содержание   ..  20  21  22   ..

ДЕЙСТВИЕ ИНСУЛИНА

Инсулин представляет собой основной фактор, контролирующий накопление и метаболизм поступающих в организм энергетиче­ских субстратов. Секреция инсулина после еды облегчает погло­щение, утилизацию и накопление глюкозы, жира и аминокислот. Напротив, снижение циркулирующего инсулина приводит к мо­билизации эндогенных энергетических субстратов и снижает вса­сывание поступающих пищевых веществ. Действие инсулина за­трагивает все главные энергетические субстраты — углеводы, белки и жиры и реализуется в основном в печени, мышцах и жировой ткани. В каждой из них инсулин оказывает как антика­таболическое, так и анаболическое действие, усиливающее друг друга (табл. 10—4).

Таблица 10—4. Действие инсулина

Обмен углеводов

С количественной точки зрения, наиболее важным объектом дей­ствия инсулина в ликвидации гипергликемии, создаваемой перо-тральной нагрузкой глюкозой, является печень [58]. Поскольку глюкоза всасывается в воротной системе, постольку перифериче­ские ткани смогут поглотить только то ее количество, которое попадает из сосудов брюшной полости в системную циркуляцию. В течение 3 ч после приема 100 г глюкозы примерно 60 г ее поглощается печенью и используется на синтез гликогена и обра­зование триглицеридов. Общее количество глюкозы, не захвачен­ной за это время печенью (40 г), превышает исходную скорость выхода глюкозы из печени только на 15 г. Таким образом, общее количество глюкозы для инсулинозависимой утилизации на пе­риферии (т. е. вне печени) составляет лишь 15% от принятой дозы.

В условиях потребления смешанной пищи уровень глюкозы в крови у здорового человека колеблется в течение 24 ч не больше  чем на 30—40 мг/100 мл (см. рис. 10—13). Столь «тонкая на­стройка» регуляции глюкозы в крови обусловлена крайней чув­ствительностью печени к небольшим изменениям секреции ин­сулина. При повышении уровня глюкозы в крови всего на 10— 15 мг/100 мл уровень инсулина на периферии повышается на 60—100%, что приводит к полному прекращению выхода глюко­зы из печени (т. е. экономии печеночного гликогена) без стиму­ляции утилизации глюкозы на периферии [33]. Таким образом,, по сравнению с печенью мышцы и жировая ткань играют отно­сительно небольшую роль в элиминации глюкозы при значитель­ных сахарных нагрузках и гораздо менее, чем печень, чувствительны к небольшим изменениям уровня инсулина в плазме. Од­нако при высокой периферической гиперинсулинемии поглощение глюкозы жировой и мышечной тканью способствует минимизации колебаний уровня глюкозы в системном кровотоке.

Ввиду проницаемости гепатоцитов для глюкозы поглощение сахара печенью не лимитирует скорость процесса. Первый по­тенциальный пункт контроля локализуется в начале метаболизма глюкозы, при ее фосфорилировании в глюкозо-6-фосфат. Как уже отмечалось, фосфорилирование в печени происходит под влия­нием двух ферментов — гексо- и глюкокиназы. Гексокиназа при нормальных физиологических концентрациях глюкозы уже в зна­чительной степени насыщена. С другой стороны, активность глю­кокиназы достигает всего половины насыщения при увеличении глюкозы в крови до 180 мг/100 мл. Поглощение глюкозы печенью может «подстраиваться» к меняющимся концентрациям сахара в крови за счет изменения глюкокиназной активности. Активность этого фермента зависит от присутствия инсулина и относительна высокоуглеводной диеты.

Второй важнейший этап гликолиза — это фосфорилирование фруктозо-6-фосфата фосфофруктокиназой. В отсутствие инсулина активность этого фермента снижается, что имеет значение не толь­ко для гликолиза, но и для глюконеогенеза. Снижение фосфо­фруктокиназной активности способствует направлению гликоли­тической последовательности реакций в обратном направлении с образованием фруктозо-1-фосфата и в конце концов глюкозы (см рис. 10—4).

Содержание гликогена в печени больных с диабетическим ацидозом значительно снижено и быстро восстанавливается пocле введения инсулина. Этот эффект инсулина обусловлен его спо­собностью активировать гликогенсинтетазу уже через несколько минут после введения. Накоплению гликогена способствует так­же торможение инсулином фосфорилазы — фермента, катализи­рующего ограничивающий скорость этап разрушения гликогена (см. рис. 10—3).

Инсулин тормозит выход глюкозы из печени не только за счет своего влияния на синтез и распад гликогена, но и за счет ингибиторного действия на глюконеогенез. Ключевой промежуточ­ный этап глюконеогенеза — превращение пирувата в фосфоенолпируват — зависит от пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы (см. рис. 10—4). Последний фермент в? присутствии глюкозы и инсулина ингибируется. Активность пи­руваткарбоксилазы под действием инсулина также снижается, вероятно, вследствие торможения высвобождения и распада жир­ных кислот (см. далее), что ограничивает количество ацетил-СоА. аллостерического активатора пируваткарбоксилазы.

Уже давно предполагали, что влияние инсулина на глюконео­генез не ограничивается регуляцией содержания жирных кислот, а включает также снижение поступления аминокислотных пред­шественников. Более поздние исследования, однако, не сумели подтвердить эту гипотезу. Так, экзогенный инсулин не угнетает высвобождения аланина — главного аминокислотного предшест­венника глюконеогенеза из периферической мышечной ткани. По­добно этому при стимуляции секреции эндогенного инсулина уровень аланина в плазме также не обнаруживает закономерного  снижения. Однако стимулируемая глюкозой секреция инсулина обусловливает снижение поглощения аланина печенью, несмотря на нормальный уровень этой аминокислоты в артериальной кро­ви. Таким образом, большинство данных позволяет заключить, что инсулин регулирует глюконеогенез путем влияния прежде всего на внутрипеченочные процессы, а не на снабжение предшествен­никами [58]. Для торможения глюконеогенеза нужны большие количества инсулина, чем для торможения гликогенолиза. Так, увеличение концентрации инсулина в сыворотке на 60—100% полностью подавляет гликогенолиз, тогда как поглощение алани­на, лактата и пирувата печенью и их превращение в глюкозу при таких небольших приростах уровня инсулина продолжается [33, 59].

Главный вопрос, касающийся общего контроля за метаболиз­мом глюкозы в печени, заключается в оценке относительного зна­чения гиперинсулинемии и гипергликемии в качестве регулятор­ных сигналов. Более 30 лет назад Soskin и Levine постулирова­ли, что основным стимулом, определяющим поглощение или высвобождение глюкозы печенью, является концентрация глюко­зы в крови. Позднее были получены данные в пользу этой гипотезы, свидетельствующие о том, что, во-первых, гликогенсинте­таза и фосфорилаза крайне чувствительны к концентрации глю­козы [4]; во-вторых, гипергликемия, даже в отсутствие изменений концентрации инсулина, тормозит выход глюкозы из перфузируе­мой печени [60], а также из печени человека in vivo [7]; в-треть­их, в отсутствие гипергликемии гиперинсулинемия не вызывает поглощения глюкозы печенью [5]. Другие данные подчеркивают значение именно инсулина в регуляции высвобождения глюкозы печени: 1) у больных с инсулинозависимым диабетом гипергликемия, вызываемая инфузией сахара, не угнетает выход глюкозы из печени [61]; 2) в перфузируемой печени инсулин активирует гликогенсинтетазу даже в отсутствие глюкозы в перфузате [62]; 3) для эффективного подавления продукции глюкозы в печени в условиях повышения уровня инсулина требуются гораздо мень­ший прирост концентрации глюкозы в крови (на 10— 15 мг/100 мл), чем в условиях поддержания концентрации инсу­лина на постоянном уровне (60 мг/100 мл). Позднее было пока­зано, что даже на фоне гипергликемии и гиперинсулинемии по­глощение глюкозы печенью относительно невелико (менее 15% от общей утилизации сахара в организме), если только глюкоза не принята внутрь [5]. Эти наблюдения поднимают вопрос о воз­можности опосредования действия инсулина на печень гормонами желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, все эти данные свидетельствуют о том, что в регуляции баланса глюкозы в печени принимают участие гипер­инсулинемия, гипергликемия и, возможно, сигналы из желудоч­но-кишечного тракта. Повышение уровня инсулина отчетливо увеличивает чувствительность печени к тормозящему влиянию глюкозы на ее печеночную продукцию. Подобно этому повыше­ние концентрации глюкозы облегчает стимуляцию инсулином по­глощения глюкозы печенью и, вероятно, играет существенную роль в этом эффекте. Преобладание поглощения глюкозы печенью становится еще более выраженным при приеме сахара внутрь, а не при внутривенном его введении [5].

В отличие от ситуации с гепатоцитами скорость поглощения глюкозы мышечными клетками при ее физиологических концентрациях в плазме наиболее медленная. Основной эффект инсулина на эту ткань заключается в регуляции транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Кроме того, инсулин повышает активность фосфофруктокиназы, вероятно, вследствие своей спо­собности увеличивать образование АДФ и АМФ, стимулирующих этот фермент, и снижать уровень АТФ, угнетающего его. Главным конечным продуктом глюкозы, поглощаемой неработающей мышцей, является гликоген. Следует подчеркнуть, что поглоще­ние глюкозы работающей мышцей не зависит от увеличения секреции инсулина (см. далее).

Действие инсулина в жировой клетке также сводится прежде всего к стимуляции транспорта глюкозы через клеточную мембрану. Наблюдаются и эффекты в отношении гликогенсинте­тазы и фосфофруктокиназы. Главными конечными продуктами метаболизма глюкозы в жировой клетке являются жирные кис­лоты и a-глицерофосфат. Последний играет важную роль в на­коплении жира, так как обеспечивает присутствие молекулы гли­церина, необходимой для синтеза триглицеридов. Как будет от­мечено, у человека синтез жирных кислот из глюкозы происхо­дит в основном не в жировой -ткани, а в печени (см. рис. 10—6).

Обмен аминокислот и белков

Инсулин увеличивает поглощение большинства аминокислот мышцей. Этот эффект отражает сочетанное стимулирующее действие на транспортные механизмы и синтез белка и тормозящее дейст­вие на катаболизм белка в мышце [63]. Инфузия физиологических количеств инсулина в плечевую артерию человека приводит к уменьшению выхода аминокислот из глубоких тканей предплечья. Этот эффект особенно выражен в отношении аминокислот с раз­ветвленной цепью: лейцина и изолейцина, а также тирозина в фенилаланина. Влияние инсулина на обмен аминокислот в мыш­це, вероятно, лежит в основе его способности снижать уровень аминокислот в системной циркуляции. В отсутствие нужных ко­личеств инсулина, например у больных диабетом с кетоацидозом  наблюдают повышенное содержание в плазме валина, лейцина и изолейцина. Кроме того, в отсутствие адекватных количеств-инсулина снижается поглощение этих аминокислот мышцами пос­ле приема белковой пищи [24, 63]. Таким образом, стимулирую­щий эффект принятого с пищей белка на секрецию инсулина способствует поглощению и анаболической утилизации составля­ющих этот белок аминокислот.

Помимо влияния на синтез белка общий анаболический эф­фект инсулина определяется его способностью тормозить катабо­лизм белка. Инсулин угнетает также окисление аминокислот с разветвленной цепью в мышечной ткани, которое ускоряется при диабете. Таким образом, инсулин увеличивает белковые запасы организма, по меньшей мере, с помощью следующих механизмов 1)      увеличивая поглощение аминокислот тканями; 2) стимулируя; синтез белка; 3) тормозя распад белка; 4) снижая окисление-аминокислот.

Обмен жиров

Повышение уровня инсулина в плазме стимулирует синтез жирных кислот в печени. Это действие складывается из нескольких эффектов инсулина: I) увеличение потока субстратов по пу­ти гликолиза в цикл ТКК повышает уровень цитрата и изоцитрата, стимулирующих липосинтетические пути, особенно активность ацетил-СоА-карбоксилазы; 2) уменьшение доставки СЖК снима­ет тормозное действие их на этот фермент; 3) поскольку инсулин стимулирует утилизацию глюкозы по пентозному пути. увеличи­вается количество восстановленного НАДФ, который служит необ­ходимым донором водорода для многих стадий синтеза жирных кислот; 4) инсулин может оказывать непосредственное стимули­рующее действие на ацетил-СоА-карбоксилазу. Общая способность инсулина стимулировать синтез жирных кислот подчеркивается тем обстоятельством, что у человека липогенез происходит глав­ным образом в печени, а не в жировой ткани. Жирные кислоты, синтезированные в печени, транспортируются затем (в составе

ЛПОНП) в жировую ткань, где они накапливаются в виде три­глицеридов (см. рис. 10—6).

Инсулин ускоряет поглощение жировой тканью циркулирую­щих в крови триглицеридов, образующихся из экзогенных или эндогенных источников, стимулируя липопротеиновую липазу. Кроме того, инсулин является мощным ингибитором гормончув­ствительной липазы в жировых клетках, которая катализирует гидролиз накопленных триглицеридов и высвобождение жирных кислот. Это антилиполитическое действие инсулин оказывает в концентрациях, которые ниже необходимых для влияния на транспорт глюкозы. Кроме того, большая часть глюкозы, поглощаемой жировыми клетками под влиянием инсулина, использу­ется на образование a-глицерофосфата, необходимого для эстери­фикации жирных кислот с синтезом триглицеридов. На синтез жирных кислот in situ расходуется меньшая часть глюкозы, по­глощаемой жировой тканью под влиянием инсулина. «Чистым» результатом антилиполитического, стимулирующего синтез жира и глицерогенного эффектов инсулина является увеличение общего запаса жира в организме.

Помимо своего действия на метаболизм жирных кислот, ин­сулин оказывает выраженное действие на снижение уровня ке­тоновых тел в крови. Образование и накопление кетокислот (бета-оксибутирата и ацетоацетата) является следствием трех раз­ных метаболических процессов: 1) доставки жирных кислот из жировой ткани; 2) окисления в печени СЖК до ацетил-СоА, превращающегося в кетоновые тела (кетогенная способность); 3)  снижения утилизации кетоновых тел периферическими тканями. Как уже отмечалось, инсулин — мощный антилиполитический гормон. Кроме того, он снижает способность печени окислять жирные кислоты независимо от их количества. Это антикетогенное действие инсулина тесно связано, во-первых, с его регули­рующим влиянием на уровень карнитина в печени и, во-вторых, его стимулирующим влиянием на синтез жирных кислот [15]. Окисление жирных кислот в печени усиливается при повышении уровня карнитина, необходимого для переноса жирных кислот через митохондриальную мембрану (с помощью ацилкарнитинтрансферазы) к месту локализации ферментов b-окисления (см. рис. 10—8).

Однако карнитинтрансфераза угнетается малонил-СоА — пер­вым промежуточным продуктом в процессе синтеза жирных кислот из ацетил-СоА. Эффект инсулина заключается в снижении уровня в печени карнитина с одновременным увеличе­нием (в силу стимуляции синтеза жира) уровня малонил-СоА. Конечным результатом служит уменьшение кетогенной способно­сти печени.

Эти эффекты инсулина на мобилизацию и окисление жира сопровождаются его влиянием на утилизацию кетоновых тел. В присутствии инсулина поглощение и окисление кетокислот мышечной тканью ускоряется [64].

Разнообразные влияния инсулина на метаболизм энергетиче­ских веществ в организме усиливают друг друга (см. табл. 10—4). Так, торможение глюконеогенеза сберегает аминокислоты для синтеза белка. Подобно этому угнетение липолиза снижает уро­вень ацетил-СоА, необходимого для стимуляции ферментов глю­конеогенеза. Повышение синтеза жира увеличивает содержание малонил-СоА, который препятствует окислению жирных кислот. Окисление жирных кислот тормозится, кроме того, и антилипо­литическим действием инсулина.

Обмен калия и натрия

Введение инсулина извне или стимуляция секреции эндогенного Инсулина приводит к снижению уровня калия в сыворотке. Этот гипокалиемический эффект инсулина является следствием стиму­ляции поглощения калия мышечной и печеночной тканью, что может происходить независимо от изменений метаболизма глю­козы. Регуляторная роль инсулина в обмене калия наглядно про­является изменениями концентрации калия в сыворотке, сопро­вождающими снижение исходного уровня инсулина. При 50% снижении уровня инсулина натощак, вызываемом введением со­матостатина, концентрация калия в сыворотке увеличивается на 0,5—1,0 мэкв/л [65]. Гиперкалиемический эффект инсулинопении не является следствием изменения обмена калия в почках. Чув­ствительность гомеостаза калия в организме к небольшим коле­баниям секреции инсулина может отчасти объяснять наклонность у больных диабетом к развитию гиперкалиемии в отсутствие уре­мии или ацидоза [66].

Инсулин влияет и на обмен натрия, хотя этот эффект (в от­личие от влияния на калиевый гомеостаз) является следствием изменения секреции катиона в почках. На фоне физиологического повышения уровня инсулина в плазме экскреция натрия с мочой уменьшается в отсутствие изменений скорости клубочковой фильтрации и экскреции альдостерона. Наоборот, угнетение ис­ходной секреции инсулина соматостатином сопровождается 50% увеличением экскреции натрия с мочой [65]. Антинатрийурети­ческий эффект инсулина может лежать в основе отеков, которые иногда появляются у больных диабетом с гипергликемией, при нормализации уровня глюкозы в крови с помощью инсулиноте­рапии. Подобно этому отеки, наблюдаемые при восстановлении питания у голодающих или недоедающих лиц, а также диурез, сопровождающий голодание, отчасти могут быть опосредованы изменением секреции инсулина.

Рецепторы инсулина и механизм его действия

Первым этапом действия инсулина, как и других полипептидных гормонов, является его связывание со специфическими репепторами на плазматической мембране клетки (рис. 10—19). Инсу 

Рис. 10—19. Взаимодействие инсулина с рецептором. Первым этапом дейст­вия инсулина на клетку является его связывание рецептором на клеточной мембране. Это взаимодействие «запускает» один или более пока не иден­тифицированных внутриклеточных процессов (вторые медиаторы?), обус­ловливающих мембранные (увеличение транспорта глюкозы в адипоциты и мышечные клетки) и ферментные (повышение активности гликогенсинте­тазы в печени) эффекты. Инсулинрецепторный комплекс проникает в клет­ку. где подвергается лизосомному разрушению. Необходимо ли проникнове­ние инсулинрецепторного комплекса в клетку для «запуска» внутриклеточ­ных эффектов инсулина (мембранных и ферментных) неизвестно.

 линовый рецептор можно определить как компонент клеточной мембраны, который избирательно распознает и связывает инсу­лин и обладает характеристиками связывания (кинетика, опти­мум рН, специфичность по отношению к аналогам), удовлетво­ряющими требованиям к возможности генерировать сигнал, обус­ловливающий биологическую реакцию [67]. Хотя химическая структура инсулинового рецептора точно не известна, считают, что он представляет собой гликопротеин с молекулярной массой от 75 000 до 300 000. Физиологической сущностью инсулинового рецептора является специфичность, с которой он связывает гормон, и тесная зависимость действия гормона от этого связывания. При изучении 40 аналогов инсулина была показана прямая за­висимость между сродством аналога к инсулиновым рецепторам и его биологической активностью (рис. 10—20). Хотя показано, что число инсулиновых рецепторов на клетку колеблется от 50 000 (в адипоцитах) до 250000 (в гепатоцитах), максимальные био­логические эффекты наблюдаются при занятости небольшого ко­личества их (менее 10%). Функциональный смысл существова­ния такого «запаса рецепторов» заключается в том, что в усло­виях снижения числа рецепторов (например, при ожирении) при адекватном увеличении концентрации инсулина число гормонре­цепторных комплексов может достигать критического уровня, .необходимого для «запуска» биологической реакции (т. е. кривая доза — реакция для инсулина окажется сдвинутой вправо).

Рис. 10—20. Влияние инсулина и его аналогов на связы­вание ¹²⁵I-инсулина с мембра­нами печеночных клеток (а); и окисление глюкозы жировы­ми клетками (б). Можно ви­деть близкую корреляцию между сродством к рецепто­рам (а) и биологическим эф­фектом (б) (по Freychet P.. et al. Ргос. Natl. Acad. Sci. USA, 1971, 68, 1833). а: 1 — инсулины свиньи, быка и-человека; 2 — рыбий инсулин: 3— проинсулин: 4 — дезоктапептид; 5 — дезала. дезаен; 6 — инсулин морской свинки,.

Взаимодействие между инсулином и его рецептором — это не простая обратимая реакция между двумя молекулами с одной константой сродства или равновесия, а процесс, имеющий более сложную природу и характеризующийся гетерогенностью сродст­ва связывания. Указанная сложность проявляется криволинейной зависимостью, получаемой при скетчардовском анализе данных по связыванию инсулина [68]. Эти данные рассматриваются как указание на отрицательную кооперативность — феномен, при ко­тором увеличение занятости рецепторов приводит к снижению сродства вследствие взаимодействий связывающих мест между со­бой [67, 68]. Можно, однако, дать и другое или дополнительное объяснение, особенно применительно к адипоцитам, которое сво­дится к признанию существования двух разных классов рецепто­ров: с высоким сродством и низкой емкостью и с низким срод-

Рис. 10—20. Влияние инсулина и его анало­гов на связывание ¹²⁵I-инсулина с мем­бранами печеночных клеток (а) и окисление глюкозы жировыми клетками (б). Можно видеть близкую корре­ляцию между сродст­вом к рецепторам (а) и биологическим эффектом (б) (по Freychet P. et al. Ргос. Natl. Acad. Sci. USA, 1971, 68, 1833). б: 1 — свиной инсулин; остальные обозначения см. рис. 10—20, а.

Рис. 10—21. Действие инсулина у лиц с нор­мальной массой тела (косо заштрихованный столбик) и у тучных людей после ночного голо­дания и на 3-й и 10-й день голодания. О дейст­вии инсулина судили по-скорости метаболизма глюкозы «М» в услови­ях физиологической ги­перинсулинемии, созда­ваемой с помощью спе­циальной методики введения инсулина. В ис­ходном состоянии ос­лабление действия инсу­лина при ожирении на­блюдалось на фоне сни­жения связывания инсулина; это указывает на то, что ограничивающим скорость инсулинового эффекта является рецепторный уровень. Напротив, после голодания эффект инсулина снижался еще больше, несмотря на, повышение его связывания, что указывает на ограничивающую скорость роль пострецепторных реакций (по данным DeFrouzo R. et al., J. Clin. Invest,. 1978, 62, 204). ством и высокой емкостью [69]. Еще одно свойство инсулиновых рецепторов — их регуляция окружающей концентрацией инсули­на. В условиях гиперинсулинемии (например, при ожирении) число инсулиновых рецепторов уменьшается («снижающая регу­ляция»), тогда как при гипоинсулинемии (например, при голо­дании) оно увеличивается [67, 68].

На биологическое значение инсулиновых рецепторов в каче­стве регуляторного фактора указывают различные состояния, при которых изменения чувствительности к инсулину сопровождаются изменением их числа и/или сродства. Изучение инсулиновых ре­цепторов у человека получило особый стимул после обнаружения; того факта, что связывание инсулина с циркулирующими моно­цитами отражает его связывание с тканями-мишенями (печень,. мышцы и жировая ткань) и во многих случаях тесно коррелиру­ет с биологическим действием инсулина in vivo (рис. 10—21).

Изменениями инсулиновых рецепторов пытались объяснить патогенез инсулинорезистентных состояний, а также состояний,. характеризующихся повышением чувствительности к инсулину (табл. 10—5) [70]. Инсулинорезистентность диагностируют обыч­но на основании снижения реактивности либо к эндогенному ин­сулину (гиперинсулинемия на фоне нормального или повышен­ного уровня глюкозы), либо к экзогенному инсулину (больные диабетом, нуждающиеся в получении массивных доз гормона). Наиболее распространенным инсулинорезистентным состоянием является ожирение при котором наблюдается снижение связы­вания инсулина с моноцитами, адипоцитами и мышечными клетками. Изменение функции рецепторов наблюдали также у больных диабетом с гиперинсулинемией, отсутствием ожирения и началом болезни в зрелом возрасте (II тип диабета), у некоторых больных липоатрофическим диабетом и у больных с синдромом acanthosis nigricans и резкой инсулинорезистентностью. При последнем синдроме встречается либо снижение числа ре­цепторов, либо присутствие антирецепторных антител в крови, препятствующих связыванию инсулина [70]. Наоборот, у трени­рованных спортсменов, при нервной анорексии [71] и дефиците гормона роста или глюкокортикоидов повышение чувствительно­сти к инсулину сопровождается увеличением его связывания.

Однако снижение связывания инсулина может быть не един­ственным или даже не самым главным механизмом инсулиноре­зистентности данной клетки-мишени. Например, при различных формах ожирения у экспериментальных животных можно обна­ружить дефект внутриклеточного окисления глюкозы при макси­мальных концентрациях инсулина, что невозможно отнести за счет снижения связывания гормона [72]. Кроме того, при голо­дании связывание инсулина с моноцитами и адипоцитами увели­чивается, тогда как внутриклеточная утилизация глюкозы умень­шается [73]. Эти данные свидетельствуют о том, что инсулино­резистентность может быть обусловлена различными механизма­ми, связанными с нарушениями на рецепторном и/или пострецеп­торном внутриклеточном уровне.

Таблица 10—5. Корреляция между связыванием и действием инсулина

1. Инсулинорезистентность — снижение связывания инсулина Ожирение Диабет взрослых

Тяжелая инсулинорезистентность и acanthosis nigricans Избыток гормона роста Избыток глюкокортикоидов Липоатрофический диабет

2. Гиперчувствительность к инсулину — повышение связывания инсулина Тренированные спортсмены Нервная анорексия Дефицит глюкокортикоидов

Главный нерешенный вопрос в отношении механизма дейст­вия инсулина заключается в идентификации внутриклеточных процессов, «запускаемых» инсулинрецепторным взаимодействием и приводящих к биологическому эффекту (изменение транспорт­ной и ферментативной активности) (см. рис. 10—19). Электронно-микроскопические исследования позволили получить прямое доказательство того. что после связывания инсулина со своим рецептором гормонрецепторный комплекс проникает в клетку и подвергается затем разрушению лизосомами [74]. Однако не вы­яснено, является ли такая интернализация инсулина необходимой для его непосредственного воздействия на функцию мембраны (например, транспорт глюкозы и аминокислот) и активность фер­ментов (например, гликогенсинтетазы). Альтернативная гипотеза предполагает существование «второго медиатора» (аналогичного» цАМФ, опосредующего действие глюкагона), активация которого «запускается» образованием гормонрецепторного комплекса (см, рис. 10—19). Однако природа этого «второго медиатора» остается; неясной.

Хотя первые исследования показали, что инсулин может про­тиводействовать повышению цАМФ, вызываемому глюкагоном и адреналином, в других опытах четкий биологический эффект ин­сулина (например, стимуляция гликогенсинтетазы) наблюдали в отсутствие изменений уровня цАМФ [62]. В качестве альтерна­тивного механизма действия инсулина предполагалось увеличение уровня циклического гуанозин-3-монофосфата (цГМФ); однако другие авторы показали отсутствие связи между повыше­нием содержания цГМФ и стимуляцией инсулинчувствительных внутриклеточных процессов (липолиз, гликогенолиз). Инсулин мог бы влиять на активность ферментов и мембранный транспорт не путем изменения уровня циклических нуклеотидов, а непо­средственно изменяя активность различных протеинкиназ и/или фосфатаз, расположенных внутри клетки и на плазматической мембране. Инсулин стимулирует фосфорилирование крупного пеп­тида с молекулярной массой 123 000 в жировой ткани и с моле­кулярной массой 46 000 в печени независимо от изменения уров­ня цАМФ [75]. С другой стороны, инсулин генерирует химиче­ский медиатор, контролирующий процессы фосфорилирования» а также дефосфорилирования [76, 77].

РАЗРУШЕНИЕ ИНСУЛИНА

Период биологической полужизни инсулина находится в пределах 4—5 мин. Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извлекает 40—60% гормона из крови за один пассаж. Как отмечалось, после связывания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и локализуется в лизо­сомах — месте средоточия в клетке разнообразных ферментов раз­рушения. Обнаружены по меньшей мере два фермента с инсулиндеградирующей активностью. Одним из них является глутатион-инсулинтрансгидрогеназа — восстанавливающий фермент, ко­торый расщепляет дисульфидные связи, высвобождая интактные А- и В-цепи. Идентифицированы также протеазы, инактивирую­щие инсулин, расщепляя пептидные связи [78].

В почках происходит распад 15—20% инсулина. Почечный клиренс инсулина превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью функции почек поглощение инсулина в почках может снижаться до 9% [79]. Это объясняет отчасти снижение потребности в инсулине, наблюдаемое иногда у больных с диабе­тическим гломерулосклерозом.

содержание   ..  20  21  22   ..