НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ ФАКТОРА X (БОЛЕЗНЬ СТЮАРТА-ПРАУЭРА)

Существование фактора X и его наследственного дефицита впервые доказали ученый Telfer, а также соавторы в 1956 г.

Болезнь Стюарта—Прауэра — редкое заболевание, наследуе­мое по неполному аутосомно-рецессивному типу.

Клиника

Возможны как очень тяжелые формы (у гомозигот), так и легкие и латентные разновидности (у гетерозигот). При очень тяжелых формах концентрация фактора X в плазме не достига­ет 1%, при тяжелых находится в пределах 1—2%, среднетяже-лых — от 2 до 5%, при легких — от 5 до 10%, при латентных — 10% и выше. Концентрацию фактора X, равную 10%, считают минимально достаточной для полноценного гемостаза.

В случаях когда количество фактора X невозможно опреде­лить, ориентировочное суждение о его дефиците можно соста­вить по удлинению протромбинового времени: при уровне фактора X менее 1% этот показатель превышает 90 с, при уров­не от 1 до 2% составляет 70—90 с, от 2 до 5% — 40—70 с, от 5 до 10% — 15—40 с (норма — 12—14 с).

При очень тяжелой форме болезни кровотечения возни­кают в раннем детском возрасте, часто уже при рождении или в первые месяцы жизни, зачастую являясь причиной леталь­ных исходов. Непосредственной причиной смерти служат по­вторяющиеся кровоизлияния в мозг и обильные желудочно-кишечные кровотечения.

 

При тяжелых формах болезни кровотечения возникают несколько позже и не становятся катастрофой. Достаточно час­тыми являются мелкие кровоизлияния в кожу, подкожные кровоизлияния, обильные и длительные носовые и десневые кровотечения и особенно изнуряющие больных маточные кро­вотечения.

Хирургические вмешательства, роды и аборты сопровож­даются обильными, угрожающими жизни больных кровотече­ниями. Внутримышечные кровоизлияния и кровоизлияния в суставы крайне редки. При среднетяжелой форме болезни наиболее выражены маточные, носовые и десневые крово­течения, кровоизлияния в кожу, кровотечения при травмах и операциях. Легкая форма не дает столь выраженной симпто­матики, но все же довольно выражены менструальные крово­течения, кровотечения во время родов и при хирургических вмешательствах. Периодически возникают и «беспричинные» носовые кровотечения. Легкая болезнь имеет длительные светлые промежутки без каких-либо кровотечений.

Диагностика

Для болезни Стюарта-Прауэра характерно удлинение про-тромбинового времени. Вторая типичная черта дефицита фак­тора X — удлинение каолин-кефалинового времени свертыва­ния, снижение потребления протромбина.

Однако при легких формах болезни Стюарта—Прауэра с концентрацией фактора X выше 7—8% тесты внутреннего механизма свертывания могут оставаться почти нормальны­ми. При оценке показаний лабораторных тестов всегда сле­дует учитывать тяжесть заболевания и удлинение протромбино-вого времени.

Немаловажное значение в диагностике дефицита факторов X и VII имеют пробы со змеиными ядами.

Лечение

Трансфузионная терапия болезни Стюарта—Прауэра про­водится теми же гемопрепаратами и в тех же дозах, что и при заместительной терапии дефицита фактора VII.

Переливания плазмы при дефиците фактора X проводятся один раз в сутки. Переливания показана при всех видах крово­течений, при хирургических вмешательствах (чаще всего — с 1-го по 10-й день после операции), во время родов и в пер­вые 5 дней послеродового периода.

 

Одновременного назначения прогестинов и PPSB следует избегать из-за опасности диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания.

Местно при носовых кровотечениях, кровотечениях из зубных лунок достаточно эффективно применяют гемостати-ческую губку, 5—10%-ный раствор аминокапроновой кислоты.

 

 

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА V

Впервые больной с наследственным дефицитом фактора свертывания был описан в 1947 г. Впоследствии данный фак­тор получил следующие обозначения: лабильный фактор, проак-целерин, Ас-глобулин, фактор V.

Фактор V синтезируется, как и другие факторы протромби-нового комплекса (II, VII, X), в гепатоцитах (клетках печени), но его образование не зависит от витамина К. Он лабилен (из­менчив), плохо сохраняется в консервированной крови и плаз­ме, потребляется в процессе свертывания, чем отличается от факторов VII и X. В свежей сыворотке определяются следы фактора V, а через час хранения при 37 °С этот фактор уже не определяется. Фактор V, как и фактор II, не сорбируется (вытя­гивается) из плазмы сульфатом бария.

Дефицит фактора V наследуется по аутосомно-доминант-ному типу с неполной экспрессивностью патологического ге­на и по аутосомно-рецессивному типу. Эти данные говорят о полигенности парагемофилии. Об этом же свидетельствует определенная неоднородность нарушений гемостаза у разных больных, в частности сравнительно частое сочетание дефици­та фактора V с удлинением времени кровотечения и дефици­том фактора VIII.

Клиника

Выраженность геморрагического синдрома зависит от сте­пени дефицита в плазме больных фактора V, а также от нали­чия сопутствующих нарушений в других звеньях системы гемостаза, таких как удлинение времени кровотечения, дефи­цит фактора VIII. Отмечаются мелкие кровоизлияния и кро­воподтеки, носовые и десневые, маточные и менструальные кровотечения. Возможны кровотечения из пупочного канати-457

ка, желудочно-кишечные кровотечения. У больных с выражен­ными формами заболевания часты длительные кровотечения при удалении зубов, тонзиллэктомии (удалении миндалин) и при порезах, но полостные операции редко осложняются кровотечениями. Наиболее тяжелая кровоточивость наблю­дается у больных с уровнем фактора V ниже 2% и при сочетании дефицита этого фактора с недостаточностью фактора VIII. При заболевании средней тяжести уровень фактора V в плазме со­ставляет 2—6%, при легкой форме болезни — 6—16%. При бо­лее высоких показателях фактора V кровоточивость не возни­кает.

Диагностика

Дефицит фактора V, как и болезнь Стюарта—Прауэра, со­провождается удлинением протромбинового времени и нару­шением показаний активированного тромбопластинового времени, теста генерации тромбопластина и аутокоагуля-ционной пробы.

Все перечисленные выше нарушения сочетаются с нор­мальным тромбиновым временем и устраняются добавлением к исследуемой плазме свежей нормальной плазмы. В отличие от этого «старая» нормальная плазма таким корригирующим действием не обладает. Для получения «старой» плазмы ее хранят в холодильнике при 4 °С до тех пор, пока ее протромби-новое время не удлинится до 60 с и более; такую плазму можно считать практически лишенной фактора V, но содержащей еще достаточное количество факторов II, VII и X. Диагноз уточ­няют количественным определением фактора V в плазме кро­ви больного.

Лечение

Заместительную терапию при дефиците фактора V проводят свежей донорской кровью или свежезамороженной плазмой. Их следует заготавливать в пластиковых мешках, поскольку при контакте со стеклом ускоряется инактивация фактора V. В осо­бых случаях возможны прямые переливания крови от донора больному. При этом ни в коем случае не используют кровь ро­дителей и других родственников больного.

При больших кровотечениях и подготовке к хирургическим вмешательствам уровень фактора V в плазме должен быть вы­ше 25—30%. Это достигается повторными струйными перели-458

ванями свежезамороженной плазмы из расчета 15 мл/кг через каждые 12 ч. Предоперационную подготовку больных лучше начинать за 1—2 дня до хирургического вмешательства. В пер­вые сутки лечения или предоперационной подготовки плазму вводят путем внутривенного вливания в дозе, не превышаю­щей 40—50 мл/кг массы тела. Объем вливаемой крови для взрослого больного может достигать 1,5—2 л донорской плаз­мы в 2 введения. После этого переходят на введение плазмы из расчета 15 мл/кг массы тела. При малых травмах и операциях (удаление зубов и т. д.) вполне достаточно повысить уровень фактора V в плазме больного не до 25—30%, а лишь до 15—20%. При одновременном дефиците фактора VIII дополнительно назначают криопреципитат.

 

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА II

Заболевание встречается крайне редко. Оно объединяет раз­личные молекулярные дефекты фактора II, при которых более или менее снижена способность этого фактора трансформиро­ваться в активный тромбин и вызывать свертывание крови.

Клиника

Для дефицита фактора II характерна кровоточивость синяч-кового типа. Тяжесть геморрагического синдрома соответст­вует выраженности дефицита. Самопроизвольные кровотече­ния резко выражены при уровне фактора II до 5% (при средней норме 100%), но возможны и при концентрации 10—15%. Посттравматические и послеоперационные кровотечения на­дежно купируются и предупреждаются при повышении кон­центрации протромбина до 40% и более.

Диагностика

Неоднородность дефектов молекулярного строения факто­ра II при наследственных гипо- и/или диспротромбинемиях (сниженное содержание протромбина в крови) определяет не­которые существенные различия показаний отдельных лабо­раторных тестов у разных больных. У одних больных сравни­тельно умеренно удлиняется протромбиновое время, а у других

 

менее нарушены тесты, отражающие внутренний механизм свертывания крови.

Нарушения протромбинового времени, как и измененные показания всех других коагуляционных тестов, не устраняют­ся ни старой сывороткой, ни плазмой, но компенсируются старой нормальной плазмой.

Другая группа тестов, позволяющая диагностировать дефи­цит фактора II, основана на использовании змеиных ядов. Они превращают протромбин в тромбин без участия факторов VII, X и V свертывания крови. Такими свойствами обладают яды австралийской змеи тайпан и песчаной эфы. При дефиците протромбина время свертывания плазмы под влиянием этих ядов удлиняется, причем тем больше, чем значительнее дефи­цит фактора II.

Диагноз уточняется после количественного определения уровня фактора II в плазме обследуемого больного. Такой под­ход позволяет дифференцировать истинный дефицит и моле­кулярные аномалии протромбина.

Лечение

Заместительная терапия гипопротромбинемии проводится либо обычной или свежезамороженной донорской плазмой, либо концентратами. Переливания плазмы используются для предупреждения и купирования небольших кровотечений, при которых гемостаз может быть обеспечен повышением концентрации фактора II в плазме до 15—20%. Поддерживаю­щие трансфузии в дозе 20—40 ЕД/кг массы тела можно делать один раз в 2—4 дня, поскольку период полувыведения про­тромбина в кровяном русле больного равен 3—5 дням.

Препараты витамина К при наследственных гипопротром-бинемиях не оказывают сколько-нибудь заметного действия и не улучшают показаний лабораторных тестов.

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА I И ДИСФИБРИНОГЕНЕМИЯ

Врожденные и наследственные формы недостаточности фибриногена описаны еще в 1920 г. Семейная афибриногене-460

мия (отсутствие фибриногена в плазме крови) — редкое забо­левание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному ти­пу. Почти все больные с уровнем фибриногена в плазме ни­же 0,15 г/л (15 мг%) — гомозиготы. У их родителей обычно обнаруживается умеренное снижение содержания фибрино­гена в плазме без каких-либо геморрагических проявлений.

Клиника

Кровоточивость при афибриногенемии обычно не очень резко выражена, микроциркуляторная. У некоторых больных плохо заживают раны.

Диагностика

При афибриногенемии все коагуляционные тесты выявляют полную несвертываемость крови, но доказательным является отсутствие свертывания при добавлении тромбина к исследуе­мой рекальцифицированной плазме (плазме с введенным в нее кальцием, принимающим непосредственное участие в процессе свертывания крови). Для исключения действия антикоагулян­тов, которые могут блокировать добавляемый извне тромбин, тромбиновую пробу повторяют в двух вариантах: с добавлением антагониста гепарина — протамин-сульфата или полибрена и с добавлением в исследуемую плазму высокоочищенного фибриногена. Если антагонисты гепарина не ликвидируют не­свертываемость, а добавленный фибриноген нормализует тром-биновое время исследуемой плазмы, то подтверждается диагноз афибриногенемии.

Для окончательного разграничения а- или гипофибрино-генемии и дисфибриногенемии используют количественное определение фибриногена. В иммунологических пробах ис­пользуют антифибриногеновые сыворотки.

В каждом случае выявления а- или гипофибриногенемии врачу следует в первую очередь думать не о генетически об­условленном дефиците этого белка, а о более часто встречаю­щихся в клинической практике приобретенных формах ука­занной патологии, обусловленных либо ДВС-синдромом, либо печеночной дистрофией. Лишь при полном отсутствии каких-либо клинико-лабораторных признаков этих синдромов и вы­зывающих их заболеваний становится правомочной диагно­стика наследственного нарушения синтеза фибриногена. Диагноз таких наследственных форм подтверждается стабиль-461

ной, пожизненной недостаточностью фактора I, а также гипо-фибриногенемией у родителей и других кровных родственни­ков больного.

Лечение

Кровотечения из слизистых оболочек и после удаления зу­бов обычно предупреждают и купируют умеренными дозами аминокапроновой кислоты, орошениями 5%-ным раствором этого препарата кровоточащей поверхности, тампонадой лун­ки зуба гемостатической губкой с тромбином.

Специфическая заместительная терапия показана при больших кровотечениях, а также во время и после хирургиче­ских вмешательств либо концентрированной сухой плазмой, либо раствором фибриногена. 1 л плазмы эквивалентен 3,0— 3,5 г фибриногена. Для обеспечения надежного гемостаза пер­вая доза фибриногена должна составлять 0,06 г/кг массы тела в сутки, что обеспечивает повышение концентрации в плазме больного этого белка с 0 до 1,5 г/л. Повторные введения фиб­риногена делают через 2—3 дня, поскольку период полувыве­дения этого белка в плазме реципиента колеблется в пределах от 3 до 4,8 дня. Поддерживающие дозы препарата, вводи­мые через каждые 2 дня, должны быть вдвое меньше первона­чальной и составляют 0,03—0,04 г/кг массы тела.

Дисфибриногенемии — генетически детерминированные на­рушения свертываемости крови, вызванные дефектами молеку­лярного строения фибриногена. Большинство дисфибрино-генемий наследуется аутосомно-доминантно, и лишь отдельные формы — по неполному рецессивному типу.

Гипокоагуляционные дисфибриногенемии характеризуют­ся глубоким нарушением всех общих коагуляционных пока­зателей (показателей свертываемости крови). При одних ано­малиях плазма вообще не свертывается при воздействии тромбином, при других свертывается очень медленно: за 50— 70 с и более.

При дифференциальной диагностике следует помнить о вторичных приобретенных дисфибриногенемиях. Эти фор­мы наблюдаются в основном при тяжелых поражениях печени, сопровождаются удлинением тромбинового времени, повы­шенным содержанием в плазме и сыворотке несвертывающих-ся фибрин-мономерных комплексов.

 

Клиника

Многие дисфибриногенемии, несмотря на выраженное на­рушение свертываемости крови, не вызывают кровоточивости или обусловливают минимальную наклонность к ней. Крово­точивость может отсутствовать даже при формах с полной не­свертываемостью плазмы при добавлении к ней тромбина.

Лечение

Как правило, дисфибриногенемия не требует медикамен­тозного лечения. Развившиеся кровотечения останавливают при помощи местного действия, к данным видам относят: воз­действие холодом, орошение кровоточащей поверхности раст­вором аминокапроновой кислоты, давление, наложение гемо-статической губки.

И только в случаях выраженного кровотечения применяют­ся переливания плазмы и фибриногена. Необоснованных введений плазмы и фибриногена следует избегать, поскольку у части больных афибриногенемиями и дисфибриногенемия-ми они вызывают появление антител.

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА XIII

Впервые данное заболевание было описано в 1960 г. уче­ным Duckert и соавторами, которыми были выявлены 2 брата с выраженным геморрагическим диатезом, характеризую­щимся наследственным дефицитом фибринстабилизирую-щего фактора (фактора XIII).

Данное заболевание наследуется аутосомно по неполному рецессивному типу — у гомозигот уровень фактора XIII, как правило, ниже 5% и заболевание протекает тяжело. У гетеро-зигот довольно часто выявляются легкие и среднетяжелые геморрагические проявления.

Имеется сходное заболевание, родственное основной фор­ме дефицита фактора XIII. Данная патология передается по наследству рецессивно сцепленно с Х-хромосомой, в силу че­го геморрагический диатез, как и при гемофилии, проявляет­ся в основном у лиц мужского пола, а носителями заболевания являются женщины.

Клиника

Наиболее часто встречаемым, а также самым первым при­знаком дефицита фибринстабилизирующего фактора, который выявляется практически у всех больных, являются медленное заживление пупочной ранки и кровотечения из нее на протя­жении первых 3 недель жизни.

Пупочные кровотечения часто бывают настолько упорными и обильными, что требуют срочных переливаний. Пупочный синдром при нормальных показаниях общих коагуляционных тестов (время свертывания крови, каолин-кефалиновое время, аутокоагулограмма, протромбиновое и тромбиновое время) прямо указывает на необходимость исследования фактора XIII.

Второй по частоте и распространенности является весьма опасная группа кровоизлияний в мозг и его оболочки при рождении или в течение первого года жизни. Они регистри­руются почти у половины больных, склонны к повторениям и служат одной из главных причин смерти и тяжелой инвали-дизации больных. Иногда церебральные кровотечения при­водят к джексоновской эпилепсии.

На достаточно ранних этапах заболевания возможно раз­витие желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в брюшную полость, однако данные кровотечения более ред­ки и менее опасны, чем внутричерепные кровотечения.

В дальнейшем число кровотечений возрастает, причем для дефицита фактора XIII характерна кровоточивость смешанно­го типа. Часты мелкие кровоизлияния в кожу, синяки, под­кожные и межмышечные гематомы, примерно в 20% случаев отмечаются кровоизлияния в суставы.

Зачастую имитируя острые хирургические заболевания органов брюшной полости, достаточно стремительно разви­ваются кровоизлияния в брюшину и забрюшинные гематомы.

При недостаточности фибринстабилизирующего фактора наблюдаются длительные и обильные кровотечения при поре­зах, травмах, удалении зубов и хирургических вмешательствах, легкое появление синяков и гематом, меноррагии, кровотече­ния в родах и при абортах.

В литературе встречается описание больной, у которой во время 12 беременностей наблюдались обильные маточные кровотечения, из-за чего все беременности заканчивались самопроизвольным абортом. При последней 13-й беременно­сти был диагностирован дефицит фактора XIII и проводилась заместительная трансфузионная терапия (фактор XIII поддер-464

живался на уровне более 10%). Под прикрытием таких регу­лярных переливаний беременность протекала без осложнений и родился нормальный ребенок.

При легких формах заболевания с уровнем фактора XIII в плазме выше 3—5% гематомы, как правило, уже не возни­кают и наблюдаются преимущественно посттравматические кровотечения.

Характерная черта выраженного дефицита фактора XIII — плохое заживление ран и переломов. Этот дефект репаративной регенерации устраняется сразу же после введения препаратов, содержащих XIII фактор. При более легком заболевании зажив­ление существенно не нарушается.

Диагностика

При дефиците фибринстабилизирующего фактора все пара­метры коагулограммы остаются в пределах нормы. Исследова­ние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза также не выявляет существенных нарушений. В этих условиях геморрагический диатез требует определения фактора XIII, поскольку это един­ственный фактор свертывания, при дефиците которого все тес­ты, характеризующие разные фазы свертывания крови, имеют нормальные показатели.

Большинство лабораторных методик для распознавания дефицита фактора XIII основано на определении растворимо­сти фибриновых сгустков.

Для распознавания легких и латентных форм дефицита фактора XIII качественные тесты непригодны, и диагностика возможна лишь с помощью количественного определения. С этой целью чаще используют достаточно точные и легко вы­полнимые методы Сигга.

Фактор XIII может определяться также иммунологически или иммунорадиометрически. Последняя группа методик поз­воляет дифференцировать генетически различные группы де­фицита фибринстабилизирующего фактора — более частую антигенонегативную и антигенопозитивную.

Наследственный дефицит фибринстабилизирующего фак­тора следует отличать от множества приобретенных форм этой патологии, начиная с преходящих депрессий, обусловленных диссеминированным внутрисосудистым свертыванием или множественными и массивными тромбами, при которых по­требляется этот фактор, и кончая формами, обусловленными циррозом и опухолями печени, уремией, применением ртут-465

ных мочегонных, полимиксина В и стрептазы, лучевой бо­лезнью и рядом других заболеваний.

Также было выявлено снижение уровня этого фактора в плазме у части больных с такими заболеваниями, как поли-цитемия, множественная миелома, болезнь Вальденстрема, но особенно значительно это снижение при гемобластозах.

Лечение

Одним из наиболее распространенных и результативных методов лечения заболевания является заместительная тера­пия фактора XIII.

Данная терапия не представляет каких-либо технических трудностей, так как вышеуказанный фактор достаточно хорошо сохраняется в гемопрепаратах как в нативной, так и в сухой плазме, длительно циркулируя в крови реципиента (период по­лувыведения — более 4 дней). Благодаря вышеперечисленным особенностям фактора XIII обеспечивается нормальный гемо­стаз при сравнительно низкой конечной концентрации (около 10%).

Кровотечения обычно купируют струйными переливания­ми плазмы в объеме 10—15 мл/кг, которые при необходимости повторяют через каждые 4—5 дней. Много фактора XIII в крио-преципитате.

Из неспецифических средств при дефиците фактора XIII ча­ще применяется аминокапроновая кислота, поскольку неста-билизированный фибрин легко поддается фибринолизу, а ами-нокапроновая кислота ингибирует эту ферментную систему.

Имеется небольшой опыт длительного профилактического применения плазмы и криопреципитата при тяжелых формах дефицита фактора XIII. Введение 1 раз в 3—4 недели 400 мл плазмы или одной дозы криопреципитата предупреждает ге­моррагические явления.