содержание   ..  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  ..

ЭТИОЛОГИЯ ОЖИРЕНИЯ

Изучение ожирения у лабораторных животных давало и продолжа­ет давать весьма ценные сведения, касающиеся факторов, прини­мающих участие в развитии и сохранении ожирения у человека [27, 28]. У лабораторных животных ожирение может быть след­ствием генетических факторов, повреждения гипоталамуса, эндо­кринных или метаболических нарушений, изменения пищевого режима, гиподинамии и эмоциональных воздействий. В то же вре­мя показано, что каждый из этих факторов может приводить к развитию ожирения и у человека. К сожалению, однако, у боль­шинства тучных людей не удается усмотреть этиологической роли ни тех, ни других факторов; вероятно лишь в 5% случаев или даже-меньше можно обнаружить одну из специфических причин ожи­рения [29].

В самом простом смысле ожирение представляет собой нару­шение энергетического баланса: поступление энергии в организм в виде калорий, содержащихся в продуктах питания, превышает энергетические расходы организма на поддержание жизненно важ­ных физиологических функций в состоянии покоя (основной обмен) и на выполнение физической работы (физическая актив­ность). Если энергии (калорий) поступает больше, чем затрачи­вается, их избыток в виде триглицеридов откладывается в главном органе хранения энергии — жировой ткани, вследствие чего увели­чиваются жировые депо организма и масса тела. У большинства людей с ожирением невозможно выявить факторы, лежащие в ос­нове этого нарушения энергетического баланса. В большинство случаев основной причиной ожирения служит избыточное поступ­ление в организм калорий или переедание. Снижение энергетиче­ских затрат может играть роль в поддержании ожирения, но лишь в редких случаях становится его причиной. В любом случае у боль­шинства тучных людей факторы, определяющие нарушение регу­ляции энергопотребления или энергозатрат и обусловливающие положительный энергетический баланс и избыточное накопление калорий в жировой ткани в виде жира, остаются неизвестными. Возможными детерминантами ожирения у человека считают гене­тические, нервные, гормональные, метаболические, пищевые, пси­хологические и социально-экономические факторы, действующие порознь или в сочетании друг с другом.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Хотя генетические факторы несомненно играют этиологическую роль при некоторых видах ожирения у человека, характер их учас­тия остается неясным. Эпидемиологические данные отчетливо сви­детельствуют о том, что ожирение часто встречается в целых семьях [21, 23]. Однако конкретную роль генетических факторов в этом феномене определить весьма трудно из-за невозможности строгого разграничения врожденных и средовых эффектов. У туч­ных родителей часто рождаются тучные дети, а у тучного ребенка братья и сестры часто также страдают ожирением; в одном из исследований было показано, что если потомство двух родителей с нормальной массой тела имеет лишь 10% вероятность ожирения, то вероятность ожирения у потомства одного или обоих тучных родителей составляет соответственно 50 и 80% [30]. Однако имеет­ся также сообщение о том, что для приемных детей тучных лиц и генетически чужих приемных сиблингов тучного ребенка характер­ны точно такие же тенденции изменения массы тела, что и для родного потомства [31]. Эти наблюдения свидетельствуют в пользу того, что равные условия существования играют, вероятно, не мень­шую, если не большую, роль, чем наследственные факторы.

У лабораторных животных генетическое ожирение является на­дежно установленным фактом, причем оно отражает независимые эффекты разных одиночных генов [27, 28]. У мышей ожирение сопровождает мутацию в четырех локусах—ожирения (ов), диа­бета (db), дикой окраски (А^VY) и жира (жир), тогда как у крыс ожирение вызывает одна мутация — жирная (fa). У мышей линии NZO ожирение, по-видимому, имеет полигенную природу. Подроб­ное изучение генных мутаций позволило глубже понять механиз­мы ожирения у этих животных. Главный дефект у мышей db/db локализуется, очевидно, в гипоталамическом центре сытости, в си­лу чего животное лишено способности воспринимать сигналы насы­щения [32]. В отличие от этого у мышей ob/ob имеется, по-видимо­му, какой-то дефект количественной или качественной продукции факторов насыщения, поэтому они не могут прекратить есть [33]. Другие первичные дефекты могли бы локализоваться в самих жи­ровых клетках, например более эффективная утилизация калорий для производства жира, что наблюдается у ожиревших новозеланд­ских мышей NZO и крыс линии Zucker [28], или качественные и количественные нарушения пролиферации адипоцитов, вызываю­щие гиперцеллюлярность жировой ткани, что наблюдают у мышей ob/ob и тех же ожиревших крыс линии Zucker [34, 35]. Применимы ли эти экспериментальные модели к патологии человека и в какой степени — остается неизвестным.

Иногда ожирение у человека явно связано с генетическим де­фектом. Однако это очень редкая причина ожирения у человека. Описано несколько редких синдромов у человека, в состав которых входит ожирение. Синдром Прадера— Вилли характеризуется ги­перфагией, ожирением, сахарным диабетом, гипотонией и умст­венной отсталостью [36]. Синдром Лоренса—Муна—Барде—Бидля наследуется как рецессивный генетический признак и характери­зуется гиперфагией, ожирением, умственной отсталостью, гипого­надизмом, пигментным ретинитом и полидактилией [37]. Ни ана­томическая, ни биохимическая основа этих видов ожирения не вы­яснена, хотя предполагается заинтересованность гипоталамуса или высших нервных центров.

Описанные наблюдения у лабораторных животных и человека убедительно свидетельствуют о том, что генетические факторы могут выступать в роли первичных детерминант, по крайней мере некоторых видов ожирения неясной этиологии. Эти генетические факторы могут влиять на любые процессы, регулирующие энерге­тический баланс и массу тела, в том числе пищевое поведение и/или энергетические затраты. Остается необходимым, однако, чет­ко разграничить эффекты генетических факторов от влияния фак­торов окружающей среды и определить их взаимодействие в разви­тии и сохранении ожирения у человека.

ЦЕНТРАЛЬНО-НЕРВНЫЕ ФАКТОРЫ

Основные механизмы регуляции энергопотребления, или потребле­ния пищи, локализованы в ЦНС на различных уровнях головного мозга [38, 40]. Очевидно, кроме того, что ЦНС играет ключевую роль и в регуляции энергетического обмена на периферии путем влияния на секрецию и действие гормонов (например, инсулин) и на кругооборот пищевых субстратов (например, глюкоза и жир­ные кислоты) [41]. Хотя точный характер центрального регулятор­ного процесса изучен недостаточно, ясно, что он включает широ­кую высоко централизованную систему контроля, обладающую функциональными ячейками, способными ощущать и анализиро­вать изменения в метаболическом и энергетическом состоянии внутренней среды и реагировать на эти изменения путем продук­ции соответствущих эффектов, индуцирующих или ингибирующих потребление пищи, секрецию гормонов и поток субстратов.

Наиболее изученной и понятной из структур ЦНС, регулирую­щих потребление пищи, является гипоталамус. Давно известно, что повреждение гипоталамуса может привести к ожирению [38, 40]. Электролитическое или химическое разрушение вентромедиально­го ядра гипоталамуса вызывает у различных лабораторных живот­ных гиперфагию, гиперинсулинемию и ожирение, тогда как элек­трическая стимуляция этого так называемого центра сытости при­водит к прекращению потребления пищи. У человека опухоль, воспаление и повреждение при операции этой области гипоталамуса также могут привести к ожирению [42]; однако это крайне редкие причины ожирения. Остается выяснить, не могут ли более тонкие анатомические или функциональные нарушения в гипоталамусе, будь то наследственные или приобретенные, обусловливать у чело­века некоторые виды ожирения неясной этиологии.

Хотя гипоталамус играет ключевую роль в процессе регуляции потребления пищи и может в действительности быть местом лока- лизации этих контрольных механизмов, он выполняет свою функ­цию не изолированно. На функцию гипоталамуса и пищевое пове­дение могут влиять как вышележащие, так и нижележащие центры головного мозга [38—40]. Показано, что разрушение раз­личных зон лимбической системы, например лобных и височных долей, и различных участков сетчатой формации и ствола мозга влияет на потребление пищи у животных нескольких видов. По­вреждение этих областей мозга, вызванное хирургическим вмеша­тельством, опухолью или травмой, сопровождается ожирением и у человека, хотя и редко. Информация из этих высших центров пере­дается специализированным нервно-рецепторным клеткам гипота­ламуса нервным и гуморальным путями. Вентромедиальные и ла­теральные гипоталамические ядра имеют множество афферентных нервных связей с этими высшими структурами мозга. Связь между клетками высших центров и гипоталамуса осуществляется также гуморально с помощью таких нейротрансмиттеров, как норадрена­лин, серотонин, 5-окситриптамин и дофамин [40, 41]. Недавно полу­ченные данные свидетельствуют о том, что изменение метаболиз­ма триптофана и серотонина в мозге крыс может сопровождаться изменением пищевого поведения и массы тела [43]. Аналогичные изменения обмена этих или других нейротрансмиттеров могут быть связаны с нарушением регуляции пищевого поведения и ожирени­ем у человека.

На центральную систему регуляции пищевого поведения оказывают влияние разнообразные нервные, химические и другие факторы внутренней и внешней среды. Информация о поглоще­нии, утилизации и откладывании энергии непрерывно поступает в ЦНС, что обеспечивает возможность интеграции контроля за потреблением пищи и его «подстройки» к энергетическим потреб­ностям организма. Нервные и гуморальные сигналы поступают в ги­поталамические регуляторные центры из желудочно-кишечного тракта во время приема и переваривания пищи [39]. Всасывание пищи и ее последующий метаболизм вызывают дополнительные химические изменения во внутренней метаболической среде, на­пример изменения концентрации глюкозы, аминокислот, различ­ных липидных и других питательных веществ, а также гормонов, таких, как инсулин и глюкагон, которые передаются с кровью в центры мозга, регулирующие пищевое поведение. Считается, что такой хемостатический механизм, работающий как система с об­ратной связью между мозгом и периферическими тканями, может играть важную роль в кратковременной регуляции аппетита после еды или в промежутках между приемами пищи [40, 44]. Наруше­ния в любом звене этого процесса, будь то в основном в центральной воспринимающей системе или в периферическом мета­болизме и генерируемых тем самым химических или нервных сиг­налах, могли бы играть роль в развитии ожирения у человека. Гипоталамус, по-видимому, получает информацию и о состоянии энергетических запасов в организме [40, 44]. Полагают, что такая информация дает возможность регуляторной системе «исправлять» ошибки, «допущенные» в процессе кратковременной регуляции и тем самым сохранять постоянную массу тела и энергетические запасы в течение длительного периода времени. Природа этих дол­говременных сигналов, будь то глюкоза, метаболиты из жировой ткани или другие факторы, остается невыясненной. Поскольку главной задачей процесса регуляции потребления пищи является, по-видимому, регуляция энергетических запасов в организме и по­скольку основным местом запасания энергии в нем служит жиро­вая ткань, не удивительно, что эту ткань считают важным компо­нентом долговременного механизма контроля, обеспечивающего сохранение энергетического баланса [45]. Действительно, принято считать, что центральная регуляторная система не только контро­лирует состояние жировой ткани, но и сама испытывает регулиру­ющие влияния со стороны последней. Так называемая липостатическая теория исходит из того, что медиаторами в обладающей об­ратной связью системе контроля за потреблением пищи является какой-то содержащийся в крови аналог энергетических запасов в жировой ткани. Хотя такой фактор ищут, он пока не найден. На этой основе, однако, частично покоится обсуждаемая ниже адипозоклеточная теория ожирения [46]. В долговременной регуляции потребления пищи и патогенезе ожирения не меньшее, если не большее, значение, чем жировая ткань, могут иметь и другие сиг­налы и другие ткани, особенно печень [47].

Таким образом, ясно, что нервная регуляция пищевого поведе­ния и энергетического баланса требует интегрального функциони­рования широкой сети процессов, локализованных в различных час­тях организма и регулирующих не только потребление пищи, но и обмен веществ и энергетические затраты. На эффекты этой внутрен­ней регуляторной системы накладываются модулирующие влияния факторов внешней среды, опосредованные, вероятно, их действи­ем на высшие мозговые центры. Нарушение в любом из звеньев данного регуляторного процесса могло бы привести к увеличению потребления энергии по отношению к энергетическим затратам и развитию ожирения.

Двумя важнейшими факторами развития гипоталамического ожирения у лабораторных животных являются гиперфагия и ги­перинсулинемия [27]. Который из них первичен — неизвестно; по­скольку они столь тесно взаимосвязаны, каждый из этих факторов, вероятно, обусловливает как появление второго, так и развитие ожирения. Однако накапливаются данные, свидетельствующие о первичной роли именно гиперинсулинемии в развитии ожирения у таких животных. Недавно проведенные исследования показали, что гиперинсулинемия является необходимым звеном развития ожирения у животных с повреждением вентромедиальных ядер гипоталамуса [48]. Разрушение вентромедиальных ядер у крыс может вызывать гиперинсулинемию и повышать синтез липидов в жировой ткани даже в отсутствие гиперфагии. Эти данные в сово­купности с наблюдениями о том, что на большинстве, если не на всех, изученных до сих нор экспериментальных моделях ожирения у животных гиперинсулинемия предшествует гиперфагии и ожире­нию, вновь возбудили интерес к возможной роли чрезмерной сек­реции и усиленного действия инсулина (вследствие либо первич­ного гипоталамического, либо панкреатического дефекта) в каче­стве основной причины некоторых видов ожирения у человека.

ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ

Возможное объяснение некоторых видов ожирения заключается в определенных первичных эндокринных нарушениях, которые, влияя на пищевое поведение и/или энергозатраты, приводят к по­ложительному энергетическому балансу и, следовательно, к избы­точному откладыванию жира. Действительно, у многих тучных больных наблюдаются изменения ряда эндокринных функций; в большинстве случаев, однако, эти изменения являются следствием, а не причиной ожирения [49, 50].

У тучных лиц увеличивается скорость секреции кортизола и суточная экскреция с мочой 17-оксикортикостероидов; однако по­сле снижения массы тела эти показатели нормализуются. Кроме того, у них сохраняется нормальная реакция на угнетение функ­ции коры надпочечников дексаметазоном. Синдром Кушинга явля­ется причиной лишь редких случаев ожирения, причем в этих слу­чаях ожирение достигает небольшой степени и полностью исчеза­ет после ликвидации основной причины гиперкортицизма. Конечно, возможно сосуществование синдрома Кушинга и ожирения другой этиологии, когда после ликвидации гиперкортицизма ожирение со­храняется.

У большинства тучных лиц функция щитовидной железы оста­ется неизмененной по крайней мере на столько, на сколько это позволяют оценить стандартные пробы [51]. Недавно проведенные исследования, в которых оценивали более чувствительные показа­тели функции щитовидной железы, показали, что переедание и недоедание у лиц, не страдающих ожирением, может все же вызы­вать незначительные изменения этих показателей [52]. Например, в процессе адаптации к ограничению потребления пищи у грызу­нов, а также у человека снижается уровень трийодтиронина [Т3] в сыворотке и усиливается превращение тироксина [Т4] в неактив­ный реверсивный Т3 (рТ3). Напротив, при переедании уровень Т3 в сыворотке повышается, а рТ3 снижается. Остается выяснить, су­ществуют ли различия между содержанием тиреоидных гормонов у лиц, не страдающих ожирением, и страдающих определенными видами ожирения, первичны они или являются следствием ожи­рения и влияют ли они на энергетический баланс. В любом случае следовало бы ожидать, что изменения в метаболизме Т3, сопровож­дающие переедание, увеличивают, а не уменьшают расходование калорий.

В тех редких случаях, когда причиной ожирения является ги­потиреоз, ожирение выражено обычно незначительно, и ликвидация гормональной дисфункции сопровождается восстановлением нор­мальной массы тела. Как и при синдроме Кушинга, гипотиреоз мо­жет сосуществовать с ожирением другой этиологии, и в этих слу­чаях ожирение сохраняется после ликвидации гипотиреоза.

У лиц с ожирением заметно снижается секреция гормона роста в ответ на введение глюкозы и аргинина, но уменьшение массы тела сопровождается восстановлением нормальной реакции и концен­трации в плазме этого гормона, что свидетельствует о том, что это гормональное нарушение является следствием, а не причиной ожи­рения [53]. Роль и характер изменения секреции при ожирение таких потенциально важных гормонов, как половые стероиды а гормоны желудочно-кишечного происхождения, изучены недоста­точно; такие кишечные факторы, как холецистокинин, снижают потребление пищи у животных некоторых видов [54].

Все большее внимание уделяется возможной этиологической. роли гиперинсулинемии при ожирении. В настоящее время надеж­но установлено, что гиперинсулинемия встречается почти у всех экспериментальных животных с ожирением [27]; повышение кон­центрации инсулина в плазме обычно, но не всегда наблюдается та. при ожирении у человека [55, 56 а]. Больше того, гиперинсулине­мия, по-видимому, предшествует развитию ожирения у грызунов независимо от того, обусловлено оно генетическими факторами или повреждениями гипоталамуса [27]. Повышение концентрации ин­сулина в сыворотке наблюдалось и у человека в течение первых нескольких дней после повреждения гипоталамуса [42]; для других видов ожирения у человека такая временная последовательность пока не доказана. Считается, что гиперинсулинемия может обусло­вить гиперфагию и, следовательно, ожирение. В настоящее время основные механизмы, определяющие гиперсекрецию инсулина у животных и человека с ожирением, расшифрованы недостаточно. Ведутся исследования, направленные на выяснение факторов, «за­пускающих» гиперсекрецию инсулина, а также их локализации (внутри или вне поджелудочной железы).

Недавние опыты позволили также поставить вопрос о возможной роли природного опиата b-эндорфина в патогенезе некоторые форм ожирения. У мышей (ob/ob) и крыс (линия Zucker) с генетическим ожирением была обнаружена повышенная концентрация b-эндорфина в гипофизе и плазме крови. Кроме того, антагонист опиатов налоксон препятствует перееданию у таких животных (56Ь). У мышей линии ob/ob наблюдали также снижение содержа­ния холецистокинина в мозге (56с). Являются ли b-эндорфин и/или холецистокинин нормальными физиологическими регулято­рами аппетита и являются ли изменения в концентрации этих пеп­тидов у животных с генетическими формами ожирения причиной или следствием его — остается неизвестным.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Метаболическую основу ожирения у человека ищут уже очень дав­но, но пока ее удается обнаруживать только в крайне редких слу­чаях. Первичные метаболические нарушения могли бы обусловли- вать повышенное запасание калорий в жировой ткани и вызывать ожирение несколькими путями: 1) преимущественным шунтиро­ванием энергии, содержащейся в питательных веществах, на про­цессы образования липидов и, следовательно, увеличения синте­за и отложения триглицеридов; 2) повышением эффективности извлечения энергии из питательных веществ и отложением избыт­ка калорий в виде триглицеридов в жировой ткани; 3) повышени­ем эффективности как физиологической, так и физической работы, что может снижать потребность в калориях и высвобождать до­полнительные количества энергии для превращения в откладывае­мые в жировой ткани триглицериды; 4) угнетением мобилизации энергии триглицеридов из жировой ткани. Некоторые из этих нару­шений действительно наблюдались при ожирении у лабораторных животных. Например, у крыс линии Zucker и новозеландских мы­шей NZO с ожирением обнаружено первичное нарушение мета­болизма, обусловливающее преимущественное шунтирование поступающих в организм калорий на образование триглицеридов в жировой ткани [27, 42]; это нарушение наряду с гиперфагией мо­жет играть роль в развитии ожирения у них. У мышей линии ob/ob отсутствует зависимая от тиреоидных гормонов Na⁺,К⁺-АТФаза в адипоцитах и других клетках, что приводит к повышению эффек­тивности утилизации энергии АТФ и снижению потребности этих клеток в АТФ [57]. Хотя возможны и многие другие метаболиче­ские нарушения, которые могли бы изменять потребность тканей в АТФ и эффективность извлечения и/или утилизации энергии [52, 58], у экспериментальных животных с ожирением они не найдены.

Конечно, у лиц, страдающими и не страдающими ожирением, существуют различия метаболизма, но этиологическая роль соот­ветствующих нарушений остается невыясненной. В большинстве случаев эти различия отражают, по-видимому, метаболическую адаптацию к ожирению, а не являются причинами, лежащими в основе его развития. Основной обмен у лиц с ожирением и без него не обнаруживает значительных различий [59]. Отсутствуют также данные о существовании каких-либо существенных различий меж­ду этими лицами и в отношении эффективности основного обмена на биохимическом уровне, будь то эффективность, с которой посту­пающая в организм энергия улавливается в форме АТФ, эффектив­ность, с которой совершаются эндэргонические реакции, такие, как биосинтезы, транспортные процессы и мышечное сокращение, или эффективность регуляции этих процессов гормональными фактора­ми, такими, как тиреоидные гормоны. Вероятно, наиболее убеди­тельные данные о том, что люди могут различаться друг от друга эффективностью утилизации энергии пищевых веществ в доста­точной степени, чтобы это повлияло на увеличение массы тела и содержание жира в организме, были получены в Вермонте при обследовании лиц, не страдающих ожирением. Для того чтобы вы­звать у них ожирение, они в течение нескольких месяцев получали диету с избыточным содержанием калорий [50]. Один из наиболее интересных результатов этого исследования заключался в том, что не у всех из них увеличилась масса тела настолько, насколько это-предполагали; у одних масса тела увеличивалась легче, чем у дру­гих. Еще одно наблюдение, сделанное в процессе вермонтского ис­следования, заключалось в том, что у лиц, ставших тучными вслед­ствие переедания, энергетические потребности для поддержания массы тела и содержания жира в организме были значительно большими, чем у лиц со спонтанным ожирением (1800 и 1200 ккал/м² соответственно). Эти результаты трактовались в поль­зу того, что лица со спонтанным ожирением эффективнее утилизи­руют энергию пищевых веществ, чем лица с экспериментальным ожирением. Однако нет уверенности в том, что физическая актив­ность обследуемых обеих групп всегда была одинаковой, и поэтому нельзя с определенностью оценить роль эффективности метаболиз­ма в происхождении указанных различий. Больше того, неясно,, можно ли сравнивать ожирение, индуцированное в течение не­скольких месяцев, с тем, которое развивается и существует в тече­ние нескольких лет; метаболическая адаптация к «острому» пере­еданию может в достаточной мере отличаться от таковой к хрони­ческому и избыточному содержанию жира в организме, что снижает значимость этих сравнений. Хотя существование некото­рых различий между людьми в отношении эффективности метабо­лизма, по-видимому, не вызывает сомнений, остается показать, что эти различия могут быть первичными детерминантами ожирения у человека.

Некоторые случаи ожирения у человека теоретически могли бы определяться дефектом липолитической функции жировых клеток (мобилизация отложенной в виде триглицеридов энергии). Дейст­вительно, описан случай, когда трое членов семьи, страдающих ожирением, являлись, по-видимому, носителями дефекта липолиза,, о чем судили по снижению мобилизации глицерина из их жировой ткани in vitro [60]. Наблюдалось отсутствие активации триглицеридлипазы в жировых клетках под действием цАМФ, и дефект локализовался, по-видимому, на уровне зависимого от протеинки­назы фосфорилирования и активации неактивной триглицеридлипазы. Хотя у этих лиц именно данный дефект, вероятно, обуслов­ливал ожирение, у большинства обследованных тучных людей в жировой ткани не найдено ни аналогичного нарушения, ни какого-либо другого нарушения липолиза. Наоборот, в адипоцитах лиц с ожирением обычно наблюдается повышенная липолитическая ак­тивность по сравнению с клетками, полученными от лиц без ожире­ния, что опять-таки отражает, по-видимому, адаптацию к ожире­нию [61].

Недавно привлекла к себе внимание гипотеза, согласно кото­рой у тучных лиц по сравнению с лицами, не страдающими ожире­нием, снижена температурная реакция на прием пищи, т. е. умень­шено превращение химической энергии в тепло, что означает повышение эффективности метаболизма и большую консервацию энергии [52]. Процесс поглощения и переваривания пищи требует энергетических затрат, причем на его долю приходится до 10% от общего количества потребленных калорий. Работа увеличивает энергозатраты еще в большей степени. Эта энергия превращается в тепло, которое теряется организмом, и поэтому недоступна для использования в процессе физиологической или физической дея­тельности [52, б2]. Остается, однако, выяснить, действительно ли между людьми с ожирением и без него существуют различия в индуцируемом пищей термогенезе (называемом также специфиче­ски динамическим действием пищи); пока такие данные отсут­ствуют.

Возможность того, что тучные люди эффективнее осуществляют физическую работу, направленную во внешнюю среду, т. е. физи­ческую активность, не подтверждается имеющимися данными, которые свидетельствуют как раз об обратном; энергетическая сто­имость физической активности повышается по мере увеличения массы тела, и для данной активности у лиц с ожирением выше, чем без ожирения [14, 62].

В настоящее время отсутствуют данные, которые указывали бы аа какой-то первичный метаболический дефект, обусловливающий повышение эффективности утилизации или отложения калорий у тучных. Тем не менее, учитывая недостаточное понимание слож­ных процессов, регулирующих энергетический баланс и массу тела у человека, существование многих форм ожирения, а также тот .факт, что на некоторых экспериментальных моделях показана роль метаболических нарушений в развитии ожирения, эта область остается весьма важной для исследовательской работы.

ФАКТОРЫ ПИТАНИЯ

Ожирение определяется большим, чем необходимо организму, по­глощением энергии питательных веществ (пиши). У многих лиц, вероятно, ожирение развивается из-за переедания; естественно, что в сохранении и усилении ожирения могут принимать участие и другие факторы (гиподинамия, метаболические и гормональные адаптивные реакции), но они играют роль первопричины ожире­ния лишь в очень редких случаях. Переедание может встречаться в любом возрасте, но применительно к ожирению оно может быть особенно важным фактором в ранние периоды жизни.

Питание матери до беременности и во время нее может быть важной детерминантой массы тела новорожденного и взрослого. Обследование детей, рожденных от матерей, испытывающих тяже­лое недоедание, ясно показывает, что этот фактор может заметно снижать массу тела у новорожденных [63]. Однако влияние пере­едания матери на массу тела новорожденных и взрослых доказано менее убедительно; в некоторых случаях было обнаружено прак­тическое отсутствие корреляции между этими показателями, тогда как в других была найдена тесная положительная связь между массой тела и ее приростом во время беременности у матери и раз­витием ожирения у ее ребенка [63, 64]. Хотя можно попытаться усмотреть связь между избыточным питанием матери, чрезмерным увеличением массы тела у беременной и ожирением у потомства (и эта связь кажется весьма вероятной), имеющиеся на сегодня данные недостаточны, чтобы сделать такое заключение. Больше того, если питание матери действительно влияет на массу и состав тела у потомства, то такое влияние, по всей вероятности, должно быть весьма сложным и зависеть среди прочих факторов от перио­да и продолжительности избыточного питания, функции плацен­ты, гормональной среды и даже, по-видимому, от соотношения углеводов, жиров и белков в диете матери.

Еще большую роль в последующем развитии ожирения может играть питание самого ребенка. Классические исследования MсСаnсе и Widdowson на грызунах отчетливо показали, что пита­ние в ранние периоды жизни крыс может оказывать стабильное действие на массу тела взрослого животного. Нa лабораторных животных получены данные, указывающие на то, что недостаточ­ное питание всего лишь в течение нескольких первых дней жизни может обусловить постоянное отставание массы и размеров тела, содержания жира в организме и числа адипоцитов. Однако дан­ные, свидетельствующие о развитии ожирения у взрослых экспе­риментальных животных, которые получали избыточное количест­во корма в раннем периоде жизни, отсутствуют. У человека пред­полагается причинно-следственная зависимость между питанием в раннем возрасте и ожирением в зрелом возрасте. По данным одно­го обследования взрослых, родившихся в Германии во время голода 1944—1945 гг., ожирение реже встречается у испытавших голод в первые дни жизни, чем у тех, кому удалось избежать резкой недо­статочности питания в этом возрасте [66]. Наоборот, у взрослых, родившихся сразу же после войны, в период изобилия продуктов питания ожирение встречается в 3 раза чаще, чем у родившихся в период голода. На другой популяции было показано, что масса тела детей после родов тесно коррелирует с последующим ожире­нием в зрелом возрасте [67]; у детей, масса тела которых превыша­ет 97 перцентилей, вероятность ожирения в зрелом возрасте была в 3 раза выше, чем у детей с нормальной массой тела. Существует тенденция к более раннему началу прикорма детей твердой пищей, а также к увеличению калоража и содержания белка в диете ре­бенка по сравнению с тем, что предусмотрено диетическими реко­мендациями [68]. Считается, что такая практика играет определен­ную роль в нарастании частоты ожирения в США. Аналогичное утверждение было сделано в отношении все более распространяю­щейся в некоторых слоях общества тенденции к отказу от грудного вскармливания детей и переходу на искусственное вскармливание [69]. Предполагается, что дети, вскормленные молоком матери, обладают большей способностью регулировать энepгeтичecкий баланс, чем находившиеся на искусственном вскармливании; механизмы такого различия независимо от того, связаны ли они с раз­ным потреблением общего количества калорий или калорической плотности, углеводным, жировым и белковым составом пищи или содержанием каких-то иных веществ, неизвестны. Остается выяс- нить степень, в которой любой из этих факторов питания в раннем периоде жизни определяет развитие ожирения в детстве и зрелом возрасте. Хотя наверняка имеется группа тучных детей, которые станут тучными взрослыми, для многих лиц, страдающих ожире­нием, это не доказано. Тем не менее считается, что профилактика ожирения может потребовать резкого изменения характера пита­ния в самые ранние периоды жизни. Прежде чем приступать к изменению практики кормления детей, целесообразно было бы получить дополнительные сведения с помощью тщательно сплани­рованных и контролируемых исследований в отношении того, мо­жет ли (и в какой степени) характер питания в раннем возрасте сказываться на развитии ожирения у человека.

Совершенно ясно, что характер питания в раннем возрасте не может полностью объяснять происхождение ожирения в зрелом возрасте; многие люди начинают переедать и приобретают избы­точную массу тела уже будучи взрослыми. Человек, а также лабо­раторные животные, в зрелом возрасте получающие неограничен­ный доступ к вкусной пище (особенно содержащей много сахарозы и жира), склонны к перееданию. Ситуация осложняется обилием и легкой доступностью в наше время любой пищи. При потребле­нии чрезмерно калорийной пищи резко увеличивается синтез жира, избыток калорий откладывается в виде триглицеридов в жи­ровой ткани и развивается ожирение. Влияет ли частота приема пищи на увеличение липогенеза и накопление калорий у челове­ка — неизвестно. Тучные едят чаще и больше, чем лица, не стра­дающие ожирением [70, 71]; в таких условиях липогенез в жировой ткани может усиливаться [72]. Однако усиление синтеза и накопле­ния жира в результате увеличения массы тела и ожирение зависят главным образом от потребления избыточного количества калорий, а избыток калорий в свою очередь определяется не видом (т. е. углеводы, жиры или белки), а общим потребляемым их количест­вом по отношению к калорическим затратам.

ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

При обследовании подростков и взрослых с ожирением и без него было выявлено, что физическая активность у тучных лиц всегда меньше, чем у людей, не страдающих ожирением [73, 74]. Кроме того, при проведении этого обследования обратили внимание на меньшее потребление калорий в сутки тучными лицами, на осно­вании чего предположили, что ожирение у некоторых лиц являет­ся результатом снижения физической активности, а не избыточно­го потребления калорий. Связь между сниженной физической ак­тивностью и ожирением еще не позволяет, однако, считать гиподинамию причиной ожирения. Возможно, что гиподинамия является не первичным этиологическим фактором, а следствием ожирения. Действительно, ожирение ограничивает спонтанную физическую активность [75]. Обследование исходно худых лиц, у которых ожирение появлялось после перекармливания, показало, что увеличение массы тела и содержания жира в организме связа­но с уменьшением спонтанной активности и желания совершать физическую работу. Исходя из имеющихся на сегодня данных, можно считать, что связь между гиподинамией и ожирением в боль­шинстве случаев объясняется, по всей вероятности, тем, что избы­точная полнота вторично обусловливает ограничение произвольной физической активности. Процесс становления ожирения пред­полагает избыточное потребление калорий, т. е. переедание, но если ожирение уже сформировалось и человек приспособился к сниженной физической активности, гиподинамия может играть определенную роль в сохранении и увеличении степени ожирения.

АДИПОЗОКЛЕТОЧНАЯ ГИПОТЕЗА

Как уже отмечалось, одна из форм ожирения у человека характе­ризуется гиперцеллюлярностыо жировой ткани, т. е. морфологиче­ской особенностью, которая, однажды появившись, сохраняется, по-видимому, в течение всей жизни. Считают, что это состояние или какое-то связанное с ним морфологическое изменение в жировой ткани может играть роль в сохранении, если не в этиологии, неко­торых форм ожирения у человека; такое представление и называ­ют адипозоклеточной гипотезой [46].

Многочисленные наблюдения, проведенные за последние не­сколько лет, свидетельствуют о том, что число адипоцитов опреде­ляется в ранние периоды жизни и что как у грызунов, так и у человека в зрелом возрасте оно остается постоянным. Первые исследования на крысах показали, что жировая ткань придатка яичка в течение первых недель жизни нормально растет в основном за счет пролиферации жировых клеток (увеличения их числа), но уже после 5-недельного возраста клеточные митозы исчезают и проис­ходит только заполнение липидами предсуществующих адипоци­тов (увеличение размера клеток) [26]. Попытки изменить число жировых клеток (уменьшить или увеличить его) путем создания условий хронического недоедания (полуголодание) или перееда­ния (гиперфагия вследствие повреждения гипоталамуса) оказыва­лись безуспешными [76]. С. другой стороны, недокармливание крыс в возрасте до 3 нед постоянно обусловливало изменение (уменьше­ние) числа жировых клеток, которое сохранялось в течение всей жизни животных, даже после, того, как были сняты ограничения в отношении кормления [77, 78]. У человека наблюдают в основном сходные реакции. Число жировых клеток у детей, не страдающих ожирением, увеличивалось примерно до возраста 2 лет и оставалось постоянным между 2 и 10 годами жизни и вновь увеличивалось после 10 и до 14—16 лет достигая уровня, характерного для взрослых [25]. У взрослых лиц без ожирения изменить число жиро­вых клеток не удавалось [4, 79]. Ни уменьшение, ни увеличение массы тела у них не сопровождалось изменениями общего числа жировых клеток. Вызываемое изменениями в диете снижение или увеличение жировых депо происходило только за счет изменения размера клеток, а число их оставалось постоянным. С другой сто­роны, было показано, что у большинства лиц гиперцеллюлярное, ожирение развивалось еще в ранние годы жизни и что даже после резкого похудания у взрослых сохранялась гиперцеллюлярность жировой ткани [4—6]. Увеличение числа жировых клеток наблюда­лось у детей в возрасте 2 лет [25]; и вновь гиперцеллюлярность жировой ткани сохранялась даже после уменьшения массы тела в детстве, особенно у детей, у которых число жировых клеток успе­вало достичь «взрослого» уровня. Экспериментальное ожирение, вызываемое перекармливанием исходно худых взрослых людей, сопровождалось увеличением только размера жировых клеток; чис­ло их оставалось в пределах нормы [79].

На основании этих данных появилось представление о сущест­вовании «критического периода (или периодов)» в ранние сроки жизни, когда окончательно формируется число адипоцитов. кото­рое уже нельзя изменить. Основным положением этой концепции является возможность изменения числа адипоцитов только в тече­ние критического периода. Таким образом, адипозоклеточная гипо­теза постулирует, что какие-то еще не идентифицированные фак­торы чрезмерно стимулируют дифференцировку и пролиферацию адипоцитов в течение последнего триместра беременности, в ран­нем детстве и/или в период препубертата и отрочества, что обус­ловливает гиперцеллюлярность жировой ткани, ее чрезмерное разрастание и ожирение; гиперцеллюлярность, однажды возникнув, становится необратимой. Срок этого критического периода в ранние периоды жизни у человека определен недостаточно точно.

Результаты некоторых недавно проведенных исследований ука­зывают на необходимость пересмотра концепции критического периода. Было показано, что под влиянием повышенного потребле­ния калорий даже у зрелых мышей и крыс формируются новые жировые клетки и увеличивается их число [80, 81]. Считают, что стимул, вызывающий пролиферацию жировых клеток у взрослых животных, каким-то образом связан с достижением максимального размера адипоцита [26]. Описаны и больные, у которых гиперцел­люлярность жировой ткани была связана, по-видимому, с ожире­нием, начавшимся в зрелом возрасте [5]; объясняется ли это обра­зованием новых клеток или заполнением липидами ранее необна­руживаемых адипоцитов, образовавшихся в детские годы, неизвестно.

Эти данные свидетельствуют о том, что больше нет оснований утверждать, будто увеличение числа жировых клеток у крыс может быть вызвано только в очень ранние периоды жизни, и думать,. будто то же самое наблюдается у человека. Однако остается спра­ведливым, по-видимому, представление о том, что когда бы ни про­изошло увеличение числа жировых клеток, будь то в детстве или в зрелом возрасте, оно в дальнейшем сохраняется. Таким образом, любой фактор, который либо непосредственно, либо посредством увеличения размеров адипоцитов до максимума увеличивает число-жировых клеток, вызывает стойкие морфологические изменения в. жировой ткани, что может играть роль в развитии и/или сохране­нии определенной формы ожирения.

Механизмы, с помощью которых гиперплазия и/или гипертро­фия жировой ткани могла бы вызывать или поддерживать состоя­ние ожирения, в настоящее время остаются предположительными. Одна из возможностей заключается в том, что увеличенное число или размеры жировых клеток каким-то образом стимулируют цен­трально-нервные механизмы, регулирующие пищевое поведение. Согласно липостатической теории регуляции потребления пищи, эти центральные механизмы пе только контролируют энергетиче­ские запасы организма в виде триглицеридов в жировой ткани, но и сами регулируются этими запасами [45]. Возможно, например, что такая обратная связь опосредуется именно числом жировых клеток. Таким образом, гиперцеллюлярность жировой ткани и ее сохранение даже после уменьшения массы тела могло бы служить источником постоянного стимула к избыточному потреблению пищи и развитию и поддержанию ожирения у некоторых тучных лиц. Хотя имеется мало данных, которые подтверждали бы эту теорию, она заслуживает, очевидно, проведения дальнейших ис­следований.

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Совершенно ясно, что на пищевое поведение у человека могут вли­ять разнообразные нефизиологические и не связанные с питанием «факторы. Одно из давних и популярных объяснений некоторых форм ожирения у человека сводится к причинной роли психологи­ческих факторов в переедании. Считается, что эффект этих факто­ров определяется их способностью модулировать и блокировать внутренние физиологические механизмы ЦНС, которые в норме регулируют потребление пищи. Такие психологические факторы могут иметь эмоциональное, перцептуальное или социальное про­исхождение.

Эмоциональные нарушения часто вызывают переедание у чело­века и сопровождают ожирение [82, 83]. У тучных лиц наблюдали почти любой вид психопатологии, включающей по меньшей мере возбуждение, чувство вины, подавленности, тоски, депрессии, от­верженности и ранимости. Однако какие-либо характерные для ожирения изменения личности или психические нарушения не опи­саны, и только редко удается установить этиологическую роль кон­кретного психологического фактора. Тем не менее, эмоциональные факторы могут участвовать в развитии и поддержании по крайней мере некоторых форм ожирения у человека. Предполагается, что в таких условиях еда приобретает какое-то символическое значение, а не просто служит для удовлетворения чувства голода; например, прием пищи снимает возбуждение или депрессию. Следует отме­тить, однако, что люди с нормальной массой тела могут испыты­вать те же самые психологические нарушения и часто прибегают к еде не просто как к средству насыщения, однако у них при этом ожирение не развивается. Это указывает на сопутствующую, а не» казуальную роль психологических эффектов в развитии большин­ства форм ожирения у человека.

Причину ожирения усматривали также в изменении восприя­тии. Тучные лица могут сильнее воспринимать связанные с пищей стимулы или сигналы (вид, форма и запах пищи, социальное окру­жение, время дня и др.) из окружающей среды, чем лица, не стра­дающие ожирением, и слабее ощущать или реагировать на нор­мальные внутренние физиологические механизмы регуляции по­требления пищи [84, 85]. Считается, что такая гиперреактивность по отношению к нефизиологическим внешним сигналам, или «экстернальность» определенных лиц и приводит к развитию у них ожирения. Однако представление о том, что управляемое внешни­ми сигналами пищевое поведение является первичной детерминан­той ожирения, вызывает возражения. Недавно проведенные иссле­дования заставляют усомниться в существовании различий между лицами с ожирением и без него в отношении восприятия и реак­ции на внешние сигналы. Например, у тучных лиц может сохра­няться необходимый внутренний контроль, тогда как у некоторых лиц без ожирения он отсутствует [86].

Вообще говоря, психопатология, связанная с ожирением, явля­ется скорее его результатом, а не причиной. Эмоциональная на­грузка, которой подвергается тучный человек в обществе, настро­енном против переедания, может оказаться чрезмерной. Неудиви­тельно, что тучные лица часто страдают нарушениями психики.

ПРОЧИЕ НЕФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Эпидемиологические данные свидетельствуют о существенном влиянии социальных, экономических и прочих факторов, опреде­ляющих образ жизни, на распространенность ожирения. Ожирение распределяется в обществе далеко не равномерно. Например, оно более распространено среди женщин средних лет, принадлежащих к более низким социально-экономическим слоям общества, а также к определенным расовым и этническим группам. Возможно, эта неравномерность распределения ожирения отражает эффект не столько генетических, метаболических или других физиологических факторов, сколько различия в образе жизни, т. е. в отношении лю­дей к процессу еды и физической активности, а также в их пред­ставлениях об идеальной массе тела и красоте фигуры.

Конечно, уровень ожирения и поэтому доля тучных лиц в попу­ляции в конечном счете определяется доступностью пищи. Разви­тые страны в настоящее время располагают изобилием легко до­ступных продуктов питания, причем население всемерно побужда­ется к их потреблению с помощью средств массовой информации. Почти постоянная реклама высококалорийных продуктов, легкая их доступность и относительно неподвижный образ жизни населе­ния могут способствовать развитию ожирения.

В пределах данного общества на уровень ожирения влияют, по-видимому, экономические факторы [21—24]. Ожирение сравнитель­но редко встречается среди самых бедных и самых богатых взрос­лых лиц обоего пола. Однако по мере роста социально-экономичес­кого статуса населения США (от низкого к среднему) женщины приобретают меньшую массу тела, а мужчины большую. Таким образом, как среди женщин негроидной расы, так и среди женщин европеоидной расы среднего возраста намечается обратная корре­ляция в отношении социально-экономического положения и ожи­рения, тогда как у пожилых женщин негроидной расы и мужчин европеоидной расы меньший уровень дохода связан с меньшим уровнем ожирения. Изменения социально-экономического положе­ния человека могут отражаться на массе тела: рост благосостояния связан с уменьшением распространенности, а снижение благосо­стояния — с увеличением распространенности ожирения у лиц обо­его пола. Неясно, объясняются ли эти зависимости изменением диеты, физической активности, образования или другими фактора­ми. Однако представляет интерес наблюдение, согласно которому среди лиц, принадлежащих к низшим социально-экономическим слоям общества, но занимающихся тяжелым ручным трудом, ожи­рение встречается не слишком часто [87]. Таким образом, физиче­ская активность способна, по-видимому, преодолевать неблагопри­ятный эффект социально-экономических факторов в плане ожире­ния.

Выявлена корреляция между массой тела человека и уровнем его образования [22]. Как правило, ожирение менее распространено среди наиболее образованных и более среди наименее образован­ных людей. Неизвестно, в какой степени это отражает значения правильного питания и физической активности, а в какой — эф­фект других социальных факторов, связанных с образовательным цензом.

Хотя тенденция к ожирению в целых семьях может отражать определенную роль генетических факторов (что, вероятно, и есть на самом деле), существуют указания на то, что у некоторых лиц эта связь является приобретенной, а не врожденной. Так, данные о том, что у тучных родителей чаще бывают тучные дети, в рав­ной степени относятся как к родным, так и к приемным детям [31]. Дети перенимают от своих родителей привычки питания, отноше­ние к физической активности и представление о правильности питания и телосложения. Слишком часто родители подают плохие примеры в этом отношении.

Обнаружена также связь между ожирением и расовой принад­лежностью [23]. Например, по данным многих обзоров в США, рас­пространенность ожирения среди женщин негроидной расы любого возраста выше, чем среди женщин европеоидной расы, тогда как у мужчин этот показатель не зависит от этого признака. Утвер­ждают, однако, что поправка на социально-экономическое положе­ние уравнивает распространенность ожирения среди негроидной и европеоидной популяций [22].

Важными детерминантами характера питания и физической активности могут быть факторы культуры. Некоторые группы на-

Таблица 12—1. Классификация ожирения

I.          Этиологическая

А. Дисфункция гипоталамуса

1. Опухоли

2. Воспаление

3. Травма и повреждение при операции

4. Повышенное внутричерепное давление

5. Функциональные изменения, вызывающие гиперинсулинемию (?) Б. Эндокринные нарушения

1. Избыток глюкокортикоидов: синдром Кушинга

2. Дефицит тиреоидных гормонов: гипотиреоз

3. Гипопитуитаризм

4. Недостаточность половых желез: первичный и вторичный гипо­гонадизм

5. Гиперинсулинизм: инсулинома, избыток экзогенного инсулина В. Генетические факторы

1. Врожденная предрасположенность к ожирению

2. Генетические синдромы, связанные с ожирением а. Синдром Прадера — Вилли б. Синдром Альстрома в. Синдром Лоренса—Муна—Барде—Бидля г. Синдром Морганьи—Морелла: внутренний фронтальный гиперостоз д. Синдром Дауна (?) е. Псевдо- и псевдопсевдогипопаратиреоз (?) Г. Факторы питания

1. Факторы питания матери (?)

2. Вид вскармливания ребенка (?) Д. Лекарственные факторы

1. Фенотиазины

2. Инсулин

3. Кортикостероиды

4. Ципрогептадин

5. Трициклические антидепрессанты

II.        Морфологическая

А. Гиперпеллюлярно-гипертрофическое ожирение: начало в раннем возрасте, резкая степень ожирения Б. Гипертрофическое ожирение с нормальным числом клеток: позднее начало, менее выраженное ожирение

III.       По факторам патогенеза А. Семейные влияния Б. Гиподинамия

В. Факторы диеты: характер питания, вид диеты Г. Социально-экономическое влияние Д. Образование

Е. Культурно-этнические факторы Ж. Психологические факторы

 селения уделяют особое внимание такому характеру питания и физической активности, который может предрасполагать к ожире­нию. Представления о предпочтительности отдельных пищевых продуктов и физических размеров тела также могут определять повышенную частоту ожирения среди населения некоторых стран.

Очевидно, что ожирение связано с рядом факторов внешней среды. Однако в настоящее время нельзя решить, являются ли (и в какой степени) эти факторы первичными детерминантами опреде­ленных форм ожирения у человека. Тем не менее, их идентифика­ция у конкретного человека позволяет разработать наиболее реаль­ный с точки зрения положения и потребностей больного подход к лечению.

содержание   ..  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  ..