содержание   ..  20  21  22  23  24  ..

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК

Вероятно, наиболее раннее упоминание о сахарном диабете [109] содержится в сочинениях, приписываемых древнему автору Hin­du Susruta (600 лет до н. э.): «Когда врач находит у больного сладкую мочу, он считает, что болезнь неизлечима». Более по-

Рис. 10—27. Синергические эффекты кортизола, глюкагона и адреналина в повышении уровня глюкозы в плазме, стимуляции продукции глюкозы и снижении ее клиренса. Гипергликемическая реакция на одновременную инфузию всех трех гормонов (1) намного превышает простую сумму реак­ций на эти гормоны, вводимые порознь, на любую комбинацию двух гормо­нов (2) или один гормон (3). Развитие «стрессорной гипергликемии» яв­ляется следствием гормонального синергизма, в котором участвует и гор­мон роста (по Eigler N. etal., J. Clin. Invest., 1979, 03, 114). дробное клиническое описание, включающее упоминание об «истаивании плоти в мочу», выраженной жажде и повышенном мо­чеотделении, содержится в трудах Aretaeus из Каппадокии (81— 138 гг. н. э.).

Что касается патогенеза диабета, то еще в 1682 г. Brunner отметил, что частичное удаление поджелудочной железы у собак приводит к тому, что животные начинают много пить и обильно мочиться. В 1877 г. Lancereaux на основании обследования двух больных предположил существование причинно-следственной свя­зи между повреждением поджелудочной железы и диабетом у человека. Однако только Минковский в 1889 г. показал, что уда­ление поджелудочной железы вызывает развитие диабета. Гисто­логические исследования Opie в 1901 г. позволили предположить, что повреждения поджелудочной железы, обусловливающие забо­левание диабетом у человека, локализуются в островках Лангер­ганса. В 1920 г. Moses Ваггоп предположил, что островки секре­тируют гормон, регулирующий углеводный обмен. Наконец, в де­кабре 1921 г. Banting и Best опубликовали свои данные о том, что инъекции экстракта поджелудочной железы, полученной через 6—8 нед после перевязки ее протока, приводят к исчезнове­нию гипергликемии и глюкозурии у животных с диабетом.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Сахарный диабет представляет собой хроническое нарушение об­мена веществ, обусловленное абсолютной или относительной недо­статочностью инсулина, характеризующееся гипергликемией пос­ле еды и/или натощак и сопровождающееся при наиболее выра­женных формах кетозом и белковым истощением. При большой длительности заболевания оно осложняется поражением мелких сосудов (микроангиопатии), особенно сетчатки и почечных клу­бочков (нефропатия), и ускоренным развитием атеросклероза. Клинически сахарный диабет может варьировать от бессимп­томно текущего, выявляемого только на основании изменения со­держания глюкозы, до скоротечного, потенциально катастрофиче­ского состояния, при котором развивается шок и/или кома (на­пример, диабетический кетоацидоз).

Уже давно, исходя из специфических клинических особенно­стей заболевания (возраст начала, инсулинозависимость), диабет разделяли на два основных типа: ювенильный и диабет взрослых.

Значительное перекрывание возрастов начала заболевания у инсулинозависимых и инсулинонезависимых больных диабетом ука­зывает на то, что эти описательные термины, хотя и освящены временем, но часто неточны. Кроме того, традиционная точка зрения, согласно которой различные клинические формы спон­танного диабета представляют собой просто градации единого па­тологического процесса, по-видимому, не верна. Более поздние исследования, особенно те, в которых изучалась роль генетиче­ских и приобретенных факторов в этиологии диабета, свидетель­ствуют о том, что первичный диабет не является единым заболе­ванием, а представляет собой синдром, гетерогенный как в плане этиологии, так и в плане патогенеза. Эти данные свиде­тельствуют о необходимости учитывать при классификации потен­циальные этиологические факторы, такие, как присутствие анти­тел к островковым клеткам и специфические гаплотипы HLA (гистосовместимость) (см. далее). В соответствии с этим в июле 1979 г. Национальный институт здоровья (США) рекомендовал новую классификацию. Она включает пять основных разновид­ностей диагноза: спонтанный диабет, который может быть инсулинозависимым или инсулинонезависимым, вторичный диабет, на­рушение толерантности к глюкозе и диабет беременных (табл. 10—9).

Таблица 10—9. Классификация сахарного диабета

1.         Спонтанный сахарный диабет

Тип I, или инсулинозависимый диабет (ранее называвшийся ювенильным)

Тип II, или инсулинонезависимый диабет (ранее называвшийся диа­бетом взрослых)

2.         Вторичный диабет

Заболевания поджелудочной железы (панкреопривный диабет, напри­мер, панкреатэктомия, недостаточность функции железы, гемохро­матоз)

Гормональные нарушения: избыточная секреция контринсулярных гормонов (например, акромегалия, синдром Кушинга, феохромо­цитома)

Лекарственный (например, выводящие калий диуретики, контринсулярные гормоны, психотропные вещества, дифенилгидантоин)

Связанный со сложными генетическими синдромами (например, атаксия-телеангиэктазия, синдром Лоренса — Муна — Бидля, мио­тоническая дистрофия, атаксия Фридрейха)

3.    Нарушение толерантности к глюкозе (ранее называвшееся химическим, бессимптомным, латентным и субклиническим диабетом): нормальный уровень глюкозы в крови натощак, а через 2 ч после приема глюкозы

>1400 мг/л, но <2000 мг/л 4. Диабет беременных: нарушение толерантности к глюкозе, начавшееся при беременности

Примечание. Источник: National Diabetes Data Group. — Diabetes, 1970, 28, 1039.

Более чем в 90% случаев диабет является спонтанным забо­леванием, которое не удается отнести к какому-либо другому бо­лее раннему патологическому процессу. Известны два главных. типа спонтанного диабета::тип I, или инсулинозависимый диабет, (раньше называвшийся ювенильным), и тип II, или инсулино­независимый диабет (раньше называвшийся диабетом взрослых). Клинические, генетические и иммунологические особенности этих двух типов диабета суммированы в табл. 10—10. Инсулинозави-

Таблиц а 10—10. Клинические, генетические и иммунологические особенности инсулинозависимого (тип I) и инсулинонезависимого (тип II) диабета

 симый диабет характеризуется абсолютной потребностью в лече­нии инсулином, выраженной наклонностью к кетозу, началом за­болевания обычно (но не всегда) в возрасте до 40 лет, отсутст­вием у большинства больных ожирения и присутствием в крови у 80% больных или более антител к островковым клеткам, обна­руживаемых в момент диагностики заболевания. Инсулинонеза­висимый диабет развивается обычно в возрасте старше 40 лет, не приводит к кетозу и часто (но не всегда) не требует лечения инсулином; в 80% случаев у больных отмечается ожирение, а антитела к островковым клеткам в крови отсутствуют. Недавно Fajans и сотр. привлекли внимание к особой форме инсулинонеза­висимого диабета, которую они назвали диабетом взрослых в юности (ДВЮ). При этой форме диабета отсутствуют кетоз, за­висимость от инсулина, но у детей, подростков и молодых лиц наблюдается бессимптомная гипергликемия, связанная с аутосомно-доминантной наследуемостью. Независимо от типа спон­танного диабета с yвeличeниeм прoдoлжитeльнocти бoлeзни про­грессивно нарастают сосудистые и неврологические осложнения.

Вторичный диабет (на долю которого приходится менее 5— 10% всех случаев) представляет собой форму заболевания, встречающуюся у больных с первичными патологическими процессами в поджелудочной железе, гиперсекрецией гормонов — антагони стов инсулина, а также развивающегося после приема лекарст­венных средств, нарушающих углеводный обмен, или в связи со сложными генетическими синдромами, для которых характерна гипергликемия (см. табл. 10—9). Клиническая картина в этих случаях варьирует, а связь с отдаленными осложнениями часто трудно установить.

Наконец, больных, у которых нарушение гомеостаза глюкозы удается выявить только с помощью глюкозотолерантного теста (т. е. уровень глюкозы в крови натощак находится в пределах нормы, а через 2 ч после начала исследования не достигает 2000 мг/л, но превышает цифру 1400 мг/л), относят к группе нарушения толерантности к глюкозе, а не к груп­пе больных с явным диабетом. Основанием для выделения этой группы служит тот факт, что явный диабет развивается у боль­ных с частотой, не превышающей 1—5% в год, и что нарушение толерантности к глюкозе может и не сопровождаться повышением риска развития отдаленных осложнений в виде микроангио- и нейропатии. Критерии диагноза явного диабета и нарушения то­лерантности к глюкозе подробнее обсуждаются далее (см. раздел «Диагноз»). Если нарушение толерантности к глюкозе впервые появляется при беременности, то эти случаи относят к диабе­ту беременных (гестационный) (см. раздел «Беремен­ность и диабет»).

ЭТИОЛОГИЯ

Не удалось обнаружить единого причинного фактора, который лежал бы в основе этиологии спонтанного диабета. На самом деле, накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что диабет представляет собой гетерогенную группу расстройств с различной этиологией. Основными идентифицированными фак­торами являются наследственность,.аутоиммунные процессы, ви­русные инфекции и питание [111, 112].

ГЕНЕТИКА

Уже давно был установлен семейный характер диабета. В боль­ших популяционных исследованиях было обнаружено, что рас­пространенность заболевания среди родственников больных диа­бетом в 4—10 раз превышает таковую среди лип контрольной группы. Кроме того, диабет с необычно высокой частотой может встречаться у представителей определенных этнических групп (например, у индейцев Пима). Однако такая высокая распрост­раненность может отражать и общность факторов внешней среды (например, диета), а не наследуемость. Более убедительные дан­ные в пользу наследственной передачи заболевания были полу­чены в исследованиях на близнецах. У однояйцевых близнецов показатель конкордантности диабета варьирует от 45 до 96%, что существенно выше. чем у двуяйцевых близнецов (показатель. конкордантности 3—37%).

Предполагались поистине все возможные способы наследова­ния, но против каждого из них можно выдвинуть возражения. Например, чаще всего постулируется простое менделевское рецессивное наследование. Однако при исследовании распростра­ненности диабета среди потомства обоих больных диабетом ро­дителей было выявлено всего 30—50% больных вместо предпола­гаемых 100% [111]. Трудность определения характера наследст­венной передачи обусловлена двумя факторами. Во-первых, от­сутствует маркер, который позволял бы идентифицировать диабе­тический генотип у лиц, не страдающих диабетом. Во-вторых, до недавнего времени отсутствовала возможность распознавать генетическую гетерогенность различных клинических типов диа­бета и внутри них. В связи с этим можно было бы и не ожидать-100% встречаемости диабета у потомства обоих больных родите­лей, если они страдают разными формами диабета, поскольку разные генные мутации могли бы локализоваться на разных ло­кусах. Данные о генетической гетерогенности диабета были по­лучены при исследовании близнецов, типировании HLA у боль­ных диабетом и изучении разных способов наследования ДВЮ [111, 113, И4].

При разделении пар однояйцевых близнецов по возрасту на­чала диабета оказалось, что если у пробанда диабет начинается в возрасте 40 лет и старше, то показатель конкордантности со­ставляет 92%, а для диабета, диагностируемого в возрасте до 40 лет, этот показатель не достигает 50%. Разные показатели конкордантности не только указывают на различия между диа­бетом I и II типов в отношении роли генетического фактора, но и позволяют предположить большую роль факторов среды (приобретенных) в развитии диабета I типа (инсулинозависимого). На различие генетики двух основных типов диабета указы­вает и тот факт, что распространенность диабета II типа у пред­ков больных диабетом I типа не превышает таковой в семьях, в которых отсутствуют больные диабетом.

Вторую группу доказательств генетических различий у боль­ных диабетом I и II типов и даже у больных I типом составля­ют получаемые при изучении главных антигенов гистосовместимости (НLA). Комплекс HLA представлен у человека четырьмя генными локусами (А, В, С и D) на 6-й хромосоме, которые ко­дируют главные антигены гистосовместимости. У больных диа­бетом I типа (инсулинозависимый) наблюдают значительное уве­личение встречаемости HLA-антигенов В8, Bw15, Dw3 и Dw4 [111, 112, 114, 115]. Присутствие одного из этих гаплотипов по­вышает относительный риск появления ювенильного диабета в 2—6 раз (табл. 10—11). Ситуация в отношении диабета II типа резко отличается. В этом случае не удается выявить связи между отдельными видами HLA и распространенностью заболевания. Кроме того, даже связанный с HLA диабет I типа, по всей веро­ятности, не является единой генетической группой, а представля­ет собой гетерогенное в этом отношении состояние, судя по адди-

Таблица 10—11. Относительный риск развития диабета I типа

(инсулинозависимый) при различных HLA-фенотипах

Примечание. Источник: Nrup J. et al. — Diabates, 1978, 27 (Suppl. I), 247. тивности влияния аллелей В8 и Bwl5 на развитие диабета и более высокой частоте встречаемости антител к островковым клет­кам и микроангиопатии у больных с антигеном В8 по сравнению с больными, у которых присутствует антиген Bw15.

Что касается роли в патогенезе диабета, то различные аллели НLA сами по себе могут и не определять предрасположенности к заболеванию, а находиться в неравновесной связи с другими генами, имеющими более непосредственное отношение к подвер­женности этому заболеванию. Связь системы HLA со специфиче­скими генами, определяющими иммунный ответ, могла бы во­дить роль диабетического генотипа к созданию возможности взаимодействия вируса (см. далее) со специфическими антигенами на мембране b-клеток [112]. Остается неизвестным, однако, тре­бует ли такая предрасположенность присутствия двух генов диа­бета (как при рецессивном наследовании) или только одного связанного с HLA диабетогенного гена.

Сравнительные исследования характера наследования ДВЮ (подкласс диабета II типа) и диабета I типа (инсулинозависи­мый) дали дополнительные доказательства генетической гетеро­генности диабета. Есть данные, что у лиц женского пола с ДВЮ заболевание наследуется по аутосомно-доминантному ти­пу: 1) почти у половины женщин обнаруживается вертикальная передача заболевания в трех поколениях; 2) у 85% больных ро­дители страдают диабетом; 3) диабет встречается у половины сибсов. В отличие от этого у больных диабетом I типа наследуемость в трех поколениях, заболевание у родителей или сибсов встречаются менее чем в 10% случаев.

Итак, следует заключить, что генетические факторы играют роль в развитии всех клинических форм спонтанного диабета. но каждый клинический тип, по всей вероятности, характеризу­ется специфическим способом наследования. У больных ДВЮ установлен аутосомно-доминантный характер наследственной передачи. У больных диабетом. I и, возможно, II типа точный характер наследования не выяснен, хотя очевидно, что факторы внешней среды играют большую роль при диабете I типа. Кроме того. ген восприимчивости к диабету I (но не II) типа связан с системой HLA. Из-за отсутствия точных знаний о характере на­следования в большинстве случаев в настоящее время невозмож­но осуществлять генетическое консультирование и проспективную идентификацию «предиабета».

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

Высокий показатель дискордантности (50%) диабета у однояйце­вых пар близнецов, когда у пробанда диабет развился в возрасте до 40 лет, указывает на существующую роль негенетических (т. е. приобретенных) факторов в этиологии диабета I типа. Особый интерес из потенциальных средовых причин представляют вирусные инфекции. Указания на вирусную этиологию диабета дают гистологические и эпидемиологические исследования, а так­же в самое последнее время — прямые наблюдения за передачей диабета от человека экспериментальным животным [112, 116].

Гистологическая картина островков у умерших от диабета I типа характеризуется инфильтрацией мононуклеарам , особенно лимфоцитами, и дегенерацией островковых клеток. Такая вос­палительная реакция, называемая инсулитом, соответствует представлению о вирусном и/или аутоиммунном процессе. Даль­нейшим косвенным доказательством вирусной этиологии являют­ся сезонные колебания частоты развития диабета I типа, макси­мальной осенью или зимой и минимальной весной или: ранним летом.

Что касается отдельных вирусов, то в качестве возможных этиологических агентов назывались вирусы эпидемического па­ротита, краснухи и Коксаки. В многочисленных описаниях от-дельных случаев диабета, равно, как в эпидемиологическом об­зоре округа Эри, Нью-Йорк, была отмечена временная связь с ранее перенесенным паротитом. При врожденном синдроме крас­нухи также наблюдался диабет, причем его частота достигала 20%. Роль вируса Коксаки В4 предполагалась вначале на осно­вании высоких титров нейтрализующих антител в сыворотке больных со «свежим» диабетом. Дальнейшие исследования по­казали, что вирусы паротита и Коксаки (В3 и В4) способны к репликации в культуре b-клеток поджелудочной железы человека. Кроме того, повторный пассаж вируса Коксаки В4 в культурах мышиных b-клеток позволил выделить диабетогенную линию, ко­торая при введении интактным мышам вызывала гипергликемию.

Наиболее убедительное доказательство вирусной этиологии по крайней мере некоторых случаев диабета I типа были получены Yoon и соавт. [116]. Эти исследователи выделили вирус из под­желудочной железы 10-летнего мальчика, умершего на 7-й день после развития диабетического кетоацидоза. Этот вирус обладал свойствами, аналогичными диабетогенному варианту вируса Кок­саки В4. Инокуляция его мыши вызвала у нее гипергликемию, а также воспаление и некроз островков Лангерганса (рис. 10—28); в b-клетках мыши присутствовал вирусный антиген. В сыворотке крови больного также был повышен титр нейтрализующих анти­тел к диабетогенной линии вируса.

Хотя приведенные данные удовлетворяют постулатам Коха, они оставляют нерешенным вопрос о том, почему диабет I типа развивается менее чем у 0,5% населения, тогда как признаки

Рис. 10—28. Инсулит у человека, погибшего от вирусного диабета. а — неизмененная поджелудочная железа человека с одним островком Лангерганса. На срезах поджелудочной железы больного обнаруживается умеренное накопление-воспалительных клеток по периферии островка (б); выраженная воспалительная ин­фильтрация с утратой нормального строения островков и дегенерацией островковых клеток (в); г—срез поджелудочной железы мыши через 7 дней после заражения ее материалом, полученным от человека: видны воспалительные клетки и выраженная дегенерация островковых клеток (не Yoon J. et al., N. Engl. J. Med., 1979, 300, 1173)*- инфицированности вирусом Коксаки В4 встречаются почти у по­ловины населения. Существует возможность, что b-тропные ва­рианты вируса вызывают клинически выраженное заболевание очень редко. Исследования с мышиным вирусом энцефаломиокардита (ЭМК) позволяют дать и иное объяснение. Инокуляция вируса ЭМК мышам вызывает инсулит и гипергликемию только в случаях соответствующей генетической предрасположенности, определяемой одним рецессивным геном или более [112]. Таким образом, как свидетельствуют результаты обследований близне­цов, вероятность деструкции b-клеток могут определять как на­следственные факторы, так и вирусная инфекция.

Еще одним агентом окружающей среды, который может иг­рать роль причинного фактора в развитии диабета, является про­изводное нитрофенилмочевины Vacor — средство против грызунов. Описано более 20 случаев заболевания инсулинзависимым диа­бетом после случайного отравления этим препаратом [112]. Зна­чение этих наблюдений заключается в том, что они доказывают возможность диабетогенного действия различных химических фак­торов внешней среды.

АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

На возможность значения аутоиммунного-» процесса [115] в разви­тии диабета косвенно указывает ряд данных: 1) присутствие в островках поджелудочной железы у больных со «свежим» диабе­том I типа инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток (инсулит); 2) давно известная клиническая связь между диабе­том и аутоиммунными эндокринопатиями [болезнь Аддисона, мно­жественная эндокринная недостаточность (синдром Шмидта) и болезнь Грейвса], а также не эндокринными аутоиммунными заболеваниями (злокачественная миопатия и пернициозная ане­мия) ; 3) связь между диабетом и главным комплексом гистосо­вместимости (HLA) (см. ранее). Позднее были получены данные об аутоиммунности, направленной против эндокринной части под­желудочной железы и опосредуемой антителами и клетками.

С помощью иммунофлуоресцентных методов и свежей подже­лудочной железы, полученной от трупа, антитела к островковым клеткам были обнаружены у 60—85% больных диабетом I типа в момент установления диагноза. В течение 3 лет после этого частота обнаружения антител снижалась до 20%. В отличие от этого у больных диабетом II типа антитела к островковым клет­кам были обнаружены менее чем в 10% случаев, а у здоровых лиц — только в 1 % случаев. Эти антитела принадлежат к классу IgG, являются органоспецифическими и реагируют с островковы­ми клетками всех типов. Они взаимодействуют не с гормонами ост­ровковых клеток (инсулин, глюкагон), а с цитоплазматическими органеллами. Описаны также органо-, но не видоспецифические, антитела, реагирующие с островковыми клетками крыс [117]. Ес­ли присутствие этих антител, как правило, транзиторно и тесно связано с моментом начала диабета, то у больных с сопутствую­щей аутоиммунной полиэндокринопатией (синдром Шмидта) вы­сокий титр антител может сохраняться постоянно и опережать развитие клинического диабета.

При диабете I типа с помощью теста торможения миграции лейкоцитов был обнаружен и противопанкреатический клеточный иммунитет. В таких исследованиях миграция лимфоцитов при инкубации с гомогенатами поджелудочной железы свиньи или человека оказывалась заторможенной в 50—65% случаев. Наблю­дались также цитолитические эффекты лимфоцитов больных диабетом на клетках инсулиномы человека в культуре [118].

Патогенетическая роль антител и опосредованной клетками аутоиммунности к островковым клеткам в развитии диабета точ­но не установлена. Остается неясным, являются ли эти аутоим­мунные феномены первичными процессами, вторичными эффек­тами повреждения b-клеток вследствие какой-то другой причины. или медиаторами гистопатологических взаимодействий между ге­нетически предрасположенными b-клетками и каким-то средовым агентом (например, вирус). В пользу последней возможности свидетельствуют опыты с диабетогенным антибиотиком стрептозотоцином. При повторном введении в малых дозах стрептозотоцин вызывает диабет, сопровождающийся инсулитом и признаками активации мышиного вируса (тип С) у генетически предрасположенных крыс. Предварительное введение антилимфо­цитарной сыворотки оказывает защитное действие, что свидетель­ствует об иммунном механизме развития диабета у предрасполо­женных животных. Остро развившийся диабет у человека, вызван­ный случайным приемом средства от грызунов (Vacor), также-сопровождается появлением антител к островковым клеткам [120]. Эти наблюдения могут указывать на то, что антитела к островко­вым клеткам опосредуют эффекты токсических для b-клеток ве­ществ или просто отражают повреждение b-клеток.

У некоторых больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диабета и гиперпигментацией наблюдается ещё одна очень редкая форма аутоиммунности, при которой присутствующие в крови антитела к инсулиновым рецепторам препятствуют связыванию гормона с его рецепторами на клетках-мишенях (см. «Инсулинорезистентность» в разделе «Лечение»).

ОЖИРЕНИЕ И ПИТАНИЕ

В отличие от инсулинозависимого диабета I типа, при котором потенциальными этиологическими факторами могут служить ви­русы и аутоиммунные процессы, при диабете II типа главным приобретенным фактором, участвующим в патогенезе заболева­ния, является ожирение. Ожирением страдают 80% и более больных диабетом II типа. Кроме того, у тучных лиц наблюдается повышенная распространенность диабета, зависящая от продол­жительности, а не степени ожирения. Механизм, с помощью ко­торого ожирение предрасполагает к развитию диабета, тесно свя­зан с инсулинорезистентностью, сопровождающей избыточную прибавку массы тела (см. ниже). Так, у генетически предраспо­ложенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсу­лин развитие ожирения создает такие потребности в гормоне, ко­торые превышают секреторную способность b-клеток, в результа­те чего развивается диабет. Изменения секреции и действия инсулина при диабете II типа более подробно обсуждаются в разделе «Патогенез». Если ожирение постоянно предшествует развитию диабета, то нельзя исключить возможности того, что генетический вклад в развитие диабета II типа включает нару­шение механизма регуляции аппетита. Не показано, чтобы по­требление сахара или других углеводов повышало вероятность развития диабета, кроме как за счет чрезмерной прибавки массы тела.

РЕЗЮМЕ В ОТНОШЕНИИ ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

Как с этиологической, так и с клинической точки зрения диабет не является единой нозологической формой. При диабете I типа генетическая предрасположенность, связанная с системой HLA, имеет определенное значение, но может оказаться недостаточной для того, чтобы обусловить развитие заболевания. Большую роль играют, вероятно, приобретенные факторы, такие, как вирусная инфекция и/или аутоиммунные процессы. Однако эти факторы могут вызвать диабет только у генетически предрасположенных

Тис. 10—29. Этиологические факторы при диабете: а) I типа (инсулинозависимый) и б) II типа (инсулинонезависимый). При диабете I типа необ­ходимы генетическая предрасположенность (которая часто связана с си­стемой HLA) и некоторые приобретенные факторы внешней среды. Послед­ние могут быть представлены вирусной инфекцией, которая либо непосред­ственно, либо через аутоиммунную реакцию приводит к повреждению и гибели b-клеток. При диабете II типа генетические факторы имеют еще большее значение. Генетическая предрасположенность обусловливает секре­торную недостаточность b-клеток и/или резистентность к инсулину, которая усиливается при ожирении (развивающемся в 80% случаев) и приводит к абсолютному или относительному дефициту инсулина. лиц. Можно постулировать такую последовательность событий-у генетически предрасположенных лиц вирусная инфекция «за­пускает» аутоиммунный процесс, приводящий к повреждению b-клеток (рис. 10-29). При диабете II типа наследственность играет большую роль. В этом случае наиболее частой причиной клинического проявления недостаточности инсулина является ожирение, которое увеличивает потребность в его секреции генетически неполноценными b-клетками (см. рис. 10—29).

ПАТОГЕНЕЗ

Важнейшая роль недостаточности внутрисекреторной функции поджелудочной железы в патогенезе диабета была доказана еще исследованиями Минковского на панкреатэктомированных живот­ных и последующим открытием инсулина Бантингом и Бестом. Однако последующая демонстрация гипергликемических эффек­тов гормона роста и глюкокортикоидов и позднее интерес к глю­кагону позволили предположить участие и других гормонов. Кро­ме того, в развитии диабета II типа играют роль и изменения тканевой чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность). Имеющиеся данные отчетливо указывают на недостаточность сек­реции инсулина как на основной патогенетический фактор при диабете I типа. Избыток глюкагона может усиливать эффекты недостаточности инсулина у таких больных. При диабете II типа секреция инсулина имеет неоднородный характер. Чаще всего встречается недостаточная секреция инсулина. Однако у неко­торых больных резистентность к инсулину может играть более важную роль, чем недостаточность его секреции.

СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА

Разработка радиоиммунологического метода определения уровня инсулина в плазме обеспечила возможность непосредственной оценки количества циркулирующего гормона при различных диа-

Рис. 10—30. Изменение иммунореактивности С-пептида (1) или лечении выраженной гипергликемии при диабете I типа (а) и в ответ на пероральную нагрузку глюкозой (2) в период ремиссии (б)

Прерывистая линия отражает нижнюю границу чувствительности метода определения С-пептида. Данные свидетельствуют об отсутствии эндогенной секреции инсулина у больных диабетом I типа с усмеренной или резко выраженной гипергликемией (а). В транзиторной фазе ремиссии наблюдается восстановление секреции инсулина (б).

Рис. 10—31. Реакция инсулина плазмы на «диабетический» уровень глюко­зы в крови (создаваемый внутривенным введением глюкозы) у здоровых лиц (а) без ожирения (1) и с ожирением (2) и у больных диабетом (б) без ожирения (1) и с ожирением (2) (по PerleyM., Kipnis D. M., J. Clin. Invest. 1967,46, 1954). бетических состояниях. При диабете I типа, характеризующемся склонностью к кетозу, легко показать абсолютную недостаточность инсулина. Этот дефект секреции инсулина затрагивает как ран­нюю, так и позднюю фазы высвобождения гормона. У детей со свежевыявленным диабетом I типа часто наблюдается транзи­торная ремиссия заболевания — так называемая фаза медового месяца, связанная с восстановлением секреции инсулина [30] (рис. 10—30). В конце концов наступает необратимое прекраще­ние его секреции и возобновляется гипергликемия. Тем не менее дефект секреции инсулина при диабете I типа, как правило,, не означает полной недостаточности функции b-клеток. При ис­следованиях, в которых определяли уровень С-пептида, обнару­жили признаки остаточной секреции инсулина у получающих гормон больных с давно развившимся диабетом. На самом деле, сохраняющаяся эндогенная секреция инсулина может являться основным условием легкости, с которой гликемию удается регу­лировать путем экзогенного введения гормона [121].

При диабете II типа изменения секреции инсулина менее закономерны, но ее снижение никогда не достигает столь резкой степени, которая характерна для больных диабетом I типа. Первые сообщения о том, что концентрация инсулина при диабете II типа равнима с таковой у здоровых лиц, свидетельствовала о нарушении действия, а не секреции инсулина. Однако в этих исследованиях не учитывалось значение ожирения и гликемии [122]. При сравнении больных диабетом II типа (большинство из которых страдают ожирением) со здоровыми лицами с той же массой тела выявляют снижение секреции инсулина у боль­ных, особенно в ранней ее фазе (рис. 10—31). Кроме того, при воспроизведении у здоровых лиц гипергликемической сахарной кривой, характерной для таких больных, реакция инсулина у них явно превышает реакцию у больных. Таким образом, кажу­щаяся гиперинсулинемия у большинства больных диабетом II ти­па обусловлена либо ожирением, либо запаздыванием раннего выброса инсулина, что приводит к гипергликемии и вторичному повышению уровня инсулина на поздних стадиях глюкозотолерантного теста. Однако характер секреции инсулина у больных. диабетом II типа без ожирения неоднороден. У некоторых боль­ных без ожирения на фоне гипергликемии наблюдается значи­тельное увеличение инсулиновой реакции [110, 123] (рис. 10—32). У таких больных более важным патогенетическим фактором яв­ляется инсулинорезистентность (см. далее).

Рис. 10—32. Гетерогенность инсулиновой реакции на пероральную нагрузку глюкозой у больных инсулинонезависимым (тип II) диабетом.

Слева: 1—уровень глюкозы в плазме у больных диабетом в возрасте 18—25 лет (в среднем 22 года); 2 — у здоровых лиц в возрасте 18—25 лет (в среднем 22,3 го­да); справа: два типа реакции: гипер- (1) и гипоинсулинемическая (3) у больных после нагрузки глюкозой (по Fajans S. S., Diabetes, 1978, 27, 1112).

Что касается механизма снижения секреции инсулина, на­блюдаемого у большинства больных диабетом II типа, то пред­полагается нарушение распознавания и/или метаболизма глюкозы. без иных дефектов секреторного процесса в b-клетках. Указания ни подобное нарушение получены в исследованиях, обнаружив­ших исчезновение ранней острой фазы секреции инсулина в от­вет на стимуляцию глюкозой, несмотря на сохранение нормаль­ного секреторного ответа на изопротеренол (изадрин), секретин и аргинин [124]. Снижение глюкозозависимой секреции инсулина может опосредоваться адренергической нервной системой, о чем свидетельствует благоприятный эффект a-адренергической бло­кады и введения индометацина — ингибитора синтеза простаглан­динов [51]. Хотя гормоны желудочно-кишечного тракта, особенно ЖИП, могут служить секретогонами инсулина, у больных диабе­том II типа наблюдалось повышение, а не снижение их уровня [44].

содержание   ..  20  21  22  23  24  ..