-161.

30. Goldney RD, Spence ND. Safety of the combina­tion of lithium and neuroleptic drugs. Am J Psy­chiatry 1986; 143: 882-884.

31. Dreifuss FE, Santilli N, Langer DH, Sweeney KP, Moline KA, Menander KB. Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review. Neurology 1987; 37: 379-385.

32. Dreifuss FE, Langer DH, Moline KA, Maxwell JE. Valproic acid hepatic fatalities. II. U.S. experience since 1984. Neurology 1989; 39: 201-207.

33. Wilder BJ, et al. Gastrointestinal tolerance ofdi-valproex sodium. Neurology 1983; 33: 808-811.

34. Jeavons PM. Sodium valproate and neural tube defects. Lancet 1982; ii: 1282-1283.

35. Centers for Disease Control. Valproate: a new cause of birth defects—report from Italy and fol­low-up from France. MMWR 1983; 32:438-439.

36. Schnabel R, Rainbeck B, Janssen F. Fatal intoxi­cation with sodium valproate. Lancet 1984; ii: 221-222.

37. Mortensen PB, Hansen HE, Pedersen B, et al. Acute valproate intoxication: biochemi-cal inves­tigations and haemodialysis treatment. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1983; 21: 64-68.

38. Stelman GS, Woerpel RW, Sherard ES. Treatment of accidental sodium valproate overdose with an opiate antagonist [Letter]. Ann Neurol 1979; 6: 274.

39. Wolf ME, De Wolfe AS, Ryan JJ, et al. Vulnerabili­ty to tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 1985; 46: 367-368.

40. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug

-      515

abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (EGA) study. JAMA 1990; 264 (19): 2511-2518.

41. Hart RG, Easton JD. Carbamazepine and hemato-logical monitoring. Ann Neurol 1982; 11:309-312.

42. Joffe RT, Post RM, Roy-Byrne PP, et al. Hemato-logical effects of carbamazepine in patients with affective illness. Am J Psychiatry 1985; 142:1196-1199.

43. Baciewicz AM. Carbamazepine drug interactions. Ther Drug Monitor 1986; 8: 305-317.

44. Bertilsson L, Tomson Т Clinical pharmacokinetics and pharmacological effects of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide. Clin Pharma-cokinet 1986; 11: 177-198.

45. Arana GW, Goff DC, Freedman H, et al. Does car-bamazepine-induced reduction of plasma ha-

 

loperidol-levels worsen psychotic symptoms? Am J Psychiatry 1986; 143: 650-651.

46. Jann MW, Ereshesfsky L, Saklad SR, et al. Effects of carbamazepine on plasma haloperidol levels. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:106-109.

47. Masland RL Carbamazepine: neurotoxicity. In: Woodbury DM, Perry JK, Pippinger CE, eds. An-tiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1982; 521-531.

48. Dubovsky SL, Franks RD, Alien S. Verapamil: a new antimanic drug with potential interacti­ons with lithium. J Clin Psychiatry 1987; 48: 371-372.

49. Hardy C, Lecrubier Y, Widlocker D. Efficacy of clonidine in 24 patients with acute mania. Am J Psychiatry 1986; 143:1450-1453-