содержание   ..  20  21  22  23   ..

ГЛЮКАГОН

ХИМИЯ И БИОСИНТЕЗ

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, насчи­тывающий 29 аминокислотных остатков с молекулярной массой 3485. Недавно проведенные исследования взаимоотношений меж­ду структурой и активностью показали, что остатки, расположен­ные на аминоконце молекулы, необходимы для связывания и клеточного действия гормона. Однако высокое сродство к своему рецептору, позволяющее гормону действовать в физиологических концентрациях, придает глюкагону карбоксильный конец моле­кулы. В отличие от инсулина глюкагон сохраняет одну и ту же аминокислотную последовательность у всех изученных видов мле­копитающих.

Местом биосинтеза глюкагона являются a-клетки островков, Лангерганса. Иммунофлуоресцентные исследования показывают, что эти клетки располагаются по внешнему краю островков и составляют 75% от общей популяции островковых клеток [80]. В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вна­чале стадию образования более крупного предшественника (проглюкагона), молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен гликогенолитической активности. После расщепле­ния этой молекулы до глюкагона содержимое секреторных гранул в a-клетке выделяется в процессе экзоцитоза (эмиоцитоза), кото­рый аналогичен таковому для инсулина.

У лиц с удаленной поджелудочной железой глюкагон исчезает из крови [81]. В отличие от этого у депанкреатизированных собак, не получающих инсулин, в крови сохраняется глюкагон, что объ­ясняется присутствием секретирующих глюкагон клеток в желуд­ке. Внепанкреатическую продукцию истинного глюкагона у де­панкреатизированных собак не следует путать с продукцией же­лудочно-кишечной глюкагоноподобной иммунореактивности (ГПИ). Это вещество обнаруживает перекрестную иммунологи­ческую реакцию с глюкагоном поджелудочной железы и проду­цируется клетками, расположенными в тонком кишечнике. Однако оно лишено гипергликемической активности, которой обладают как глюкагон поджелудочной железы, так и внепанкреатический глюкагон, продуцируемый у собак после панкреатэктомии. Струк­тура и функция ГПИ точно не известны.

ЦИРКУЛИРУЮЩИЙ ГЛЮКАГОН

Успехи в изучении физиологии глюкагона во многом были обус­ловлены разработкой Unger радиоиммунологического метода его определения в плазме. Хотя этот метод специфичен для глюкаго­на панкреатического происхождения, но, как показало примене­ние гель-фильтрации, только 40—50% от общей глюкагоновой иммунореактивности, определяемой с помощью большинства соот- ветствующих методов, приходится на долю биологически актив­ного гормона (с молекулярной массой 3485). Большая часть ос­тальной глюкагоновой иммунореактивности в плазме здорового человека элюируется в пустом объеме (с белками плазмы), и ее молекулярная масса определена в 160000. Эта фракция получила название «большой глюкагон плазмы» (БГП) и, по всей вероят­ности, лишена биологической активности. В плазме здоровых лиц идентифицированы небольшие количества и двух дополнительных фракций с молекулярной массой примерно 9000 и 8000. Биоло­гическое значение этих фракций еще предстоит выяснить, хотя считают, что вещество с молекулярной массой 9000 представляет собой проглюкагон. Эта фракция увеличивается в количествен­ном отношении у больных с хронической почечной недостаточ­ностью, по-видимому, вследствие нарушения почечных процессов элиминации [82].

Хотя исходный уровень иммунореактивного глюкагона (75— 150 пг/мл) представлен как биологически активным, так и неак­тивными компонентами, описанными выше, изменения иммуно­реактивности в крови, появляющиеся в ответ на физиологическую-стимуляцию (например, аминокислотами) или подавление (напри­мер, глюкозой), как правило, отражают изменения в содержании биологически активного компонента иммунореактивности. Таким образом, изменения уровня глюкагона в плазме в ответ на физио­логические стимуляторы или ингибиторы, судя по результатам определения доступными в настоящее время методами, вероятно, являются показательными в отношении изменений содержания истинного панкреатического глюкагона. Семейная гиперглюкаго­немия представляет собой редкий бессимптомный аутосомно-доминантный дефект, при котором общая иммунореактивность глю­кагона в плазме повышена в 2–10 раз, но 85% ее приходится на долю биологически неактивного компонента с высокой молекулярной массой.

СЕКРЕЦИЯ

У здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на протяжении дня колеблется в очень узких пределах (см. рис. 10—13). Таким образом, относительно постоянный уро­вень глюкагона отличается от уровня инсулина, претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи или даже при еще меньших изменениях (100—200 мг/л) содержания глю­козы в крови (см. рис. 10—13). Основными физиологическими стимулами секреции глюкагона у здорового человека служат белковая ппища, инфузия аминокислот или физическая нагрузка, особенно, если она велика или длительна. Увеличение секреции глюкагона наблюдали также при острой гипогликемии, после ин­фузии больших доз адреналина и при гиперкортицизме [84]. Ги­перглюкагонемия, сопровождающая голодание, обусловлена в основном снижением катаболизма гормона, а не повышением erо секреции (см. далее).

Подавление секреции глюкагона происходит после приема или инфузии глюкозы. Снижающий уровень глюкагона в крови эф­фект глюкозы может зависеть от опосредованного инсулином ее поглощения a-клетками. У больных диабетом глюкоза не угне­тает секрецию глюкагона, но на фоне инсулинотерапии этот эф­фект восстанавливается [85]. Как уже отмечалось, мощным ин­гибитором секреции глюкагона, а также инсулина является со­матостатин. Действительно, тормозящее действие соматостатина на функцию a-клеток явилось основой его применения в качестве дополнительного средства лечения инсулинозависимого диабета [52].

ДЕЙСТВИЕ

Хотя глюкагон был обнаружен почти 60 лет назад в качестве гипергликемизирующего фактора, присутствующего в неочищенных препаратах инсулина, его физиологическая роль выяснилась лишь недавно. Ранние исследования наталкивались на невозмож­ность воспроизведения чистого глюкагонодефицитного состояния без одновременного создания дефицита инсулина, а также на отсутствие данных об уровне в крови и скорости секреции глю­кагона. Разработка радиоиммунологических методов и открытие соматостатина способствовали выяснению роли глюкагона в го­меостазе глюкозы.

Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение уровня глюкозы в крови за счет стимуляции глико­генолиза и глюконеогенеза в печени (рис. 10—22). Наоборот, снижение концентрации глюкагона ниже исходного уровня при­водит к снижению в печени продукции глюкозы [86]. Если при­рост уровня глюкагона сопровождается небольшим (на 50—150%) приростом уровня инсулина в крови, продукция глюкозы в пече­ни остается неизменной. Последний феномен определяет значение бигормональной реакции (повышение секреции как глюкагона, так и инсулина) на прием белковой пищи (рис. 10—23). Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей, обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней аминокислот. Одна­ко само по себе повышение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогли­кемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятст­вует проявлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохра­нение продукции глюкозы на стабильном уровне (см. рис. 10—23). Поскольку при приеме смешанной пищи не изменяется содержа­ние глюкагона (см. рис. 10—13), можно предположить, что глю­кагон в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии глав­ным образом при потреблении мяса.

В отличие от инсулина, влияние которого на различные тка­ни-мишени продолжается до тех пор, пока не возникнет гипо­гликемия, глюкагон оказывает лишь кратковременное действие на печеночную продукцию глюкозы, продолжающееся всего 30—

Рис. 10—22. Стимулирующее влияние глюкагона на продукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здорового человека. Физиологиче­ская гиперглюкагонемия вызывает быстрое повышение печеночной про­дукции глюкозы. Однако этот эффект является кратковременным, сохра­няясь в течение менее 45 мин. Стимулирующее действие глюкагона на про­дукцию глюкозы, таким образом, определяется не абсолютной его концен­трацией, а изменениями последней (по Felig P. et al., Diabetes, 1976, 25, 1901). 1 — глюкоза: 2 — инсулин.

60 мин (см. рис. 10—22) [84]. Однако, если по достижении дан­ного уровня глюкагона в плазме произойдет его дальнейшее по­вышение или снижение, то соответственно повысится или снизит­ся продукция глюкозы. Таким образом, глюкагон влияет на метаболизм глюкозы в печени путем изменения своего уровня, а не абсолютной концентрацией. Следовательно, печень сохраняет чув­ствительность к изменениям уровня глюкагона в крови, но эф­фект любого данного изменения этого уровня оказывается крат­ковременным, продолжаясь обычно 60 мин или менее [87].

Рис. 10—23. Влияние приема белковой пищи на уровень инсулина и глю­кагона в плазме, а также на спланхническую (печеночную) продукцию глюкозы у здорового человека. Повышение содержания глюкагона, вызы­ваемое белковой пищей, необходимо для поглощения и анаболической ути­лизации содержащихся в ней аминокислот (см. рис. 19—9) (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L. J., Clin. Invest., 1976, 58, 761).

Учитывая противоположность эффектов инсулина и глюкагона на печень, а также тот факт, что глюкоза подавляет секрецию глюкагона, но стимулирует секрецию инсулина, Unger и соавт. постулировали, что общий углеводный гомеостаз управляется не концентрацией каждого из этих гормонов порознь, а молярным соотношением инсулин/глюкагон (И/Г) [88, 89]. Применимость датой гипотезы к целому организму была поставлена под серьез­ное сомнение Sherwin и соавт., проводившими исследования с инфузией физиологических доз глюкагона. Эти исследования по­казали, что повышение глюкагона в плазме до уровня 300— 400 пг/мл (сопоставимого с наблюдающимся при различных гиперглюкагонемических состояниях) не изменяет толерантности к глюкозе у здоровых лиц. Таким образом, несмотря на выраженное уменьшение соотношения И/Г (с 34:1 до 6:1), изменений толе­рантности к глюкозе не появляется [84]. Это означает, что глю­кагон может нарушать глюкозотолерантность только либо в усло­виях абсолютной недостаточности инсулина, либо при введении его в фармакологических дозах, либо, наконец, при глюкагонпродуцирующей опухоли (глюкагонома). Кроме того, хотя введение глюкозы в норме подавляет секрецию глюкагона, но пока секреция инсулина остается в пределах нормы, сохранение нормальной скорости исчезновения глюкозы из крови не требует гипоглюкагонемии [90, 91].

Помимо влияния на углеводный обмен, глюкагон участвует и в регуляции кетогенеза. В печени крыс, получавших физиологи­ческие дозы глюкагона, повышается продукция кетоновых тел из жирокислотных предшественников [15]. In vivo гиперкетонемия может встречаться и при отсутствии глюкагона, как, например, у больных с удаленной поджелудочной железой [81]. Однако у больных инсулинодефицитным диабетом гиперглюкагонемия еще больше увеличивает кетогенную способность печени (см. рис. 10—8).

Эффекты глюкагона, заключающиеся в повышении уровня са­хара в крови и кетоза, целиком определяются его действием на печень. При физиологических приростах уровня глюкагона не из­меняются ни периферическое (внепеченочное) поглощение глю­козы, ни липолиз. Первый этап действия глюкагона на печень это — его связывание с рецепторами клеточной мембраны. Пока не ясно, однако, является ли рецепторный уровень существенным для модуляции действия этого гормона.

Вторым медиатором эффекта глюкагона служит повышение содержания цАМФ. Это происходит путем стимуляции гормон­чувствительной аденилатциклазы в плазматической мембране. По­вышение уровня цАМФ «запускает» реакцию фосфорилирования, приводящего к повышению активности ключевого фермента гли­когенолиза — фосфорилазы и одновременному торможению гли­когенсинтетазы (см. рис. 10—3). Что касается глюконеогенеза, то чувствительный к глюкагону этап этого процесса расположен на уровне превращения пирувата в фосфоенолпируват (см. рис. 10—4).

Введение глюкагона снижает уровень калия и кальция в сы­воротке крови, секрецию соляной кислоты и ферментов подже­лудочной железы, повышает секрецию гормона роста и увели­чивает сократимость миокарда. Однако все эти эффекты требу­ют фармакологических доз гормона.

РАЗРУШЕНИЕ

В отличие от инсулина глюкагон разрушается в основном не в печени, а в почках. Вследствие этого уровень глюкагона в плаз­ме при уремии повышается, несмотря на отсутствие его гипер­секреции [84]. Элиминация глюкагона почками обычно превыша­ет его фильтрацию, что указывает на роль перитубулярного по­глощения в его почечном клиренсе. Снижение распада глюкагона является также основной причиной гиперглюкагонемии, наблю­даемой при кратковременном (3-дневном) голодании [84]. Хотя гиперглюкагонемия наблюдалась и при циррозе печени, особенно сопровождающемся в воротной системе гипертензией, главной причиной повышения уровня глюкагона в плазме у таких боль­ных является не торможение распада, а повышение его секреции [92].

КАТЕХОЛАМИНЫ

Как уже говорилось, повышенная секреция адреналина и норад­реналина тормозит глюкозозависимую секрецию инсулина через a-адренергический механизм. Однако наблюдения, проведенные за больными с травмой шейного отдела спинного мозга, показывают, что исходный уровень катехоламинов в плазме и активность сим­патической нервной системы не играют существенной роли в ре­гуляции исходной и глюкозозависимой секреции инсулина в со­стоянии покоя.

Помимо изменения секреции инсулина, катехоламины повышают уровень сахара в крови еще по меньшей мере с помощью четырех механизмов: 1) стимулируя гликогенолиз и глюконеоге­неза 2) тормозя опосредованное инсулином поглощение глюкозы; 3)         повышая липолиз; 4) стимулируя секрецию глюкагона.

Гликогенолитический эффект адреналина значительно превос­ходит соответствующий эффект норадреналина и проявляется не только в печени, но и в мышечной ткани. Поскольку в мыш­цах отсутствует глюкозо-6-фосфатаза, распад гликогена в них приводит к повышению уровня сахара в крови лишь через ряд опосредующих механизмов. Повышенный гликогенолиз в мышце, сопровождаясь ускорением гликолиза, обусловливает высво­бождение лактата. Последний переносится в печень, где выступа­ет в роли субстрата глюконеогенеза. Гликогенолитический эффект адреналина в мышечной ткани опосредуется b-адренергическими рецепторами и повышением уровня цАМФ (см. рис. 10—3). В пе­ченочной ткани, однако, гликогенолиз не обязательно опосреду­ется b-адренорецепторами, а может «запускаться» через a-адрепорецепторы [6]. Как и в отношении глюкагона, стимулирующий эффект адреналина на продукцию глюкозы весьма непродолжи­телен [93].

Адреналин не только стимулирует распад гликогена, но и препятствует опосредованному инсулином поглощению глюкозы.

Физиологическое повышение уровня адреналина в плазме (500 пг/мл) на 60—90% снижает скорость исчезновения глюко­зы на фоне прироста содержания инсулина в плазме после еды (100 мкЕД/мл) [94]. Этот эффект опосредуется b-адренорецепторами. Препятствующее инсулиновому эффекту действие адрена­лина наблюдается также при минимальных приростах его уровня (25—50 пг/мл), сравнимых с теми, которые встречаются при лег­ких вирусных заболеваниях и недостаточны для торможения сек­реции инсулина [48]. Снижение клиренса глюкозы (отношение скорости элиминации глюкозы к ее уровню в плазме), вызывае­мое адреналином, и обусловливает, что он обладает гораздо боль­шим гипергликемизирующим эффектом, чем сравнимые дозы глю­кагона, хотя последний заметнее увеличивает продукцию глюкозы [95].

Адреналин является мощным липолитическим агентом так как он стимулирует гормончувствительную липазу в жировой ткани. Снижение поглощения глюкозы, вызываемое адреналином, огра­ничивает также доступность глицерин-3-фосфата для эстерифи­кации СЖК.

В отличие от тормозящего действия на секрецию инсулина адреналин стимулирует секрецию глюкагона. Гипергликемизиру­ющий эффект адреналина ослабляется в условиях предотвращения гиперглюкагонемии путем одновременного введения соматостати­на. Однако этот эффект соматостатина сохраняется и при введе­нии глюкагона в замещающих дозах, что указывает на способ­ность соматостатина снижать печеночную реакцию на адреналин и независимо от присутствия глюкагона [96].

Основными стимулами секреции катехоламинов и повышения активности симпатической нервной системы являются физическая нагрузка, травма, лихорадка, хирургические вмешательства и ги­погликемия. Гомеостатические реакции на гипогликемию зависят от интактности симпатической нервной системы и ослабляются, хотя и не полностью исчезают, у больных с удаленными надпочечниками [97].

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

После классических экспериментов Long и Lukens, проведенных в 30-х годах, выяснилось, что продукты секреции коркового слоя надпочечников обладают диабетогенным действием. При после­дующих исследованиях Long и сотр. обнаружили способность. надпочечниковых кортикостероидов стимулировать глюконеогенез. что и определило появление термина «глюкокортикоиды». Эти гормоны стимулируют протеолиз, повышая одновременно глюконеогенез и образование гликогена.

Глюкокортикоиды повышают уровень сахара в крови и за счет снижения чувствительности мышечной и жировой ткани и инсулиновой стимуляции поглощения глюкозы. По крайней мере отчасти этот эффект глюкокортикоидов опосредуется снижением связывания инсулина с его рецепторами [98]. Противоинсулиновый эффект кортизола сопровождается обычно повышением уров­ня инсулина в сыворотке крови. Так, при синдроме Кушинга спонтанного или ятрогенного происхождения характерными симп­томами являются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Разовьется ли у таких больных диабет, зависит отчасти от спо­собности их островковой ткани секретировать инсулин в количе­ствах, соответствующих потребностям их инсулинорезистентных тканей.

В отличие от противоинсулинового действия адреналина, ко­торое проявляется в течение нескольких минут, эффекты глюко­кортикоидов для своего полного развития требуют нескольких часов или дней. Такое развитие эффекта во времени свидетельствует о его опосредованности через изменение синтеза различных белков, принимающих участие в транспорте и метаболизме глюкозы.

ГОРМОН РОСТА

Гормон роста снижает утилизацию глюкозы, способствуя одновременно образованию белка и стимулируя липолиз. Антагони­стические влияния гормона роста на стимуляцию инсулином по­глощения глюкозы могут опосредоваться изменением рецепторов инсулина [70]. Как правило, b-цитотропный эффект гормона рос­та приводит к соответствующему повышению уровня инсулина, так что толерантность к глюкозе остается в пределах нормы. Од­нако при достаточно больших количествах гормона роста, будь то гипофизарного или экзогенного происхождения, или в услови­ях нарушения секреции инсулина (например, при генетической предрасположенности к диабету) концентрация глюкозы в крови может достигать патологических уровней, а ранее существующий диабет может приобрести более тяжелое течение.

Уровень глюкозы в крови при голодании у карликов с дефи­цитом гормона роста снижается резче, чем у здоровых лиц [99]. Таким образом, гормон роста играет важную роль в поддержа­нии исходной концентрации глюкозы в крови (эффект «глюкостата»).

В отличие от противоинсулинового действия длительного или повторного введения гормона роста ранняя острая реакция на т от гормон характеризуется уменьшением уровня глюкозы в крови и другими инсулиноподобными эффектами. Это действие гормона роста может определяться продукцией под его влиянием вторичных соединений, названных вначале сульфирующим фак­тором, а позднее идентифицированных в качестве семейства ве­ществ — соматомединов. Соматомедины опосредуют стимулирую­щее влияние гормона роста на синтез белка и рост. В настоящее время имеются надежные доказательства тесной связи или иден­тичности соматомединов компоненту плазмы, обладающему инсу­линоподобной активностью, но не подавляемому антителами к инсулину и растворимому в кислом этаноле (НИПАр). Показано также, что при стрептозотоциновом диабете у крыс соматомединовая активность сыворотки снижается и что это снижение пре­дупреждается или ликвидируется при инсулинотерапии. Таким образом, отставание в росте при диабете может быть связано со снижением активности соматомединов [100].

НЕПОДАВЛЯЕМАЯ ИНСУЛИНОПОДОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

До появления методов радиоиммунологического анализа инсулин в сыворотке определяли in vitro по поглощению глюкозы эпидидимальной жировой тканью или диафрагмой крыс. Последующие определения показали, что только 10% от общей инсулиноподоб­ной активности, находимой с помощью биологических методов, со­ответствует истинному инсулину поджелудочной железы, судя по результатам применения радиоиммунологических методов. Остальная присутствующая в крови инсулиноподобная активность со­хранялась после панкреатэктомии или при добавлении инсули­новых антител и поэтому получила название неподавляемой инсу­линоподобной активности (НИПА). По растворимости в кислом этаноле были выделены два компонента НИПА: НИПАр — мень­ший компонент, растворимый в кислом этаноле, и НИПАн — бо­лее крупный полипептид (с молекулярной массой приблизитель­но 100 000), не растворимый в кислом этаноле.

Недавно НИПАр была очищена в большей степени, причем оказалось, что она состоит из двух полипептидов (с молекуляр­ной массой около 7500), обладающих инсулиноподобной стиму­лирующей рост активностью на фибробластах куриного эмбриона (ускорение размножения клеток и синтеза ДНК), и поэтому получили название инсулиноподобных факторов роста I и II (ИФР I и II) [101]. Неожиданной находкой оказалась широкая гомо­логия между ИФР I и II, с одной стороны, и первичной струк­турой А- и В-цепей инсулина, с другой. (рис. 10—24). Отмечена также гомология третичных структур, за счет чего и происходит перекрестная реякпист с, инсулиновыми рецепторами..

В жировой ткани ИФР I и II проявляют 1/60 долю биологи­ческой активности инсулина и действуют за счет своего слабого сродства к инсулиновым рецепторам. В отличие от этого в мыш­це и фибробластах их активность более высока и опосредуется взаимодействием с собственными рецепторами ИФР.

Синтез ИФР происходит в печени и контролируется секреци­ей гормона роста. Уровень ИФР в плазме снижается при гипо­питуитаризме и повышается при акромегалии. Кроме того, как уже отмечалось, ИФР очень близки или идентичны соматомединам — семейству соединений, выступающих в роли медиаторов действия гормона роста на различные клетки-мишени. Как и со­матомедины, ИФР I и II стимулируют поглощение сульфата хрящевой тканью (являясь «сульфирующими факторами»), обладают митогенной активностью, и их синтез зависит от присутствия гормона роста. Выяснение первичной структуры соматомединов должно помочь точной оценке их близости к ИФР I и II.

Рис. 10—24. Первичная структура проинсулина человека (ПИЧ) и инсулино­подобных факторов роста (ИФР) I и II. Участки, ограниченные сплошными линиями, включают одинаковые аминокислотные остатки в ИФР I и II; участки, ограниченные пунктирными линиями, включают аминокислотные остатки, одинаковые в ПИЧ и ИФР I и/или II (по Zapf J. et al., Metabolism, 1978, 27, 1803).

Предполагалось, что гипогликемия у больных с внепакреатическими опухолями в отсутствие повышения радиоиммунологически определяемого инсулина обусловлена НИПАр [102]. Однако с помощью более специфических методов определения эти данные подтвердить не удалось [101].

ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ПОЛИПЕПТИД

В 1975 г. Chance и соавт, сообщили об экстракции кислым эта­нолом из поджелудочной железы человека с последующим выде­лением из этих экстрактов соединения, состоящего из 36 амино­кислотных остатков. С помощью иммуногистохимических иссле­дований это вещество, названное панкреатическим полипептидом, было найдено в островковых клетках, отличающихся от a-, b- и D-клеток. Применив радиоиммунологический метод, Floyd и сотр. показали, что прием белковой пищи, голодание, физическая на­грузка и гипергликемия способствуют увеличению содержания этого полипептида в плазме. Повышение его уровня наблюдали также при диабете и у больных с инсулиномами [103]. Физио­логические эффекты панкреатического полипептида в обмене ве­ществ пока не установлены.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ И КОНТРРЕГУЛЯТОРНЫЕ ГОРМОНЫ

Большое число гормонов, влияющих на обмен энергетических субстратов в организме, можно подразделить на способствующие либо накоплению, либо расходованию энергии. В этом отношении уникальная роль принадлежит инсулину, поскольку он способст­вует накоплению всех основных видов энергетических веществ (глюкоза, жир и белок). В отличие от него адреналин, глюкагон, кортизол, гормон роста и тиреоидный гормон способствуют расхо­дованию запасов жира, гликогена и/или белка в организме. Эти гормоны можно классифицировать также с точки зрения влияния глюкозы плазмы на их секрецию по принципу обратной связи и с позиций их действия на гликемию. Инсулин — единственный гормон, на секрецию которого влияют нормальные ежемоментные колебания уровня сахара в крови (см. рис. 10—13) и который вызывает снижение последнего. Напротив, каждый из «энерго­расходующих» гормонов (за исключением тиреоидного) вызывает повышение уровня сахара в крови. Кроме того, повышение их секреции требует либо явной гипогликемии, либо вмешательства сигналов, не имеющих прямого отношения к изменению уровня глюкозы в крови (например, прием белковой пищи, физическая нагрузка, стресс). В отношении контроля за гликемией инсулин обычно рассматривают как главный регуляторный гормон, тогда как глюкагон, катехоламины, кортизол и гормон роста называют общим термином «контррегуляторные гормоны» [104] (табл. 10—6). Повышающее гликемию действие контррегуляторных гормонов может отражать их прямое влияние на метаболизм гликогена и/или глюконеогенез или влияние, препятствующее ин­сулиновой стимуляции поглощения глюкозы (см. табл. 10—6).

Таблица 10—6. Регуляторные и контррегуляторные гормоны в контроле за гликемией

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИМИ СУБСТРАТАМИ И ГОРМОНАМИ

Регуляция обмена веществ в организме в норме основана не толь­ко на контролируемых ферментами метаболических путях и раз­нообразии гормональных сигналов, но и на тонко координирован­ных субстрат-гормональных взаимодействиях. Последние легче всего понять, проанализировав изменения, возникающие в при­сутствии субстратов (состояние сытости), потребности в субстра­тах (голодание, физическая работа) или нарушения равновесия субстратов («стрессорная» гипергликемия). Однако перед анали­зом развивающихся нарушений необходимо рассмотреть нормаль­ный состав тела (т. е. запасы субстратов) и условия при исход­ном состоянии.

СОСТАВ ТЕЛА

Из калорий, входящих в состав типичной диеты американцев или европейцев, 40—45% приходится на долю углеводов, 40% — на долю жира и 15—20% —на долю белка. Однако состав тела человека сильно отличается от состава потребляемой пищи (табл. 10—7). В виде углеводов накапливается незначительное количество калорий. Совместная калорическая ценность гликоге­на печени (70 г), мышц (200 г) и глюкозы, циркулирующей в крови (2G г), составляет приблизительно 1100 ккал, что сущест­венно ниже общих суточных калорических затрат даже в исход­ном состоянии. Тем не менее гликоген печени служит важным источником углеводов, идущих на покрытие потребности мозга в исходном состоянии и потребности мышц при работе (см. ни­же). С позиций целесообразности ограниченность углеводных за­пасов оправдана не только их низкой калорической ценностью (4 ккал/г по сравнению с 9 ккал/г для жира), но и необходи­мостью высокого содержания тканевой воды, входящей в состав запасов гликогена (4 мл/г).

Таблица 10—7. Состав тела и энергетические резервы у здорового человека с массой тела 70 кг

Наибольшие резервы энергетических субстратов в организме представлены жиром, накопленным в виде триглицеридов. В от­сутствие ожирения запасы жира у человека составляют 20% от общей массы тела и содержат 130000—140000 ккал, т. е. 80% от общего запаса энергетических субстратов в организме. Этого количества калорий могло бы хватить для покрытия исходных потребностей в калориях в течение приблизительно 2 мес. У туч­ных людей жировая ткань может запасать более 500000 ккал. Независимо от степени ожирения жир несомненно служит наи­более расходуемым и наиболее богатым источником энергетиче­ских субстратов для человека.

Основным источником белка в организме является мышечная ткань, в которой накапливается 10 кг (исключая тканевую воду) или 40 000 ккал. В силу роли белка в строении тела, мышечном сокращении и катализе (ферменты), уменьшение его количества на 30—50% оказывается несовместимым с жизнью, несмотря на сохранение остаточной поддающейся мобилизации жировой тка­ни. Смерть при голодании наступает не от гипогликемии, а от истощения белковых запасов — прекращения функционирования дыхательной мускулатуры, что ведет к терминальной пневмонии.

При анализе гомеостатических реакций на потребность в энер­гетических веществах особую важность приобретает рассмотрение их взаимопревращений в организме. Белки организма (т. е. со­ставляющие их аминокислоты, кроме лейцина) легко превраща­ются в глюкозу (глюконеогенез). По мере истощения запасов гликогена в печени снабжение углеводами тканей, облигатно за­висимых от глюкозы (например, мозг), не прекращается. С дру­гой стороны, жирные кислоты, содержащие четное число угле­родных атомов (на долю которых приходится более 95% всех жирных кислот, накопленных в виде триглицеридов), не могут превращаться в глюкозу, так как ткани млекопитающих лишены ферментов, необходимых для глюконеогенеза из ацетил-СоА. Та­ким образом, в условиях окончательного исчерпания запасов глю­козы (окисление ее в мозге), требующего восполнения ее уровня за счет глюконеогенеза, обязательно происходит истощение бел­ковых запасов.

ИСХОДНОЕ СОСТОЯНИЕ

Исходное состояние натощак представляет собой переход от со­стояния сытости к состоянию голодания и может сохраняться в течение 6—12 ч после приема пищи (рис. 10—25). Хотя этот интервал и не отражает стабильного состояния, но тем не менее он является легко установимой точкой отсчета различных откло­нений. В исходных условиях из жировой ткани высвобождаются жирные кислоты для удовлетворения энергетических потребно­стей мышц, сердца и паренхиматозных органов (печень, почки). Дыхательный коэффициент мышцы в покое близок к 0,7, что сви­детельствует об окислении ею практически только жира. Углеводы утилизируются главным образом мозгом, в котором окисляет­ся глюкоза до конца со скоростью 125 г/сут. Меньшие количества глюкозы утилизируются покоящейся мышцей и облигатно анаэробными тканями, такими, как форменные элементы крови и мозговой слой почек (рис. 10—26).

Рис. 10—25. Характер утилизации субстратов мышцами при физической нагрузке различной продолжительности. В первые несколько минут работы главным «топливом», используемым для образования АТФ, служит мышеч­ный гликоген (1). Между 10-й и 40-й минутой работы по 40% всех окисляе­мых субстратов приходится на долю приносимых с кровью глюкозы и сво­бодных жирных кислот (СЖК). Затем (т. е. при очень длительной работе) происходит прогрессивное увеличение утилизации СЖК (2) и снижение поглощения глюкозы (3) из крови. Хотя мышечный гликоген играет не­большую роль в качестве утилизируемого «топлива» при длительной рабо­те, его полное истощение сопровождается развитием утомления.

Если в утилизации глюкозы принимают участие несколько тканей, то продукция ее ограничена печенью. Поддержание эугликемии зависит от высвобождения глюкозы печенью со скоростью, равной скорости ее утилизации в мозге и периферических тка­нях вместе (150—250 г/сут, 2—3 мг/кг в 1 мин, 6—10 г/ч). При­мерно 15% глюкозы, высвобождаемой после ночного голодания, образуется из гликогена, остальное количество — при глюконео­генезе из лактата, аланина и в меньшей степени пирувата и глицерина [10]. При полном отсутствии продукции глюкозы в печени уровень сахара в крови должен был бы снизиться вдвое в течение 40—60 мин. Поступление жирных кислот в печень приводит к образованию кетоновых тел. Однако скорость кетоге­неза в исходном состоянии может обеспечить только не превы­шающий 0,5 мМ уровень кетокислот в крови.

Гормональным сигналом, позволяющим начаться гликогено­лизу, глюконеогенезу и кетогенезу, в исходном состоянии служит снижение уровня инсулина в плазме с 30—100 мкЕД/мл (в со­стоянии сытости) до 10—20 мкЕД/мл. Таким образом, утилизация

Рис. 10—26. Кругооборот глюкозы в состоянии покоя (после ночного голо­дания) у здорового человека. Единственным местом продукции глюкозы за счет гликогенолиза (75%) и глюконеогенеза (25%) является печень. Главным местом утилизации глюкозы, потребляющим ее со скоростью 100—150 г/сут, является мозг. Меньшие количества глюкозы поглощаются форменными элементами крови и покоящейся мышцей, служащей источ­ником предшественников глюкозы в виде аланина и интермедиатов глико­лиза—лактата и пирувата. Небольшие количества глицерина для глюко­неогенеза поставляются адипоцитами. глюкозы в исходном состоянии не зависит от инсулина и почти полностью происходит в мозге. С другой стороны, сохранение исходного Уровня инсулина (и исходной скорости его секреции 0,25—1,5 ЕД/ч) удерживает продукцию глюкозы и кетоновых тел на уровне, не превышающем скорости их утилизации, что предотвращает развитие гипергликемии и гиперкетонемии. При уменьшении скорости секреции инсулина (например, при юве­нильном диабете) или в условиях гормональных изменений, пре­пятствующих действию исходного уровня инсулина (см. ниже, раздел «Стрессорная гипергликемия»), концентрация глюкозы и кетоновых тел в крови увеличивается.

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ СУБСТРАТЫ: СОСТОЯНИЕ СЫТОСТИ

Гормональная реакция на состояние сытости отчасти определя­ется характером потребленного субстрата (табл. 10—8). При по­треблении чистой глюкозы начинается мультигормональная реак­ция, включающая повышение уровня инсулина и снижение со­держания глюкагона и гормона роста. При потреблении чистого белка мультигормональная реакция включает в себя повышение уровня не только инсулина, но и глюкагона и гормона роста. В отличие от этого при потреблении смешанной пищи (обычная

Таблица 10—8. Гормональная реакция на изменение содержания энергетических субстратов или потребности в них

Примечание, ­ — повышение секреции; ¯ — снижение секреции; ± — отсут­ствие изменений. диета) увеличивается содержание только инсулина. Независимо от потребляемого субстрата повышение уровня инсулина служит ключевым сигналом, изменяющим метаболизм в состоянии сыто­сти за счет стимуляции поглощения клетками глюкозы, амино­кислот или того и другого вместе и за счет торможения липоли­за. Если повышение содержания инсулина не сопровождается повышением уровня глюкагона (прием глюкозы или смешанной пищи), выход глюкозы из печени тормозится и начинает преоб­ладать поглощение ее печенью. Одновременное снижение уровня гормона роста может усиливать антилиполитические эффекты инсулина. При увеличении содержания как инсулина, так и глю­кагона (прием белка) скорость выхода глюкозы из печени сохра­няется на исходном уровне (см. рис. 10—23). Значение этого феномена обусловливается тем, что потребленный белок сам по себе не может удовлетворить энергетические потребности мозга. Следует помнить, что прием пищи не приводит к внезапным из­менениям секреции катехоламинов или кортизола (см. табл. 10—8).

ПОТРЕБНОСТЬ В ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ СУБСТРАТАХ

Голодание

Если исходное состояние не изменится (потребление пищи), то метаболические реакции прогрессируют до уровня, характер­ного для голодания (см. главу 11). Основными гормональными сигналами, определяющими характерные для голодания наруше­ния обмена, служат снижение уровня инсулина и (в меньшей степени) повышение уровня глюкагона. Прогрессирующее умень­шение содержания инсулина обусловливается небольшим сниже­нием уровня глюкозы в крови, но может «запускаться» и кало- рическим дефицитом как таковым [105]. Гипоинсулинемия при­водит к усилению липолиза и стимуляции окисления жирных Кислот в печени, вследствие чего прогрессивно усиливается кето­генез. Отток аминокислот из мышцы (особенно аланина), а так­же глюконеогенез в печени стимулируются. Это поддерживает продукцию глюкозы в печени, несмотря на то что запасы гликогена в ней истощаются в течение 24 ч.

При очень длительном голодании (5—6 нед) скорость глю­конеогенеза и утилизации глюкозы заметно снижается. В этих условиях важным субстратом для мозга становятся кетоновые те­ла(заменяющие глюкозу), что может служить сигналом для снижения скорости распада белка и высвобождения аланина в мышцах [106]. Хотя при голодании уровень гормона роста по­вышается, это повышение транзиторно и не является существен­ным для липолитической или кетогенной реакции.

Физическая нагрузка

Как в сытом, так и в голодном состоянии работа мышц обуслов­ливает резкое повышение потребности в энергетических субстра­тах. Какой субстрат (углеводы или жир) будет использоваться главным образом, зависит как от продолжительности, так и от интенсивности выполняемой работы [107] (см. рис. 10—25). При очень кратковременной физической нагрузке (бег на короткие дистанции, продолжающийся всего несколько минут) основным утилизируемым субстратом является гликоген мышц. При более длительной нагрузке, продолжающейся в течение 1—2 ч, 40% или более используемых субстратов приходится на долю глюко­зы, поступающей с кровью. Скорость поглощения глюкозы мыш­цей превышает уровень ее в покое в 40 раз, тогда как общий кругооборот глюкозы в организме может увеличиться в 3—4 ра­за. При продолжительной работе зависимость мышечной энерге­тики от глюкозы прогрессивно снижается, а утилизация жира усиливается.

Стимулирующий эффект физической нагрузки на утилизацию глюкозы проявляется на фоне уменьшения концентрации инсу­лина. Мультигормональная реакция на работу (см. табл. 10—8), таким образом, направлена в основном на создание среды, бла­гоприятствующей печеночному гликогенолизу и глюконеогенезу, а также липолизу. Подробнее реакция на физическую нагрузку обсуждается далее в разделе «Лечение диабета».

Гипогликемия

При резком снижении уровня глюкозы в крови вследствие экзо­генного введения инсулина немедленно появляется необходимость в восстановлении ее уровня, иначе могут произойти необратимые нарушения функций мозга (см. главу 11). Гомеостатическая ре­акция включает резкое повышение секреции всех контррегуля­торных гормонов и торможение секреции эндогенного инсулина (см. табл. 10—8). В результате через 15—30 мин после одномо­ментной инъекции инсулина наблюдается прекращение его ин­гибиторного действия на продукцию глюкозы в печени. Само по себе снижение уровня глюкозы в крови независимо от повышения уровня контррегуляторных гормонов может играть роль в лик­видации действия инсулина на печень [108].

НАРУШЕНИЕ РАВНОВЕСИЯ МЕЖДУ СУБСТРАТАМИ И ГОРМОНАМИ

Стрессорная гипергликемия

Гормональная реакция, характерная для острой потребности в энергетических субстратах (снижение уровня инсулина, повыше­ние уровня глюкагона, катехоламинов, кортизола и гормона рос­та), иногда наблюдается и в отсутствие голодания, физической нагрузки или гипогликемии. У больных с различными видами стресса (обширные ожоги тела, сложные переломы, сепсис и др.) часто отмечают повышение уровня контррегуляторных гормонов и низкую концентрацию инсулина в плазме. В отсутствие стиму­лов к утилизации глюкозы (например, работа) такие гормональ­ные нарушения обусловливают повышение уровня сахара в кро­ви («стрессорная гипергликемия»). Этот феномен определяется избыточной продукцией, а также снижением утилизации глюко­зы и является следствием синергического взаимодействия различ­ных контррегуляторных гормонов [95, 104]. Так, если глюкагон, адреналин или кортизол при изолированном повышении их уров­ня вызывают лишь небольшое повышение содержания глюкозы в крови, то эффект мультигормональной реакции значительно превышает сумму их изолированных воздействий (рис. 10—27). В основе синергизма лежит тот факт, что, хотя кортизол сам по себе слабо влияет на продукцию глюкозы, он превращает крат­ковременные печеночные эффекты повышенного уровня глюкаго­на и адреналина в стойкую гиперпродукцию глюкозы. Кроме того, адреналин, угнетая секрецию инсулина и обладая антагонистиче­скими свойствами по отношению к инсулину, увеличивает гипер­гликемическую реакцию путем торможения утилизации глюкозы. Если уровень инсулина уже снижен, что бывает при диабете, эффект такой мультигормональной реакции заключается в усу­гублении диабетического состояния.

содержание   ..  20  21  22  23   ..