содержание   ..  20  21  22  23  24  25  ..

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ

Одновременное существование гипер- или нормогликемии и повышенного уровня инсулина в плазме свидетельствует о сниже­нии чувствительности к инсулину, или инсулинорезистентности. Более прямым доказательством инсулинорезистентности является? снижение эффективности экзогенного инсулина в отношении сти­муляции поглощения глюкозы различными тканями-мишенями in vivo [72]. По этим критериям ожирение наверняка чаще всего встречается у человека с инсулинорезистентным состоянием. Его сочетание с диабетом II типа в 80% случаев и более подчерки­вает значение ожирения в проявлении метаболических послед­ствий врожденной недостаточности функции b-клеток (см.. рис. 10-29).

У некоторых больных диабетом II типа гиперинсулинемия на фоне гипергликемии реггистрируется даже в отсутствие ожирения [123]. Дальнейшее доказательство инсулинорезистентности у таких больных было получено в исследованиях, в которых опре­деляли реакцию на экзогенный инсулин. Reaven и соавт. [123] разработали методику сравнения влияний гиперинсулинемии на поглощение глюкозы у здоровых лиц и у больных диабетом II ти­па. Согласно методике этих авторов, эндогенная секреция инсу­лина подавляется путем сочетанной инфузии адреналина и про­пранолола (анаприлин). Инсулин вводят со скоростью 80 мЕД/мин, а глюкозу — со скоростью 6 мг/кг в 1 мин. После

Рис. 10—33. Гетерогенность тканевой чувствительности к инсулину при инсулинонезависимом (тип II) диа­бете взрослых (ДВ). Чувствитель­ность к инсулину определяли по скорости опосредованного инсули­ном метаболизма глюкозы в услови­ях физиологической гиперинсулине­мии, создаваемой с помощью мето­дики фиксированного введения инсу­лина. Примерно у половины боль­ных диабетом обнаружено сниже­ние чувствительности к инсулину по сравнению со здоровыми лицами (по DeFronzo R. et al.. J. Clin. Invest., 1979, 63, 939).установления близких постоянных концентраций инсулина в плаз­ме постоянный уровень глюкозы в плазме служит показателем инсулинорезистентности: чем он выше, тем больше инсулиноре­зистентность. У здоровых лиц эти исследователи обнаружили по­стоянный уровень глюкозы в плазме, равный приблизительно 1250 мг/л, тогда как у больных диабетом II типа (инсулинонеза­висимым) он колебался от 2000 до 3500 мг/л. Альтернативным подходом, позволяющим избежать необходимости инфузии адре­налина и пропранолола (анаприлин) (агенты, которые сами по себе могут менять чувствительность к инсулину), служит мето­дика «фиксированного введения инсулина». По этой методике осуществляют инфузию инсулина в физиологических дозах, а эугликемию поддерживают с помощью инфузии глюкозы с раз­ной скоростью. Поскольку вся вводимая глюкоза должна мета­болизироваться, скорость ее инфузии является показателем опо­средованного инсулином поглощения глюкозы. С помощью этой методики DeFronzo и соавт. [125] обнаружили 30—40% снижение чувствительности к инсулину при диабете II типа. Однако ана­лиз индивидуальных реакций выявил гетерогенность чувствитель­ности к инсулину при этом заболевании. Тканевая реактивность до отношению к инсулину снижена примерно у половины боль­ных, тогда как у остальных она остается в пределах нормы (рис. 10-33).

Инсулиновые рецепторы при диабете

Как уже отмечалось, первым этапом действия инсулина являет­ся связывание гормона с его рецепторами на плазматической мембране. Данные об инсулинорезистентности, по крайней мере у некоторых больных диабетом II типа, поставили вопрос о том., не обусловлены ли нарушения чувствительности к инсулину из­менением инсулиновых рецепторов. Судя по определению связы­вания инсулина с адипоцитами и циркулирующими в крови моноцитами, резистентность к действию инсулина при ожирении коррелирует со снижением связывания гормона с рецепторами [67, 72]. Снижение связывания инсулина наблюдали также у. больных с гиперинсулинемическим диабетом II типа в отсутст­вие ожирения [72J. Это снижение обусловлено уменьшением числа инсулиновых рецепторов на каждой клетке, а не изменением их связывающего сродства. Интересно, что снижение связывания инсулина тесно коррелировало с уменьшением чувствительности к гормону только при гиперинсулинемии у больных диабетом II типа [72]. Как уже отмечалось, число инсулиновых рецепто­ров регулируется окружающей концентрацией инсулина [67, 68], Таким образом, снижение связывания инсулина и сопутствующее-уменьшение чувствительности к нему, наблюдаемое у некоторых больных диабетом II типа, могут быть следствием имеющейся у них гиперинсулинемии, а не первичным нарушением.

Снижение связывания инсулина имеет значение и в некото­рых редких случаях инсулинорезистентности в сочетании с асаnthosis nigricans. У этих больных связывание инсулина уменьша­ется на 50—99%. Анализ клинических проявлений и функции рецепторов позволили разделить этих больных на две группы [70]. Тип А встречается у более молодых больных, у которых обнаруживают некоторые признаки вирилизации. Типом В стра­дают больные более старшего возраста, у которых обнаруживают иммунологические нарушения, в том числе антирецепторные ан­титела, обусловливающие снижение связывания инсулина.

Негормональные антагонисты инсулина

Vallance Owen описала связанный с альбумином плазмы антагонист инсулина, получивший название синальбумин. Другие ис­следователи не сумели воспроизвести эти данные. Предполага­лось, кроме того, что антагонистический эффект синальбумина может быть артефактом, связанным с методом его получения [126]. Имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают роли синальбумина в патогенезе инсулинорезистентности, Как уже отмечалось, в отсутствие инсулина ускоряется липо­лиз и повышается уровень СЖК в плазме. Randle предположил, что повышение уровня СЖК в плазме больных диабетом обуслов­ливает резистентность к сниженному уровню инсулина и тем самым усиливает имеющиеся нарушения. Эти взаимодействия были описаны под названием цикла глюкоза — жирные кислоты [18]. Хотя данная гипотеза и привлекательна, но ослабление эф­фекта инсулина под действием СЖК было показано главным об­разом на перфузируемом сердце, а в других тканях оно играет,, вероятно, меньшую роль [127].

СЕКРЕЦИЯ ГЛЮКАГОНА

Unger постулировал, что метаболические расстройства при диабе­те определяются не только дефицитом инсулина, а что диабет представляет собой бигормональное нарушение, при котором важ­ное значение имеет относительная или абсолютная гиперглюка­гонемия [88]. Доказательства важности изменения секреции глю­кагона в патогенезе диабета были получены в различных иссле­дованиях. У больных диабетом глюкоза не подавляет секрецию глюкагона, а введение белка или аминокислот вызывает гипер­секрецию его [24] (рис. 10—34). В отличие от этого реакция глюкагона на гипогликемию у больных диабетом I типа снижена, что указывает на дефект рецепторов глюкозы на поверхности а-клеток [128]. Кроме того, у экспериментальных животных диа­бет, вызываемый панкреатэктомией, сопровождается чрезмерной продукцией внепанкреатического глюкагона [88]. Далее, снижение уровня глюкагона в плазме, вызываемое соматостатином, приво­дит к уменьшению степени диабетической гипергликемии [52].

Несмотря на привлекательность бигормональной теории, неко­торые данные вызывают серьезные сомнения в значимости глю­кагона или первичного нарушения функции а-клеток при спон­танном диабете у человека [84, 89]. Повышение уровня глюкаго­на в плазме (вызываемое инфузией этого гормона) до его уровня при диабете или других состояниях, сопровождающихся гипер­глюкагонемией, не нарушает толерантности к глюкозе у здоровых лиц и не снижает степени компенсации гликемии у больных диабетом, пока они получают инсулин [129]. У лиц с удаленной поджелудочной железой внепанкреатический глюкагон не обра­зуется, однако гипергликемия и кетоз все же развиваются [81]. Подобно этому, длительное подавление секреции глюкагона и ин­сулина с помощью соматостатина вызывает транзиторную гипо­гликемию, сменяющуюся гипергликемией натощак и избыточной продукцией глюкозы (т. е. диабетическое состояние), несмотря на продолжающееся подавление секреции глюкагона [89]. У боль­ных с инсулинозависимым диабетом, у которых соматостатин существенно снижает уровень глюкозы после еды, этот эффект определяется в основном торможением всасывания углеводов и белков, а не повышением утилизации углеводов [53]. Наконец, лечение инсулином приводит к ликвидации гиперглюкагонемии при диабете у человека и к восстановлению функции а-клеток при экспериментальном диабете [85].

Таким образом, основная роль глюкагона при диабете заклю­чается в том, что он усиливает последствия дефицита инсулина. Согласно этому, вызываемая приемом пищи секреция глюкагона у больного при некомпенсированном диабете увеличивает степень гипергликемии после еды. Кроме того, гиперглюкагонемия при диабетическом кетоацидозе усиливает кетогенез в печени [15].

Первичную роль в развитии гипергликемии глюкагон играет у больных с синдромом глюкагономы (см. далее).

Рис. 10—34. Влияние белковой пищи на уровень глюкагона в плазме и про­дукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здоровых лиц (1) и больных инсулинозависимым (I тип) диабетом (2). Содержание инсу­лина в плазме больных не определяли, поскольку они предварительно по­лучали его. Белковая пища обусловила выраженное повышение продукции глюкозы у больных диабетом, но не у здоровых лиц. Это различие было следствием чрезмерного повышения уровня глюкагона в плазме на фоне абсолютного дефицита инсулина (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L., J. Clin. Invest., 1976, 57, 987).

ДРУГИЕ ГОРМОНЫ

Хроническая гиперсекреция глюкокортикоидов (синдром Кушин­га) или гормона роста (акромегалия) часто приводит к развитию вторичного диабета (см. далее). При обоих этих состояниях ги- пергликемия является следствием индуцируемой гормонами ин­сулинорезистентности, опосредуемой, по крайней мере отчасти, снижением связывания инсулина [70]. В отличие от этого при первичном спонтанном диабете (будь то тип I или тип II) уро­вень гормона роста, кортизола и катехоламинов обычно не пре­вышает норму. Однако при диабетическом кетоацидозе и при физической работе у больных некомпенсированным диабетом на­блюдается чрезмерный прирост содержания всех контррегулятор­ных гормонов. Вторичный характер этих нарушений доказывается тем фактом, что нормализация уровня глюкозы в плазме под влиянием инсулинотерапии нормализует и уровень контррегуля­торных гормонов как в покое, так и после физической нагрузки ИЗО]. Тем не менее при хирургическом или других видах стрес­са гиперсекреция контррегуляторных гормонов может утяжелять диабетическое состояние или вызывать транзиторную гиперглике­мию у здоровых лиц (см. раздел «Стрессорная гипергликемия »)

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ

Наблюдаемые при диабете метаболические нарушения отражают прежде всего степень абсолютной или относительной недостаточ­ности инсулина. Поскольку инсулин является основным анаболи­ческим гормоном, уже минимальная его недостаточность приво­дит к снижению способности организма пополнять запасы энер­гетических веществ из-за недостаточного накопления потребляе­мых пищевых продуктов. При выраженном дефиците инсулина нарушается не только накопление энергетического материала в состоянии сытости, но происходит и чрезмерная мобилизация эн­догенных его запасов в состоянии голода (например, гиперглике­мия, гипераминоацидемия и гиперлипацидемия натощак). В боль­шинстве случаев тяжелой формы диабета (диабетический кето­ацидоз) наблюдается чрезмерная продукция глюкозы, а также выраженное ускорение катаболических процессов (липолиза, протеолиза).

ОБМЕН УГЛЕВОДОВ

Наиболее легким нарушением углеводного обмена при диабете является снижение толерантности к глюкозе на фоне нормальной концентрации ее в крови натощак. В этих условиях принятая глюкоза не вызывает адекватной реакции инсулина (либо из-за нарушения секреции, либо из-за тканевой резистентности к нему) и поэтому «избегает» поглощения печенью и медленнее метабо­лизируется периферическими тканями. С количественной точки зрения, если у здорового человека печень утилизирует 60% из 100 г принятой внутрь глюкозы, то при нерезко выраженном диабете только 40% этого количества метаболизируется печенью. Действительно, гипергликемия после еды у больных инсулинонезависимым диабетом (II тип) на 75% определяется снижением способности печени, а не периферических тканей утилизировать глюкозу [131]. Эти данные подчеркивают роль печени в качестве главного органа элиминации глюкозы и действия инсулина в нор­мальных условиях.

При абсолютной или относительной недостаточности инсулина в исходном состоянии повышается уровень глюкозы натощак. В этой ситуации может сохраняться нормальный исходный уро­вень инсулина, но только ценой гипергликемии натощак. У таких больных продукция глюкозы (определяемая либо с помощью ра­диоактивной метки, либо по балансу в органах брюшной полости) обычно не изменена или незначительно повышена [61], тогда как 4)ракционный кругооборот глюкозы (отношение утилизации глю­козы к ее концентрации в плазме) снижен. Поскольку у здоро­вого человека для угнетения выхода глюкозы из печени доста­точно слегка выраженной гипергликемии (в силу сопутствующего повышения уровня инсулина) [33], больной диабетом с гипер­гликемией натощак постоянно находится в состоянии относитель­ной или абсолютной гиперпродукции глюкозы. Кроме того, вдвое повышается относительная роль глюконеогенеза в общей продук­ции глюкозы печенью [61]. Повышение глюконеогенеза при уме­ренной недостаточности инсулина согласуется с тем, что для угне­тения глюконеогенеза требуются сравнительно большие количе­ства инсулина, чем для угнетения гликогенолиза [33, 59]. Помимо этого, снижение способности печени поглощать глюкозу после еды обусловливает истощение запасов гликогена в этом органе.

В крайней ситуации полной недостаточности функции b-кле­ток даже выраженная гипергликемия натощак не может вызвать секреторного ответа этих клеток. В отсутствие «сдерживающего» влияния, оказываемого исходным количеством инсулина, продук­ция глюкозы печенью в 3 раза и более превышает норму главным образом за счет ускорения глюконеогенеза. Хотя почки также содержат ферменты, необходимые для глюконеогенеза, при диабе­те у человека не наблюдается дополнительного поступления глю­козы в кровоток из почек [132]. Клиническим эквивалентом этих нарушений является выраженная гипергликемия, наблюдаемая при диабетическом кетоацидозе или гиперосмолярной коме, не со­провождаемой кетозом.

ОБМЕН БЕЛКОВ И АМИНОКИСЛОТ

Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением. При юве­нильном инсулинозависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, ибо инсулин, если он присутствует в нормальных количествах, стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормозит распад белка и высвобождение аминокислот мышечной тканью. Изменения бел- кового обмена сказываются и на глюконеогенезе, поскольку из­быточная продукция глюкозы при диабете, сопровождающемся кетозом, отчасти зависит от повышения утилизации образующих­ся из белка предшественников. Однако изменения обмена амино­кислот, характерные для диабета, наблюдаются даже в отсутст­вие выраженного дефицита инсулина и сохраняются как в со­стоянии натощак, так и после приема белковой пищи.

При инсулинозависимом диабете с легко или умеренно вы­раженной гипергликемией изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение мышцами. При спонтанном диабете у человека [63] и экспериментальном диабе­те у животных неоднократно отмечали снижение концентрации аланина в плазме и повышение концентрации аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин). Несмотря на снижение уровня аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью. увеличивается в 2 раза и более [61]. Вследствие такого повышения поглощения субстратов на долю глюконеогенеза приходится более 30—40% от общей продукции глюкозы печенью, тогда как у здо­рового человека эта величина составляет 15—20%. Поскольку содержание аланина в крови при диабете снижается, увеличение-его поглощения печенью обусловливается повышением фракци­онной экстракции этой аминокислоты. В отсутствие нормального «сдерживающего» эффекта инсулина на глюконеогенез печень выступает в роли сифона, снижающего концентрацию аланина в артериальной крови.

В отличие от аланина, содержание которого в крови снижает­ся, уровень аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин) при диабете натощак повышен. Несмотря на повы­шение их содержания в крови, как показывают опыты на живот­ных, окисление лейцина, изолейцина и валина после их попада­ния в мышечную ткань при диабете ускоряется [133]. Нарушения метаболизма аминокислот с разветвленной цепью после приема белковой пищи проявляются еще более отчетливо.

У больных диабетом количество азотистых продуктов в мыш­це после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. В отличие от интенсивного и длительного поглощения аминокислот с разветвленной цепью мышечной тканью, сопро­вождающее прием белковой пищи у здорового человека, у боль­ных диабетом наблюдается лишь транзиторное поглощение их. Вследствие этого снижается общее поглощение аминокислот мыш­цами, а уровень аминокислот с разветвленной цепью в плазме-после приема белковой пищи чрезмерно повышается [24, 63]. Это согласуется с известным стимулирующим влиянием инсулина на поглощение мышцами аминокислот, особенно с разветвленной цепью. Увеличение концентрации в артериальной крови и сниже­ние поглощения аминокислот после приема белковой пищи ука­зывают на то, что диабет характеризуется нарушением толерант­ности не только к глюкозе, но и к белку. Нарушения белкового обмена при диабете усугубляются тем, что аминокислоты, захва­ченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимуще­ственно распадаются.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ И УГЛЕВОДОВ

Прием белковой пищи усиливает не только проявления наруше­ний обмена аминокислот, но и изменения в гомеостазе углеводов, характерные для диабета. У здорового человека после приема белковой пищи уровень глюкозы в крови и продукция ее печенью меняются, несмотря на повышение концентрации инсулина в плазме (см. рис. 10—23 и 10—34). Такое постоянство продукции глюкозы печенью и гликемии обусловлено белковой стимуляцией секреции глюкагона, противодействующего эффектам одновре­менного повышения уровня инсулина в плазме. При диабете по­ложение резко меняется. Прием белковой пищи приводит к 150% повышению продукции глюкозы печенью (см. рис.. 10—34), а также к чрезмерному увеличению содержания глюкозы в плазме [24]. Стимулирующий эффект белковой пищи на печеночную продукцию глюкозы является, по всей вероятности, следствием повышения концентрации глюкагона в плазме, которая при диабете резко увеличивается, причем это происходит на фоне от­сутствия инсулина. Однако несмотря на продолжающуюся гипер­глюкагонемию, увеличение продукции глюкозы печенью при диа­бете сохраняется в течение короткого времени (см. рис. 10—-34). Такая транзиторная реакция со стороны печени коррелиру­ет с быстропреходящим стимулирущим влиянием физиологическо­го прироста уровня глюкагона на продукцию глюкозы [84, 90]. Таким образом, прогрессирующее увеличение концентрации глю­козы в крови, сопровождающее прием белковой пищи у больных инсулинзависимым диабетом, не отражает продолжающейся сти­муляции глюкагоном печеночной продукции глюкозы. Скорее ги­пергликемия отражает хроническое снижение способности орга­низма (обусловленное дефицитом инсулина) метаболизировать повышенные количества поступающей на периферию глюкозы вследствие кратковременного увеличения этим органом продукции сахара.

ОБМЕН ЖИРОВ

При декомпенсированном диабете часто повышается содержание в плазме СЖК, триглицеридов и холестерина. Распространенность гиперлипидемии при ювенильном диабете может достигать 50% [134]. Увеличение концентрации СЖК является следствием их усиленного высвобождения из жировых депо, так как скорость образования новых жирных кислот у больных диабетом снижена. Таким образом, при диабете увеличен приток СЖК из жировых депо в печень и другие ткани. Усиление липолиза происходит в результате выпадения нормального тормозного влияния инсулина на гормончувствительную липазу в жировой ткани. Кроме того, снижение утилизации глюкозы приводит к уменьшению содержа­ния глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификапии жир­ных кислот в самой жировой клетке.

Механизм гипертриглицеридемии при диабете более сложен [135]. В норме богатые триглицеридами липопротеины попадают в плазму либо в виде хиломикронов, образующихся из жира, со­держащегося в пище, либо в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), синтезируемых в печени и кишечнике. Вы­свобождение жирных кислот из триглицеридов обоих видов и их поглощение жировой тканью зависят от дгипрпротеиновой липазы, содержащейся в эндотелии капилляров и активирующейся инсулином. При нелеченом или недостаточно компенсированном диабете снижение активности липопротеиновой липазы обусловлива­ет повышение уровня триглицеридов в плазме, что влияет на содержание хиломикронов, ЛПОНП или чаще обоих классов ли­попротеинов. В повышении синтеза триглицеридов может играть роль и увеличенная доставка жирных кислот в печень, посколь­ку в этом органе образование эфиров между жирными кислотами и глицерином при диабете не нарушается. В результате у боль­ного декомпенсированным диабетом, несмотря на практически полное прекращение синтеза жирных кислот, может увеличивать­ся перегруженная жирами печень и повышаться уровень тригли­церидов в крови. Гипертриглицеридемия наблюдается также при легком инсулинонезависимом диабете, особенно при ожирении. У больных в этих случаях гиперинсулинемия может стимулиро­вать печеночную продукцию ЛПОНП [135].

Как частота, так и механизм повышения уровня холестерина при диабете остаются невыясненными [136]. По данным различ­ных исследований, распространенность гиперхолестеринемии при инсулинозависимом диабете колеблется от <3 до >50%. Зако­номерная зависимость между контролем гликемии и уровнем хо­лестерина в сыворотке отсутствует. Кроме того, при некомпенси­рованном диабете общий синтез стеролов повышается не всегда. Непостоянство связи нарушений холестеринового обмена с дру­гими метаболическими показателями при диабете может опре­деляться тем фактом, что инсулин стимулирует синтез холесте­рина в кишечнике, но подавляет холестериногенез в печени. В любом случае гиперхолестеринемия является, вероятно, одним из факторов, обусловливающих ускорение развития атеросклероза при диабете.

При резко выраженной недостаточности инсулина изменения жирового обмена в жировой ткани, печени и мышцах обуслов­ливают накопление кетоновых тел (бета-оксибутират, ацетоацетат и ацетон). Как уже отмечалось, нормальный «сдерживающий» эффект инсулина на кетонемию обусловливается его способностью тормозить липолиз, снижать окисление жирных кислот до кето­новых тел в печени и стимулировать утилизацию последних мыш­цами. При тяжелой инсулиновой недостаточности увеличивается

Рис. 10—35. Патологиче­ская физиология метабо­лических нарушений в состоянии сытости у больных диабетом. Сни­жение поглощения глю­козы печенью и мышца­ми приводит к гипер­гликемии после приема углеводной пищи. После потребления белковой пищи развивается гипераминоацидемия из-за снижения поглощения аминокислот (АК) мыш­цей; гипергликемия обусловливается не встречающим противодействия эффектом чрезмерного повышения уровня глюкагона в плазме. После приема жирной пищи снижен­ная активность липопро­теиновой липазы опре­деляет уменьшение кли­ренса хиломикронов и снижение поглощения свободных жирных кислот (СЖК) жировой тканью, что приводит к гипертриглицеридемии. Может наблюдаться и увеличение продукции триглицеридов печенью вследствие повышенной доставки СЖК в этот орган. как доставка жирных кислот в печень, так и активность фермен­та, ограничивающего скорость окисления жирных кислот в дан­ном органе (ацилкарнитинтрансфераза). Изменения активности этого фермента в печени опосредуются повышением содержания карнитина и снижением уровня малонил-СоА (первый промежу­точный продукт синтеза жирных кислот), который в норме инги­бирует ацилкарнитинтрансферазу [15]. Дополнительную роль в механизме гиперкетонемии играет снижение утилизации кетоно­вых тел мышцами.

РЕЗЮМЕ

Слегка или умеренно выраженный дефицит инсулина характери­зуется невозможностью восстановления или увеличения запасов энергетических веществ в организме при потреблении пищи (рис. 10—35). ПРИ потреблении пищи, содержащей глюкозу, отсутствие поглощения ее печенью и в меньшей мере мышцами обусловливает гипергликемию. Пpи поступлении белка дефицит инсулина приводит к снижению поглощения аминокислот мышцами и развитию гипераминоацидемии. Гиперсекреция глюкагона в ответ на :белковое питание вызывает гипергликемию. При потреблении пищи, содержащей жир, появляется гипертриглицери­демия после еды, обусловленная недостаточной элиминацией

Рис. 10—36. Патологиче­ская физиология мета­болических нарушений в состоянии натощак у больных инсулинозависимым диабетом. Гипер-гликемия определяется повышением глюконео­генеза, стимулируемого отчасти ускоренным протеолизом и высвобождением аминокислот из мышцы, что лежит и в основе гипераминацидемии. Повышенный липолиз приводит к уве­личению уровня сво­бодных жирных кислот (СЖК) в плазме. Гиперкетонемия является результатом повышенной доставки СЖК в печень, равно как и усиленной стимуляцииb-окисления в печени (см. рис.10—9).

 жирных кислот из циркулирующих хиломикронов вследствие сни­жения активности липопротеиновой липазы.

При более выраженном дефиците инсулина наблюдается по­вышение уровня в крови всех этих энергетических веществ: глю­козы, аминокислот, жирных кислот, а также кетоновых тел не только в состоянии сытости, но и натощак (рис. 10—36). По­вышение содержания субстратов в крови происходит вследствие ускоренного опустошения запасов энергетических веществ в ор­ганизме (повышенный протеолиз и липолиз), а также чрезмерной продукции глюкозы и кетоновых тел из соответствующих пред­шественников (аминокислот и жирных кислот), в избытке посту­пающих в кровоток.

ДИАГНОСТИКА

Несмотря на многочисленные данные о нарушении секреции ин­сулина и/или чувствительности к нему при диабете, клиницист обосновывает диагноз этого заболевания фактом гипергликемии. При явной симптоматике (полидипсия, полиурия, полифагия и исхудание) гипергликемия у больного, по всей вероятности, на­блюдается не только после приема пищи, но и натощак. Однако в отсутствие симптомов у больного с нормальным уровнем глю­козы в плазме натощак критерии диагностики и показания к проведению глюкозотолерантных тестов остаются предметом раз­ногласий [137]. Независимо от применяемых критериев точная интерпретация лабораторных данных требует правильного пони­мания методических и физиологических факторов, влияющих на результаты определения концентрации глюкозы.

После внедрения автоматических лабораторных методов для определения содержания глюкозы обычно используют не цельную кровь, а плазму. Меньшая концентрация глюкозы в эритроцитах по сравнению с внеклеточной жидкостью объясняет тот факт, что при определении в цельной крови уровень ее составляет 85% от уровня глюкозы в плазме. Из химических методов для опре­деления глюкозы в плазме наиболее широко применяются феррицианидная методика Гоффмана (используемая в автоанализа­торах и не специфическая для глюкозы) или специфичные для глюкозы ферментативные методы (глюкозооксидазный или гексо­киназный); методики, основанные на восстановлении меди (на­пример, метод Сомоджи—Нельсона), в настоящее время приме­няются реже. Неспецифичность феррицианидного метода обуслов­ливает получение ложно завышенных показателей «гликемии» в присутствии восстанавливающих веществ в плазме больных с уремией или у больных, принимающих большие дозы аскорбино­вой кислоты. Если концентрацию глюкозы нельзя определить немедленно с помощью глюкозоанализатора, то пробы крови сле­дует отбирать в пробирки, содержащие фторид натрия (ингибитор гликолиза) и центрифугировать не позднее чем через 4 ч, со­храняя плазму до проведения анализа в замороженном виде.

СОДЕРЖАНИЕ ГЛЮКОЗЫ В ПЛАЗМЕ НАТОЩАК

У здоровых лиц концентрация глюкозы в плазме натощак (после ночного в течение 10—14 ч голодания), как правило, ниже 1100 мг/л. Уровень глюкозы в плазме натощак, превышающий 1400 мг/л — это наверняка отклонение от нормы, и если он обна­руживается при повторном исследовании (чтобы исключить лабо­раторную ошибку или забывчивость человека в отношении приема пищи), то это позволяет поставить диагноз диабета. Многие из рассматриваемых далее факторов, влияющих на толерантность к глюкозе (например, возраст, диета, физическая активность), слабо влияют на уровень глюкозы в плазме натощак. С другой стороны, интеркуррентные заболевания в силу своих «стрессорных» эф­фектов (см. раздел «Стрессорная гипергликемия») могут вызы­вать гипергликемию натощак, которая исчезает после ликвидации патологического процесса. Однако такие лица могут быть более подвержены развитию в последующем спонтанного хронического диабета.

ПЕРОРАЛЬНЫЙ ГЛЮКОЗОТОЛЕРАНТНЫЙ ТЕСТ

Если уровень глюкозы в плазме натощак находится в пределах нормы или между 1100 и 1400 мг/л, то углеводный обмен все же может оказаться нарушенным, о чем свидетельствует реакция гликемии в ответ на нагрузку глюкозой, введенной внутрь или внутривенно. Чаще всего для оценки состояния углеводного об­мена используют оральный глюкозотолерантный тест. Для того чтобы правильно интерпретировать результаты этого теста, необ­ходимо стандартизовать его условия. Тест следует проводить по утрам, после ночного (в течение 10—14 ч) голодания. Во время проведения теста больной должен сидеть или лежать на спине и не курить. После отбора пробы крови натощак ему дают раствор глюкозы (обычно коммерческий препарат), который он должен выпить в течение 5 мин (в расчете 1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела до максимальной дозы 100 г). Результаты не меняются, если за максимальную дозу принимают 75 г. Затем берут пробы ве­нозной крови через 60, 90 и 120 мин. У больных с подозрением на гипогликемию берут дополнительные пробы крови через 3, 4 и 5 ч, а также в любой момент, когда больной сообщит о появ­лении симптомов.

В прошлом в качестве необходимой подготовки для исключе­ния нарушений глюкозотолерантности, связанных с состоянием, сходным с голоданием, рекомендовалось в течение по крайней мере 3 дней перед проведением теста потреблять высокоуглевод­ную диету (300 г углеводов в день). Однако уменьшение содер­жания углеводов в диете даже до 100 г в день не снижает толе­рантности к глюкозе [138]. Повышать потребление углеводов пе­ред началом пробы нужно только в том случае, если больной находился на очень ограниченном в отношении диеты режиме.

Факторы, влияющие на глюкозотолерантность

На способность метаболизировать глюкозу после сахарной нагруз­ки влияют возраст человека, его физическая активность, диета, лекарственные средства и интеркуррентные заболевания (табл. 10-12).

Таблица 10—12. Факторы, влияющие на результаты глюкозотолерантного теста

Возраст (повышение уровня глюкозы на 100 мг/л за каждое 10-летие после

50 лет)

Отсутствие физической активности Диета (если менее 100 г углеводов в день) Лекарственные вещества

Выводящие калий диуретики

Дилантин

Алкоголь (большие количества)

Кортикостероиды

Оральные контрацептивы

Психотропные вещества Интеркуррентные заболевания

Эндокринные

Почечная недостаточность

Цирроз печени

Неспецифический тяжелый стресс Инфаркт миокарда Сепсис

Возраст представляет собой один из наиболее важных факто­ров, влияющих на результаты глюкозотолерантного теста [139]. По сравнению с более молодыми людьми у лиц в возрасте старше 50 лет прогрессивно повышаются показатели глюкозотолерантно­го теста на 1-м и 2-м часу. Главным фактором, определяющим возрастное снижение толерантности к глюкозе, является умень­шение чувствительности тканей к инсулину [140]. Хотя в этом могут играть роль снижение физической активности и малая масса тела, процесс старения сам по себе обусловливает развитие инсулинорезистентности. Вообще говоря, количество глюкозы в течение 1—2 ч при проведении глюкозотолерантного теста в каж­дые 10 лет после возраста 50 лет увеличивается на 100 мг/л. Если диагностические критерии (см. далее) не учитывали бы возраст, то к больным диабетом пришлось бы отнести 70% лиц в возрасте старше 70 лет.

Отсутствие физической активности при длительном постель­ном режиме (несколько недель и более) также приводит к по­вышению уровня глюкозы в плазме после нагрузки. Как и в от­ношении возраста, эффект отсутствия активности сводится к сни­жению чувствительности к инсулину, а не его секреции. В противоположность этому значительное повышение физической активности (например, у спортсменов) увеличивает чувствитель­ность к инсулину. При этом, однако, обнаруживают нормальный прирост уровня глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста, но лишь минимальное повышение уровня инсулина в плаз­ме [141]. Углеводный обмен колеблется в течение суток: ранним вечером и утром наблюдается некоторое замедление исчезновения введенной глюкозы. Как уже отмечалось, резкое ограничение уг­леводов в диете (менее 100 г в день) снижает толерантность к глюкозе.

На толерантность к глюкозе могут влиять и разнообразные лекарственные вещества. При любой возможности их применение следует прекратить за 3 дня до проведения глюкозотолерантного теста. Толерантность к глюкозе снижают большие количества ал­коголя, тиазиды и другие выводящие калий диуретики (например, фуросемид и хлорталидон) и высокие дозы дилантина (которые снижают секрецию инсулина). Оральные контрацептивы (эстрогенпрогестины) нарушают толерантность к глюкозе главным об­разом за счет своего эстрогенового компонента. Такие психотроп­ные вещества, как фенотиазины и трициклические антидепрессан­ты [амитриптилин, имипрамин (имизин), нортриптилин], уменьшают скорость исчезновения глюкозы. Однако и само по се­бе состояние депрессии сопровождается снижением глюкозотоле­рантности, нормализующейся по мере улучшения настроения. Частота выявления случаев нарушения толерантности к глюкозе повышается при различных эндокринных заболеваниях, например при акромегалии и спонтанном или ятрогенном синдроме Кушин­га, а также при почечной недостаточности и циррозе печени. Па­тогенетическими факторами при почечной недостаточности явля­ются резистентность к инсулину, гиперглюкагонемия и повыше­ние чувствительности к глюкагону [84]. При циррозе печени шунтирование крови между воротной системой и большим кру- гом кровообращения приводит к снижению поглощения глюкозы печенью, инсулинорезистентности, снижению секреции инсулина и гиперглюкагонемии, что может определять нарушение глюкозотолерантности [92]. Толерантность к глюкозе может снижаться также вследствие неспецифических стрессорных эффектов при любом остром заболевании (например, инфаркт миокарда, сепсис) (см. раздел «Стрессорная гипергликемия»).

Диагностические критерии

Критерии, рекомендуемые для установления диагноза диабета на основании глюкозотолерантного теста, широко варьируют. В прош­лом наиболее широко были распространены критерии, предло­женные Fajans и Conn (табл. 10—13). Однако даже при учете возраста на основании этих критериев нельзя надежно устано­вить диагноз диабета.

Таблица 10—13. Критерии для диагноза диабета, разработанные на основании перорального глюкозотолерантного теста

(концентрация глюкозы в плазме, мг/л)

 National Diabetes Data Group: Diabetes, 1979, 28, 1939.

² У обследуемых в возрасте старше 50 лет на каждое 10-летие следует при­бавлять по 100 мг/л.

Во-первых, в крупных обзорах сообщается, что в большинстве популяционных групп не удалось выявить бимодального распре­деления показателей гликемии (четкая группировка цифр вокруг нормального и патологического пика распределения). В резуль­тате любые используемые критерии так или иначе произвольны (например, два стандартных отклонения выше средней). Во-вто­рых, при повторении глюкозотолерантного теста у многих лиц встречается превышение «нормальных границ» при первом ис­следовании и нормализация при повторном. В-третьих, в течение 10 лет явный диабет (гипергликемия натощак) развивается не бо­лее чем у 10—50% лиц, отнесенных к патологической группе на основании критериев Fajans — Conn или близких показателей (1—5% в год) [142]. Примерно у той же части обследованных при повторном проведении теста обнаруживают нормализацию сахарной кривой. В-четвертых, хотя у больных с незначительны­ми нарушениями глюкозотолерантного теста существует повы­шенный риск макроангиопатий (атеросклероза), но у них не раз­вивается микроангиопатия (ретинопатия, нефропатия), наблюдае­мая у больных с явным диабетом [143]. Наконец, недавно проведенные среди индейцев Пима исследования обнаружили би­модальное распределение по результатам глюкозотолерантного теста: показатель гликемии, через 2 ч превышающий цифру 2000 мг/л, позволял разграничивать больных диабетом и здоро­вых лиц [144]. У лиц, у которых этот показатель превышал 2000 мг/л, развивались отдаленные осложнения диабета, такие, как ретинопатия и нефропатия.

Учитывая все эти данные, Международная исследовательская группа от имени Национального института здоровья США реко­мендовала новые критерии для диагностики диабета у лиц, у которых отсутствует гипергликемия натощак (см. табл. 10—13). В отсутствие гипергликемии диагноз диабета ставят в том слу­чае, если уровень глюкозы через 2 ч превышал 2000 мг/л, а одно из значений (на 30-й и 60-й или 90-й минуте) также превышал 2000 мг/л. Если уровень глюкозы в плазме занимает промежуточ­ное положение между нормой и явным диабетом (через 2 ч от 1400 до 2000 мг/л плюс одно из значений между 30-й и 90-й ми­нутой больше 2000 мг/л), то ставят диагноз нарушенной толерантности к глюкозе. Раньше этих лиц относили к группам «химического», «латентного» или «субклинического» диабета. Этими терминами не следует пользоваться потому, что они оставляют сомнения в существовании реального заболевания диабетом. Тем не менее у таких лиц чаще, чем в общей популя­ции, наблюдается развитие сердечно-сосудистой патологии и яв­ного диабета.

Уплощенная сахарная кривая. Диабетологу часто приходится консультировать больных по поводу уплощенной сахарной кривой, при которой в первые сроки глюкозотолерантного теста наблюда­ют лишь минимальное повышение уровня глюкозы в крови. Этим больным иногда ставят ошибочный диагноз гипогликемии, легко протекающего диабета или нарушения всасывания глюкозы. Сле­дует помнить, что после приема 100 г глюкозы ее уровень в крови через 1 ч остается ниже 1000 мг/л почти у 35% здоровых лиц и не превышает 900 мг/л в 19% случаев [145]. В отсутствие других подтверждающих признаков такие уплощенные кривые не следует интерпретировать как показатель гипогликемии, на­рушений всасывания или глюкозотолерантности.

Показания к проведению глюкозотолерантного теста

У больных с гипергликемией натощак нет необходимости прово­дить глюкозотолерантный тест для диагностики диабета. Не нуж­но также проводить этот тест без разбора у всех лиц с нормаль­ным уровнем глюкозы натощак. Хотя сам по себе глюкозотоле- рантный тест не представляет непосредственной опасности для больного, но в настоящее время выяснены различные отрицатель­ные стороны гипердиагностики диабета. Гипердиагностика может снизить шансы больного на трудоустройство, вызвать отказ к страховании жизни или медицинском страховании, нанести пси­хическую травму больному и его семье и обусловить неоправдан­ное применение противодиабетических средств. Значение этих по­тенциальных опасностей подчеркивается следующими наблюде­ниями: 1) у большой части (до 50%) лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе повторно проведенный тест обнаружи­вает нормализацию соответствующих показателей; 2) назначение препаратов сульфонилмочевины не уменьшает частоту перехода нарушенной глюкозотолерантности в явный диабет [146]. Глюкозотолерантный тест не должен применяться в качестве средства массового или даже индивидуального скрининга; его применение следует ограничить ситуациями, в которых существует вероятность положительного эффекта определенных мероприятий.

Выявление нарушенной толерантности к глюкозе при ожире­нии может явиться стимулом (как для больного, так и для врача) к применению снижающей массу тела диеты, поскольку норма­лизация массы тела обычно приводит к нормализации углеводного! обмена. При беременности (см. далее) адекватное лечение гестационного диабета инсулином, особенно у больных в возрасте-старше 25 лет, повышает жизнеспособность плода. У лиц с вы­сокой генетической предрасположенностью к диабету (например,, при явном диабете у обоих родителей) неизмененные результаты глюкозотолерантного теста могут иметь прогностическое значение-и ликвидировать беспокойство (поскольку за последующие-5—10 лет явный диабет развивается менее чем у 2% лиц с нор­мальной толерантностью к глюкозе). Наконец, глюкозотолерантный тест может оказаться полезным при обследовании больных с нефротическим синдромом, периферической нейропатией или преждевременным атеросклерозом, поскольку эти синдромы в ка­честве осложнений диабета могут проявляться раньше развития гипергликемии натощак.

ВНУТРИВЕННЫЙ ГЛЮКОЗОТОЛЕРАНТНЫЙ ТЕСТ

Внутривенный глюкозотолерантный тест применяется менее ши­роко, чем пероральный, но может обладать преимуществом у лиц, у которых нагрузка глюкозой вызывает тошноту или они страдают желудочно-кишечными заболеваниями с нарушением всасывания. Глюкозу вводят внутривенно в виде 50% раствора в течение 2—4 мин, либо в стандартной дозе 25 г, либо в дозе 0,5 г/кг идеальной массы тела. Затем с интервалами в 10 мин в течение 60 мин берут пробы крови.

Принцип пробы основан на предположении о том, что кривая исчезновения глюкозы из крови подчиняется логарифмической зависимости и может быть представлена в виде уравнениям C_t=C₀e~^kt, где С₀—концентрация глюкозы в нулевой момент, C_t — концентрация глюкозы в момент t, a k — константа скорости или скорость снижения уровня глюкозы в процентах за 1 мин. Расчет k упрощается при определении t_1/2, т. е. времени, необхо­димого для снижения уровня глюкозы наполовину, с использова­нием формулы k = 0,69 / t_1/2 • 100.

У здоровых лиц значение k превышает 1, 2. При нарушенной глюкозотолерантности k становится меньше 1.

ДРУГИЕ ТЕСТЫ НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ

При пограничном диабете для повышения диагностической чув­ствительности был предложен глюкозотолерантный тест с кор­тизоном. Хорошо известно, что кортикостероиды препятствуют действию инсулина. Тем не менее у здоровых лиц происходит адекватное увеличение секреции инсулина, обеспечивающее со­хранение толерантности к глюкозе. Однако в условиях даже очень небольшого повреждения b-клеток можно было бы ожидать, что секреторная реакция инсулина, хотя и адекватна в обычных об­стоятельствах, но недостаточна для удовлетворения потребностей, создаваемых приемом глюкокортикоида. Как впервые предложил Fajans, 50 мг кортизона ацетата (или 10 мг преднизона) вводят накануне вечером и повторно за 2 ч до проведения глюкозотоле­рантного теста. На практике, однако, эта методика не обнаружила большей чувствительности, чем стандартный пероральный тест.

В прошлом для диагностики диабета рекомендовали проведе­ние толерантного теста с использованием толбутамида (бутамид). По этой методике реакцию глюкозы крови определяют через 20 и 30 мин после внутривенного введения 1 г бутамида натрия. Однако при этом значительно перекрываются результаты теста у здоровых лиц и лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (судя по данным перорального или внутривенного глюкозотоле­рантного теста). В связи с этим указанный тест мало полезен для диагностики диабета.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНСУЛИНА

При проведении глюкозотолерантных тестов в исследовательских целях, связанных с изучением секреции инсулина и/или чувстви­тельности к инсулину, часто определяют уровень этого гормона в плазме или сыворотке. В клинической практике такие опреде­ления не дают дополнительной информации, которая облегчала бы диагностику диабета или нарушенной глюкозотолерантности. Это особенно справедливо в отношении инсулинонезависимого (тип II) диабета в результате гетерогенности инсулиновой реак­ции, а также потому, что эти больные страдают ожирением, кото- рое само по себе повышает уровень инсулина в крови. Определение инсулина следует ограничить научными исследованиями илп слу­чаями подозрения на гипогликемию вследствие островковоклеточ­ной опухоли.

ГЛЮКОЗА В МОЧЕ

В клинике определение глюкозы в моче осуществляют либо с по­мощью таблеток, содержащих реагенты, необходимые для вос­становления сульфата меди (клинитест), либо с помощью бу­мажных полосок, пропитанных специфическими для глюкозы ферментами (тестейп, клинистикс). Таблетки с сульфатом меди применяют для определения глюкозы в концентрациях 0,25—2%. Однако они неспецифичны для глюкозы и в присутствии других восстанавливающих веществ, например лактозы (появляющаяся иногда при беременности), пентоз (при семейной пентозурии), гомогентистиновой кислоты (при алкаптонурии), аскорбиновой кис­лоты (у лиц, принимающих большие дозы витамина С), салицилатов, цефалотина и налидиксовой кислоты, могут давать ложно­положительные результаты. С другой стороны, бумажные полоски более специфичны, но в присутствие в моче различных ингиби­торов ферментов, например аскорбиновой кислоты, салицилатов,, L-дофа, могут давать ложноотрицательные результаты. Кроме то­го, они настолько чувствительны, что с их помощью можно об­наружить концентрации глюкозы от 0,1 до 0,25%.

Независимо от применяемой методики уровень глюкозы в мо­че не обязательно отражает ее концентрацию в плазме крови. Глюкоза, попадающая в гломерулярный фильтрат, полностью ре­абсорбируется до тех пор, пока не будет превышена максимальная способность канальцев к элиминации сахара. У здорового челове­ка это происходит при концентрации глюкозы в плазме 1600— 1800 мг/л, что и составляет почечный порог. Однако этот порог варьирует у разных лиц и меняется при изменении почечной функции. У лиц с низким почечным порогом глюкоза может по­являться в моче даже при ее нормальном содержании в плазме, а у некоторых больных с заболеваниями почек даже высокие концентрации глюкозы в крови могут не сопровождаться глюко­зурией. Кроме того, уровень сахара в пузырной моче в любое данное время отражает его концентрацию в крови в момент сек­реции мочи почками, а не в момент выделения мочи из пузыря. В связи с этим если обследуемый не мочился в течение несколь­ких часов, степень глюкозурии может быть слабо связана с гли­кемией в момент мочеиспускания. Диагноз никогда не следует устанавливать только на основании однократного или даже по­вторного определения глюкозы в моче; необходимо знать уровень сахара в плазме или цельной крови. Однако у больных с установ­ленным диабетом уровень глюкозы в моче (так называемая моче­вая фракция) является показателем контроля гликемии. Этот по­казатель особенно полезен при использовании проб второй порции мочи (т. е. проверяется моча, выделяемая в пределах 30 мин после предыдущего мочеиспускания).

ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН

В течение уже более 10 лет известно, что эритроциты больных диабетом содержат больший процент минорного компонента гемо­глобина, который элюируется при катионно-обменной хромато­графии перед главным пиком А-гемоглобина и называется гемо­глобином A_1с. Последующие исследования обнаружили увеличе­ние содержания еще двух отрицательно заряженных минорных компонентов гемоглобина (гемоглобины A_1а и А_1b). Каждый из этих гемоглобинов структурно идентичен гемоглобину А за ис­ключением глюкозы или глюкозофосфата, связанных с валином на аминоконце b-цепи. Образование гликозилированного гемогло­бина отражает неферментативную модификацию гемоглобинового белка после его синтеза, которая зависит от концентрации глюкозы [147]. У больных некомпенсированным диабетом содержание гликозилированного гемоглобина увеличивается до 12—15%, тогда как у здоровых лиц оно составляет 4—6% (рис. 10—37). Особый интерес представляет тот факт, что концентрация глико­зилированного гемоглобина является усредненным во времени noказателем уровня глюкозы в крови за период 4—6 нед, а не ее-уровня в момент взятия пробы крови. Определение гликозилированного гемоглобина может служить более надежным по­казателем общего контроля за глюкозой в плазме, чем отдельные определения ее. К сожалению, методы определения гликозили­рованного гемоглобина (будь то колоночная хроматография или колориметрия) сложны и трудоемки [149]. Кроме того, пока не до­казано, что нормализация уровня гликозилированного гемоглоби­на служит адекватной конечной целью лечения диабета. Опреде­ление гликозилированного гемоглобина в настоящее время нельзя рекомендовать в качестве рутинной процедуры при анализе тече­ния и оценке лечения диабета. Однако у больных с широкими колебаниями содержания глюкозы в плазме или расхождением результатов мочевых тестов, проводимых на дому, и определений уровня глюкозы в плазме измерение концентрации гликозилиро­ванного гемоглобина может способствовать уточнению степени компенсации диабета.

Рис. 10—37. Зависимость содержания гликозилированного гемоглобина от предшествующего в течение 2 мес (от 43 до 70 дней) уровня глюкозы в моче у больных диабетом.

n=42- v=8 9: v=66,7; r=0,57: p<0,001 (по Gabbay К. Н. et al., J. Clin. Endocrinol. Me-tab., 1977, 44, 859).

Уровень гемоглобина A_1c коррелирует с повышением уровня глюкозы в плазме при проведении глюкозотолерантного теста [147]. Однако сложность методик определения и отсутствие ис­следований по оценке чувствительности и специфичности повы­шения гликозилированного гемоглобина у лиц без явного диабета препятствуют применению этого метода в качестве диагностиче­ского теста при диабете.

РЕЗЮМЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ДИАГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ТЕРМИНОЛОГИИ

Диагноз диабета основывается на выявлении, во-первых, гипер­гликемии натощак (уровень глюкозы в плазме превышает 1400 мг/л) более чем при однократном определении и, во-вторых, уровня глюкозы в плазме на 2-м часу перорального глюко­зотолерантного теста (плюс в один из предыдущих сроков) более 2000 мг/л. Цифра между 1400 и 2000 мг/л, полученная на 2-м ча­су перорального глюкозотолерантного теста, указывает на нару­шение толерантности к глюкозе. У больных с этим диагнозом следует ожидать развития явного диабета с частотой 1—5% в год, а без такого перехода они обычно не составляют группу повышенного риска в отношении развития микроангио­патии. Терминами «химический», «латентный» и «бессимптомный» ,яли «субклинический» диабет, ранее применявшимися в отноше­нии больных с нарушенной толерантностью к глюкозе, пользо­ваться не следует. Термин «предиабет» можно использовать в отношении лиц с совершенно нормальной глюкозотолерантностью, у которых предопределено развитие явного диабета. Из-за сложности и неоднородности генетических и окружающих фак­торов, играющих роль в развитии диабета, состояние предиабета может быть с определенностью идентифицировано только ретро­спективно. Гестационным диабетом называют диабет или нарушение толерантности к глюкозе при беременности, часто исчезающий после родов. Подробнее этот вопрос рассматривается в разделе «Беременность и диабет».

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Распространенность диабета следует оценивать лишь с учетом от­носительной произвольности критериев, применяющихся при диа­гностике. Недавняя программа массового скрининга в Кливленде,. Огайо (США), в которой положительным в отношении диабета показателем считали уровень глюкозы в капиллярной крови на 2-м часу проведения теста, равный 140 мг/100 мл или выше, вы­явила общую распространенность диабета у 4,1 % населения [150]. Однако явный диабет встречается только у 2% населения. Распространенность инсулинозависимого диабета (I тип) состав­ляет приблизительно 0,5%.

Распространенность диабета широко варьирует в разных эт­нических группах. Он никогда не встречается у эскимосов и, на­против, достигает наибольшей частоты у индейцев Пима, у ко­торых, согласно общепринятой трактовке результатов перораль­ного глюкозотолерантного теста, диагноз диабета был установлен у 50% населения. Это не является специфической прерогативой индейцев, поскольку у индейцев другого племени (Кокона) час­тота диабета гораздо меньше, несмотря на примерно такую же распространенность у них ожирения. Как уже отмечалось, ин­дейцы Пима отличаются от других популяционных групп бимо­дальным распределением показателей глюкозотолерантного теста с четкой границей раздела между здоровыми и больными диабе­том лицами, проходящей между 2000 и 2500 мг/л [144].

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Цветущий диабет (т. е. диабетический кетоацидоз) может раз­виться и в отсутствие каких бы то ни было патогномоничных повреждений, обнаруживаемых при гистологическом исследова­нии. Это особенно справедливо в отношении больных, которые страдают диабетом в течение относительно короткого времени (несколько месяцев). Однако у большинства умерших от диабета наблюдаются гистологические изменения в островках Лангерган­са, а при длительно текущем диабете имеются патогномоничные повреждения в мелких кровеносных сосудах (микроангиопатия) и периферических нервах (нейропатия).

ОСТРОВКИ ЛАНГЕРГАНСА

Как уже отмечалось (см. раздел «Этиология»), у больных, умер­ших через несколько дней или недель после развития инсулино­зависимого диабета (I тип), часто наблюдается лимфоцитарная инфильтрация островков (инсулит). Эти данные упоминались в качестве доказательства аутоиммунной и/или вирусной этиологии диабета I типа (см. рис. 10—28). Помимо инфильтративных из­менений, иммуноцитохимические исследования обнаруживают уменьшением числа b-клеток, тогда как число a- и D-клеток не изменяется [151]. Если со времени установления диагноза диабе­та прошло 5 лет и более, то находят уменьшение количества островков, их размеров и числа b-клеток в них. По мере прогрес­сирования заболевания примерно у 40% больных в конце концов развивается гиалнновое перерождение, проявляющееся аморфны­ми отложениями (с характеристиками окрашивания, свойственны­ми амилоиду) вокруг кровеносных сосудов и между клетками. Эти отложения могут быть незначительными, но могут и пол­ностью замещать островок, так что остаются только аморфный материал и кровеносные сосуды. Гиалнновое перерождение у больных диабетом в возрасте старше 40 лет встречается чаще, чем у более молодых больных, и не менее, чем у половины больных, страдающих диабетом более 10 лет.

Примерно у 25% больных отмечается фиброз. Он начинается с утолщения капсулы и инвазии в островки фиброзной ткани, которая в конце концов полностью замещает функционирующие клетки. Процесс распространяется и за пределы островков, в зна­чительной мере захватывая иногда и внешнесекреторную ткань поджелудочной железы. Хотя гиалинизация и фиброз поврежда­ют как a-, так и b-клетки, последние страдают сильнее.

У небольшого процента больных обнаруживают гликогеноз островков, проявляющийся крупными вакуолизированными клет­ками. О таких изменениях, раньше называемых гидропической дегенерацией, в настоящее время известно, что они обычно яв­ляются своеобразным отражением тяжелой персистирующей гипергликемии.

У некоторых больных с инсулинонезависимым диабетом (II тип) гистологические изменения в островках минимальны или отсутствуют. Однако тщательное определение объема островков обнаруживает уменьшение массы островковых клеток практиче­ски у всех больных диабетом [151].

КРОВЕНОСНЫЕ СОСУДЫ

У больных диабетом артериосклероз встречается чаще и в более молодом возрасте, чем у лиц, не страдающих диабетом [1]. Одна­ко что касается поражений коронарных артерий и крупных пе­риферических сосудов (две основные сосудистые области, пато­логия которых обусловливает клинические проявления— инфаркт миокарда и гангрену), то их гистологический характер (образова­ние атероматозных бляшек) не отличается от того, что наблюда­ется в общей популяции.

Тем не менее диабет предрасполагает к развитию специфиче­ских сосудистых поражений, называемых микроангиопатией. Этот термин обусловлен тем, что раньше всего повреждения появля­ются в капиллярах и прекапиллярных артериолах. Характерным признаком ранней диабетической микроангиопатии является утолщение базальной мембраны капилляров, (рис. 10—38). При све­товой микроскопии это утолщение определяется накоплением ШИК-положительного материала, состоящего из гликопротеинов. Утолщение базальной мембраны может наблюдаться практически во всех тканях (включая кожу и мышцы), но приобретает особое значение при локализации в почечных клубочках (диабе-_ т и ческа я нефропатия) и в сетчатке (диабетическая, ретинопатия. Вопреки начальным утверждениям, утолщение базальной мембраны в мышечной ткани связано с продол­жительностью клинически явного диабета и отсутствует у здо­ровых однояйцевых близнецов, больных диабетом [152].

Рис. 10—38. Схематическое изображение базальной мембраны (БМ) капилляров почечных клубочков, кожи и мышц здорового человека и больного диабетом. Утолщение БМ является наиболее ранним признаком диабети­ческой микроангиопатии.

ЭНД — эндотелиальная клетка, ЭП — эпителиальная клетка, ЭР — эритроцит (по Siperstein M., Adv. Intern. Med., 1972, 18, 325).

ПОЧКИ

У больных со «свежим» диабетом I типа увеличены размеры по­чек (судя по результатам рентгенографии) и объем клубочковых петель, что обнаруживают при биопсии. Уже через несколько месяцев после начала инсулинотерапии наблюдается уменьшение размеров почек до нормы.

Утолщение базальной мембраны клубочков и присутствие ШИК-положительного материала (подобного веществу базальной мембраны) выявляются при электронно-микроскопическом ис­следовании почечных биоптатов, полученных через 2 года после клинического проявления диабета. Это утолщение может прогрессировать, так что в конпе концов весь клубочек замещается слоем аморфного вещества. В других случаях, которые впервые были описаны Kimmelstiel и Wilson, в клубочке собираются узелковые массы, что весьма характерно для сахарного диабета. Поврежде­ния при синдроме Киммельштиля—Вильсона заключаются в отло­жении ацидофильных и ШИК-положительных сферических гиа­лнновых масс внутри клубочковых петель (рис. 10—39). Анало­гичное утолщение базальной мембраны, но выраженное в меньшей степени в редких случаях обнаруживается и до разви­тия клинически явного диабета. Эти данные используют как до­казательство отсутствия причинно-следственной связи между на­рушением углеводного обмена и микрососудистыми повреждения­ми, но нельзя исключить возможность того, что у таких больных развитию указанных повреждений предшествовали легкие коле­бания толерантности к глюкозе. Кроме того, как уже отмечалось, даже при явном диабете ни с помощью светового, ни с помощью электронного микроскопа не выявляется утолщение базальной мембраны без того, чтобы метаболические нарушения (например, гипергликемия) продолжались по крайней мере в течение 2 лет.

Рис. 10—39. Срез почки больного диабетом I типа. Виден межкапиллярный гломерулосклероз (синдром Киммельштиля—Вильсона), характерный для диабетической нефропатии (предоставлено М. Kashgarian).

ОРГАН ЗРЕНИЯ [154]

Наиболее ранними гистологическими изменениями при диабети­ческой ретинопатии являются микроаневризмы: круглые или ве­ретенообразные выпячивания стенок капилляров. Эти поврежде­ния часто сопровождаются исчезновением перицитов (пристеноч­ные клетки, в норме окружающие эндотелиальные клетки) и по­явлением по соседству участков закупорки капилляров. Является ли закупорка причиной или следствием микроаневризм — неиз­вестно. Желтые экссудаты, выявляемые при исследовании глазного дна, состоят из очаговых экстравазатов жира и белка в глубоких слоях сетчатки. В глубоких слоях наблюдаются и кро­воизлияния (имеющие круглую форму). Пролиферативная ретинопатия характеризуется неоваскуляризацией, т. е. об­разованием новых сосудов, которые вновь подвергаются регрес­сии и рубцеванию, приводя к появлению фиброзно-сосудистой ткани, образующей сращения со стекловидным телом. Сокраще­ние рубцовой ткани вызывает кровоизлияния из нежных сосудов, стекловидного тела или отслойку сетчатки, которые являются дву­мя основными причинами слепоты при диабетической ретинопатии. Слепота может развиться и в тех случаях, когда кровоиз­лияния в сетчатке захватывают область зрительного пятна.

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

У больных с диабетической периферической полинейропатией от­мечаются сегментарная демиелинизация, пролиферация леммоцитов и разрастание соединительнотканных элементов, тогда как vasa nervorum сохраняют свою функцию и не обнаруживают зна­чительных изменений. В отличие от этого морфологической осно­вой парезов черепных нервов и сложной мононейропатии, связанных с диабетом, являются ишемические повреждения, обусловленные патологией питающих сосудов. [155].

ПРОЧИЕ ТКАНИ

У больных некомпенсированным диабетом часто наблюдается ге­патомегалия вследствие жировой инфильтрации печени. Если она сочетается с гиперхолестеринемией и (в редких случаях) при­знаками воротной гипертензии, говорят о синдроме Мориака [156].

При диабете находили остеопению [157]. Однако механизм уменьшения костной массы не выяснен.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Симптомы и признаки диабета можно разделить на три группы: 1) непосредственно связанные с повышением уровня глюкозы в плазме (например, полидипсия и полиурия); 2) обусловленные специфическими отдаленными проявлениями диабета [например, микроангиопатия (особенно в глазах и почках) и нейропатия]; 3) связанные с ускорением развития или повышенной предрас­положенностью к патологическим процессам, встречающимся в общей популяции (например, атеросклероз, а также кожные и мочевые инфекции). Кроме того, диабетический синдром может протекать клинически скрыто; выявить его можно при обнару­жении гипергликемии или глюкозурии в ходе обычного медицин­ского обследования или в процессе каких-либо иных патологи­ческих процессов. Иногда существование диабета заставляет пред­положить преждевременное развитие инфаркта миокарда ил» поражений периферических сосудов. В редких случаях первыми клиническими проявлениями диабета служит ретинопатия или нефропатия.

СИМПТОМЫ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

Если гипергликемия выражена настолько, что приводит к посто­янной глюкозурии (обычно выше 1800 мг/л на протяжении всего-дня или ночи), то должны появиться характерные «поли»-признаки диабета: полидипсия, полиурия и полифагия. Несмотря на повышенное потребление пищи, больные худеют из-за бесполез­ной потери калорий (глюкоза) с. мочой. У больных с высоким почечным порогом в отношении глюкозы (вследствие диабетиче­ской нефропатии или других форм почечной патологии, сопро­вождающейся уменьшением скорости клубочковой фильтрации) может быть постоянная и достаточно выраженная гипергликемия,. не приводящая, однако, к глюкозурии. В таких условиях незави­симо от уровня глюкозы в крови масса тела перестает быть кри­терием компенсации диабета. Повышение уровня глюкозы в крови после еды определяет сонливость, на которую часто жалуются. больные недостаточно компенсированным диабетом.

Усиление глюконеогенеза, играющее роль в развитии гипергликемии натощак, приводит к белковому истощению и увеличе­нию потери азота с мочой. Эти изменения в белковом обмене обусловливают отставание в росте, наблюдающееся у детей с нелеченым или недостаточно компенсированным инсулинзависимым диабетом. Белковое истощение может определять и мышечную слабость, а также играет роль в плохом заживлении ран.

Резкие колебания концентрации глюкозы в крови могут, вызывать затуманивание зрения. Это обусловливается изменениями содержания воды в хрусталике в ответ на изменения осмоляльности плазмы. После начала инсулинотерапии симптомы со сторо­ны зрения могут причинять особое беспокойство. Больного сле­дует успокоить, объяснив ему, что зрительные нарушения в дан­ном случае транзиторны и не обусловлены ретинопатией. Кроме того, пока не стабилизируется уровень глюкозы в крови, не сле­дует подбирать очки.

Хроническая глюкозурия у женщин часто сопровождается вульвовагинитом, который проявляется зудом и зловонными вы­делениями из влагалища. Привлекать внимание к возможной гипергликемии могут также рецидивирующие или тяжёлые кожные инфекции (фурункулез) и целлюлит.

Клинические проявления диабетического кетоацидоза и ги­перосмолярной комы, не сопровождающейся кетозом, рассматри­ваются далее.

ОРГАН ЗРЕНИЯ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ

Помимо нарушений аккомодации, связанных с колебаниями уров­ня глюкозы в крови, зрительные симптомы при диабете могут быть результатом катаракты, глаукомы и чаще всего микроангио­патии в сетчатке, называемой обычно диабетической ретинопати­ей. Значение диабетической ретинопатии подчеркивается тем фактом, что в США диабет является ведущей причиной слепоты из всех слепых, больных диабетом, 85% ослепли в результате ретинопатии [158]. Абсолютный риск слепоты зависит как от возраста начала диабета, так и от его продолжительности. Если диабет диагностирован в возрасте 20 лет, то риск слепоты в возрасте около 40 лет в 23 раза выше, чем у людей, не страдаю­щих диабетом. Если диабет диагностирован в возрасте 40 лет, то вероятность ослепнуть к 70 годам в 15 раз выше, чем в общей популяции. Общая частота слепоты среди всех больных диабетом составляет примерно 2% [154].

Клиническую оценку диабетической ретинопатии проводят на основании данных исследования глазного дна и по показаниям данных исследования со щелевой лампой и флюоресцентной ан­гиографии сетчатки. Изменения в сетчатке, наблюдаемые у боль­ных диабетом, делят обычно на простую и пролифера­тивную ретинопатию [158]. Такое разделение имеет как диагностическое, так и терапевтическое значение.

Простая ретинопатия представляет собой самое раннее оф­тальмологическое проявление диабета и означает присутствие микроаневризм, точечных и пятнистых кровоизлияний, экссуда­тов и отека сетчатки (рис. 10—40). При офтальмоскопическом исследовании часто нельзя решить, являются ли маленькие крас­ные пятнышки, видимые на заднем полюсе глазного дна, микро­аневризмами или точечными кровоизлияниями. Образующиеся при диабете экссудаты могут быть «твердыми», желтого цвета с четкими краями или «мягкими», белыми, ватообразными, т. е. се­ровато-белыми образованиями с размытыми краями. Раньше счи­тали, что ватообразные экссудаты — это следствие гипертензии, но в настоящее время известно, что они встречаются у больных диабетом и при нормальном артериальном давлении и соответст­вуют зонам микроинфарктов в поверхностном слое нервных во­локон.

Простая ретинопатия, как правило, не приводит к нарушению зрения, если только отек сетчатки, бляшка твердого экссудата или кровоизлияние в сетчатке не распространяются на желтое пятно (макулопатия). Частота простой ретинопатии увеличива­ется с возрастом больных и длительностью заболевания. Так, она очень редко встречается у больных, диабет у которых диагностирован в возрасте до 30 лет и которые болеют менее 5 лет. С другой стороны, у больных, страдающих диабетом в течение 10 лет и более, ее частота достигает 50%, при длительности диа­бета 15 лет—65%, а при длительности заболевания более 30 лет—80% независимо от возраста в момент установления диагноза заболевания [154]. Повреждения при простой ретинопа­тии непостоянны. При наблюдении за больным в течение многих лет можно заметить, что эти повреждения появляются и исчеза­ют непредсказуемым образом.

Рис. 10—40. Фотография глазного дна, на которой видны кровоизлияния и экссудаты, характерные для простой ретинопатии при диабете (предостав­лено J. Puklin).

Более тяжелой и опасной формой поражения сетчатки явля­ется пролиферативная ретинопатия. Она сводится к неоваскуля­ризации, или образованию новых сосудов (рис. 10—41). Эти со­суды растут из сетчатки (в стекловидное тело) и склонны к кровоизлияниям, особенно в тех случаях, когда они располага­ются вблизи диска зрительного нерва. Это приводит к разраста­нию фиброзной ткани, распространяющейся в стекловидное тело. Кровоизлияния в стекловидном теле вначале могут быть мелки­ми и рассасываться в течение нескольких дней или недель, вы­зывая лишь частичные и временные нарушения зрения. Однако при массивном кровоизлиянии или сокращении фиброзных пуч­ков, приводящем к отслойке сетчатки, зрение резко теряется. Этот вид ретинопатии встречается преимущественно, но не исключи­тельно при инсулинозависимом диабете, начинающемся в дет­стве. Так, хотя инсулинозависимый диабет (I тип) встречается только у 15% всех больных диабетом, примерно у 50%  больных, обращающихся за лечением по поводу пролиферативной ретинопатии, диабет развивается в возрасте до 20 лет и только у 15% в возрасте после 50 лет [158].

Рис. 10—41. Фотография глазного дна. Видна пролиферативная ретинопа­тия, характеризующаяся образованием новых сосудов и рубцовой ткани (предоставлено J. Puklin).

С клинической точки зрения, основного внимания требует идентификации больных, которые при отсутствии лечения состав­ляют группу наибольшего риска в отношении потери зрения. Проспективное исследование показало, что кровоизлияния в сет­чатке в сочетании с новообразованием сосудов на диске зритель­ного нерва или независимо от локализации, но достигающие уме­ренной или выраженной степени, увеличивают частоту резкой по­тери зрения за 2 года с 3-4 до 25-35% [159]. Приведенные данные подчеркивают значение флюоресцентной ангиографии для оценки ретинопатии, поскольку эта методика позволяет обнару­живать новые сосуды, часто остающиеся невыявленными при оф­тальмоскопическом исследовании. Кроме того, с помощью флю­оресцентной ангиографии [160] удается различить фазу более выраженной простой ретинопатии, так называемую препролиферативную ретинопатию. Препролиферативная ретино­патия включает такие нарушения, как крупные, обширные очаги закупорки капилляров (связанные с ватообразными экссудатами) или венозные нарушения в виде расширения капиллярных соеди­нительных сосудов. Эти признаки указывают на ранний переход в пролиферативное состояние.

Рис. 10—42. Фотография глазного дна. Видны повреждения, вызванные фотокоагуляционной терапией по поводу диабетической ретинопатии (пре­доставлено J. Puklin).

Для лечения диабетической ретинопатии чаще всего применя­ют метод фотокоагуляции [158]. Принцип этого метода заключа­ется в том, что поглощение света пигментированными клетками сетчатки и его превращение в тепло приводят к денатурации белка и терапевтическому ожогу (рис. 10—42). После заживле­ния раны места просачивания жидкости из сосудов герметизиру­ются, участки неоваскуляризации могут облитерировать, а даль­нейшая неоваскуляризация приостанавливается, вероятно, из-за снижения кислородных потребностей тканей, питаемых повреж­денными сосудами. В качестве источников света применяют ксеноновую дугу или аргоновый лазер. Последний в 2—3 раза эф­фективнее, чем ксеноновая дуга, повышает температуру эпителия сетчатки и обеспечивает большую безопасность воздействия на такие чувствительные участки, как диск зрительного нерва и об­ласти истечения жидкости из пораженных микрососудов вблизи желтого пятна. Положительные эффекты фотокоагуляции при диабетической ретинопатии отчетливо документируются различ­ными данными. В крупном исследовании, проведенном в несколь­ких центрах, было показано, что у больных с тяжелой пролифе­ративной ретинопатией, у которых лечению подвергался только один глаз, частота доказанной слепоты нелеченого глаза за пери­од наблюдения в 2 года составила 16,3%, а леченого глаза— только 6,4%; различие составило 61%. Исходя из этих обнаде­живающих результатов, в настоящее время рекомендуют прово­дить фотокоагуляцию в следующих случаях: 1) при умеренной или резко выраженной неоваскуляризации, распространяющейся со зрительного нерва или соседних областей; 2) при нерезко вы­раженной неоваскуляризации, распространяющейся со зритель­ного нерва с кровоизлиянием в стекловидное тело; 3) при уме­ренно выраженной периферической неоваскуляризации с крово­излиянием в стекловидное тело. Учитывая, что лечение тем бо­лее эффективно, чем оно раньше начато, однако не лишено риска,. современные исследования направлены на решение вопроса о це­лесообразности фотокоагуляции у больных с умеренной или препролиферативной простой ретинопатией.

Другим крупным успехом в лечении диабетической ретинопа­тии явилась разработка операции витрэктомии [158]. Эта опера­ция заключается в удалении стекловидного тела через разрез в плоской части позади хрусталика. Появление в практике инстру­ментов очень малого размера для круговых сечений, которые вса­сывают стекловидное тело, отрезают его и замещают удаленный объем солевым раствором, позволило производить витрэктомию, не сопровождающуюся осложнениями со стороны роговицы и сет­чатки, развивавшихся при прежних операциях. В настоящее время витрэктомию считают показанной больным с массивным кровоиз­лиянием в стекловидное тело, не рассасывающимся в течение-1 года. Перед витрэктомией производят ультразвуковую эхогра­фию и электроретинографию, чтобы убедиться в отсутствии от­слойки сетчатки и ее нормальном функционировании. Результаты операции, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об улучшении зрения в 50—75% случаев.

Поскольку у больного с тяжелой ретинопатией наблюдал» ремиссию после спонтанного инфаркта гипофиза, возникло пред­положение, что удаление этой железы может привести к улучше­нию состояния или предотвращать прогрессирование диабетиче­ской ретинопатии. Гипофизэктомия, будь то хирургическая или лучевая (имплантация радиоактивной пилюли или источника тя­желых частиц) или перерезка ножки гипофиза, была особенно распространена в 60-х годах. Обследовали как неоперированных больных (контроль), так и больных, перенесших гипофизэктомию того или иного вида. У некоторых больных с максимальной сте­пенью разрушения гипофиза микроаневризмы, неоваскуляризация-и кровоизлияния были выражены слабее, чем у неоперированных лиц или больных с легко протекающим гипопитуитаризмом, од­нако острота зрения повышалась незначительно. По сравнению с фотокоагуляцией гипофизэктомия чревата гораздо большими опас­ностями, а ее положительный эффект гораздо меньше. В связи с этим в настоящее время гипофизэктомию для лечения диабетиче­ской ретинопатии практически не применяют.

Остается нерешенным вопрос о зависимости прогрессирования диабетической ретинопатии от уровня глюкозы в крови. Эта проб­лема подробнее обсуждается в разделе «Патогенез осложнений».

У больных диабетом отмечается предрасположенность к раз­витию глаукомы. Она может принимать форму узкоугольной вследствие неоваскуляризации радужной оболочки (рубеоз ра­дужной оболочки). Кроме того, у больных диабетом, осо­бенно в отсутствие пролиферативной ретинопатии, более распро­странена первичная открытугольная глаукома.

Расхожее представление о большем распространении ката­ракты среди больных диабетом по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием, документировать достаточно трудно. Для больных диабетом характерен особый вид катарак­ты — «снежная», которая чаще всего встречается у детей или подростков с лабильной формой заболевания. Аналогичные «са­харные катаракты» развиваются у крыс с экспериментально вы­званной гипергликемией, а также могут быть воспроизведены in vitro при сохранении органной культуры кроличьих хрусталиков в среде с высокой концентрацией глюкозы. Считается, что эти катаракты являются следствием накопления в хрусталике сорби­тола (полиол, образующийся из глюкозы), что приводит к увели­чению осмоляльности и вторичной имбибиции хрусталика водой [13]. Повышенная активность полиолового пути и осмотическая гипотеза привлекались также для объяснения патогенеза диабе­тической нейропатии (см. ниже).

ПОЧКИ: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

Микроангиопатия, распространяющаяся на почки (диабетическая нефропатия), является основной причиной заболеваемости и смертности среди больных диабетом. У больных ювенильным инсулинозависимым диабетом в возрасте старше 20 лет протеинурия развивается в 70% случаев, а почечная недостаточность обуслов­ливает 40—50% случаев смерти. Как уже отмечалось, гистологи­ческие изменения, специфичные для поражения почек при диабе­те, заключаются в утолщении базальной мембраны и мезангия с накоплением особого материала, в результате чего могут обра­зоваться узелковые отложения, называемые повреждениями Киммельштиля—Вильсона (см. рис. 10—38). Функциональным корре­лятом этих морфологических изменений является повышение про­ницаемости клубочков, приводящее к протеинурии и сменяющееся прогрессивным снижением клубочковой фильтрации и общей функции почек.

На самых ранних стадиях ювенильного диабета как размеры пючек (судя по результатам радиографических исследований), так и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) могут быть уве­личены. После начала инсулинотерапии размеры почек и СКФ нормализуются. Наиболее ранним клиническим проявлением по­чечной патологии является развитие бессимптомной протеинурии. Интересно, что гистологические признаки диабетической нефро­патии могут на несколько лет опережать развитие протеинурии, однако обратные соотношения не наблюдаются [161].

У некоторых больных протеинурия прогрессивно нарастает  достигая через разные промежутки времени значений, превыша­ющих 3—5 г/сут, что приводит к гипоальбуминемии и отекам  т. е. нефротическому синдрому. В классических случаях у боль­ного диабетом с нефротическим синдромом развиваются также гипертония и гиперхолестеринемия. Независимо от того, разовьет­ся нефротический синдром или нет, постоянная протеинурия слу­жит грозным признаком, предвещающим развитие почечной недо­статочности в среднем через 5 лет. Если уровень креатинина в сыворотке достигает 80 мг/л (700 мкмоль/л), средняя продолжительность жизни (при условии, что больному не проводят лечения с помощью ге­модиализа или трансплантации почки) составляет 6—7 мес. У больных с почечной недостаточностью средний интервал между постановкой диагноза диабета и повышением уровня азота моче­вины в крови составляет 12—15 лет, но при ювенильном инсулинозависимом диабете он колеблется от 8 лет до 21 года, а при инсулинонезависимом диабете взрослых—от 2 до 35 лет [162]. После появления азотемия прогрессирует в явную уремию в сред­нем в течение 3—4 лет.

Диабетическая нефропатия осложняется гипертонией более чем у 70% больных. В большинстве случаев гипертония появляется после развития почечной недостаточности, а не до нее. У больных диабетом часто находят низкие показатели ренина в плазме; это свидетельствует о том, что гипертония не обусловливается повы­шением активности системы ренин — ангиотензин, а может быть. следствием расширения сосудистого объема. Помимо гипертонии и нефротического синдрома, увеличение объема жидкости часто проявляется периодическим отеком легких. Почти во всех этих случаях встречается диабетическая ретинопатия, которая нередко быстро прогрессирует, вероятно, вследствие одновременного раз­вития гипертонии или применения гепарина при лечении гемо­диализом. Иногда, однако, может встретиться лишь легко выра­женная простая ретинопатия. У больных с почечной недостаточ­ностью часто отмечается и тяжелая нейропатия, причем далеко не всегда у них удается разграничить уремическую нейропатию от диабетической. У больных диабетом даже при умеренно выра­женной азотемии (азот мочевины в крови менее 600 мг/л) и от­сутствии ацидоза нередко наблюдается гиперкалиемия. Предло­жено несколько объяснений этого синдрома безацидозной безуре­мической гиперкалиемии при диабете [66]. У некоторых больных выявляется гипоренинемический гипоальдостеронизм, развиваю­щийся, по-видимому, вследствие интерстициального нефрита. Аль­тернативным объяснением служит сама по себе гипоинсулинемия которая, если учитывать роль исходного уровня инсулина в под­держании нормального гомеостаза калия, могла бы в условиях недостаточной функции почек предрасполагать к накоплению ка­лия в сыворотке [65].

Поскольку больные диабетом особенно восприимчивы ко всем другим заболеваниям почек, которые могут встречаться и у лиц, не страдающих диабетом, у многих из них развиваются гломеру­лярный нефрит, хронический пиелонефрит и другие заболевания, также иногда являющиеся причиной нефротического синдрома. Часто у больных диабетом наблюдается бессимптомная бактери­урия. Некроз почечных сосочков почти никогда не наблюдают у лиц, не страдающих диабетом, а у больных диабетом, хотя и редко, он может встретиться (у 1% больных в последней стадии почечной недостаточности). Не исключено, однако, что во многих случаях некроз сосочков не диагностируется при жизни, посколь­ку при аутопсии эта патология обнаруживается в 10% случаев.

Хотя единственной процедурой, дающей уверенность в диагно­зе диабетической нефропатии, является биопсия почек, у больных диабетом с тяжелым или терминальным поражением почек необ­ходимость в ней возникает редко. Диагностические мероприятия должны быть направлены на выявление обратимых изменений, например, бактериальной инфекции или обструктивной уропатии, часто осложняющих диабетическую нефропатию. Внутривенную пиелографию следует проводить с большой осторожностью. У боль­ных диабетом, у которых уровень креатинина в сыворотке пре­вышает 40—60 мг/л, внутривенная пиелография или ангиография могут привести к необратимому ухудшению почечной функции и олигурии [163]. У больных с выраженной диабетической нефро­патией и уремией часто наблюдается уменьшение потребности в инсулине по сравнению с таковой до развития почечной недо­статочности. Однако при тщательном обследовании большого чис­ла больных с этим осложнением было показано, что повышение потребности в инсулине происходит у того же числа лиц, что и снижение потребности в нем; поэтому поверхностное впечатле­ние о том, что выраженная почечная недостаточность способст­вует снижению потребности в инсулине, доказать невозможно. Вполне вероятно, что в случаях, когда это действительно так, снижение потребности в инсулине определяется анорексией и уменьшением потребления калорий в той же мере, что и утратой разрушающей инсулин функции почек [79].

До развития выраженной уремии лечение заболевания почек у больных диабетом направлено на снижение артериального дав­ления с помощью гипотензивных средств, ликвидацию отеков с помощью диуретиков, ограничение потребления с пищей соли и, по возможности, белка. В конечном счете приходится рассматри­вать вопрос о необходимости проведения диализа или пересадки почки. Первоначально опыт гемодиализа свидетельствовал о весь­ма мрачных перспективах в отношении как выживания, так и реабилитации больных. При этом 60—70% больных погибали в течение 1—2 лет, причем у выживших в большом проценте слу­чаев отмечалось ухудшение зрения. Смерть наступала обычно вследствие атеросклеротического поражения сердца или сепсиса. Применение гемодиализа осложняли и механические проблемы, связанные с необходимостью сохранить доступность сосудов. Од­нако в дальнейшем были получены более обнадеживающие ре­зультаты. В настоящее время показатель выживаемости в течение 1 года после гемодиализа или трансплантации почки превышает 70% [164]. Кроме того, осложнения со стороны зрения удалось ограничить 10—15% больных. Таким образом, диабет даже при тяжелой ретинопатии несомненно не является противопоказанием к проведению гемодиализа или пересадке почки. Пока не уста­новлено, какой из этих методов обладает преимуществами и при какой степени нарушения функции почек (например, при какой концентрации креатинина в сыворотке или скорости его клирен­са) следует начинать гемодиализ. Что касается выбора метода лечения, то необходимо помнить, что при пересадке больным диа­бетом здоровой почки в ней через 2—4 года появляются гистоло­гические изменения, соответствующие поражению сосудов при диабете [165].

Зависимость диабетической нефропатии от мероприятий по нормализации уровня сахара в крови при диабете обсуждается в разделе «Патогенез осложнений диабета».

НЕРВНАЯ СИСТЕМА: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ

Поражения нервной системы при диабете могут приобретать фор­му клинических синдромов вследствие процессов, специфичных для диабета (например, симметричная дистальная полинейропа­тия), или в результате ускорения развития атеросклероза, при­водящего к инфаркту спинного или головного мозга с появлени­ем очаговой неврологической симптоматики (например, парапле­гии). Синдромы, обусловленные нарушением функции соматических или автономных нервов, носят собирательное название диабетической нейропатии. Истинная распространенность нейропатии у больных диабетом неизвестна и в определенной ме­ре зависит от диагностических критериев. Например, при лабо­раторном исследовании скорости проведения возбуждения по нер­вам нарушение их функции было найдено у 71% больных диабе­том, не подвергавшихся специальному отбору [166]. Распространенность клинически выраженной нейропатии намного меньшая, причем она не представляет собой потенциальной угро­зы для жизни, что характерно для поражения почек при диабете. Тем не менее нейропатия может причинять тяжелые страдания, являясь причиной болей, мышечной слабости или нарушения функций кишечника и мочевого пузыря. Кроме того, она может лежать в основе повторной травматизации голеней и стоп (вслед­ствие утраты чувствительности), что приводит к появлению неза­живающих язв, требующих в конце концов ампутации конеч­ности.

Разнообразные формы нейропатии можно объединить в три основные категории (табл. 10—14) в зависимости от того, имеет­ся симметричное множественное поражение периферических нер­вов (симметричная периферическая полинейропатия), поражение одного или нескольких конкретных нервных стволов (мононейропатия или сложная мононейропатия) или поражение автономной нервной системы (автономная нейропатия). Эти синдромы отли­чаются друг от друга клиническими проявлениями, гистологиче­скими изменениями и прогнозом. Общим характерным для всех форм диабетической нейропатии феноменом является повышение-содержания белка в спинномозговой жидкости. На самом деле, увеличение количества белка в спинномозговой жидкости может быть обнаружено у больных диабетом и в отсутствие клинически выраженной нейропатии.

Таблица 10—14. Клиническая классификация диабетической нейропатии

Симметричная периферическая полинейропатия Мононейропатия

Изолированная или множественная

Краниальная или дистальная Автономная нейропатия

Симметричная периферическая полинейропатия

Эта наиболее часто встречающаяся форма диабетической нейро­патии характеризуется развитием симметричной потери чувстви­тельности, наиболее выраженной в дистальных отделах нижних конечностей. Реже наблюдается выпадение и моторной функции, а также вовлечение в процесс верхних конечностей. Симптомы данного осложнения часто появляются незаметно, при этом раз­виваются ощущения онемения, покалывания и позднее паресте­зии, чувство жжения и острые стреляющие боли. Боли особенно усиливаются по ночам. Несмотря на чувство онемения, больные часто жалуются и на гиперестезию, в силу которой даже легкое прикосновение к телу постельного белья может вызвать резкое ощущение жжения. При физическом обследовании наиболее рано выявляются потеря вибрационной чувствительности и отсутствие пяточного рефлекса. В конце концов при распространении процес­са на весь нервный ствол может наступить потеря всех видов чувствительности: тактильной, болевой, позиционной.

При выраженной потере чувствительности вследствие поли­нейропатии могут развиваться вторичные изменения из-за повтор­ных неощущаемых травм стопы. В области образования костной мозоли могут возникать нейропатические язвы, часто пенетрирующие на большую глубину. Наблюдалось также образо­вание суставов Шарко (нейропатическая артропатия). Ха­рактерными находками являются безболезненные припухлости и деформации стоп в сочетании с «неустойчивостью» суставов и рентгенологическими признаками разрушения суставных поверх­ностей и деминерализацией костей. Нейропатия играет роль и в развитии инвалидности, обусловленной поражением перифериче­ских сосудов (см. ниже) вследствие большей вероятности повтор­ной травматизации стопы у больных с утратой чувствительности (например, ожоги кожи из-за применения чрезмерно горячей во­ды для купания; попадание инфекции из-за ходьбы по острым предметам).

Патогенез нейропатии (как и другие осложнения диабета), особенно в отношении инсулинзависимых изменений содержания полиолов в нервах, подробнее обсуждается ниже [155]. Как уже отмечалось, гистологические изменения заключаются в сегмен­тарной демиелинизации на фоне интактных vasa nervorum. Интересно, что субклиническая полинейропатия в виде снижения нервной проводимости у больных диабетом I типа может суще­ствовать уже в момент установления диагноза; после начала ин­сулинотерапии нервная проводимость нормализуется [167]. Одна­ко эффект инсулина в отношении клинически выраженной ней­ропатии не установлен. Таким образом, нейропатию лечат только симптоматически с помощью анальгетиков. Хотя в прошлом ре­комендовали применять высокие дозы тиамина и фенитоина (дилантин), стабильно положительные эффекты всех этих веществ не доказаны.

Мононейропатия

Поражение нервной системы может ограничиваться одиночным клинически идентифицируемым нервным стволом или несколь­кими отдельными нервными стволами. В последнем случае ис­пользуют термин «сложная мононейропатия». Чаще всего поражаемыми периферическими нервами являются бедрен­ный, запирательный и седалищный, а также срединный и локте­вой. Место повреждения соответствует точкам наружного давле­ния на нерв или прохождения его в узких каналах (например, для срединного нерва — запястный канал). Повреждение начина­ется остро и проявляется слабостью, болями и атрофией мышц. Распределение мышечной слабости соответствует ходу поражен­ного нервного ствола (например, опущение кисти при поражении локтевого нерва). Диабетическая амиотрофия пред­ставляет собой синдром поражения тазового или реже плечевого пояса, при котором наблюдают резкую слабость, атрофию, фасцикуляции и боли, но клинически явная потеря чувствительности отсутствует.

Мононейропатия может также принимать форму изолирован­ных или множественных параличей черепных нервов. Чаще всего поражаются III, VI и IV пары нервов (в порядке уменьшения частоты).

В отличие от демиелинизации, наблюдаемой при симметрич­ной периферической нейропатии, мононейропатии имеют, по-ви­димому, сосудистое происхождение [155, 168]. Попытки «улуч­шить» компенсацию гликемии не влияют на течение этих пора­жений. Тем не менее прогноз обычно благоприятный; восстанов­ление функций и исчезновение болей наступают через 6—18 мес.

Автономная нейропатия

Нарушения автономной нервной системы часто встречаются при длительном течении диабета, особенно у больных с перифериче­ской полинейропатией. Следствием этой патологии является на­рушение регуляции артериального давления и расстройство мо­чеполовых и желудочно-кишечных функций. Ортостатиче­ская гипотензия отражает потерю вазомоторного тонуса при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное, равно как и отсутствие стимуляции высвобождения ренина в плазму [169]. Другим частым признаком является сниженная потливость нижних конечностей в сочетании с усиленной потли­востью верхней половины тела.

Дисфункция мочеполовой системы приобретает форму импо­тенции (почти у 40—50% больных диабетом) [170], ретроград­ной эякуляции (отражающей слабость внутреннего пузырного сфинктера), недержания мочи и неполного опорожнения мочево­го пузыря. В результате мочевой пузырь расширяется и стано­вится атоничным, что может играть роль в развитии хронических инфекций мочевого тракта.

Желудочно-кишечные расстройства проявляются субклиниче­скими или клиническими нарушениями моторики. Часто наруша­ется перистальтика пищевода, что сопровождается задержкой времени опустошения и отсутствием (или недостаточностью) его первичных сокращений. Очень часто замедляется также опорож­нение желудка. Иногда эти осложнения могут явиться причиной задержки больших объемов жидкости в расширенном желудке (gastroparesis diabeticorum). Столь же часто наблюдается анало­гичное расширение желчного пузыря. Обычно эти нарушения протекают бессимптомно, но могут обусловливать тошноту, рвоту и дисфагию. Применение холинергического агента метоклопрами­да может ослаблять эти симптомы [171]. Нарушения моторики затрагивают также тонкий и толстый кишечник, но обычно ак­тивность этих отделов повышается, что приводит к диарее. Для последней характерны обострения в ночное время. Она может сопровождаться недержанием кала. Кишечный стаз способствует развитию у некоторых больных патологической бактериальной флоры в верхней части тощей кишки, причем могут появиться признаки, напоминающие синдром «слепой петли». В сочетании с диабетической диареей часто наблюдается стеаторея, но в боль­шинстве случаев внешнесекреторная функция поджелудочной же­лезы не изменяется, а гистологическая картина слизистой оболоч­ки, как и мышечного и сосудистого аппарата кишечника, также не обнаруживает изменений. Поскольку диабетическая диарея обычно сопровождается нарушением всасывания, могут оказаться полезными витаминные добавки. Применения панкреатических ферментов, как правило, не требуется. У некоторых больных ослабления диареи и улучшения всасывания можно добиться с помощью введения невсасывающихся антибиотиков.

У некоторых больных с комбинированной периферической и автономной нейропатией может наблюдаться заметная потеря массы тела. Этот синдром, называемый диабетической нейропатической кахексией, обычно ограничивается само­произвольно, но может вызвать подозрение на злокачественную опухоль. Как правило, симптомы спонтанно ослабевают и через 6—18 мес может начаться увеличение массы тела [172].

ПОРАЖЕНИЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

У больных диабетом атероматозные поражения коронарных арте­рий встречаются чаще и в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией [173]. Проспективные популяционные иссле­дования обнаружили превышение показателей летальности, свя­занной с «внезапной смертью» и инфарктом миокарда [174]. По­вышенный риск развития инфаркта миокарда особенно характерен для больных диабетом молодых женщин (в возрасте до 40 лет), которые утрачивают «защиту» от коронарных поражений, прису­щую индивидуумам женского пола в норме. Риск смертельного исхода в связи с инфарктом миокарда у больных диабетом также выше, чем у лиц, не страдающих диабетом. Предполагается, что в момент инфаркта загрудинные боли у больных диабетом менее часты и менее интенсивны, чем у лиц, не страдающих этим забо­леванием. Однако объективные данные, которые могли бы под­твердить большую распространенность среди больных диабетом «немых» инфарктов миокарда, отсутствуют.

Факторы, обусловливающие ускорение развития атеросклероза у больных диабетом, выяснены не полностью. У них чаще встре­чается гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия [134, 135]. Механизм, с помощью которого недостаточность инсулина приво­дит к повышению уровня холестерина и триглицеридов в плазме, рассматривался выше (см. раздел «Патофизиология»). Однако прогностическое значение гиперлипидемии в отношении пораже­ний коронарных артерий варьирует [174]. Современные теории в отношении патогенеза атеросклероза придают большое значение слипанию и агрегации тромбоцитов на участках повреждения эн­дотелия. У больных диабетом наблюдались нарушения функций тромбоцитов (повышение адгезивности и чувствительности к агре­гирующим агентам), что может играть роль в ускорении атероге­неза [175]. Независимо от конкретного механизма поражения ко­ронарных сосудов существенное увеличение риска их развития определяет целесообразность ограничения содержания холестерина в диете больных диабетом.

ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ: «ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА»

Вторым после коронарных артерий основным местом клиническо­го проявления артериосклероза у больных диабетом являются со­суды нижних конечностей. Сосудистые нарушения в голени и/или стопе обусловливают главным образом следующие синдромы: перемежающаяся хромота, изъязвление стоп и гангрена. Последняя у больных диабетом встречается в 50 раз чаще, чем у лиц, не стра­дающих диабетом. Поражение периферических сосудов может при­водить к появлению перемежающейся хромоты, а в более тяжелых случаях — болей в покое и некрозов. У больных диабетом чаще облитерируют более мелкие (большеберцовые и коленные) арте­рии, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием (у которых патологический процесс чаще затрагивает подвздошные и бедрен­ные артерии), причем пораженные сегменты сосудов часто имеют и большую протяженность, что создает трудности для реконструк­тивных операций [176].

Изъязвление стоп развивается вследствие ишемии, перифериче­ской полинейропатии или чаще сочетания обеих причин. Язвы могут обусловливать развитие гангрены и/или инфекции. В инфи­цированных некротических массах при рентгеноскопии могут об­наруживаться признаки газа. Они не обязательно указывают на присутствие клостридий и могут определяться присутствием Е. coli, анаэробного стрептококка или бактероидной инфекции. Лечение септического некроза сводится к соблюдению постельного режима и введению массивных доз антибиотиков широкого спект­ра действия. При неэффективности этих мер может развиться при­водящая к смерти генерализованная септицемия, что определяет необходимость ампутации конечности. Основной принцип, которым следует руководствоваться при ампутации, заключается в макси­мально возможном сохранении конечности с обеспечением зажив­ления культи.

Гангренозные поражения и язвы в основном развиваются вследствие случайных и остающихся незамеченными (из-за нейро­патии) травм. В связи с этим строжайший уход за ногами и мак­симальное оберегание их от травм являются важнейшей стороной повседневного поведения больного диабетом. Принципы ухода за ногами, которые должны соблюдаться больными диабетом, заклю­чаются в следующем: 1) ежедневно осматривать стопы на предмет выявления изъязвлений, изменения цвета и появлений трещин на мозолях; 2) отказаться от ношения неподходящей обуви, которая может оказывать давление или вызывать потертости; 3) никогда не ходить босиком; 4) ежедневно пользоваться кожными кремами для профилактики появления или уменьшения уже появившихся мозолей; 5) аккуратно стричь ногти на ногах (исключить возмож­ность врастания ногтей) и при необходимости (например, при нарушенном зрении) прибегать к услугам специалистов по педи­кюру. Главный принцип, которому должен следовать врач, сво­дится к обязательному обследованию ног больного при каждом посещении его.

КОЖА

Кожные изменения у больных диабетом могут быть связаны с по­ражением крупных или мелких сосудов, метаболическими наруше­ниями (например, гипертриглицеридемией) и инфекцией [177].

Рис. 10—43. Диабетический липоид­ный некробиоз. Повреждение про­является бляшкоподобными пятна­ми в претибиальной области с бле­стящей атрофичной поверхностью, центром красно-коричневого цвета, постепенно приобретающим желтый цвет, телеангиэктазией сосудов и участками изъязвлений, покрытыми коркой (предоставлено I. Braverman).

Нечастым, но очень характерным повреждением является диа­бетический липоидный некробиоз, проявляющийся четко очерченными бляшками с эритематозными краями и красно-коричневым блестящим центром, желтеющим по мере отложения липидов (в том числе каротина) (рис. 10—43). В центральной части повреждения нередко наблюдаются покрытые корочкой изъ­язвления и расширенные кровеносные сосуды. Размеры бляшек варьируют от 0,5 до 15 см; они часто выглядят плоскими эрите­матозными медленно расширяющимися пятнами. Более чем в 90% случаев эти повреждения локализуются на голени (в претибиаль­ной области). У женщин они встречаются в 3 раза чаще, чем у мужчин. Гистопатологические изменения, сопровождающие диабе­тический липоидный некробиоз, характеризуются микроангиопа­тией, наблюдающейся и в других тканях. При этом отмечается вторичный некроз коллагена. У некоторых больных кожные изме­нения опережают клинические проявления диабета, причем в ред­ких случаях не удается выявить даже нарушения глюкозотолерантности.

Диабетическая дермопатия проявляется крупными, атрофичными, гиперпигментированными шелушащимися пятна­ми, которые начинаются с появления красно-коричневых папул. Эти повреждения почти всегда локализуются в претибиальной об­ласти. Неизвестно, являются ли они следствием микроангиопатии.

У больных диабетом с выраженной гипертриглицеридемией могут встречаться ксантоматозные высыпания. Эти по­вреждения неотличимы от наблюдаемых при семейных или первич­ных гипертриглицеридемических состояниях и проявляются крас­но-желтыми папулами с эритематозным основанием, локализую­щимися главным образом в области локтевых суставов, на ягодицах и задних поверхностях бедер. У больных диабетом при этом нару­шения обмена веществ обычно почти не компенсированы (выра­женная гипергликемия и исхудание), а дополнительным проявле­нием имеющейся у них гипертриглицеридемии служит липемия сосудов сетчатки. Повышение уровня холестерина в плазме при нормальной концентрации триглицеридов (т. е. увеличение содер­жания липопротеинов очень низкой плотности) не вызывает ксантоматозных высыпаний.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Больные диабетом особенно подвержены различного рода инфек­ционным заболеваниям и не потому, что они чаще заражаются, а потому, что их организм хуже борется с попавшей инфекцией, чем организм здоровых людей. Например, у большинства здоровых лиц периодически могут появляться фурункулы, но они обычно не прогрессируют до карбункулов или диссеминированного фурунку­леза, тогда как у больных диабетом такая динамика является пра­вилом. Бессимптомная бактериурия у больных диабетом встреча­ется не чаще, чем у лиц контрольных групп, независимо от того, исследуют госпитализированных больных или наблюдаемых в амбулаторных условиях пациентов, но наиболее быстро прогрес­сирующая стадия пиелонефрита — некротизирующий папиллит — обнаруживается почти только у больных диабетом и лиц с об­структивными поражениями мочевого тракта. У больных диабетом бактериемия является более частым осложнением инфекций моче­вого тракта, чем у лиц, не страдающих диабетом.

При диабете инфекция относительно непатогенными организ­мами может принимать прогрессирующие и угрожающие формы течения. Например, Е. coli может вызвать картину газовой ганг­рены. У больных диабетом быстрее прогрессирует туберкулез, причем на течение туберкулезной инфекции слабо влияет лечение диабета, по крайней мере профилактика кетоацидоза. Несмотря на компенсацию диабета под влиянием противотуберкулезного лечения, прогноз туберкулеза при диабете менее благоприятен, чем в его отсутствие.

Грибы-сапрофиты из отряда Mucorales у больных диабетом мо­гут вызывать прогрессирующий и обычно приводящий к смерти мукормикоз. Как правило, процесс начинается с околоносовых па­зух и распространяется на глазницу и полость черепа, вызывая неврологические нарушения и в конце концов смерть. Вначале по­являются гнойные выделения из полости носа и гангрена слизи­стой оболочки носа; позднее выявляется односторонняя офтальмоплегия и экзофтальм, свидетельствующие о поражении глазницы. Примерно у 1/3 больных обнаруживается гематогенное вовлечение в процесс сердца, почек и других органов. Грибы могут поражать и легочную ткань (куда они попадают обычно с воздухом) или, кожу. Грибковую инфекцию иногда можно ликвидировать с по­мощью амфотерицина В и тщательной компенсации диабета [178].

Что касается механизмов, обусловливающих более тяжелое те­чение инфекционных процессов при диабете, то в настоящее вре­мя отсутствуют данные, указывающие на нарушение образования антител; однако нарушается мобилизация воспалительных кле­ток, а у больных с диабетическим кетоацидозом отчетливо нару­шается и фагоцитарная функция лейкоцитов [179]. Даже в от­сутствие кетоза при диабете выявляются признаки нарушения фагоцитоза и активности клеток-киллеров. Причины таких нару­шений неизвестны. Гипертонические растворы in vitro препятст­вуют фагоцитозу, но степень требующейся для этого гиперосмо­ляльности настолько велика (около 400 мосмоль, или 7000 мг/л глюкозы), что этим фактором обычно можно пренебречь. Опреде­ленную роль несомненно играют ацидоз и дегидратация. Все эти наблюдения оправдывают вывод о том, что прогрессирование инфекции можно, вероятно, ограничить путем тщательной ком­пенсации диабета.

содержание   ..  20  21  22  23  24  25  ..