содержание   ..  20  21  22  23  24  25  26  ..

ПАТОГЕНЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА

Один из наиболее важных и нерешенных вопросов диабетологии касается патогенеза хронических микрососудистых и неврологиче­ских осложнений [180]. Вообще говоря, существует два главных представления в этой области. Одно из них исходит из того, что микроангиопатиями нейропатия являются следствием гипергликемии и/или других метаболических нарушений, обусловленных недостаточностью инсулина («метаболическая» гипотеза [181]. Согласно второму представлению, эти повреждения генетически обусловлены, возникают независимо от гипергликемии или недостаточности инсулина и в действительности могут опережать лю­бые метаболические сдвиги («генетическая» гипотеза) [182]. Эта проблема имеет не только теоретическое значение, поскольку она тесно связана с вопросами лечения диабета. Сторонники «метабо­лической» гипотезы обычно считают, что нормализация уровня глюкозы в крови должна предотвратить или свести к минимуму осложнения диабета и поэтому ратуют за «жесткий контроль» инсулинозависимого диабета. В противоположность этому сторон­ники «генетической» гипотезы пропагандируют «свободный конт­роль», поскольку (по их представлениям) степень гипергликемии не влияет на развитие осложнений. Указанные разногласия сохра­няются и по сей день, когда накоплено много данных, свидетель­ствующих в пользу как той, так и иной точки зрения. Для ре­шения этой проблемы исследователи используют различные подходы, включающие биопсию тканей, изучение метаболизма в пораженных тканях и оценку влияния лечения на развитие ос­ложнений (табл. 10—15).

Таблица 10—15. Данные, подтверждающие две основные теории патогенеза осложнений диабета

ИССЛЕДОВАНИЕ БИОПСИЙНОГО МАТЕРИАЛА

Как уже отмечалось, у больных диабетом утолщается базальная мембрана в коже и мышцах, а также в органах, в которых прояв­ляются осложнения диабета — почечных клубочках и сетчатке (см. рис. 10—38). Доступность мышечной ткани для игольчатой биопсии позволила исследовать базальную мембрану капилляров у здо­ровых людей, у лиц, предрасположенных к заболеванию диабетом, но имеющих нормальную толерантность к глюкозе, и у больных диабетом при различной продолжительности явной гиперглике­мии. С помощью такого подхода Sipperstein и соавт. [183] обна­ружили электронно-микроскопические признаки утолщения ба­зальной мембраны у потомства обоих больных диабетом родителей (т. е. у лиц с предиабетом), хотя у обследуемых не было выявле­но нарушений глюкозотолерантности. В отличие от этого William-son и соавт. [184] показали, что утолщение базальной мембраны капилляров в мышцах у лиц с явным диабетом зависит от про­должительности гипергликемии. Кроме того, при исследовании пары однояйцевых близнецов, дискордантных по диабету, базаль­ная мембрана оказалась утолщенной у больного близнеца, но не была изменена у здорового [152]. Результаты обследования индей­цев Пима также свидетельствуют в пользу той точки зрения, что утолщение базальной мембраны мышечных капилляров появля­ется после развития явного диабета, а не опережает его [185].

Хорошо известно, что независимо от состояния базальной мем­браны мышечных капилляров клинические признаки поражения капилляров сетчатки и почечных клубочков зависят от длитель­ности течения диабета. Изучение биоптатов показало также, что гистологические изменения в почках отсутствуют в течение не менее 2 лет после развития инсулинозависимого диабета [153, 161]. Важные данные в пользу «метаболической» гипотезы полу­чены и при обследовании больных вторичным диабетом (хрони­ческий панкреатит), а также больных первичным диабетом, кото­рым была пересажена почка здорового донора, У больных хрони­ческим панкреатитом и вторичным диабетом наблюдали узелковый и диффузный гломерулосклероз [186], а в здоровых почках, транс­плантированных больным диабетом, гиалиноз артериол развивает­ся чаще, чем в почках, трансплантированных лицам, не страдаю­щим диабетом [165]. Аргументы, выдвигаемые против этих на­блюдений, заключаются в том, что гломерулопатия при вторичном диабете встречается достаточно редко, чтобы ее можно было упо­доблять той, которая сопровождает первичный диабет [187], и что гиалиноз артериол в трансплантированных почках не иден­тичен диабетическому гломерулосклерозу.

ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА

Вторым подходом к решению вопроса о патогенезе осложнений диабета является изучение метаболизма в пораженных тканях (базальной мембране, периферических нервах). Такие исследо­вания направлены на поиски метаболического звена, связываю­щего инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию с ослож­нениями диабета [188]. Beisswenger и Spiro [189] сообщили о большем содержании оксилизина и оксипролина, а также глюкозы и галактозы в базальной мембране капилляров у больных диабе­том (аутопсийный материал) по сравнению с таковым у лиц, не страдающих этим заболеванием. Поскольку повышенное содержа­ние глюкозы в гликопротеинах может изменять их форму и ха-

Рис. 10—44. Схематиче­ское изображение пред­полагаемого механизма, с помощью которого гипергликемия приводит к развитию диабетической нейропатии. а — шванновская клетка при нормальном уровне глюкозы и миоинозитола в плазме: б — то же при ги­пергликемии, которая обус­ловливает высокий уровень глюкозы в клетке, в силу чего накапливаются сорби­тол и фруктоза. В ответ на осмотический эффект на­копления сорбитола в клет­ку поступает вода. что при­водит к ее набуханию. По­казано также предполагае­мое конкурентное ингиби­рование (гипергликемией) транспорта миоинозитола в шванновскую клетку, что .приводит к ее обеднению миоинозитолом (по Cle­ments R. С. «Гг., Diabetes, 1979, 28, 604).

 рактер упаковки, было выдвинуто предположение, согласно кото­рому избыточное отложение глюкозы может также изменять про­ницаемость мембраны и играть роль в патогенезе протеинурии. Кроме того, известно, что отложение глюкозы в базальной мембра­не не зависит от инсулина, в силу чего можно было бы ожидать, что оно увеличивается по мере повышения уровня глюкозы в крови. Несмотря на привлекательность таких представлений, в ряде последующих работ не удалось подтвердить факт увеличения со­держания глюкозы или оксилизина в базальной мембране почеч­ных клубочков у больных диабетом [153]. Причина такого рас­хождения результатов неясна.

Изучали также химический состав и синтез миелина в ткани периферических нервов у животных с экспериментально вызван­ным диабетом. Gabby и соавт. [13] обнаружили повышенное со­держание сорбитола в нервной ткани крыс с диабетом. Сорбитол представляет собой полигидроксилированный спирт (полиол), образующийся из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы (см. выше раздел «Углеводный обмен»). Этот фермент присут­ствует в нервной ткани и его активность не зависит от инсулина и не насыщается при повышенной концентрации глюкозы в крови. Осмотическая теория, предложенная Gabbay и соавт., заключается в том, что накопление сорбитола приводит к набуханию леммоцитов, в силу чего клетки погибают и демиелинизируются (рис. 10—44). Эту гипотезу подтверждают данные, свидетельствующие о сни­жении содержания сорбитола в нервной ткани под действием инсулинотерапии, а также о том, что ингибиторы альдозоредуктазы могут предупреждать накопление полиолов, как и замедление нервной проводимости у крыс, которым скармливают галактозу.

Однако предположение о набухании леммоцитов не нашло под­тверждения при изучении содержания воды в цитоплазматических элементах нервной ткани [155].

В отличие от сорбитола, количество которого увеличивалось, содержание миоинозитола (полиоловое производное циклогексана) у крыс с экспериментальным диабетом снижалось (см. рис. 10— 44). Потенциальное значение этих данных определяется тем, что восстановление содержания миоинозитола путем его добавления к диете восстанавливало скорость проведения возбуждения по нервам у животных с тяжелым диабетом до нормы [190]. Однако при легкой форме диабета у животных содержание миоинозитола в нервах оставалось нормальным, а его добавка к корму не улуч­шала нервной проводимости. Кроме того, ограниченные данные в отношении человека не подтверждают ни уменьшения содержания миоинозитола в нервной ткани (материал аутопсии), ни законо­мерного клинического эффекта миоинозитола, получаемого с про­дуктами питания больными с нейропатией [155]. Интересно, что данные о повышении тканевого уровня миоинозитола привлека­лись для объяснения патогенеза и уремической нейропатии.

При диабете в нервах отмечались также изменения в содержа­нии и синтезе миелина. Хотя химический состав миелина остается неизмененным, его общее количество у животных с эксперимен­тальным диабетом снижено. Кроме того, уменьшается и включе­ние лейцина в белки миелина, причем при добавлении инсулина in vitro оно увеличивается [191].

К патогенезу осложнений диабета может иметь отношение и тот факт, что у больных диабетом увеличивается количество гли­козилированного гемоглобина (см. выше) [147]. Гликозилирован­ные гемоглобины (гемоглобины A_1а, A_1b и A_1c) представляют со­бой отрицательно заряженные минорные компоненты гемоглобина. Они отличаются от гемоглобина А присутствием глюкозы или глюкозофосфата, присоединенных к валину на аминоконце b-цeпи так, что появляется основание Шиффа, которое подвергается пере­группировке Амадори с образованием более стабильной кетоаминной связи (Рис. 10—45). Реакция конденсации глюкозы с остатком валина протекает без участия ферментов и зависит от окружающей концентрации глюкозы. Так, при недостаточно компенсированном. диабете общее содержание гемоглобина A₁ превышает 12%, тогда как у здоровых лиц и у больных диабетом с менее выраженной гипергликемией его урвень обычно не достигает 6% [148, 149].. Особого упоминания заслуживают данные, свидетельствующие о том, что гликозилирование гемоглобина не ограничивается аминоконцом b-цепи, а захватывает и эпсилон-аминогруппу нескольких лизиновых остатков как a-, так и b-цепи [149]. Кроме того, лизиновые остатки в хрусталике при инкубации его с повышенными концентрациями глюкозы или глюкозо-6-фосфата также подвергаются, неферментативному гликозилированию [192а]. Таким образом, от­носительная неспецифичность мест гликозилирования позволяет предположить существование более общего феномена, который заключается в том, что гипергликемия обусловливает постсинте-

Рис. 10—45. Химические реакции, приводящие к неферментативному пре­вращению гемоглобина А (НbА) в гликозилированный HbA_1c. В первой реакции аминоконцевая (валин) аминогруппа b-цепи НbА конденсируется с глюкозой, образуя основание Шиффа. Затем оно подвергается перегруп­пировке Амадори с образованием более стабильного кетоамина HbA_1с. тическую модификацию различных белков, включающих, возможно, белки базальной мембраны и миелина периферических нервов.

Против этих многочисленныхданных, свидетельствующих о химических изменениях в инсулинонезависимых тканях, говорит отсутствие прямых доказательств причинно-следственной связи между этими нарушениями и развитием микроангиопатии или нейропатии [182].

Еще одним метаболическим механизмом, с помощью которого дефицит инсулина мог бы обусловливать развитие осложнений диабета, является нарушение секреции гормона роста. У больных при недостаточной компенсации диабета в покое и даже при сред­ней степени компенсации при физической нагрузке наблюдается гиперсекреция гормона роста. При нормализации гомеостаза глю­козы с помощью инсулина эти изменения исчезают [130]. Merimee [192b] обнаружил, что у карликов с дефицитом гормона роста и сосуществующим диабетом не развивается ни микроангиопатия,. ни нейропатия, несмотря на гипергликемию. Учитывая, однако, этиологическую гетерогенность диабета [110—112], неясно, сам ли по себе дефицит гормона роста или какие-либо другие генети­ческие факторы оказывают у больных диабетом карликов защит­ное действие в отношении хронических осложнений этого забо­левания.

ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Главный вывод из «метаболической» гипотезы заключается в том, что лечение диабета, приводящее к нормализации содержания глюкозы в крови, должно предотвращать сосудистые и неврологи­ческие осложнения. К сожалению, данные, полученные при обсле­довании больных диабетом, недостаточно четки. Обзор ретроспек­тивных исследований зависимости между «контролем» гликемии и осложнениями диабета не сумел выявить четкого положительного эффекта «жесткого контроля» [193]. Более позднее проспективное исследование, имеющее целью показать положительный эффект дробных инъекций суточной дозы инсулина в отношении профи­лактики ретинопатии, не успело завершиться, как уже было под­вергнуто критике со стороны других исследователей [194].

Однако невозможность обнаружить постоянный положитель­ный эффект «жесткого контроля» гликемии в отношении профи­лактики осложнений диабета еще не обязательно говорит против существования причинно-следственной связи между гиперглике­мией и этими осложнениями. В настоящее время известно, что уровень глюкозы в плазме здоровых лиц крайне жестко регули­руемый параметр, колебания которого в течение суток редко выхо­дят за пределы 700—1200 мг/л [195]. В то же время даже в са­мых лучших условиях обычное или даже дробное введение инсу­лина не снижает среднюю суточную концентрацию глюкозы в плазме или ее колебания до нормальных значений [196, 197]. В связи с этим невозможность предупредить развитие осложне­ний при диабете может отражать неадекватность принятого в на­стоящее время лечения, а не неотвратимость прогрессирования генетически обусловленных нарушений в кровеносных сосудах и нервах.

При изучении влияния инсулинотерапии на осложнения у эк­спериментальных животных с диабетом получают более постоян­ные результаты, но соответствие этих осложнений микроангиопа­тии и нейропатии у человека не доказано. У собак с аллоксановым диабетом инсулинотерапия уменьшает частоту ретинопатии [198]. Кроме того, поражения почечных клубочков у крыс со стрептозотоциновым диабетом подвергаются обратному развитию после трансплантации островковых клеток [199]. Однако исходные из­менения (до трансплантации) заключаются главным образом в отложении иммуноглобулинов, а не в специфическом утолщении базальной мембраны, наблюдаемом при диабетической нефропа­тии у человека. После инсулинотерапии у животных с диабетом улучшается и нервная проводимость [155]. Однако поскольку у таких животных отсутствуют неврологические нарушения, сравни­мые с диабетической полинейропатией у человека, значение этих данных остается неясным.

РЕЗЮМЕ

Подводя итог, можно считать, что микрососудистые изменения в сетчатке и почках развиваются после (по меньшей мере, через 2 года), а не до развития явного сахарного диабета. Аналогичные изменения появляются при вторичном диабете и, возможно, в нор­мальных почках, пересаженных больным диабетом. Разнообразные биохимические изменения, в том числе неферментативное глико­зилирование и изменение обмена полиолов, могут являться мета­болическим звеном, связывающим инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию, с одной стороны, и вторичное развитие осложнений диабета, с другой. Тем не менее окончательное доказа­тельство роли именно метаболических, а не генетических факто­ров в патогенезе осложнений диабета отсутствует. Действительно, обе гипотезы, вероятно, не исключают друг друга. При инсулинозависимом диабете (I тип), продолжающемся в течение 25— 30 лет, Knowles [200] обнаружил прогрессивное увеличение числа случаев микроангиопатии, достигающее максимума распростра­ненности в 80%. Те 20% больных, у которых это осложнение от­сутствовало, не отличались от остальных по степени компенсации диабета, но могли отличаться от них по гаплотипу HLA [110, 114]. У этих больных, вероятно, отсутствует какой-то генетический ком­понент, необходимый для развития осложнений, или, наоборот, присутствует какой-то генетический компонент, обусловливающий «защиту» от этих осложнений. У остальных же 80% больных ме­таболические изменения, такие, как гипергликемия и/или другие последствия инсулиновой недостаточности, могут играть роль не­обходимого 1-го этапа клинической экспрессии их генетической предрасположенности к развитию микроангиопатии и нейропатии. К сожалению, нельзя заранее определить больных, обладающих «защитой» от осложнений. В свете современных знаний позиция в отношении лечения должна заключаться в стремлении к макси­мально возможному восстановлению нормальной метаболической среды без риска развития гипогликемии или нарушения психосо­циальной адаптации.

СМЕРТНОСТЬ

За последние 50—60 лет произошло резкое изменение ожидаемой продолжительности жизни, а также причин смерти у больных диабетом. В доинсулиновую эру больные с инсулинозависимым диабетом редко жили больше нескольких месяцев или лет после установления диагноза, а смерть более чем в 40% случаев насту­пала от диабетического кетоацидоза. В настоящее время на долю кетоацидоза и гиперосмолярной комы приходится только 1 % случаев смерти больных диабетом. Главной причиной смерти является почечная недостаточность (особенно при инсулинозависимом диабете I типа) и. поражение коронарных артерий (особенно при инсулинонезависимом диабете II типа).

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение больных диабетом имеет целью: 1) нормализовать угле­водный, жировой и белковый обмен; 2) профилактику хроничес­ких осложнений (например, микроангиопатии, нейропатии); 3) обеспечить нормальную психосоциальную адаптацию больного; 4) исключить гипогликемию или другие осложнения лечения. Не­смотря на то что опыт применения инсулинотерапии насчитывает 60 лет, эти цели в своем полном объеме остаются недостижимыми и в настоящее время. Тем не менее правильное применение инсу­лина, диеты, физической нагрузки и, когда необходимо, сульфонилмочевинных препаратов может облегчить симптоматику и зна­чительно улучшать метаболическую среду у большинства больных.

В основе всех видов лечения диабета лежит представление о нарушении равновесия между содержанием эндогенного инсулина (т. е. секрецией b-клеток) и количеством инсулина, которое не­обходимо тканям-мишеням для поддержания нормальной утили­зации и мобилизации глюкозы, жира и белка. Нормализация этих метаболических процессов требует приведения в соответствие-«предложения и спроса» инсулина. У больных с инсулинонезависимым диабетом (II тип), из которых у 80% (или более) отмеча­ются ожирение и инсулинорезистентность, потребность в инсулине-увеличивается на фоне сниженной (но неисчерпанной) секре­торной способности b-клеток. Лечение в этих случаях направлено-на снижение потребности в инсулине путем назначения низкока­лорийной диеты для уменьшения массы тела. Если диетические-мероприятия не приводят к успеху или недостаточны, в ограничен­ном числе случаев может оказаться полезной стимуляция эндо­генной секреции инсулина с помощью препаратов сульфонилмочевины. В отличие от этого у больных с инсулинозависимым,. склонным к кетозу, диабетом I типа без ожирения отмечается аб­солютная недостаточность инсулина, не поддающаяся коррекции при введении сульфонилмочевины или существенно не смягчаю щаяся диетическими мероприятиями. У таких больных крае­угольным камнем лечения служит инсулинотерапия.

Лечение различных осложнений диабета (например, фотокоа­гуляция при ретинопатии, гемодиализ при почечной недостаточ­ности) рассматривалось выше.

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ

Из всех больных диабетом только 15—25% нуждаются в инсули­нотерапии. К этой категории относятся: 1) больные инсулиноза­висимым, склонным к кетозу, диабетом (I тип) независимо от возраста начала заболевания; 2) больные инсулинонезависимым диабетом взрослых (II тип) с гипергликемией, не поддающейся коррекции при соблюдении диеты и/или при введении препаратов сульфонилмочевины; 3) больные инсулинонезависимым диабетом в периоды интеркуррентных «стрессов» (например, хирургическое вмешательство, острые воспалительные заболевания и др.), при которых наблюдается транзиторное снижение метаболизма. Пра­вильное лечение всех этих больных требует детального знания имеющихся препаратов инсулина, а также индивидуального под­хода, соответствующего метаболическим, психическим и социаль­ным нуждам больного.

Препараты инсулина

Наиболее широко применяющимися препаратами инсулина явля­ются препараты промежуточного срока действия — изофан (NPH) и инсулин-ленте, а также быстродействующие — обычный

Таблица 10—16. Препараты инсулина

 и семиленте (табл. 10—16). Кроме того, для продления эффекта инсулина-ленте иногда применяют длительно действующий пре­парат — ультраленте. Эти препараты инсулина, применяемые по­рознь или в комбинации, обычно обеспечивают нужды практически всех больных инсулинозависимым диабетом. Протамин-цинк-ин­сулин и глобин-инсулин, которые все еще имеются в продаже, в современной клинической практике используются реже. Каждый из этих препаратов инсулина представляет собой смесь свиного и бычьего инсулина, хотя для применения в определенных слу­чаях (см. ниже, разделы «Аллергия к инсулину», «Инсулиноре­зистентность») имеются также инсулины одного биологического вида (например, чистый свиной или чистый бычий инсулин).

Совершенствование промышленного производства инсулина за последние 10 лет увеличило чистоту различных его препаратов [201]. «Монопиковым» инсулином называют инсулин, который при гель-хроматографии дает в основном один пик. Такой инсулин имеет 98% чистоту и содержит меньшее количество макромолеку­лярных соединений (например, проинсулин), чем препараты, по­ступавшие в продажу раньше. В настоящее время достигается еще большая степень чистоты препаратов инсулина, имеющихся в продаже. Монокомпонентный инсулин — это инсулин, подверг­шийся дальнейшей очистке с помощью хроматографии на DEAE-целлюлозе, обеспечивающей удаление всех, за исключением лишь мельчайших, количеств макромолекулярного материала, что по­зволяет достичь 99% чистоты и более. Преимущества монокомпо­нентного инсулина проявляются обычно только у больных с аллергией к инсулину или липоатрофией (см. ниже).

Приблизительные данные о проявлении активности применяе­мых в настоящее время препаратов инсулина приведены в табл. 10—16. Хотя эти данные характерны для большинства боль­ных диабетом, у некоторых из них нередко отмечаются более мед­ленное начало и большая продолжительность действия того или иного препарата, чем следовало бы ожидать. Отчасти это объяс­няется появлением антител к инсулину. Таким образом, показате­ли активности отдельного препарата во времени следует оценивать индивидуально. Кроме того, продолжительность действия инсули­на должна зависеть от вводимой дозы. Чем большие количества инсулина вводят, тем длительнее поддерживается его критический уровень, необходимый для стимуляции метаболизма глюкозы в об­ласти рецепторов.

Быстродействующую форму инсулина — обычный инсулин (кристаллы цинк-инсулина в прозрачном растворе) до недавнего времени готовили в виде кислого раствора (рН 2,8—3,5), обеспе­чивающего стабильность гормона. Однако усовершенствование технологии производства позволило получить нейтральный обыч­ный инсулин (обычный инсулин без буфера с нейтральным рН), обладающий повышенной стабильностью и обеспечивающий боль­шую гибкость применения смесей с инсулинами промежуточного срока действия. После подкожной инъекции нейтрального обыч­ного инсулина максимальный гипогликемический эффект (и мак­симальный уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке) наблюдают через 1—3 ч, а возраст уровня глюкозы в крови к ис­ходному—через 5—7 ч. Динамика активности инсулина-семиленте сходна с таковой обычного инсулина, хотя срок наступления его максимального действия (через 3—4 ч) и продолжительность действия несколько больше. Инсулин-семиленте состоит из мик­рокристаллов цинк-инсулина в ацетатном буфере. Именно микро­кристаллическая структура определяет быстрое всасывание этого препарата. Поскольку поддержание компенсации метаболизма при применении только инсулина короткого действия требует частых инъекций в течение суток, инсулинотерапию почти всегда прово­дят с использованием препаратов более длительного действия.

Потребность в практических равномерно поступающих в орга­низм препаратах инсулина привела Хагедорна к созданию смесей обычного и протамин-цинк-инсулина в стехиометрических соот­ношениях, что обеспечивает присутствие инсулина в крови но только в течение дня, но и достаточную его концентрацию ночью, т. е. профилактику развития тяжелой гипергликемии натощак в ранние утренние часы. Этот препарат — NPH-инсулин обнару­живает максимальную активность через 6—14 ч после введения. В отличие от протамин-цинк-инсулина его можно смешивать с обычным инсулином без замедления эффекта последнего.

Общей особенностью препаратов группы ленте служит то, что их готовят на ацетатном (а не фосфатном) буфере. Инсулин-ленте обладает точно такой же временной динамикой действия, что и NPH-инсулин, и аналогичными преимуществами в плане возмож­ности смешивания с быстро действующим инсулином. Инсулин-ленте представляет собой смесь быстродействующего инсулина-семиленте (30%) и длительно действующего инсулина-ультраленте (70%). Замедленное всасывание и действие инсулина-ультраленте определяются его крупнокристаллической природой, обус­ловленной тщательной «подгонкой» рН при изготовлении. Реакцию на инсулин-ленте можно сделать более длительной, добавив к нему препарат ультраленте; можно также усилить его ранний эффект, добавив обычный инсулин или инсулин-семиленте. Хотя инсулин-ленте теоретически обладает преимуществом, поскольку не содер­жит чужеродного белка (протамин), практическое значение этого не доказано.

Хотя инсулины промежуточного срока действия обычно могут предотвращать выраженную гипергликемию на протяжении боль-щей части дня, максимум их активности не совпадает с увеличе­нием содержания глюкозы в крови, наступающим после еды, и тем самым у большинства больных они не обеспечивают полной ликвидации гипергликемии после еды. У некоторых больных ре­гуляцию уровня глюкозы в крови можно улучшить с помощью .смесей инсулинов (быстродействующий инсулин с инсулином промежуточного срока действия) или дробления доз комбиниро­ванных препаратов (утренняя и вечерняя дозы, каждая из кото­рых содержит смесь инсулинов промежуточного и быстрого дей­ствия). Несмотря на все эти возможные комбинации, достичь нор­мализации уровня глюкозы в крови на всем протяжении суток удается редко, разве только у больных с минимальными прояв­лениями диабета.

Начальная доза инсулина и ее последующая «подстройка»

В зависимости от тяжести метаболических нарушений, состояния больного и присутствия медицинского персонала инсулинотерапию можно начинать либо в клинике, либо в амбулаторных условиях. Предсказать заранее необходимую дозу инсулина невозможно. В связи с этим программу лечения приходится вырабатывать эм­пирически. Следует обращать особое внимание на: 1) исключение факторов, которые могут утяжелять течение диабета и коррекция которых могла бы позволить обойтись без инсулина, например бо­лезнь Кушинга, феохромоцитома, акромегалия, гипокалиемия; 2) определение почечного порога для сахара, что позволяет уточ­нить значение глюкозурии в качестве средства наблюдения за ком­пенсацией диабета (особенно важно у пожилых людей). У боль­ных со стабильной гипергликемией (без ацидоза) лечение можно начать с однократной дозы 15—20 ЕД инсулинов промежуточного срока действия (NPH или ленте), вводимой за 30 мин до завтрака. Больным с выраженной гипергликемией или кетозом следует до­полнительно вводить быстродействующий инсулин утром и вече­ром, пока не будет подобрана необходимая доза инсулина проме­жуточного срока действия. Мочу исследуют на присутствие глюко­зы (лучше методом восстановления меди) и кетоновых тел перед едой и перед сном (до ужина). Пробы мочи следует брать через 30 мин после опорожнения мочевого пузыря перед повторным мо­чеиспусканием (проба двойного мочеиспускания). В этих услови­ях количество сахара в моче отражает количество его в крови за предыдущие 30 мин. У госпитализированных больных до завтрака и перед ужином определяют уровень глюкозы в плазме. Дозу ин­сулина промежуточного срока действия увеличивают примерно на 4—5 ЕД каждый 2-й день, пока не исчезнет глюкозурия, и со­держание глюкозы в плазме не достигнет стабильного уровня 1500—2000 мг/л. В конце концов подбирают оптимальные дозы инсулина промежуточного срока действия путем их постепенной «подстройки» в условиях свойственной больному суточной физи­ческой активности (вне клиники).

Если максимальный гипогликемический эффект достигается в дневное время, то важно определить, способна ли однократная доза инсулина промежуточного срока действия поддерживать свой эффект на протяжении всей ночи. У некоторых больных введение однократно дозы NPH-инсулина или инсулина-ленте не предотвра­щает развития гипергликемии ночью или в ранние утренние часы, •если их не вводят в дозах, которые во 2-й половине дня или в ранние вечерние часы вызывают гипогликемические реакции. Та­кие больные должны получать повторную дозу инсулина проме­жуточного срока действия в 17—18 ч. Инсулин NPH или ленте вводят перед завтраком (65—90% от общей дозы), а остальную часть (10—35% от общей дозы) —перед ужином. О необходимо­сти введения быстродействующего инсулина судят по концентрации глюкозы в моче и крови поздним вечером и вскоре после полудня. К утренней дозе этих препаратов инсулина часто добав­ляют 5—15 ЕД обычного инсулина. При этом дозу инсулина про­межуточного срока действия удается снизить на 4—8 ЕД. У боль­ных, получающих инсулин промежуточного срока действия в 17— 18 ч, быстродействующий инсулин добавляют лишь при развитии гипергликемии перед сном. Больные без существенной остаточной секреции инсулина, как правило, нуждаются в дроблении суточной дозы комбинации быстродействующего и промежуточного срока действия инсулинов на два приема.

Инсулинотерапия не достигнет своих целей полностью, если не будут предприняты интенсивные меры в области санитарного про­свещения больного. Инструктаж со стороны среднего медицинско­го персонала, подготовленного в методическом и медицинском от­ношениях, а также со стороны диетологов особенно важен в на­чальный период инсулинотерапии. При бессистемном питании или неправильной методике введения препарата инсулинотерапия окажется безуспешной. Чрезвычайно важно периодически прово­дить инструктаж больных, даже если они кажутся достаточно ос­ведомленными.

После подбора определенной дозы инсулина больной должен продолжать проверять мочу (частота необходимых анализов зави­сит от тяжести течения диабета и применяемого препарата инсу­лина); анализы крови на содержание глюкозы необходимо про­изводить с интервалами в 1—4 мес. Как правило, потребность больного в инсулине непостоянна и поэтому ее нужно периоди­чески пересматривать. Изменения потребности больного в инсули­не со временем могут определяться различными факторами. Появ­ление антител к инсулину может удлинять срок действия препа- рата по сравнению с тем, который наблюдался в начале лечения. Резкое повышение физической активности может обусловить не­обходимость снижения доз инсулина или увеличения плотности еды для предотвращения развития гипогликемии (см. раздел «Фи­зическая нагрузка»). В юности потребность в инсулине обычно значительно увеличивается. Наконец, прогрессивное снижение почечной функции может привести к уменьшению необходимых доз инсулина [79]. К сожалению, тот факт, что клиницист оце­нивает адекватность компенсации диабета с помощью лишь слу­чайных определений глюкозы в моче и крови, позволяет составить очень поверхностное впечатление о реальном состоянии метабо­лизма у больного. Новые методы, как и определение гликозилиро­ванного гемоглобина (см. выше), могут помочь более полной оцен­ке регуляции уровня сахара в крови и способствовать компенсации обмена веществ [147]. Определение гликозилированного гемогло­бина оказывается особенно полезным у больных с резкими коле­баниями показателей глюкозы в крови или глюкозурии от одного дня к другому (или на протяжении дня).

У некоторых больных независимо от режима инсулинотерапии отмечаются странные необъяснимые колебания уровня сахара в крови от сильно выраженной гипергликемии до нормо- или даже гипогликемии. Причина этой «лабильности» диабета неясна. В не­которых случаях непредсказуемые колебания отношений между имеющимся инсулином и количеством поступающих в кровь углеводов могут обусловливаться несистематичностью питания. В этих случаях может помочь тщательный контроль за режимом питания больного. Например, дополнительный прием пищи между завтраком, обедом или ужином может предотвращать развитие гипогликемии и последующей реактивной гипергликемии (фено­мен Сомоджи, см. ниже). Иногда «лабильность» может объяснять­ся эмоциональными воздействиями, стимулирующими чрезмерную секрецию катехоламинов. В таких случаях рекомендовалось при­менение b-адреноблокаторов, но общий опыт использования этих средств оказался неутешительным. Одно из объяснений «лабиль­ности» диабета заключается в том, что у многих больных с инсулинозависимой формой заболевания сохраняется секреция неко­торого количества эндогенного инсулина, судя по уровню в плазме С-пептида. Отсутствие такой остаточной эндогенной секреции ин­сулина может играть роль в развитии более «лабильного» состоя­ния [121]. По той или иной причине, но состояние некоторых больных диабетом никогда не приобретает стабильности, что со­здает большие трудности в подборе адекватных терапевтических режимов. Чтобы предотвратить в этих случаях частое развитие выраженных гипогликемических реакций, может потребоваться применение менее жестких критериев «контроля», чем это приня­то в других обстоятельствах.

С целью улучшения регуляции уровня глюкозы в крови пред­ложено осуществлять самоконтроль за ним на дому с по­мощью пропитанных ферментом бумажных полосок («декстростикс») и рефлектометров [197]. Эта методика предполагает не­обходимость 6—10 уколов в день для получения проб крови и многократных инъекций инсулина. При этом способе контроля достигается гораздо более низкая средняя концентрация глюкозы в плазме, чем при обычных способах наблюдения (регистрация глюкозурии и иногда — гликемии), но все же она остается выше нормы (средние показатели 1200—1400 мг/л). Кроме того, такая программа, вероятно, в значительной степени должна сказываться на повседневном образе жизни. Таким образом, хотя контроль за уровнем глюкозы в крови и улучшается, долговременная эффек­тивность и психосоциальная приемлемость самоконтроля за ним на дому неясны.

Осложнения при инсулинотерапии

Гипогликемия. Наиболее частым и потенциально наиболее серьез­ным осложнением при инсулинотерапии является гипогликемия. Юна может развиться при введении любой дозы или любого пре­парата инсулина в тех случаях, когда количество имеющегося гормона оказывается избыточным по отношению к поступлению глюкозы из эндогенных или экзогенных (пища) источников. Вре­мя наступления гипогликемии зависит от специальных условий, вызывающих приступ. Передозировка инсулина промежуточного срока действия обычно вызывает гипогликемию ранним вечером или позднее, тогда как быстродействующий инсулин вызывает ее .примерно через 3 ч после введения, а длительно действующий .препарат создает опасность ее развития в ранние утренние часы. Физическая нагрузка оказывает свое действие в пределах 1 ч или менее.

Симптомы гипогликемии можно разделить на две группы: эф­фекты низкого уровня глюкозы в крови сами по себе, которые обусловливают главным образом симптомы со стороны ЦНС (по­теря сознания, нарушение поведения, депрессия, неврологические проявления, судороги и кома) и реакции организма на гипоглике­мию, которые включают секрецию адреналина с сопутствующим сужением сосудов, тахикардией, пиломоторной реакцией, потоот­делением и субъективными ощущениями напряжения и надвигаю­щейся беды. Чем быстрее снижается уровень сахара в крови, тем вероятнее развитие типичной симпатической реакции. Это чаще всего наблюдают у больных, получающих быстродействующий инсулин. Если гипогликемия начинается во время сна, то единст­венными ее симптомами могут быть ночные кошмары, потливость и головная боль при утреннем пробуждении. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что бессимптомная ночная гипогликемия (уровень глюкозы в плазме менее 360 мг/л) может встречаться почти у 30—40% больных диабетом, получающих ин­сулин [202].

При снижении мозгового кровотока в определенных участках (частая проблема, поскольку больные диабетом обычно страдают атеросклерозом) гипогликемия может вызывать локальные нев­рологические повреждения, такие, как гемиплегии, зрительные нарушения или синдромы височной и лобной доли. Обычно эти повреждения транзиторны, но могут и сохраняться, если гипогли­кемия существует достаточно длительное время, чтобы вызвать ло­кальную гибель клеток головного мозга. Часто при гипогликемии развивается гипотермия, что может быть диагностическим призна­ком у больных, находящихся в состоянии комы. Учитывая способ­ность сердца утилизировать не только глюкозу  но и другие суб­страты, неудивительно, что больные с артериосклерозом сосудов сердца могут переносить гипогликемию, хотя реактивная секреция адреналина может вызывать у них аритмии, отек легких, анги­нозные боли и инфаркт миокарда.

Симптомы, субъективно не отличимые от тех, которые сопровож­дают абсолютную гипогликемию, иногда могут наблюдаться и в отсутствие абсолютного снижения уровня глюкозы (например, при ее концентрации в плазме 600—1200 мг/л). Предполагается, что» эти симптомы обусловлены быстрым снижением резко повышен­ного уровня глюкозы в крови. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что если у здорового чело­века адренергическая реакция возникает при явной гипогликемия (менее 500 мг/л), то у больного диабетом с хронической гипергли­кемией повышение содержания катехоламинов в плазме регистри­руется при быстром снижении уровня глюкозы уже до 1000 мг/л [203]. При неясных симптомах важно убедиться в снижении уров­ня глюкозы в плазме, так как ошибочное снижение дозы инсулина или увеличение содержания углеводов в диете может затруднить общую компенсацию состояния.

Хотя неприятен или даже опасен любой приступ гипогликемии, основной риск определяют повторные приступы, которые могут вызывать серьезные (пусть даже и мало заметные) церебральные нарушения, сопровождающиеся снижением интеллекта и тенден­цией к нарушению биологических ритмов. К сожалению, данные о распространенности мозговых повреждений вследствие гипогли­кемии у больных диабетом, получающих инсулин, отсутствуют [180].

Наиболее частыми причинами повторных приступов гипогли­кемии являются: 1) хроническая передозировка инсулина; 2) про­пуск или задержка приема пищи; 3) необычно тяжелая физичес­кая нагрузка; 4) ошибки в методике введения инсулина. Эти при­чины, как правило, выявляются при тщательном сборе анамнеза и сводятся к минимуму при правильном санитарном просвещении. Больным, предрасположенным к появлению гипогликемии после физической нагрузки, следует рекомендовать потреблять перед ра­ботой больше углеводов и вводить инсулин в «неработающие» участки тела (например, область живота) (см. раздел «Физичес­кая нагрузка»). Неправильная методика введения (например, ис­пользование флакона инсулина без предварительного взбалтыва­ния, ошибки в приготовлении смесей инсулина, случайные инъек­ции в мышцу или в участки, откуда инсулин всасывается нерав­номерно) может быть выявлена при опросе больного и исключена путем инструктажа, проводимого опытной сестрой. С другой сто­роны, острое начало частых приступов гипогликемии может обус­ловливаться: 1) развитием почечной недостаточности; 2) продол­жением введения больших доз инсулина после прекращения стресса или болезни; 3) заболеваниями, сопровождающимися по­вышением чувствительности к инсулину (надпочечниковая или гипофизарная недостаточность); 4) началом осуществления про­граммы снижения массы тела; 5) беременностью. У некоторых больных диабетом тяжесть и длительность гипогликемических при­ступов могут увеличиваться в силу нарушения контррегуляторных реакций из-за автономной нейропатии или применения таких средств, как пропранолол (анаприлин). Последний приобретает особое значение, так как используется при лечении ангинальных синдромов и гипертонической болезни.

Гипогликемию лечат немедленным введением углеводов, лучше в виде подслащенного чая, воды, сиропов и др. или твердых про­дуктов, но при неотложных состояниях — с помощью внутривен­ной инъекции 50 мл или больше 50% раствора глюкозы. Иногда, когда под рукой нет глюкозы или отсутствует возможность ввести ее внутривенно (например, в отсутствие специалиста), эффектив­ным оказывается внутримышечное введение 1 мг глюкагона, при­чем малый объем, в котором он растворен, делает его удобным для ношения в сумочке с лекарствами. Если введенная доза глюкагона не подействует в течение 15 мин, повторное его введение беспо­лезно. В связи с этим при неэффективности глюкагона внутривен­ное введение глюкозы обязательно.

Больной инсулинозависимым диабетом должен быть проинст­руктирован в отношении необходимости постоянно иметь легкий доступ к источнику углеводов (например, носить с собой конфеты) и носить идентификационную карточку с указанием своего состоя­ния. Он должен хорошо знать симптомы постепенного развития гипогликемии (невозможность сосредоточиться на чем-либо, не­адекватное поведение или другие психические расстройства) и признаки появления этого осложнения во сне (ночные кошмары, головная боль по утрам или пропотевание простынь), а не только более известные симптомы дисфункции автономной нервной си­стемы, обусловливаемые острой гипогликемией. Супруга (супругу) или родителей больного также необходимо инструктировать в от­ношении симптомов гипогликемии и применения глюкагона при наступлении гипогликемической комы.

Феномен Сомоджи.

После введения избыточного количества ин­сулина может наблюдаться парадоксальное явление: гиперглике­мия и кетонурия. Гипергликемия «отдачи», или реактивная ги­пергликемия, иначе называемая феноменом Сомоджи, обусловли­вается выбросом катехоламинов, кортизола, гормона роста и глюкагона в ответ на острую гипогликемию и может играть роль в ухудшении состояния больного диабетом. Реактивная гипергли- кемия может особенно усиливаться при приеме избыточного коли­чества пищи в связи с симптомами гипогликемии. Больные, у ко­торых наблюдается феномен Сомоджи, страдают обычно инсулин­зависимым диабетом (I тип), который с трудом компенсируется однократным введением инсулина. Клиническими признаками ре­активной гипергликемии являются: 1) широкие колебания уровня глюкозы и кетоновых тел в моче: от отрицательных до резко по­ложительных показателей; 2) увеличение массы тела, несмотря на тяжелую глюкозурию. Реактивную гипергликемию можно об­наружить при тщательном наблюдении за уровнем глюкозы в кро­ви или при определении суточной экскреции глюкозы путем сбора 3—4 порций мочи в сутки. Эта процедура особенно полезна у мо­лодых больных диабетом, у которых невозможен частый отбор проб крови. При подозрении на феномен Сомоджи дозу инсулина, получаемую больным, следует снизить на 10—20% под тщатель­ным наблюдением за ним. Компенсация, несмотря на снижение дозы инсулина, служит веским доказательством феномена Сомод­жи. У больных, особенно предрасположенных к развитию кетоа­цидоза, диагноз должен быть установлен в условиях стационара с помощью многократных отборов проб крови, чтобы отрегулировать уровень глюкозы в крови при снижении дозы инсулина.

Инсулиновая липодистрофия.

Это неприятное, хотя и не опасное, осложнение инсулинотерапии может проявляться в виде ги­пертрофии или атрофии подкожных тканей. Липогипертрофия обычно наблюдается у больных, которые многократно вводят ин­сулин в одно и то же место. Развивающиеся фиброзные массы снижают чувствительность к уколам и поэтому больные (особенна молодого возраста) предпочитают вводить инсулин именно таким образом, что поддерживает процесс. К сожалению, в этих случаях инсулин часто всасывается с непостоянной скоростью и непол­ностью, что приводит к недостаточной компенсации диабета. Ме­ханизм развития гипертрофии неясен. Имеющиеся разрастания могут регрессировать (или по крайней мере не увеличиваться) при изменении места инъекций инсулина.

В местах инъекций инсулина может развиваться и липоатрофия. Однако для этого осложнения повторные инъекции в одно и то же место необязательны. Липоатрофия развивается обычно в течение нескольких месяцев после начала инсулинотерапии и либо регрессирует, либо стабилизируется через 1—2 года. Липоатрофия особенно часто встречается у детей (обоего пола) и у взрослых женщин. В патогенезе липоатрофии играет роль местная реакция на какую-то примесь, содержащуюся в препаратах коммерческого инсулина. Определенное значение может иметь иммунный меха­низм, так как в 15% случаев развиваются и местные аллергичес­кие реакции (затвердение, зуд). Появление препаратов инсулина с чистотой более 98% резко снизило распространенность этого ос­ложнения. При обследовании больших контингентов больных было установлено улучшение состояния более чем у 80% больных с липоатрофией после перехода на «менопиковый» инсулин [201].

Аллергия к инсулину.

Аллергические реакции на инсулин мо­гут быть, местными или системными. Местные аллергические ре­акции проявляются затвердением, зудом, эритемой или болями в месте инъекции. Симптомы появляются через 30 мин — 4 ч (и бо­лее) после введения инсулина. Начало осложнения приходится обычно на 1-ю неделю или месяц инсулинотерапии. Местная ал­лергия немедленного типа (30—120 мин) опосредуется IgG. У большинства больных через несколько недель реакция спонтан­но исчезает. При переходе на инсулин одного биологического вида (свиной) или при местном применении небольших доз глюкокор­тикоидов состояние улучшается.

Системная аллергия может проявляться генерализованным зу­дом или крапивницей, ангионевротическим отеком или острой ана­филаксией. Последняя, к счастью, встречается крайне редко. У 60% больных с системной аллергией в анамнезе отмечается пе­рерыв в инсулинотерапии с недавним ее возобновлением [201]. Считают, что аллергическая реакция опосредуется антителами класса IgE. Лечение заключается в десенсибилизации свиным ин­сулином в начальной дозе 0,001 ЕД [201].

Инсулинорезистентность.

Нормальная суточная продукция ин­сулина островками Лангерганса составляет 20—40 ЕД. Следова­тельно, у больных, нуждающихся в большем количестве инсулина, имеется та или иная степень нечувствительности к нему. Наибо­лее частой причиной уменьшения реактивности к инсулину явля­ется ожирение. Интеркуррентные стрессы или заболевания также могут повышать потребность в инсулине, хотя и другим механиз­мом. В клинической практике инсулинорезистентностью называют потребность в 200 ЕД/сут и более в отсутствие кетоацидоза, интер­куррентной инфекции или сопутствующих эндокринных заболева­ний (акромегалия, синдром Кушинга) [204]. В отсутствие ожире­ния инсулинорезистентность может определяться тремя механиз­мами: присутствием антител к инсулину в крови, изменение ем рецепторов к инсулину и ускорением местного разрушения  его.

Иммунологическая резистентность к инсулину обусловливается высоким титром в крови антител класса IgG против бычьего и в меньшей степени свиного инсулина [201, 204]. Хотя антитела к инсулину образуются у всех больных, только у небольшой части их титр антител достаточно высок, чтобы обусловить потребность в инсулине, превышающую 200 ЕД/сут. В большинстве случаев — это взрослые больные, получающие инсулин в течение разных сро­ков: от нескольких недель до 15 лет и более. Инсулинорезистент­ность обычно не сопровождается аллергией к инсулину. Лечение заключается в переводе больного на чистый свиной инсулин. Если это не помогает, то назначают стероиды (преднизон по 60—80 мг в день в течение 10 дней), что обычно приводит к заметному сни­жению потребности в инсулине. У некоторых больных оказывает­ся полезным применение сульфатированного бычьего инсулина [204].

У молодых женщин, страдающих одновременно acanthosis nigricans, встречается редкая форма инсулинорезистентности, при которой титр инсулиновых антител в крови не повышается. Этот синдром подразделяется на два типа, причем в обоих случаях отмечается нарушение инсулиновых рецепторов [70]. При типе А. уменьшено число инсулиновых рецепторов, и у больных отмеча­ются признаки вирилизации и ускорения роста. При типе В обна­руживаются антитела к рецепторам инсулина и другие признаки; аутоиммунного процесса: повышенная скорость седиментации, гиперглобулинемия, противоядерные антитела и лейкопения.

У небольшого числа больных наблюдается сниженная реактив­ность к вводимому подкожно инсулину при сохранении чувстви­тельности к внутривенному введению гормона [205]. Считают, что-в основе этого нарушения лежит местное разрушение инсулина..

Инсулинорезистентность встречается также при редкой форме* диабета, так называемом липоатрофическом диабете, ко­торый обсуждается ниже.

Инсулиновый отек.

Это редкое осложнение наблюдается у больных с недостаточной компенсацией диабета, у которых «конт­роль» гликемии восстанавливается с помощью инсулина. Хотя задержка натрия и воды отчасти может быть связана с коррекцией сниженного вследствие глюкозурии объема жидкости, инсулин может оказывать и непосредственное влияние на экскрецию натрия с мочой. Инфузии инсулина в дозах, приближающихся к верх­ним границам нормы (не меняющих уровня глюкозы в крови),. заметно уменьшает экскрецию натрия с мочой без изменения ко­личества фильтруемой в клубочках глюкозы, СКФ, почечного кро­вотока или секреции альдостерона [65]. Таким образом, инсули­новый отек может быть сходен с отеком, наблюдающимся у лиц,. получавших нормальное питание после выраженного истощения.

Цели инсулинотерапии

С давних пор существуют разногласия между сторонниками «же­сткого» и «свободного» контроля гликемии у больных инсулинозависимым диабетом [181, 182]. Эти разногласия в значительной мере обусловлены различием взглядов на патогенез осложнений диабета. Как уже отмечалось, в настоящее время нельзя считать доказанной ни «метаболическую», ни «генетическую» гипотезу. Существуют также различные точки зрения в отношении частоты и последствий гипогликемии, причем по этому вопросу объектив­ные данные отсутствуют [180]. Проблему еще больше усложняет неопределенность понятий «хорошего» и «плохого» контроля (в от­ношении концентрации глюкозы в плазме). Как уже отмечалось, ни одна из схем обычного введения инсулина не обеспечивает полной нормализации уровня глюкозы в крови. Кроме того, неко­торые показатели уровня глюкозы могут и не отражать ежемоментных колебаний гликемии.

Несмотря на все эти трудности, общий принцип, которого долж­ны были бы придерживаться практически все диабетологи, заклю­чается в том, что инсулинотерапия должна быть на­правлена на восстановление максимально близ­кого к норме уровня глюкозы в плазме, но не-вызывать гипогликемии или нарушения пси­хосоциальной адаптации больного.

На практике, однако, сохраняются различия в целях и задачах лечения. Например, все должны были бы согласиться с тем, что» для смягчения симптомов гипергликемии следовало бы вводить ин­сулин в дробных дозах. С другой стороны, гораздо труднее решить, нужно ли назначать дробное введение инсулина больному, сохра­няющему активность и не предъявляющему жалоб, но у которого» уровень глюкозы в крови натощак составляет 1500—2000 мг/л при лечении его однократным введением гормона промежуточного сро­ка действия. Если повторная инъекция инсулина в день не мешает-общей активности больного и его образу жизни, то ее все же сле­дует осуществлять, поскольку большинство данных указывает на гипергликемию как на важный фактор патогенеза осложнений-Однако готовность больного перейти на новый режим инсулиноте­рапии, по всей вероятности, зависит от настойчивости и энтузиазма врача, которые в свою очередь определяются степенью его уверен­ности в справедливости «метаболической» гипотезы.

ДИЕТОТЕРАПИЯ

Диетотерапия является краеугольным камнем лечения всех боль­ных диабетом. Это справедливо как в отношении применения ин­сулина или пероральных гипогликемизирующих средств, так и в отношении больных, у которых диетические мероприятия являются» единственным видом лечения. Несмотря на первостепенное значе­ние диетотерапии, ее удается с успехом осуществлять только у некоторых больных [206]. Причины столь частых неудач нередка связаны с тем, что многие врачи и больные не понимают целей,. принципов и специфики стратегии диетотерапии.

Если целью инсулинотерапии и применения пероральных гипо­гликемизирующих средств прежде всего является нормализация уровня глюкозы в крови, то диетотерапия преследует двойную цель: нормогликемию и достижение идеальной массы тела. Эти за­дачи могут быть решены при соблюдении трех принципов: 1) ре­гулирования калорийности питания; 2) исключения концентриро­ванных сладостей без снижения общего содержания углеводов; 3) регулярности приема пищи.

Регулирование калорийности питания направлено на достиже­ние идеальной массы тела. Для больных инсулинонезависимым диабетом (II тип), у которых частота ожирения достигает 80%, это обычно сводится к снижению калорийности продуктов питания. Важность уменьшения массы тела у этих больных основывается на том, что ожирение обусловливает резистентность к эндогенному инсулину, которая исчезает при восстановлении идеальной массы тела [207]. При восстановлении нормальной массы тела потреб­ность в эндогенном инсулине снижается и улучшается толерант­ность к глюкозе. В отличие от тучных больных с инсулинонезависимым диабетом истощенным больным с инсулинозависимым диа­бетом (I тип), особенно детям, показано гиперкалорийное питание. Эти больные нуждаются в увеличенном количестве калорий для восстановления запасов жира и белка в организме и обеспечения нормального роста.

Общее содержание углеводов в диете не следует снижать не­пропорционально, но потребление концентрированных сладостей (конфеты, сахар, пирожные) нужно ограничить. Отсутствуют убедлительные доказательства улучшения состояния больного диабе­том при снижении содержания углеводов в диете до 30% без об­щего уменьшения ее калорийности. Больше того, такой подход при длительном применении может принести вред, так как калории, не поступающие в организм в виде углеводов, потребляются обыч­но в форме жира, что может ускорять развитие атеросклероза. Кроме того, повышение доли углеводов в диете может даже улуч­шать глюкозотолерантность [208]. После определения необходи­мой калорийности питания следует обеспечить поступление в ор­ганизм 45% калорий в виде углеводов. Исключение составляют больные диабетом с индуцируемой углеводами гиперлипемией (III или IV тип), которым может быть показана диета с низким содер­жанием углеводов и высоким содержанием жира. Чтобы избежать резких колебаний концентрации глюкозы в крови, особенно у боль­ных с инсулинозависимым диабетом, следует исключить из диеты простые сахара. Вместо этого следует потреблять в основном слож­ные углеводы или крахмал (картофель, бобы, хлеб, макаронные изделия), поскольку глюкоза, содержащаяся в этих пищевых про­дуктах, медленнее поступает в кровоток.

Повседневное регулирование диеты как в плане общей кало­рийности и содержания углеводов, так и в плане времени приема пищи важно для больных с инсулинозависимым диабетом еще и потому, что позволяет предотвратить вызываемую инсулином ги­погликемию. В этом отношении особенно полезным оказывается увеличение частоты приемов пищи (второй завтрак, полдник и легкая закуска перед сном). Необходимость регулярного и частого приема пищи определяется тем, что в отличие от здоровых лиц, у которых секреция инсулина зависит от приема пищи, больные инсулинозависимым диабетом должны «подстра­ивать» прием пищи к непрерывному действию вво­димого инсулина. Поскольку инсулин непрерывно поступает из мест инъекции, больной в идеальном случае должен бы есть часто и не допускать длительных интервалов между приемами пи­щи. Постоянство пищевого режима не следует распространять на те дни, в которые происходит резкое увеличение энергетических затрат в связи с умеренной или тяжелой физической нагрузкой. У здорового человека работа сопровождается снижением уровня эндогенного инсулина, что обеспечивает возможность повышения выхода глюкозы из печени. У больного диабетом, получающего ин­сулин, такие гомеостатические изменения в уровне инсулина в крови не происходят; больше того, в действительности при работе может наблюдаться увеличение мобилизации инсулина (см. ни­же). В таких случаях необходимо потреблять большее количество пищи, чтобы удовлетворить потребности работающих мышц и предотвратить гипогликемию.

Несмотря на простоту этих принципов, менее 50% больных диабетом придерживаются рекомендованного пищевого режима [206]. Это нередко связано с недостаточным пониманием больными и врачами целей и тактики диетотерапии. Врачебные предписания бывают ошибочными и могут не подходить для конкретного боль­ного. Например, для многих врачей «диабетическая диета» почти по определению должна содержать не более 1800 ккал в день. Для энергичного больного с инсулинозависимым диабетом без ожире­ния при массе тела около 72 кг такая диета, очевидно, слишком ограничена и, по всей вероятности, будет иметь следующие вред­ные результаты: 1) больной перестанет придерживаться диеты и будет расширять ее обычно за счет концентрированных сладостей, что приведет к резким колебаниям содержания глюкозы в крови; 2) больной будет придерживаться диеты, но при этом у него должны появляться приступы гипогликемии и/или начнет умень­шаться масса тела. Диета, содержащая 1800 ккал, в равной сте­пени не подходит и для малоподвижной женщины в возрасте 50 лет, страдающей инсулинонезависимым диабетом, если масса тела у нее составляет около 82 кг при росте около 160 см; главной задачей должно быть снижение массы тела, что достигается путем ограничения калорийности пищи.

Таким образом, диетотерапию следует начинать с точных пред­писаний, которые должны иметь значение как для диетолога, так и для больного. Это предполагает необходимость индивидуального подхода к каждому больному. Например, для больного с инсули­нонезависимым диабетом самым главным является ограничение калорийности продуктов питания. Это следует всячески подчерки­вать в беседах с больным и согласовывать общую калорийность пищи с диетологом. В отличие от этого у больного инсулинозави­симым диабетом без ожирения на первый план выступают проб­лемы регулярности приема пищи, организации легких закусок между основными приемами пищи и исключения концентрирован­ных сладостей, а не общее ограничение потребления калорий.

Важность санитарного просвещения при организации дието­терапии невозможно переоценить при всех формах диабета. По­лезно применять «списки замены», в которых пищевые продукты разделены на шесть основных категорий (молоко, хлеб, овощи, фрукты, мясо, жиры). Важнее, однако, убедиться в том, что боль­ной понимает задачи и стратегию диетотерапии и что диетические предписания учитывают привычки, поведение и специфические потребности конкретного больного.

Результаты недавно проведенных исследований свидетельству­ют о том, что добавление к диете больших количеств волокнистых продуктов (неусвояемых углеводов) может снижать уровень глю­козы в крови после еды [209]. Прием гуаровой смолы (полисаха­рид, получаемый из бобовых) или пектина (структурный полиса­харид, получаемый из яблок и цитрусовых) вместе с пищей, содер­жащей усвояемые углеводы, уменьшает гипергликемию после еды как у здоровых лиц, так и у больных диабетом. Реакция инсулина плазмы также снижается, что указывает на замедление или умень­шение всасывания углеводов или на повышение чувствительности к инсулину под действием пищевых волокон. Поскольку для ока­зания действия требуются относительно большие количества таких волокон (10—15 г на каждый прием пищи) и поскольку они ухуд­шают вкус пищи, общую практичность и эффективность диет, обо­гащенных волокнами, в лечении диабета еще предстоит оценить.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГИПОГЛИКЕМИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Роль пероральных гипогликемизирующих средств в лечении сахар­ного диабета II типа подверглась резкой переоценке с момента

•опубликования в 1970 г. первого сообщения Университетской группы по изучению диабета (УГИД), свидетельствующего о том, что эти вещества повышают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [210]. За 10 лет до появления доклада УГИД было установлено, что пероральные гипогликемизирующие средства (особенно производные сульфонилмочевины) являются умеренно эффективными в отношении снижения уровня сахара в крови у многих больных инсулинонезависимым диабетом (II тип) при значительной остаточной секреции инсулина. Поскольку к этой категории относится большая часть больных диабетом и в связи с легкостью введения и отсутствием частых побочных эффектов, пероральные гипогликемизирующие средства получили широкую популярность у практикующих врачей. Поскольку продолжают публиковаться возражения против выводов и интерпретации дан­ных, содержащихся в докладе УГИД [211], применение перораль­ных гипогликемизирующих средств никоим образом нельзя счи­тать исключенным. Двумя классами гипогликемизирующих пре­паратов, которые применяются для лечения больных диабетом, являются производные сульфонилмочевины и бигуаниды. Эти ве­щества различаются по строению, действию и клинической эф­фективности.

Производные сульфонилмочевины

Соединения этого класса имеют общую молекулярную структуру и различаются лишь заместителями в бензольной и мочевинной труппах. Эти заместители обусловливают различия в активности, метаболизме и продолжительности действия препаратов (табл. 10— 17).

Таблица 10—17. Производные сульфонилмочевины

Считается, что препараты сульфонилмочевины снижают уро­вень глюкозы в крови за счет повышения секреции эндогенного инсулина вследствие прямого действия на поджелудочную железу. Многочисленные исследования показали, что внутривенное введе­ние этих препаратов вызывает острый выброс инсулина у человека и что реакция инсулина на прием пищи после кратковременного курса лечения препаратами сульфонилмочевины усиливается. Эта концепция получила дальнейшее подтверждение в наблюдениях, в которых было обнаружено отсутствие снижения уровня глюкозы под действием указанных средств у депанкреатизированных жи­вотных или у больных диабетом без остаточной секреции эндоген­ного инсулина, а также быстрое стимулирующее влияние их на секрецию инсулина изолированными островковыми клетками. Хотя эти данные убедительно свидетельствуют о том, что препараты сульфонилмочевины являются мощными секретогонами инсулина в острых условиях, хроническое гипогликемическое действие их может опосредоваться и не только изменениями секреции инсули­на. Действительно, через несколько месяцев лечения секреция инсулина даже снижается, тогда как толерантность к глюкозе ос­тается повышенной [212]. Хотя эти данные могут отражать лишь достигнутый сниженный уровень глюкозы в крови, Olefsky и Reaven [213] дали им иное объяснение. Эти авторы показали, что при инсулинонезависимом диабете (даже в отсутствие ожирения) связывание инсулина с моноцитами крови снижается, но восста­навливается до нормы при хроническом лечении хлорпропамидом. Таким образом, в основе повышения глюкозотолерантности при хроническом лечении препаратами сульфонилмочевины может лежать повышение чувствительности к инсулину без гиперинсу­линемии. Кроме того, предполагается, что эти препараты могут обладать непосредственным ингибирующим влиянием на печеноч­ную продукцию глюкозы. Однако значение этих данных приме­нительно к обычно используемым в клинике дозам остается неиз­вестным.

Препараты сульфонилмочевины различаются прежде всего по продолжительности действия (см. табл. 10—17). Эти различия обусловлены разным характером метаболизма соответствующих препаратов [214]. Наиболее кратковременно действующее соеди- нение толбутамид (бутамид) разрушается в печени до метаболи­чески неактивных продуктов. С другой стороны, хотя ацетогексамид и толазамид также метаболизируются в печени, продукты их метаболизма сохраняют гипогликемизирующее действие, что и может определять более продолжительный эффект этих препара­тов, Основной продукт метаболизма ацетогексамида — оксигексамид — является особенно мощным гипогликемизирующим агентом, и подобно другим активным метаболитам, элиминируется почками [215]. С другой стороны, хлорпропамид связывается с белками плазмы (что, вероятно, и определяет большую продолжительность его действия) и экскретируется почками преимущественно в неиз­мененном виде.

Клинические эффекты. Клиническая польза препаратов сульфонилмочевины ограничивается созданием резервов b-клеток для обеспечения эндогенной продукции инсулина в значительном ко­личестве. Это справедливо независимо от того, действуют ли такие препараты путем повышения секреции инсулина, чувствительно­сти к нему или тем и другим способом. Следовательно, эти препа­раты неэффективны у больных с инсулинозависимым диабетом, и главной областью их применения является инсулинонезависимый диабет взрослых со слабой тенденцией к развитию кетоацидоза. Однако даже из таких больных 15—40% не реагируют на указан­ные препараты. Более того, из тех больных, у которых с помощью этих соединений удается достичь компенсации в течение месяца и более, примерно 25—40% в конце концов перестают реагировать на них (вторичная резистентность), что связано, по-видимому, с прогрессированием вторичной недостаточности b-клеток. Тенден­ция к вторичной резистентности оказывается более выраженной у женщин, чем у мужчин, и у больных диабетом, начавшимся бо­лее чем за 1 год до начала лечения, нежели у тех, кто начал ле­читься в 1-й год после выявления заболевания. Таким образом, показатель хронической удовлетворительной компенсации не пре­вышает 20—30% [214]. Кроме того, высок показатель истощения островковых клеток. Только около 10% больных, с самого начала получавших толбутамид (бутамид), продолжают получать эту форму лечения через 6—9 лет. Хотя истощение функции остров­ковых клеток нельзя считать результатом применения препаратов сульфонилмочевины, однако нет убедительного доказательства нормализации толерантности к углеводам или предотвращения развития выраженного диабета при профилактическом введении пероральных гипогликемизирующих средств по поводу бессимп­томного нарушения глюкозотолерантности [214].

У больных диабетом, ранее не лечившихся, в начале лечения используют два метода. Некоторые врачи предпочитают лечить больных «нагрузочной дозой» (например, 2—3 г бутамида в 1-й день), а затем снижать ее (например, 0,5 г дважды в сутки) в соответствии с показателями глюкозурии и гликемии у больного. Другие начинают лечение с меньших доз (например, 0,5 г бутами­да в день) и медленно подбирают нужную дозу. При лечении бутамидом предпочтительнее назначать его в дробных дозах, учиты­вая кратковременность действия препарата. Хлорпропамид ацетогексамид или толазамид достаточно вводить однократно в день. Из-за большой продолжительности действия этих средств обычно не следует менять дозу чаще, чем раз в 3 дня в отношении ацетогексамина и раньше чем через 7—10 дней, когда речь идет о хлорпропамиде. При превышении рекомендованных максималь­ных доз (см. табл. 10—17) не получают преимуществ, так как нельзя ожидать большего эффекта от доз, превышающих указан­ный максимум. Отмечалось, что некоторые больные, не реагирую­щие на бутамид, могут реагировать на хлорпропамид и поэтому при неэффективности бутамида следует попытаться заменить его.

Токсичность. В отличие от фенформина препараты сульфонил­мочевины могут иногда вызывать глубокую и длительную гипо­гликемию. Эти приступы гипогликемии, как правило, связаны с условиями или приемом лекарственных средств, задерживающих метаболизм препаратов сульфонилмочевины. Так, эти средства следует применять с осторожностью при развитии печеночных и/или почечных нарушений, причем последние особенно часто встречаются у пожилых больных диабетом. Кроме того, показано, что некоторые лекарственные средства потенцируют действие препаратов сульфонилмочевины путем: 1) торможения их обмена в печени (например, сульфизоксазол, диоксикумарин); 2) сниже­ния экскреции с мочой (например, влияние фенилбутазона на экскрецию ацетогексамида); 3) оказания дополнительного гипо­гликемизирующего действия (например, салицилаты) [214].

Другое осложнение при лечении препаратами сульфонилмоче­вины заключается в развитии гипонатриемии [216]. Хотя потен­циальной способностью нарушать экскрецию воды обладают и другие препараты сульфонилмочевины, клинически этот синдром наблюдается почти исключительно у больных, получающих хлор­пропамид. Вероятно, это обусловлено длительностью его периода полужизни и, следовательно, отсутствием «ускользания» из-под его эффекта. Считают, что гипонатриемия обусловливается спо­собностью хлорпропамида усиливать действие антидиуретического гормона (АДГ). Дополнительную роль может играть отсутствие у таких больных способности полностью подавлять секрецию АДГ в условиях снижения осмоляльности сыворотки крови [216].

В редких случаях у больных могут развиваться кожные высы­пания, лейкопения, анемия, тромбоцитопения или желтуха вслед­ствие аллергического гепатита. Суммарная частота всех этих ос­ложнений не превышает 5%.

Наиболее важный аспект проблемы токсичности препаратов сульфонилмочевины связан с данными исследования УГИД. Это исследование, исходно направленное на оценку сравнительной эф­фективности бутамида, фенформина и инсулина в снижении час­тоты сосудистых осложнений диабета взрослых (инсулинонезависимого), привело к получению неожиданных данных, согласно ко­торым у лиц, получающих бутамид и фенформин, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в действительности выше, чем среди лиц, получающих плацебо или инсулин [210]. Эти резуль­таты встретили широкую оппозицию среди диабетологов и статис­тиков [211]. Отмечалось, что: 1) данные о смертности были полу­чены лишь из нескольких лечебных центров; 2) недостаточно оценивался риск сердечно-сосудистых заболеваний, обусловлен­ный другими факторами (скудные данные о курении и примене­нии лекарственных препаратов в анамнезе); 3) схема лечения пероральными средствами была фиксированной и поэтому не пред­принимались попытки согласовать назначаемые дозы с уровнем глюкозы в крови (как это делается на практике); 4) для диагно­стики диабета применялись неадекватные критерии, что обусло­вило охват лиц с возрастным нарушением толерантности к глю­козе. Эти и другие возражения были подробно проанализированы Комитетом биометрического общества, который поддержал выводы исследования УГИД [214]. Тем не менее продолжают высказы­ваться серьезные сомнения в отношении значимости результатов этого исследования [217].

Показания к применению. Учитывая неопределенность в отно­шении данных УГИД, трудно точно сформулировать показания к применению сульфонилмочевинных препаратов. Тем не менее, независимо от данных УГИД, следует учитывать некоторые сооб­ражения 1 — препараты сульфонилмочевины служат дополнением к диетотерапии при инсулинонезависимом диабете (диабет взрос­лых), а не заменителем ее.

2 — хроническая удовлетворительная компенсация с помощью этих препаратов достигается не более чем в 20—30% случаев; 3 — у многих больных, получающих препараты сульфонилмо­чевины в течение длительного времени, либо не нормализуется уровень глюкозы в крови, либо их недостаточно лечили одними диетическими мероприятиями.

Рекомендуется поэтому применять препараты сульфонилмоче­вины у больных с явным инсулинонезависимым диабетом (II тип) только при безуспешности интенсивных усилий, приложенных для того, чтобы уровень глюкозы в крови компенсировать с помощью лишь диеты. Учитывая разногласия в отношении данных УГИД, вопрос о показаниях к применению препаратов сульфонилмочеви­ны при бессимптомно текущей гипергликемии остается открытым.

Бигуаниды

Механизм действия бигуанидов (фенформин и метформин) не­ясен, но совершенно очевидно, что он не связан с изменением сек­реции инсулина. Предполагается, что фенформин действует путем стимуляции анаэробного гликолиза и торможения глюконеогенеза. Однако дозы, необходимые для воспроизведения этих эффектов in vitro, обычно превышают применяемые в клинической практике. Позднее было показано, что фенформин тормозит всасывание глю­козы в желудочно-кишечном тракте [218]. Этот эффект в соче­тании со способностью препарата вызывать анорексию может во многом объяснять его слабое гипогликемизирующее действие.

Что касается токсичности, то фенформин обладает уникальной способностью увеличивать риск лактацидоза у больных диабетом [219]. Это редкое, хотя и очень грозное осложнение лечения фен-формином может определяться его стимулирующим действием на анаэробный гликолиз (в силу чего увеличивается продукция лак­тата), как и его тормозным влиянием на глюконеогенез (в силу чего снижается утилизация лактата). Вероятность развития лак­тацидоза особенно велика в условиях торможения метаболизма препарата. При патологии печени и/или почек (фенформин выде­ляется почками в неизмененном виде и метаболизируется в пече­ни) риск лактацидоза резко увеличивается. Больные, получающие фенформин, также особенно чувствительны к лактацидемпп, обус­ловливаемой состояниями, известными своей способностью повы­шать продукцию лактата (гипоксия) или снижать его утилизацию (алкоголь). Из-за значительной частоты лактацидоза Федераль­ная диабетологическая ассоциация запретила продажу фенформина в США.

ФИЗИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА

Физическую нагрузку уже давно рекомендовали в качестве ком­понента общего лечения больных диабетом. Интерес к физической нагрузке возник после наблюдений Alien, сделанных еще в доинсулиновую эру, согласно которым при физической нагрузке сни­жается уровень сахара в крови. Действительно, у больных инсулинозависимым диабетом физическая нагрузка может в опреде­ленных обстоятельствах спровоцировать гипогликемию, тогда как в других случаях она усиливает гипергликемию, что отчасти зави­сит от степени компенсации уровня глюкозы в крови в состоянии покоя, приема пищи и места инъекции инсулина. Кроме того, по­вторные нагрузки (физическая тренировка) могут изменять чув­ствительность тканей к инсулину. Общее взаимодействие между физической работой и диабетом легче понять в сопоставлении с нормальной реакцией обмена энергетических веществ в организме на физическую нагрузку.

Обмен энергетических веществ при физической нагрузке у здорового человека [107]

Утилизация глюкозы. В состоянии покоя мышцы удовлетворяют практически все свои энергетические потребности за счет окисле­ния жирных кислот. На долю поглощаемой глюкозы приходится менее 10% от общего потребления кислорода покоящейся мыш­цей. В отличие от этого при работе главными источниками энергии для сокращающейся мышцы служат гликоген мышц и глюкоза кро­ви. На ранней стадии физической нагрузки основным используем мым «топливом» является мышечный гликоген. Скорость гликоге­нолиза в мышцах наиболее высока в первые 5—10 мин работы. По мере продолжения работы и увеличения кровотока в мышцах все более важными источниками энергии становятся субстраты, содер­жащиеся в крови. При работе, продолжающейся в течение 10— 40 мин, поглощение глюкозы мышцей усиливается в 7—40 раз пропорционально интенсивности выполняемой работы. Утилиза­ция глюкозы увеличивается в такой степени, что на долю ее оки­сления тратится 30—40% кислорода, поглощаемого мышцей. Та­ким образом, зависимость мышцы от глюкозы крови становится сравнимой с зависимостью от жирных кислот, составляющих еще 40% окисляемых субстратов.

При работе, продолжающейся в течение более 40 мин, скорость утилизации глюкозы прогрессивно нарастает, достигая максимума на 90—180-й минуте, а затем слегка уменьшается. В отличие от вторичного снижения поглощения глюкозы утилизация жирных кислот по мере увеличения длительности работы все более усили­вается. Между 1 и 4-м часом работы поглощение свободных жир­ных кислот мышцей повышается на 70%. Вследствие этого при непрерывной работе в течение 4 ч относительное значение жирных кислот в общем потреблении кислорода оказывается вдвое боль­шим, чем значение углеводов. Это усиление поглощения свобод­ных жирных кислот прямо пропорционально их доставке, т. е. произведению концентрации в артериальной крови и плазмотока.

Таким образом, общую утилизацию энергетических субстратов при легкой или умеренной работе в течение длительного времени можно охарактеризовать как трехфазный процесс, при котором преимущественную роль в качестве главных энергетических суб­стратов играют последовательно мышечный гликоген, глюкоза крови и свободные жирные кислоты (см. рис. 10—26). При тяже­лой физической нагрузке существует более постоянная зависимость от мышечного гликогена. На это указывают результаты наблюде­ний, согласно которым изнеможение совпадает с истощением мы­шечного гликогена, но не сопровождается значительными измене­ниями других физиологических параметров, например частота сердцебиений, артериальное давление, уровень глюкозы в крови и концентрация лактата или электролитов в мышце. Неясно, одна­ко, почему истощение запасов гликогена должно определять появ­ление крайней усталости, если сохраняется доступность большого количества субстратов, содержащихся в крови в виде свободных жирных кислот.

Продукция глюкозы. Несмотря на резкое увеличение потребле­ния глюкозы мышцами, концентрация ее в крови при легкой или умеренной кратковременной работе изменяется незначительно. Более того, при тяжелой физической нагрузке может наблюдаться прирост уровня глюкозы в крови на 200—300 мг/л. Даже если работа продолжается в течение 90 мин или более, снижение уровня глюкозы не превышает 200—400 мг/л. Выраженная гипогликемия (уровень глюкозы в плазме менее 500 мг/л) наблюдается редко и развивается лишь у бегунов-марафонцев, у лиц, потребляющих низкоуглеводную диету, или, как описано далее, у некоторых боль­ных диабетом, получающих инсулин.

Учитывая характерное для работы увеличение утилизации глюкозы, постоянное пополнение пула глюкозы крови может опре­деляться только посредством увеличения продукции сахара. При кратковременной работе выход глюкозы из печени увеличивается в 2—5 раз в зависимости от тяжести нагрузки и приходит в соот­ветствие с увеличением утилизации глюкозы мышечной тканью. Это увеличение продукции глюкозы почти целиком обусловлено ускорением гликогенолиза, поскольку поглощение предшественни­ков глюконеогенеза сохраняется на уровне, наблюдаемом в состоя­нии покоя за исключением транзиторного повышения поглощения лактата. За 40 мин тяжелой работы печень высвобождает всего 18 г глюкозы, что составляет не более 20—25% от общего запаса гликогена в печени после еды.

Если работа продолжается более 40 мин, наблюдается незна­чительное нарушение равновесия между печеночной продукцией и периферической утилизацией глюкозы и появляются признаки усиления глюконеогенеза. При длительной нетяжелой работе вы­свобождение глюкозы в первые 40 мин увеличивается в 2 раза, а затем в течение 3—4 ч остается постоянным. Поскольку утилиза­ция глюкозы продолжает увеличиваться в течение 90 мин или бо­лее, продукция глюкозы перестает соответствовать ее утилизации и наблюдается умеренное уменьшение концентрации глюкозы в крови. Относительная роль глюконеогенеза в общей печеночной продукции глюкозы (судя по балансу субстратов на входе и вы­ходе сосудистого ложа органов брюшной полости) увеличивается с 25% в исходном состоянии до 45% при длительной работе, что отражает увеличение абсолютной скорости глюконеогенеза в 3 ра­за. Усиление поглощения печенью предшественников глюкозы в основном обусловлено повышением фракционной экстракции. В от­ношении аланина — главного предшественника глюконеогенеза — фракционная экстракция органами брюшной полости увеличива­ется с 35—50% в состоянии покоя почти до 90% при длительной работе, причем этот показатель намного превышает 50—70% по­казатель экстракции, наблюдаемый в других обстоятельствах, ког­да ускоряется глюконеогенез, например при диабете, ожирении и голодании. Общее значение глюконеогенеза при длительной работе подчеркивется расчетами, согласно которым за 4 ч работы моби­лизуется 50—60 г печеночного гликогена, т. е. 75% всех запасов гликогена в печени.

Глюкорегуляторные гормоны. Гормональная реакция на физи­ческую нагрузку характеризуется снижением уровня инсулина и повышением уровня глюкагона в плазме. Эти изменения особенно выражены при длительной или тяжелой работе. При тяжелой фи­зической нагрузке снижение уровня инсулина проявляется тем более отчетливо, что оно развивается в этих условиях на фоне умеренного повышения уровня глюкозы. Эти данные свидетель- ствуют о торможении секреции инсулина, опосредованном, вероят­но, симпатической нервной системой и/или циркулирующими ка­техоламинами. Другие гормональные изменения, возникающие при работе, включают повышение уровня гормона роста, кортизо­ла, адреналина и. норадреналина.

Стимулирующее действие физической нагрузки на поглощение глюкозы в условиях гипоинсулинемии свидетельствует о том, что такое увеличение потребления глюкозы не зависит от усиления секреции инсулина. С другой стороны, существуют данные, соглас­но которым инсулин может оказывать пермиссивное действие на вызываемое работой поглощение глюкозы и что чувствительность к инсулину при работе повышается. Исследования in vitro свиде­тельствуют о том, что при полном отсутствии инсулина сокраще­ние мышцы не увеличивает поглощения ею глюкозы. Однако пермиссивное действие инсулина показано при концентрациях его 0,2—1,2 мкЕД/мл, что намного ниже того уровня инсулина в кро­ви, который наблюдается при физической нагрузке. Позднее про­веденные исследования показали, что у человека острая физиче­ская нагрузка увеличивает связывание инсулина с рецепторами на моноцитах [220]. Если удается показать, что аналогичные из­менения возникают и в мышечных клетках, то повышенное погло­щение глюкозы при работе можно будет объяснить отчасти увели­чением связывания инсулина с рецепторами.

Изменения гормональной среды при острой физической на­грузке имеют большее физическое значение для стимуляции про­дукции глюкозы печенью, чем для повышения утилизации сахара. У человека обнаружена чрезвычайно высокая чувствительность гликогенолиза в печени к ингибиторному действию небольших приростов уровня инсулина. Таким образом, значение гипоинсу­линемии при работе определяется тем, что она повышает гликоге­нолиз в печени. При длительной или тяжелой работе в ускорении гликогенолиза и глюконеогенеза может принимать участие при­рост уровня глюкагона, а также гормона роста и катехоламинов.

Рабочая гипогликемия

У больных диабетом, получающих инсулин, рабочая гипогликемия является известным осложнением лечения. Склонность к развитию гипогликемии у этих больных объясняется тем, что у них отсут­ствует механизм, с помощью которого снижается уровень инсули­на в плазме при работе. Так, если работа выполняется во время, когда инсулин высвобождается из места инъекции в количествах превышающих его нормальный исходный уровень в плазме, то, по всей вероятности, разовьется гипогликемия. Проблема осложняется тем, что работа может увеличивать скорость поступления инсулина из мест инъекции в кровь. При исследованиях, прове­денных на панкреатэктомированных собаках, которым вводили ин­сулин подкожно, а также у больных диабетом после подкожной инъекции инсулина до начала работы, обнаружили увеличение

Рис. 10—46. Значение места введения инсулина для развития гипогликеми­ческой реакции при физической нагрузке на ноги у больных. Инъекции в неработающие участки тела (например, живот и руки при физической на­грузке на ноги) снижают как влияние работы на скорость всасывания ин­сулина, так и гипогликемическое действие нагрузки (по Koivisto V., Fe-lig P., N. Engl. J. Med., 1978, 298, 79). уровня гормона в плазме при работе. При внутривенном же вве­дении инсулина физическая нагрузка не увеличивала содержания его в плазме и тенденция к развитию гипогликемии уменьшалась. Повышение уровня инсулина в плазме после подкожного (но не внутривенного) введения его отражает ускорение мобилизации гормона из мест подкожных инъекций при работе конечностей. В исследованиях, проводимых с помощью меченного ¹²⁵I инсулина, наблюдали увеличение (50—135%) скорости всасывания гормона из мест инъекции в работающих конечностях [221]. В отличие от этого физическая нагрузка на ноги не влияла на скорость всасы­вания инсулина из места инъекции на руке и даже снижала ско­рость всасывания из места инъекции в области живота в восста- новительном периоде после работы. Кроме того, вызываемое работой снижение уровня глюкозы в плазме оказывается пропор­циональным скорости всасывания инсулина при работе. Так, по сравнению с инъекциями инсулина в нижние конечности инънекции его в руку или область живота сопровождались заметным умень­шением степени гипогликемического эффекта физической нагрузки на ноги (рис. 10—46).

Что касается механизма, с помощью которого избыточное ко­личество инсулина усиливает рабочую гипогликемию у больных диабетом, получающих гормон, то при этом наблюдалось торможе­ние продукции глюкозы печенью [222]. В результате скорость ути­лизации глюкозы превышала скорость ее продукции и развива­лась гипогликемия.

С клинической точки зрения, склонность к рабочей гипоглике­мии можно свести к минимуму путем: 1) потребления дополни­тельного количества углеводов перед работой; 2) введения инсули­на в неработающие участки тела; 3) если это не помогает, то путем снижения дозы инсулина. К сожалению, необходимое дополни­тельное количество углеводов или необходимую степень снижения дозы инсулина можно определить только методом проб и ошибок.

Рабочая гипергликемия

В некоторых случаях при физической нагрузке у больных диабе­том может увеличиться степень гипергликемии и усилиться кето­генез [223]. Это наблюдают у больных, у которых заболевание недостаточно компенсировано. Если в состоянии покоя выражены гипергликемия (более 3000 мг/л) и гиперкетонемия (более 2 мМ), то острая физическая нагрузка вызывает дальнейшее увеличение, а не снижение уровня глюкозы в крови (рис. 10—47). Причиной повышения уровня глюкозы в крови является прирост содержания контррегуляторных гормонов (гормон роста, адреналин и норадре­налин). Кроме того, при недостаточно компенсированном диабете скорость кетогенеза при физической нагрузке увеличивается, а при компенсированном заболевании остается без изменений. Важ­ное клиническое значение этих наблюдений заключается в том, что работу следует рассматривать не как самостоятельный метод лечения, а лишь как дополнение к адекватной компенсации инсу­лином уровня глюкозы в крови.

Рис. 10—47. Реакция глю­козы плазмы на физиче­скую нагрузку у больных диабетом с незначительно выраженным кетозом и без кетоза. Если у больных раз­виваются кетоз и выражен­ная гипергликемия, то ост­рая нагрузка увеличивает степень гипергликемии. В отличие от этого у больных без кетоза при уровне глю­козы в плазме 2150 мг/л или ниже нагрузка снижа­ет концентрацию глюкозы (по Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L., Diabetologia, 1978, 14, 213; в модифика­ции).

Изменения чувствительности к инсулину, вызываемые физической нагрузкой

У спортсменов (бегуны на длинные дистанции) реакция инсулина плазмы на внутривенную нагрузку глюкозой снижена, несмотря на нормальную толерантность к глюкозе. Это свидетельствует о повышении чувствительности организма к инсулину. Более пря­мое доказательство повышения чувствительности к инсулину было получено при исследовании с помощью методики фиксированного введения инсулина. Применение этого метода показало, что опос­редованное инсулином поглощение глюкозы у ранее нетренирован­ных здоровых лиц после 6-месячной тренировки увеличивается на 30%. Такое изменение чувствительности к инсулину происходит в отсутствие изменения массы тела и может объясняться увеличени­ем числа инсулиновых рецепторов [224].

Вопреки этим данным, клинически положительный эффект фи­зической тренировки на тканевую чувствительность к инсулину у больных диабетом показать нелегко. Отмечалось, что у больных с инсулинонезависимым диабетом 6—12-месячная тренировочная программа, проводимая в течение 6—12 мес, повышала толерант­ность к глюкозе, вводимой внутривенно, но не внутрь [225]. С дру­гой стороны, у больных с инсулинозависимым диабетом физиче­ская тренировка позволяла снизить дозу инсулина на 10— 18 ЕД/сут. Одновременно уменьшались гипергликемия и глюкозу­рия [226]. Вообще говоря, имеющиеся данные указывают на воз­можность повышения чувствительности организма к инсулину при повторных физических нагрузках, что обусловливает повышение глюкозотолерантности при диабете II типа и снижение потреб­ности в инсулине у больных инсулинозависимым диабетом (I тип).

Резюме

Эффекты физической нагрузки при диабете сложны и заключают­ся в остром влиянии на уровень глюкозы в крови и более длитель­ном действии на тканевую чувствительность к инсулину. Рабочая гипогликемия определяется подавлением инсулином продукции глюкозы печенью. Это осложнение можно исключить путем: 1) увеличения потребления углеводов перед физической нагруз­кой; 2) введения инсулина в неработающие участки тела; 3) в случае необходимости — снижения дозы инсулина. У больных с недостаточно компенсированным диабетом, находящихся в со­стоянии покоя, острая нагрузка может повышать, а не снижать уровень глюкозы в крови и кетогенез. Повторные нагрузки (физи­ческая тренировка) могут обусловливать увеличение тканевой чув­ствительности к инсулину, что выявляется, когда обследуемый находится в состоянии покоя. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что физическая нагрузка является полез­ным дополнением, а не заменителем правиль­ной компенсации уровня глюкозы в крови инсу­лином. Физическую нагрузку следует рассматривать как сред­ство снижения потребности в инсулине и улучшения гомеостаза глюкозы в условиях отсутствие противопоказаний со стороны сер­дечно-сосудистой системы. Современное состояние знаний, однако, не позволяет точно охарактеризовать физическую нагрузку в ка­честве компонента лечения больных диабетом.

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ

Как уже было отмечено, даже в оптимальных условиях не удается достичь полной нормализации уровня глюкозы в крови обычными методами введения экзогенного инсулина. Понимание неадекват­ности существующих схем лечения в отношении ликвидации мета­болических нарушений и, что более важно, невозможности с их помощью предотвратить сосудистые и неврологические осложне­ния диабета обусловило поиски новых подходов к лечению. В на­стоящее время проводятся интенсивные исследования в трех на­правлениях: 1) трансплантация целой поджелудочной железы или островковых клеток; 2) разработка искусственных приспособлений, обеспечивающих автономное поступление инсулина в организм («искусственная поджелудочная: железа»); 3) применение агента, подавляющего секрецию глюкагона (соматостатин).

Трансплантация поджелудочной железы и островковых клеток

Пересадка целой поджелудочной железы осуществлена у сравни­тельно малого числа больных. Как правило, эта операция произво­дится в сочетании с трансплантацией почки, что позволяет обой­тись без дополнительного применения антидепрессантов. Помимо отторжения, главная проблема заключается в расхождении анас­томоза между трансплантированной петлей двенадцатиперстной кишки (которая необходима для дренирования экзокринных вы­делений) и кишечником реципиента. При альтернативном подходе накладывают анастомоз между петлей двенадцатиперстной кишки и мочеточником. Значение этого подхода ограничивается расхож­дением хирургического анастомоза, инфекцией и отторжением трансплантата.

Преимущество трансплантации островковых клеток заключа­ется в том, что отпадает необходимость дренирования экзокрин­ных выделений поджелудочной железы. Эффективность пересадки островков при различных формах экспериментального диабета бы­ла подтверждена опытами с изогенной трансплантацией. После успешной трансплантации у крыс наблюдалось также исчезнове­ние гистопатологических изменений в почечных клубочках [199]. Главной проблемой при этой форме лечения остается иммунологи­ческое отторжение трансплантата, что препятствует ее примене­нию в настоящее время при диабете у человека. Недавно прове­денные опыты показали, что инкубация островков в течение 1 нед при комнатной температуре может существенно уменьшить веро­ятность отторжения [227].

Системы для введения инсулина

С целью нормализации уровня глюкозы в крови для введения ин­сулина разработаны два типа систем: открытые и закрытые [228]. Системы закрытого типа построены на принципе обратной связи, при котором скорость поступления инсулина непостоянна и определяется результатами частых измерений уровня глюкозы в крови.

Albisser и сотр. показали, что с помощью такого приспособле­ния удается обеспечить нормальный гликемический профиль у больных, у которых при обычном лечении наблюдались резкие ко­лебания уровня глюкозы. Однако эти системы требуют непрерыв­ного отбора небольших порций крови для определения уровня глюкозы, очень велики и громоздки, в результате чего их исполь­зование ограничивается 24—48-часовым периодом у госпитализи­рованных больных. Более практичными явились бы закрытые си­стемы с имплантируемым датчиком глюкозы, что в настоящее время остается нерешенной задачей.

Система открытого типа представляет собой портативный ин­фузионный насос с заранее заданной программой; он обеспечивает подачу инсулина с исходной скоростью (между приемами пищи), но больной может повышать ее перед едой. Эта система позволяет не только избежать необходимости в датчике глюкозы, но и вво­дить инсулин не внутривенно, а подкожно, что уменьшает опас­ность инфекции и тромбоза. Pickup и сотр. в Великобритании и Tamboriane и сотр. в Йейле продемонстрировали эффективность этих систем при непрерывном применении в период от 2 нед до нескольких месяцев. Наблюдалась практически полная нормализа­ция уровня глюкозы, липидов и аминокислот с разветвленной цепью в плазме (рис. 10—48) [35, 229—231]. Кроме того, после применения насоса в течение 1—2 мес нормализовалась реакция контррегуляторных гормонов на физическую нагрузку, которая была чрезмерно высокой у больных, леченных обычным методом [130]. Если начальные положительные результаты применения

Рис. 10—48. Реакция глюкозы плазмы на обычную инсулинотерапию и ле­чение с помощью портативной системы подкожной инфузии инсулина.

Цифры в рамках указывают на исходную скорость инфузии инсулина, цифры над стрелками—на одномоментное введение инсулина перед едой; П—прием пищи; ФН — физическая нагрузка (по данным Tamborlane W. V. et al., Lancet, 1979, 1, 1258). таких систем будут подтверждены при более длительных наблю­дениях, то это даст возможность проверить, обеспечивает ли нор­мализация гликемии (и метаболизма других энергетических суб­стратов) предотвращение хронических осложнений диабета.

Соматостатин

Доказательства участия глюкагона в патогенезе диабета позволили надеяться на то, что подавление функции a-клеток будет способ­ствовать компенсации диабета. Соматостатин — тетрадекапептид, выделенный из гипоталамуса, — эффективно снижает уровень глюкагона в плазме, а также уровень глюкозы в крови натощак и после еды у больных диабетом. Это происходит независимо от того, содержатся углеводы в продуктах питания или нет, присут­ствуют в ней белки или жиры [232]. Однако недавно полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность соматостатина в отношении уровня глюкозы после еды может во многом опреде­ляться торможением всасывания углеводов и белка, а не ускоре­нием элиминации глюкозы из крови [53, 233]. Кроме того, это вещество может усугублять гипергликемию у больных с остаточной секрецией эндогенного инсулина. Таким образом, учитывая инги­биторные эффекты соматостатина на различные функции желудоч­но-кишечного тракта (см. рис. 10—18), а также его тормозное влияние на секрецию инсулина, общая целесообразность примене­ния в лечении больных диабетом может оказаться ограниченной.

Неотложные состояния, связанные с гипергликемией и кетоацидозом

Хотя, как правило, сахарный диабет проявляется хроническими симптомами, в определенных случаях резкое увеличение содержа­ния в плазме глюкозы и/или кетоновых тел может создавать ост­рую угрозу для жизни больного. В клинической практике наблюда­ется целый ряд состояний, сопровождающихся накоплением в крови глюкозы и кетоновых тел (порознь или вместе) в сочетании с молочной кислотой или без нее. В связи с этим основными синд­ромами являются диабетический кетоацидоз (накопление глюкозы и кетоновых тел), алкогольный кетоацидоз (накопление кетоновых тел. не сопровождающееся гипергликемией), гиперосмолярная ко­ма без кетоза (накопление глюкозы без кетонемии) и. наконец. любое из перечисленных состояний, сопровождающихся лактацидозом. Эти синдромы требуют специального внимания, поскольку без неотложного и точного диагноза и лечения они быстро закан­чиваются летально.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ КЕТОАЦИДОЗ

Диабетический кетоацидоз (ДКА) является наиболее тяжелым клиническим проявлением дефицита инсулина. С начала инсули­нотерапии (более 50 лет назад) значение диабетического кетоа­цидоза в качестве причины смерти больных диабетом прогрессивно уменьшается. Тем не менее это состояние встречается часто, а смертность при нем остается на уровне 5—15%. В большинстве случаев смерть наступает не от ДКА как такового, а от какой-либо привходящей катастрофической патологии (например, сепсис, инфаркт миокарда, панкреатит), которая может развиться очень быстро и осложнить течение ДКА.

Патогенез

С метаболической точки зрения главными признаками ДКА явля­ются накопление органических кислот, ацетоацетата и b-оксибутирата, увеличение содержания ацетона в сыворотке и резкое уве­личение концентрации глюкозы в крови. С клинической же точки зрения главными угрожающими жизни симптомами являются ме­таболический ацидоз (вследствие гиперкетонемии), гиперосмолярность — вследствие гипергликемии и потери воды) и дегидратация (вследствие осмотического диуреза, сопровождающего гипергликемию, и рвоты, которая обычно сопровождает тяжелый метаболиче­ский ацидоз). Непосредственной причиной всех этих нарушений может служить абсолютная или относительная недостаточность ин­сулина, развивающаяся в течение нескольких часов или дней.

Недостаточность инсулина может быть обусловлена отсутстви­ем его эндогенной секреции (у больных в момент постановки пер­вичного диагноза диабета), неадекватным введением инсулина (у больных с уже диагностированным инсулинозависимым диабетом) или увеличением потребности в инсулине в случаях стресса, связанного с интеркуррентной инфекцией, воспалением или трав­мой, а также при эндокринных нарушениях. Увеличение потреб­ности в инсулине в таких случаях может определяться повышени­ем секреции гормонов — антагонистов инсулина (например, адреналин, кортизол, глюкагон и гормон роста).

Что касается патогенеза гипергликемии, то инсулинодефицит­ные состояния характеризуются как снижением тканевой утили­зации глюкозы, так и избыточной продукцией ее печенью. Если в норме через определенное время после еды скорость высвобожде­ния глюкозы печенью составляет 150—200 мг/мин (2—3 мг/кг в 1 мин), то при ДКА этот показатель достигает 400—600 мг/мин. Таким образом, гипергликемия определяется не отсутствием спо­собности метаболизировать принятые с пищей углеводы, а чрез­мерной продукцией глюкозы из эндогенных предшественников. В связи с этим больной диабетом может не есть в течение 12—24 ч, но у него все же развивается гипергликемия; при этом уровень глюкозы в крови превышает 5000 мг/л. Поскольку практически единственными предшественниками синтеза глюкозы de novo яв­ляются образующиеся из белка аминокислоты, то такое увеличе­ние глюконеогенеза сопровождается истощением белковых запа­сов организма и развитием отрицательного азотистого баланса. При ювенильном инсулинозавиоимом диабете повторные приступы диабетического кетоацидоза могут обусловить задержку роста. Однако более непосредственную опасность для больного создает осмотический диурез, сопровождающий тяжелую гипергликемию. Это приводит к дегидратации вследствие потерь воды и натрия с мочой и развитию гиперосмолярности.

Одновременно с повышением уровня глюкозы в крови в ней все больше накапливаются кетокислоты (ацетоацетат и b-оксибутират) и ацетон, содержание которых достигает 8—15 моль/л. В течение многих лет развитие гиперкетонемии рассматривали как процесс, который «запускается» и регулируется только скоростью мобили­зации жирных кислот из жировой ткани. Однако за последние 10 лет были проведены разнообразные исследования, свидетельст­вующие о том, что не меньшую роль в регуляции кетогенеза игра­ют изменения печеночного метаболизма, не зависящие от доставки жирных кислот [15].

Как отмечалось, гипоинсулинемия приводит к усилению липо­лиза в жировой ткани. Это обусловлено выпадением нормального «сдерживающего» влияния инсулина на активность гормон-чув­ствительной липазы, присутствующей в жировой ткани. Кроме того, снижение поглощения глюкозы жировыми клетками обус­ловливает нехватку глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификации жирных кислот in situ. Помимо всего этого, при не­достаточности инсулина повышается кетогенная способность пе­чени. Предполагается, что внутрипеченочным метаболическим процессом, определяющим эту активацию кетогенеза, является ацилкарнитинтрансферазная реакция (см. рис. 10—8). Ацилкарнитинтрансфераза катализирует перенос длинноцепочечных жир­ных кислот через митохондриальную мембрану к месту располо­жения ферментов, принимающих участие в b-окислении жирных кислот. Ускорение переноса жирных кислот через мембрану при­водит, таким образом, к увеличению их окисления и повышению продукции ацетил-СоА. В результате ацетил-СоА становится больше, чем может быть окислено до СО₂ в цикле Кребса, что обусловливает конденсацию его молекул с образованием кетокислот.

Считают, что механизм, с помощью которого дефицит инсулина повышает активность ацилкарнитинтрансферазы, заключается в. ускорении транспорта карнитина из внепеченочных источников в печень, а также в снижении внутрипеченочного уровня малонил-СоА первого интермедиата в процессе биосинтеза жирных кислот. Малонил-СоА является мощным ингибитором ацилкарнитинтрансферазной реакции. Поскольку дефицит инсулина препятствует синтезу жирных кислот, инсулинодефицитные состояния сопровож­даются заметным снижением уровня малонил-СоА. Исследования МсСаrrу и Foster [15] показали также, что не только инсулиновая недостаточность, но и увеличение концентрации глюкагона может значительно увеличивать скорость кетогенеза в печени. Гиперглю­кагонемия повышает уровень карнитина, уменьшает концентрацию малонил-СоА и увеличивает активность ацилкарнитинтрансферазы в большей степени, чем это характерно для одной только инсули­новой недостаточности. В результате у панкреатэктомированных больных, у которых отсутствует не только инсулин, но и глюкагон, степень гиперкетонемии оказывается меньшей, чем наблюдаемая при спонтанном диабете [81]. Кроме того, у лишенных инсулина больных ювенильной формой диабета поддержание гипоглюкагонемии с помощью введения соматостатина снижает, хотя я не пол­ностью предотвращает, развитие гиперкетонемии [52].

Рис. 10—49. Роль адипоцитов, печеночных и мышечных клеток в развитии гиперкетонемии. Дефицит инсулина приводит к увеличению липолиза в жировых клетках, увеличению накопления карнитина в печеночных клет­ках (и снижению уровня малонил-СоА), что вызывает ускорение b-окисления жирных кислот (а следовательно, повышение продукции кетоновых тел) и снижению утилизации кетоновых тел в мышечцых клетках. СЖК — свободные жирные кислоты.

Помимо увеличения продукции кетоновых тел, гиперкетонемия при диабете определяется снижением утилизации этих органиче­ских кислот мышечной тканью. Даже у больных с нерезко выра­женной инсулиновой недостаточностью обнаруживается замедле­ние скорости исчезновения кетоновых тел из крови. Сниженная утилизация кетоновых тел служит даже более чувствительным по­казателем инсулиновой недостаточности, чем избыточная продук­ция этих соединений [64].

Таким образом, общую последовательность событий, приводя­щих к развитию гиперкетонемии, можно представить в виде тре­зубца, изображающего жировую ткань, печень я мышцы (рис. 10—49). Дефицит инсулина приводит к ускорению липолиза в жиро­вой ткани, что обусловливает повышенную доставку свободных жирных кислот в печень. В печени инсулинчувствительное уве­личение уровня карнитина и снижение уровня малонил-СоА приводит к стимуляции b-окисления и ускорению продукции кетоно­вых тел. Последние, высвобождаясь из печени, не могут метабо­лизироваться с нормальной скоростью в мышечной ткани и поэтому накапливаются в крови. Этот процесс заканчивается метаболичес­ким ацидозом, при котором основными органическими кислотами являются b-оксибутират и ацетоацетат.

Кетокислоты обычно присутствуют в плазме в соотношении 3:1 в пользу b-оксибутирата. Вследствие спонтанного декарбокси­лирования ацетоацетата образуется и ацетон, концентрация кото­рого в крови может достигать 10—15 ммоль. В силу летучести, выделения легкими и характерного фруктового запаха присутствие ацетона можно определить по дыханию больного, что может слу­жить полезным диагностическим признаком.

Помимо изменений в метаболизма глюкозы и жира, для ДКА характерна потеря жидкости и электролитов. Выраженная гипер­гликемия является причиной осмотического диуреза, приводящего к большой потере с мочой воды и электролитов (по сравнению с плазмой моча при осмотическом диурезе всегда гипотонична в отношении концентрации натрия). Дефицит инсулина может и сам по себе (независимо от осмотического диуреза) обусловливать потерю натрия через почки, поскольку инсулин обладает анти­натрийуретическим действием, тогда как острое снижение уровня инсулина приводит к натрийурезу [65]. Если потребление жид­кости снижено (что часто бывает вследствие тошноты и рвоты, яв­ляющихся ранними предвестниками кетоацидоза), быстро разви­вается дегидратация; объем крови и периферическое сопротивле­ние сосудов уменьшаются, снижается артериальное давление и нарушается функция почек. Потери воды с рвотными массами и мочой обезвоживают организм. При полном развитии диабетиче­ского кетоацидоза дегидратируются все пространства организма и развивается абсолютная недостаточность воды, натрия, калия, магния, хлоридов и гидрокарбоната натрия. Гиповолемия может в свою очередь усиливать кетоз, действуя, вероятно, в качестве стимула секреции адреналина. Наоборот, если больному диабетом, лишенному инсулина, давать жидкость и электролиты, то развитие гиперкетонемии запаздывает или она становится менее выражен­ной даже если не вводят инсулин [234].

Присутствие большого количества кетоновых тел, являющихся умеренно сильными кислотами, вызывает увеличение концентра­ции иона водорода в жидких средах организма. В результате про­исходит уменьшение концентрации гидрокарбоната натрия в сы­воротке и увеличивается «анионная брешь» (например, разница между концентрацией натрия в сыворотке и суммой концентраций хлорида и гидрокарбоната натрия превышает нормальную величи­ну 10—15 мэкв/л).

Клинические проявления

Основными симптомами ДКА являются тошнота, рвота, затруд­ненное дыхание и снижение психических функций, варьирующее от легкой сонливости до тяжелой комы. Больной выглядит обез­воженным, что проявляется сухостью слизистых оболочек и сни­женным тургором кожи. Отмечается характерный фруктовый запах изо рта и дыхание Куссмауля (быстрые глубокие вдохи). Артериальное давление часто снижено, что сопровождается тахи­кардией. У некоторых больных резко выступают симптомы со сто­роны желудочно-кишечного тракта, включая боль в животе, кото­рая может принимать характер «острого живота» как, например, при аппендиците.

Характерными лабораторными признаками ДКА являются по­вышение уровня глюкозы в плазме, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке и значения рН артериальной крови, увеличение «анионной бреши» и присутствие больших количеств кетоновых тел в неразведенной плазме. Из-за сложности специфи­ческих ферментативных методов определения кетокислот обычно производят полуколичественное определение их с помощью ацетеста (с нитропруссидом). Этот тест заключается в добавлении од­ной-двух капель сыворотки или плазмы к измельченной таб­летке, содержащей нитропруссидный реагент. Кетоновые тела обусловливают появление пурпурного окрашивания. К сожалению, таким способом можно определить только ацетоацетат и ацетон, но не b-оксибутират. В результате, когда ацетоацетат составляет меньше 25% от общего содержания кетокислот (что наблюдается при сочетании ДКА и лактацидоза или при алкогольном кетоаци­дозе), реакция может дать ошибочно низкий результат. Наоборот, в начале инсулинотерапии могут быть получены завышенные ре­зультаты, так как уровень b-оксибутирата снижается раньше, чем появятся какие-либо изменения в содержании ацетоацетата. Од­нако резко положительная реакция с неразведенной сывороткой указывает на присутствие кетоновых тел в суммарной концентра­ции не менее 4 мМ и это позволяет предположить, что метаболиче­ский ацидоз по крайней мере частично обусловлен накоплением кетокислот.

Нередко при диабетическом кетоацидозе находят повышение уровня сывороточной амилазы и соотношения клиренса амилаза/креатинин. Хотя у некоторых больных гиперамилаземия может указывать на сопутствующий панкреатит, в большинстве случаев клинические признаки панкреатита отсутствуют. Недавно полу­ченные данные свидетельствуют о том, что повышенные концент­рации амилазы при диабетическом кетоацидозе имеют не панкреа­тическое, а слюнное происхождение [235]. Механизм нарушений в высвобождении и почечном клиренсе амилазы остается неизвест­ным.

Помимо увеличения показателя гематокрита вследствие дегид­ратации, гемограмма обычно обнаруживает лейкоцитоз зачастую с увеличением числа юных полиморфноядерных лейкоцитов. Иногда это указывает на причину ацидоза, например инфекцию, но лей­коцитоз может быть и без этих осложнений, что отражает, вероят­но, высокую гипертоничность плазмы.

Диагноз

Быстрая диагностика диабетического кетоацидоза требует высокой настороженности врача в отношении больных с психической за­торможенностью, дегидратацией, усиленным дыханием, рвотой и болями в животе или запахом ацетона изо рта. Диагноз можно ус­тановить еще до получения результатов определения уровня глю­козы в плазме и гидрокарбоната в сыворотке путем оценки трех параметров: 1) уровня глюкозы и кетоновых тел в моче; 2) рН артериальной крови и газов крови; 3) содержания кетоновых тел в плазме или сыворотке. Диагноз диабетического кетоацидоза ста­вится при определении всех признаков: 1) выраженной глюкозу­рии (4+) и резко положительной реакции на присутствие кетоно­вых тел в моче; 2) рН артериальной крови ниже 7,3 при Рсо_а О мм рт. ст. или ниже; 3) резко положительной реакции неразведенной сыворотки на нитропруссид.

Для дифференциального диагноза требуется учитывать все ви­ды метаболического ацидоза и комы. Накопление кетоновых тел, достаточное для создания метаболического ацидоза, может наблю­даться и в отсутствии диабета при недостаточном питании у боль­ных алкоголизмом с частыми приступами рвоты [236]. При алко­гольном кетоацидозе (лечение заключается в инфузии глю­козы и не требует введения инсулина) уровень глюкозы в крови не достигает 2000 мг/л (в 30% случаев отмечается явная гипогли­кемия) , а в пробах мочи не обнаруживают резко положительной (4+) реакцией на глюкозу. Кроме того, при реакции на кетоновые тела в плазме, как правило, получают слегка или умеренно поло­жительный результат, так как в ней увеличено соотношение b-оксибутират/ацетоацетат. Сдвиг этого отношения отражает увеличе­ние клеточного уровня НАД•Н под действием алкоголя.

Уремический ацидоз или ацидоз, развивающийся при разного рода отравлениях, может представлять большие трудности для дифференциальной диагностики особенно потому, что у больных с диабетическим ацидозом тоже может быть нарушена функция почек (диабетическая нефропатия), а также определяться прере­нальная азотемия (вследствие дегидратации). Однако в неослож­ненных случаях уремического ацидоза или при отравлении мета­нолом отсутствует кетоз.

Кома может быть обусловлена и гипогликемией, но дифферен­циальный диагноз между диабетическим ацидозом и гипогликеми­ческой комой обычно не вызывает трудностей. Диабетическая кома развивается постепенно и сопровождается признаками ацидоза (гипервентиляция, дегидратация, гипотония и тахикардия). В от­личие от этого гипогликемическая кома развивается сравнительно быстро, и у больного отсутствуют проявления дегидратации или гипервентиляции. Несмотря на такие различия, при появлении у врача сомнений следует взять пробу крови для определения глю­козы и электролитов и еще до получения результатов лаборатор­ных анализов ввести внутривенно 25 г глюкозы. Кома может развиться при высокой гипергликемии в отсутствие кетоза. Этот синдром — гиперосмолярная кома без кетоза — обсуж­дается далее. Тяжелый метаболический ацидоз и кома в отсутствие кетоза могут развиваться и у больных с лактацидозом. Это состоя­ние (также обсуждаемое ниже) характеризуется снижением рН артериальной крови и уровня гидрокарбоната натрия в сыворотке без положительной реакции плазмы при анализе на кетоновые те­ла. Однако слабо положительная реакция у больного с гипергли­кемией и характерной для ацидоза «анионной брешью» может указывать на одновременное существование диабетического кето­ацидоза и лактацидоза.

Лечение

Ближайшие. и долговременные терапевтические задачи состоят в обеспечении организма адекватным количеством инсулина для нормализации межуточного обмена, восстановлении водных и элек­тролитных потерь и идентификации (по возможности) непосред- ственной причины ДКА (инфекции, врачебные ошибки, психосо­циальные стрессы) с тем, чтобы исключить его повторение и повы­сить чувствительность к лечебным мероприятиям. Одновременно с началом лечения составляется специальная карта, в которую последовательно заносят показатели жизненно важных функций,. лабораторные данные (уровни глюкозы, кетоновых тел, электроли­тов, рН крови, объем мочи и содержание в ней глюкозы и кето­новых тел) и сведения о лечебных мероприятиях (инсулин, жид­кости и электролиты).

Катетеризацию мочевого пузыря не следует считать рутинной процедурой; ее нужно производить только при отсутствии у боль­ного мочеиспускания в течение 3—4 ч после начала лечения. Точно так же промывание желудка с аспирацией жидкости сле­дует производить только у психически заторможенных больных при повторной рвоте или признаках расширения желудка.

Инсулин. Все больные с диабетическим кетоацидозом нужда­ются в безотлагательном введении инсулина. В связи с этим сле­дует применять только быстродействующие препараты инсулина. В последние годы имеются существенные разногласия в отноше­нии доз и путей введения гормона [237]. Обычный подход заклю­чается в прерывистом введении 50—100 ЕД инсулина за 2—4 ч (режим высоких доз). Более поздние исследования показали, что не меньшей эффективностью обладает введение инсулина в дозе 6—10 ЕД путем непрерывной внутривенной инфузии или преры­вистых внутримышечных или подкожных инъекций (режим низ­ких доз) [238]. Очевидно, можно применять обе методики, пре­дусмотрев: 1) тщательный контроль за клиническими и лаборатор­ными показателями; 2) индивидуальный подход к лечению в соответствии с данными, получаемыми в процессе наблюдения за больным. Режим малых доз может быть предпочтительным, так как он обеспечивает меньшую частоту развития гипогликемии я гипокалиемии [238].

Независимо от дозы инсулина его лучше вводить внутривенно (в начальной стадии лечения), поскольку нарушение кровообраще­ния может помешать всасыванию подкожно или внутримышечно введенного гормона. Мы рекомендуем начинать с однократного введения инсулина в дозе 6—10 ЕД, после чего проводить непре­рывную инфузию гормона со скоростью 6 ЕД/ч, пока содержание глюкозы в плазме не снизится до 2500 мг/л. Детям можно вводить 0,1 ЕД/кг в час. Методика непрерывной инфузии инсулина в низ­ких дозах в своем оригинальном виде предполагала использование инфузионного насоса (для обеспечения стабильной скорости по­ступления гормона) и сывороточного альбумина (для предотвра­щения адсорбции инсулина на трубках и стеклянных деталях). Последующий опыт показал, однако, что столь же эффективной оказывается более простая методика без использования насоса и альбумина.

Инфузия небольших количеств инсулина осуществляется путем добавления 50 ЕД обычного инсулина к 500 мл солевого раствора и введения этой смеси со скоростью 60 мл/ч. Для этого ка­пельницу с помощью специального катетера «поросячий хвостик» через иглу 25-го калибра подсоединяют непосредственно к систе­ме для внутривенного вливания, через которую быстро вводят жидкость. Таким образом больной получает большое количество жидкости и электролитов, необходимое для восполнения их дефи­цита и в то же время лишь небольшие количества инсулина для коррекции метаболических нарушений.

При ограниченности персонала и невозможности обеспечить управляемую скорость внутривенной инфузии разумной альтерна­тивой является, внутримышечное или подкожное введение инсули­на в дозе 5—10 ЕД/ч. Следует отметить, однако, что при таком способе начальное снижение уровня глюкозы и кетоновых тел в крови происходит медленнее, чем при внутривенной инфузии [238]. Кроме того, эффект инсулина, вводимого внутримышечно или подкожно, может сохраняться в течение 4 ч и более после последней инъекции.

Реакция на лечение оценивается по показателям содержания глюкозы в плазме и электролитов в сыворотке, рН артериальной крови, а также уровня глюкозы и кетоновых тел, регистрируемым с интервалами в 2—4 ч. Если содержание глюкозы в плазме не снижается на 30% за первые 2—4 ч или на 50% за 6—8 ч, то дозу инсулина следует удвоить. Если и в этом случае сохраняется гипергликемия, то дозу следует удваивать каждые 2 ч. Как только уровень глюкозы в плазме снизится до 2500 мг/л, инфузию инсу­лина прекращают и начинают инфузию 5% раствора декстрозы. Затем для ликвидации глюкозурии с перерывами вводят подкожно небольшие дозы (10 ЕД) быстродействующего инсулина. Срок пре­кращения инфузии инсулина должен определяться с учетом вели­чины рН артериальной крови и уровня гидрокарбоната натрия в сыворотке, равно как и концентрации глюкозы в плазме. Если уровень глюкозы в плазме снижается до 2500 мг/л и более, но рН артериальной крови остается ниже 7,3, то следует повторить ана­лиз сыворотки (или плазмы) с помощью ацетеста (нитропруссид). При обнаружении «большого» или «умеренного» количества кето­новых тел (в неразведенной сыворотке) следует вводить инсулин (6 ЕД/ч) вместе с глюкозой (200 мл 5% раствора декстрозы в час). Это запаздывание клиренса кетоновых тел может отражать более медленный кругооборот их по сравнению с глюкозой. Если нитропруссидная реакция отрицательна или слабо положительна, это (эугликемический метаболический ацидоз без кетоза) следует считать признаком развития сопутствующего лактацидоза, требу­ющего лечения гидрокарбонатом натрия.

До стабилизации клинического состояния и начала самостоя­тельного приема больным пищи и/или жидкости инсулин проме­жуточного срока действия применять не следует. Однако больным, о которых известно, что клиническое течение заболевания у них характеризуется кратковременными приступами кетоацидоза, бы­стро купирующимися небольшими дополнительными количества- ми инсулина, целесообразно уже на ранних этапах лечения вво­дить инсулин промежуточного срока действия.

Жидкости. У большинства больных общий дефицит жидкости составляет примерно 6 л и редко превышает 10 л. Поскольку дегидратация является следствием осмотического диуреза, потери воды относительно больше, чем потери соли. Восполнять эти по­тери (при отсутствии гипотензии) следует гипотоническим соле­вым раствором, вводимым внутривенно в виде 0,45% хлорида натрия (полуизотонического), или (чтобы исключить даже малую вероятность гемолиза от инфузии слабых растворов) можно вво­дить безнатриевую воду в виде 2,5% фруктозы в 0,45% солевом растворе. За первый час лечения следует ввести 1 л жидкости, а затем вводить ее со скоростью 300—500 мл/ч. У больных, находя­щихся в состоянии шока, наиболее важной задачей является уве­личение внутрисосудистого объема. В связи с этим следует приме­нять изотонический солевой раствор.

Через 4—6 ч или раньше, если уровень глюкозы в крови сни­зится до 2500 мг/л или ниже, внутривенную инфузию солевого раствора надо заменить на инфузию 5% глюкозы. Значение ин­фузии глюкозы заключается не только в предотвращении гипогли­кемии, но и в уменьшении вероятности развития отека мозга. Отек является редким осложнением (см. ниже), которое может сопро­вождать быстрое снижение уровня глюкозы в плазме ниж& 2500 мг/л под действием инсулина [239]. Больным с резким умень­шением объема крови или непрекращающейся рвотой следует вводить 0,45% солевой раствор в 5% глюкозе. Возможность быст­рого введения и смены вводимых жидкостей облегчается установ­кой катетера в центральной вене, что особенно важно у пожилых лиц и больных с сердечной или почечной патологией. Общее коли­чество вводимой жидкости за первые 12 ч составляет обычно около. 5 л.

Гидрокарбонат натрия. Поскольку ацетоацетат и b-оксибутират являются метаболизируемыми анионами, их окисление (в условиях подавления дальнейшей продукции инсулином) приводит к обра­зованию гидрокарбоната натрия, в силу чего его концентрация в сыворотке изменяется по направлению к норме даже без введения щелочных растворов. В связи с этим инфузия гидрокарбоната нат­рия в количествах, достаточных для восстановления рассчетного дефицита оснований всего на 50% (расчет по степени снижения уровня гидрокарбоната в сыворотке и 50% массы тела), часто приводит к легкому метаболическому алкалозу. Теоретическое возражение против рутинного применения гидрокарбоната натрия заключается и в том, что быстрое увеличение рН артериальной крови может вызвать чрезмерное уменьшение рН спинномозговой жидкости и сопутствующее ухудшение функции центральной нервной системы. Кроме того, сдвиг кривой диссоциации кислоро­да, обусловленный защелачиванием крови, может ограничить кислородное снабжение тканей, поскольку концентрация 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эритроцитах при диабетическом к&< тоацидозе снижена и не сразу восстанавливается под действием ин­сулина. С другой стороны, резкое снижение рН артериальной крови может нарушать сократимость миокарда и непосредственно угне­тать центральную нервную систему. В результате гидрокарбонат натрия следует вводить только больным с тяжелым метаболиче­ским ацидозом, на то указывает рН артериальной крови 7,1 или ниже или уровень гидрокарбоната менее 5 мэкв/л. В таких случаях к первому литру гипотонического солевого раствора добавляют 88 мэкв гидрокарбоната натрия (или 132 мэкв, если рН ниже 7,0). Добавлять гидрокарбонат следует лишь до тех пор, пока рН крови (измеряемый через 2 ч после начала лечения) остается ниже 7,25. Чтобы исключить возможность усиления дегидратации клеток вследствие инфузии гипертонического раствора, важно добавлять гидрокарбонат именно к гипотоническому (0,45%), а не к изото­ническому (0,9%) раствору хлорида натрия. Поскольку у больных с кетоацидозом имеется тенденция к легкому повышению уровня лактата в крови, нет оснований предпочитать введение лактата натрия введению гидрокарбоната.

Калий. Вследствие кетонурии, диуреза и повторной рвоты за­пасы калия в организме снижаются на 5—10 мэкв/кг массы тела. Тем не менее при ДКА концентрация калия в сыворотке находит­ся в пределах нормы или даже повышена в результате его перехода из внутриклеточного пространства во внеклеточное, который со­провождает увеличение концентрации иона водорода. При коррек­ции ацидоза и стимуляции поглощения глюкозы клетками уровень калия в сыворотке снижается. В связи с этим через 3 ч после начала лечения следует добавлять хлорид калия (если у больного отсутствует анурия) в дозе 40 мэкв/л внутривенно вводимой жид­кости. Всего вводят обычно 120—160 мэкв калия за первые 12— 18 ч. У немногих больных (менее 5%), у которых с самого начала наблюдается гипокалиемия, калий (40—60 мэкв/л хлорида калия) добавляют к первым порциям вводимой жидкости. Наблюдение за электрокардиограммой может помочь в определении гипо- или ги­перкалиемии, но это не должно заменять частых измерений кон­центрации калия в сыворотке (с интервалами в 2—4 ч), чтобы определить потребность в калии и скорость его введения.

Поскольку при ДКА уменьшаются запасы фосфата в организ­ме, имеются определенные теоретические предпосылки для вве­дения не хлорида, а фосфата калия. Однако введение фосфата может вызвать гипокальциемию. Учитывая длительный опыт при­менения именно хлорида калия, его следует считать лучшей фор­мой возмещения потерь калия.

Осложнения

В большинстве случаев смертельный исход диабетического кетоа­цидоза можно отнести на счет тяжести спровоцировавшего его за­болевания, такого, как инфаркт миокарда, затяжной сепсис или острый панкреатит, а не на счет самого ДКА. Двумя осложняю- щими и потенциально смертельными состояниями, которые могут возникать и в отсутствие интеркуррентных заболеваний, являются шок и отек мозга.

Шок может развиваться вследствие тяжелой гиповолемии, сни­жения сократимости миокарда из-за ацидоза и, возможно, сниже­ния резистентности периферических сосудов. У больных с гипо­тонией следует установить катетер *в центральной вене и быстро вводить через него большие объемы изотонического (а не гипото­нического) солевого раствора. В случае безуспешности введения солевого раствора может оказаться необходимым введение крове-или плазмозаменителей. Эффективность сосудосуживающих средств (метараминол и норадреналин) или дофамина у таких больных не доказана.

В последние годы было привлечено внимание к проблеме не­обратимого, приводящего к смерти отека мозга, осложняющего диабетический ацидоз. Обычно это осложнение наблюдается у больных юношеского возраста без дополнительной патологии; по­сле начала лечения (через 3—10 ч) на фоне нормализации лабо­раторных показателей развивается прогрессирующее нарушение сознания. В таких случаях могут наблюдаться отек соска зритель­ного нерва, повышение давления спинномозговой жидкости, рас­ширение и неравномерность зрачка, лихорадка и иногда несахар­ный диабет.

Что касается механизма этого синдрома, то исследования на собаках и кроликах с гипергликемией показали, что стремитель­ное снижение уровня глюкозы в крови до 2500 мг/л и более, обу­словленное быстрой инфузией солевого раствора или введением инсулина, приводит к выраженному отеку мозга [239]. Водная имбибиция мозга происходит вследствие нарушения равновесия между осмоляльностью мозговой ткани и плазмы. При хроничес­кой гипергликемии мозг адаптируется в основном путем производ­ства каких-то неидентифицированных растворенных веществ («идиогенные осмоли»). Образование таких внутриклеточных ве­ществ препятствует дегидратации мозговой ткани, несмотря на высокую гипергликемию. Однако при быстром снижении уровня глюкозы в плазме равновесие между осмоляльностью плазмы и мозга нарушается потому, что: 1) «идиогенные осмоли», исчезают не столь быстро, что определяет запаздывание снижения осмоляль­ности мозга по отношению к таковой плазмы; 2) инсулин стимули­рует поглощение калия мозговыми клетками, в силу чего осмо­ляльность мозга увеличивается еще больше. В связи с этим гра­диент осмоляльности между мозгом и плазмой способствует поступлению воды в мозг. Отек мозга у экспериментальных живот­ных с гипергликемией не развивается, пока уровень глюкозы в крови не достигнет 2500 мг/л и ниже. Подобно этому и в клиниче­ских условиях отек мозга не развивается, пока содержание глюко­зы в плазме не достигнет нормального или близкого к норме уров­ня. Именно поэтому при лечении диабетического кетоацидоза или гиперосмолярной комы инсулинотерапию следует ослабить или прекратить, начав введение растворов глюкозы, когда концентра­ция глюкозы в плазме будет составлять 2500 мг/л.

Хотя документированные случаи успешного лечения отека моз­га и не зарегистрированы (иногда отмечалась спонтанная обрати­мость), определенное значение в снижении набухания мозга мо­гло бы иметь применение маннитола или больших доз кортико­стероидов. К счастью, общая частота отека мозга крайне невелика; при наблюдении за группой больных, состоящей из 257 человек, не встретилось ни одного больного с отеком мозга.

ГИПЕРОСМОЛЯРНАЯ КОМА, НЕ СОПРОВОЖДАЮЩАЯСЯ КЕТОЗОМ

Нарушения сознания могут появляться у больного диабетом вслед­ствие выраженных гипергликемии, гиперосмолярности и дегидратации и в ОТСУТСТВИИ кетоацидоза. При гиперосмолярной коме, не сопровождающейся кетозом, уровень кетоновых тел в крови оста­ется нормальным или слегка повышенным. Как правило, этот синдром встречается у больных среднего или пожилого возраста либо как первое проявление диабета, либо на фоне имеющегося легкого, не требующего инсулинотерапии, заболевания. Симптомы полидипсии и полиурии обычно развиваются в течение нескольких дней (в среднем 7—10 дней) и нарастая вызывают нарушение сознания, что часто и привлекает внимание врача. Как и при диабетическом кетоацидозе, симптомы психической заторможен­ности варьируют от состояния сонливости до комы. Однако в отли­чие от ДКА при гиперосмолярной коме у больных часто наблю­даются местные или генерализованные судороги [241]. Во многих случаях этот синдром связан по времени (и, вероятно, причинно-следственными отношениями) с предшествующим применением фармакологических средств, таких, как диуретики, глюкокорти­коиды, иммунодепрессанты или дилантин. Почти у 25% больных имеются клинические или морфологические (на аутопсии) приз­наки острого панкреатита.

Лабораторные данные сводятся к выраженной гипергликемии (не менее 6000 мг/л), гиперосмолярности (обычно более 310 мое-моль/л), азотемии и отсутствию гиперкетонемии. Степень азотемии в среднем выше, чем при ДКА (азот мочевины в крови составляет 700-900 мг/л, тогда как при ДКА—400 мг/л) [242]. Уровень натрия в сыворотке может быть повышенным, нормальным или даже сниженным. Отсутствие постоянного повышения уровня нат­рия в сыворотке, несмотря на выраженную дегидратацию, объяс­няется перераспределением жидких сред организма с выходом воды из внутри- во внеклеточное пространство вследствие гиперглике­мии. Ожидаемое снижение концентрации натрия в сыворотке вслед­ствие гипергликемии можно рассчитать, исходя из того, что на каждые 1000 мг/л прироста уровня глюкозы содержание натрия в сыворотке снижается на 1,6 мэкв/л [243]. В связи с этим у боль­ных с выраженной гипергликемией нормальное или повышенное содержание натрия в сыворотке указывает на состояние тяжелой дегидратации.

Патогенез синдрома гиперосмолярной комы, не сопровождаю­щейся кетозом, не до конца ясен. Объяснения требуют два обстоя­тельства: 1) развитие гипергликемии, обычно более высокой, чем при ДКА; 2) отсутствие кетоацидоза. Что касается гипергликемии, то она может определяться нарушением функции почек, в силу чего и ограничивается степень экскреции глюкозы с мочой и про­исходит все большее накопление глюкозы в крови. Такую воз­можность подтверждают опыты на животных с аллоксановым диа­бетом, у которых гиперосмолярная кома без кетоза развивается после перевязки мочеточников и введения глюкокортикоидов [244]. Что же касается отсутствия кетоацидоза, то в этих случаях предполагалось присутствие небольших количеств инсулина, до­статочных для торможения липолиза (но не ликвидации гипер­гликемии). Однако при определении уровня инсулина в сыворотке обнаруживают либо полное его отсутствие, либо присутствие очень небольших его количеств, мало отличающихся от тех, кото­рые регистрируются при ДКА. Сама по себе гиперосмолярность препятствует липолизу, что могло бы играть роль в предотвраще­нии кетогенеза [245]. Однако некоторые авторы наблюдали при этом виде комы резкое повышение уровня свободных жирных ки­слот в плазме. Это указывает на возможность торможения кетоге­неза в самой печени, а не за счет блокады липолиза [246]. Опыты на животных показывают, что повышение содержания гликогена в печени снижает способность к кетогенезу. Провоцирующий эффект глюкокортикоидов в патогенезе экспериментальной или спонтан­ной гиперосмолярной комы и способствующая роль избыточного потребления углеводов при экспериментальном синдроме [246] подтверждают значение повышения уровня гликогена в печени для торможения кетогенеза.

Лечение заключается в непрерывном капельном внутривенном введении небольших доз инсулина (6—10 ЕД/ч), инфузии боль­ших количеств жидкости в виде гипотонического солевого раство­ра (если больной находится в состоянии шока, то вводят изотони­ческий солевой раствор) и восполнении калиевых ресурсов орга­низма.

Показатель смертности, по разным данным, варьирует от 5 до 40%. Во многих случаях, закончившихся смертью, был определен сопутствующий лактацидоз (см. ниже), судя по снижению рН ар­териальной крови и большой «анионной бреши». Нередко смерть наступает от основного патологического процесса, такого, как панкреатит или сепсис.

ЛАКТАЦИДОЗ

Как у больных диабетом, так и у лиц, не страдающих этим забо­леванием, может возникнуть тяжелый метаболический ацидоз, обусловленный накоплением лактата (и в гораздо меньшей степени пирувата) [247]. У больных диабетом лактацидоз может разви­ваться в различных ситуациях: 1) в сочетании с диабетическим кетоацидозом (примерно в 10% случаев ДКА сопровождается лактацидозом); 2) в сочетании с гиперосмолярной комой без кетоза. (лактацидоз развивается почти у 40—60% таких больных); 3) как осложнение лечения фенформином; 4) в связи с недостаточностью кровоснабжения тканей вследствие кардиогенного, септического или гиповолемического шока; 5) как спонтанное нарушение об­мена.

Клинически это состояние проявляется глубоким затрудненным дыханием, дегидратацией, болями в животе и снижением восприя­тия окружающей действительности, варьирующим по степени от сонливости до комы. Лабораторная диагностика базируется на вы­явлении рН артериальной крови ниже 7,3 на фоне нормального или сниженного Рсоз, снижении уровня гидрокарбоната натрия с увеличением «анионной бреши», что нельзя отнести за счет кетонемии (поскольку нитропруссидная реакция обнаруживает лишь следы кетоновых тел в сыворотке) и отсутствии уремии или ука­заний в анамнезе на прием салицилатов или метанола. Надежный диагноз требует установления повышенной концентрации лактата в плазме обычно до уровня выше 5 мМ.

В патогенезе лактацидоза у больных с ДКА, гиперосмолярной комой или различными видами шока важную роль играет, вероят­но, нарушение кровоснабжения тканей, приводящее к недоста­точности печеночного поглощения и метаболизма лактата и, воз­можно, повышенная продукция лактата мышцами [247]. После введения фенформина может наблюдаться лекарственная блокада утилизации лактата печенью и стимуляция его продукции на пе­риферии.

Однако причина повышенной склонности к спонтанному лактацидозу у больных диабетом остается невыясненной. Связь с диабетом особенно удивительна, поскольку для него характерно» повышение печеночного поглощения и утилизации лактата в про­цессе глюконеогенеза [61].

Как и при всех формах лактацидоза, лечение заключается в инфузии больших количеств жидкости и гидрокарбоната натрия. У больных с уровнем глюкозы в крови выше 2500 мг/л, даже в отсутствие кетоацидоза или гиперосмолярности, может оказаться. полезным введение малых доз инсулина [248].

содержание   ..  20  21  22  23  24  25  26  ..