ДЕФИЦИТ ФАКТОРА XI (РТА-НЕДОСТАТОЧНОСТЬ, ГЕМОФИЛИЯ С)

Впервые данное заболевание было описано в 1953 г. уче­ным Rosenthal и соавторами. С 1962 г. этот фактор по Между­народной номенклатуре обозначается номером XI.

Наследование

Заболевание передается по наследству при помощи ауто-сомного типа наследования, в связи с чем болеют РТА-недо-статочностью лица обоих полов.

Существуют 2 генетически разных варианта РТА-недоста­точности.

Клиника

Различают скрытую, малую и выраженную формы болезни. При первой (более 50% всех больных) кровотечения изредка

 

возникают лишь при больших травмах и операциях. У больных легкой формой болезни спонтанная кровоточивость мини­мальная или отсутствует, но закономерно возникают крово­течения при травмах и хирургических вмешательствах. Не­большие хирургические вмешательства, удаление зубов лишь изредка сопровождаются кровотечениями.

Для выраженной формы болезни характерны как умерен­ная спонтанная кровоточивость (носовые кровотечения, легкое появление синяков), так и длительные и обильные кро­вотечения при хирургических вмешательствах. Изредка наб­людаются подкожные и межмышечные гематомы и острые кровоизлияния в суставы, в связи с чем заболевание приобре­тает некоторое сходство с наиболее легкими разновидностями гемофилии А или В.

У женщин обильные менструальные кровотечения отмечают­ся далеко не всегда и преимущественно лишь в пубертатном периоде. Исключительно редко, буквально в единичных слу­чаях, регистрируются послеродовые кровотечения. Для большин­ства женщин, в том числе и с очень низким уровнем фактора XI в плазме, в родах не требуются переливания кровезаменителей.

В отличие от этого травмы и хирургические вмешательства при РТА-недостаточности могут осложняться тяжелыми и опас­ными для жизни кровотечениями. Часто такие кровотечения становятся полной неожиданностью для лечащих врачей, поскольку ни расспрос больных, ни предоперационная коагуло-грамма не позволяют заподозрить неполадки в системе гемоста­за. Необычность ситуации усугубляется тем, что даже при выра­женной РТА-недостаточности далеко не все операции и травмы сопровождаются кровотечениями. Между тем «бескровные» предыдущие вмешательства не должны притуплять бдительно­сти хирургов, поскольку при РТА-недостаточности любая опе­рация потенциально опасна.

Диагностика РТА-недостаточности трудна и далеко не всегда надежна.

Также трудна лабораторная диагностика, поскольку резуль­таты коагуляционных тестов, такие как время свертывания крови, время потребления протромбина, обычно остаются нор­мальными либо нарушаются настолько слабо и непостоянно, что не привлекают к себе внимания врачей.

Для более надежного распознавания скрытых нарушений свертываемости крови в предоперационное обследование

больных следует включать высокочувствительные и легко вы­полнимые современные коагуляционные тесты.

Перечисленные выше лабораторные пробы позволяют от­граничить дефицит фактора XI от гемофилии А и В, но не от дефекта Хагемана (дефицит фактора XII). Последний легко распознается по значительно большему, чем при РТА-недо­статочности, удлинению общего времени свертывания крови и активированного парциального тромбопластинового вре­мени, причем это нарушение свертываемости контрастирует с полным отсутствием у больного и его родственников каких-либо геморрагических явлений.

Тем не менее для более доказательного исключения дефи­цита фактора XI необходим ряд дополнительных исследо­ваний, тестов смешивания и количественного определения фактора XI.

В последние годы начали применять и иммунологическое определение фактора XI. Установлено, что в основе большин­ства форм РТА-недостаточности лежит недостаточный синтез фактора XI, а не образование его функционально неполно­ценных молекул.

Лечение

Надежное купирование и предупреждение кровотечений, обусловленных РТА-недостаточностью, обеспечивается пере­ливанием нативной свежезамороженной или сухой плазмы.

Струйные трансфузии такой плазмы в дозе 4—5 мл/кг повышают уровень фактора XI в плазме на 10%, а в дозе 9— 10 мл/кг — соответственно на 20%.

Для обеспечения гемостаза при малых хирургических вме­шательствах и при легких формах РТА-недостаточности впол­не эффективна первая доза, а при выраженных формах болез­ни и больших операциях лучше пользоваться второй дозой. Период полувыведения введенного в кровоток фактора XI пос­ле первой трансфузии — около 60 ч, а после повторных увели­чивается до 120 ч и более.

Из неспецифических методов лечения при РТА-недоста­точности с наибольшим успехом применяется аминокапроно-вая кислота (в дозе 0,2 г/кг), способствующая предупрежде­нию и купированию кровотечений при небольших травмах и операциях (порезы, удаление зубов).

 

 

 

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА XII (ДЕФЕКТ ХАГЕМАНА)

Данное заболевание считается достаточно редким наруше­нием коагуляционного гемостаза. Впервые патология была выявлена О. Ратновым в 1964 г.

Заболевание характеризуется сильным снижением актив­ности пускового фактора внутреннего механизма свертывания крови — фактора XII.

Фактор XII (фактор Хагемана) — сиалогликопротеин, ак­тивирующийся коллагеном, является естественным активато­ром как свертывающей, так и калликреин-кининовой и фиб-ринолитической систем.

Наследование

В большинстве случаев дефект Хагемана наследуется по ре-цессивно-аутосомному типу. Однако в некоторых семьях вы­явлено аутосомно-доминантное наследование. Видимо, син­тез фактора XII контролируется двумя аутосомными генами (бимодальный тип наследования).

Еще раньше такой вывод был сделан рядом авторов на ос­новании того, что рецессивные передатчики дефекта Хагема-на подразделяются на группы с низким и более высоким со­держанием фактора XII в плазме.

Иммунологические исследования свидетельствуют о том, что обе формы дефекта Хагемана (рецессивно и доминантно наследуемые) характеризуются сниженным синтезом этого белка, а не образованием его аномальных молекул.

Клиника

При дефиците фактора XII отсутствуют какие-либо гемор­рагические явления (не только спонтанные, но и при трав­мах), несмотря на выраженное удлинение времени свертыва­ния крови — до 30 мин и более.

Выдвинут ряд гипотез для объяснения этого парадоксально­го явления: отмечена способность тканевых экстрактов и тром­боцитов перекрывать дефицит фактора XII и отчасти — РТА.

Недостаточностью фибринолиза объясняется то, что у ряда больных с дефектом Хагемана, несмотря на резкое замедление свертываемости крови, отмечаются тяжелые и даже смертель­ные тромбоэмболические осложнения, в том числе эмболия

 

легочной артерии после перелома тазовых костей у первого выявленного носителя этого дефекта — Хагемана.

При этом дефекте наблюдались также инфаркты миокарда, тромбофлебит у новорожденного.

Между степенью нарушения свертываемости крови и де­фицитом фактора Хагемана наблюдается строгое соответст­вие: при резко выраженной гипокоагуляции уровень этого фактора в плазме не превышает 2% и чаще — ниже 1%; при умеренном нарушении свертываемости он варьирует от 3 до 9%.

В тех случаях, когда концентрация фактора XII в плазме составляет 10% и более, свертываемость крови, активирован­ное парциальное тромбопластиновое время и другие тесты нормализуются.

Диагностика

Дефект Хагемана необходимо заподозрить в тех случаях, когда имеется существенное увеличение времени свертывания крови, сопровождающееся отсутствием кровоточивости или незначительной ее выраженностью. Однако наиболее пол­ная аргументация диагноза достигается тестами смешивания с плазмой, взятой от больных с дефицитом фактора XII и дру­гих факторов, а также иммунологическим определением в плазме больного фактора XII.

Своеобразная форма дефицита фактора XII с умеренно выраженным геморрагическим синдромом (легкое появление синяков, кровотечения при операциях, травмах, иногда в ро­дах), различными аллергическими синдромами (ангионевро-тический отек, бронхиальная астма, экзема) и высокой часто­той ранних мозговых инсультов выявлена в 1970 г. В отличие от обычного дефекта Хагемана эта форма наследуется по не­полному доминантному типу.

Лечение

Большинство больных с дефицитом фактора XII не нуж­даются ни в заместительной терапии, ни в особой предопераци­онной подготовке. Небольшие переливания донорской плазмы вызывают у больных с дефектом Хагемана полную нормализа­цию коагулограммы. Период полувыведения введенного в кро­воток фактора XII — около 48—56 ч.

Если нет полной уверенности в правильности диагноза или у больного (его родственников) раньше отмечались какие-ли-450

бо кровотечения, то до хирургического вмешательства врач назначает переливание плазмы. Трансфузионная терапия про­водится так же, как и при дефиците фактора XI.

При дефекте Хагемана не следует применять аминокапро-новую кислоту и другие ингибиторы фибринолиза, поскольку эту патологию сопровождает недостаточность фибринолити-ческой системы. В такой ситуации назначение антифибрино-литиков повышает риск тромбоэмболии.

ДЕФИЦИТ ПЛАЗМЕННЫХ КОМПОНЕНТОВ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ

С системой гемостаза, в которую входят система свертыва­ния крови и система фибринолиза, взаимодействуют плазмен­ные компоненты калликреин-кининовой системы, а именно: плазменный прекалликреин и высокомолекулярный кини-ноген. Они составляют единый функциональный комплекс с фактором Хагемана, запускают вместе с ним начальную фазу свертывания крови и внутренний (плазменный) механизм фибринолиза. При наследственном дефиците этих компонен­тов, как и при дефиците XII фактора свертывания крови, замедляется свертывание крови в общих коагуляционных пробах. У больных, несмотря на гипокоагуляцию, возможна склонность к тромбозам.

Известны следующие наследственные формы дефицита этих факторов.

Дефицит плазменного прекалликреина (дефект Флетчера)

Впервые описан как наследственное удлинение парциаль­ного тромбопластинового времени при нормальном уровне, но нарушенной активации факторов XII и XI. После этого по­явилось большое число аналогичных сообщений и было под­тверждено участие плазменного прекалликреина в активации факторов XII и XI свертывания крови, а также плазминогена. Эти реакции осуществляются при взаимодействии плазмен­ного прекалликреина с кининогеном.

У больных с дефектом Флетчера, несмотря на плохую свер­тываемость крови, нет ни спонтанных, ни послеоперацион­ных кровотечений. В части случаев выявляется наклонность

 

к тромбозам из-за нарушения фибринолиза. В комплексной терапии и профилактике этих тромбозов используют перели­вания свежезамороженной плазмы, содержащей все компо­ненты плазменной активации фибринолиза.

Дефицит высокомолекулярного кининогена (дефекты Вильям-са, Фитцжеральда, Фложак)

В 1974—1975 гг. было установлено, что очищенный фактор XII почти не активирует высокоочищенный фактор XI свер­тывания крови без добавления в среду высокомолекулярного кининогена. Вслед за этим одновременно в 3 семьях, по фами­лиям которых названы дефекты, были выявлены наследствен­ные формы дефицита этого фактора. Во всех случаях было за­медление времени свертывания, фибринолиза и снижение кининогенной активности плазмы. Добавление к плазме боль­ных очищенного высокомолекулярного кининогена устраняло все эти нарушения. У большинства описанных больных с на­следственным дефицитом высокомолекулярного кининогена имеется также умеренная недостаточность прекалликреина. Клинических симптомов нет, но коагуляционные тесты резко нарушены.

Нарушения свертываемости, выявляемые у лиц с дефици­том факторов XII прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, пугают врачей, заставляя иногда отказываться от хирургических вмешательств. В подобных случаях при невоз­можности установить характер дефекта показаны перелива­ния свежезамороженной донорской плазмы с контрольным исследованием свертываемости чувствительными методами. При нормализации показателей и отсутствии в течение жизни больного каких-либо эпизодов кровотечений (в том числе при порезах, операциях и т. д.) врач выполняет операцию в комплексе с ежедневными переливаниями 300—400 мл свеже­замороженной донорской плазмы. Такие переливания кро­ви важны для нормализации фибринолиза и профилактики тромбозов, а не кровотечений, которых у больных с дефици­том высокомолекулярного кининогена практически никогда не бывает.

Приобретенный дефицит плазменного прекалликреина и высокомолекулярного кининогена отмечается при циррозе печени, массивных тромбозах, ДВС-синдроме, многих воспа­лительных процессах, сепсисе. Чаще всего он обусловлен ин­тенсивным потреблением этих факторов вслед за их активацией.

 

ДЕФИЦИТ ФАКТОРА VII (НАСЛЕДСТВЕННАЯ ГИПОПРОКОНВЕРТИНЕМИЯ)

Заболевание впервые описали в 1951 г. Alexander и соав­торы.

Это единственный геморрагический диатез с изолирован­ным удлинением протромбинового времени (снижение про-тромбинового индекса) при абсолютно нормальных показателях всех остальных коагуляционных тестов (время свертывания крови, активированное парциальное тромбопластиновое вре­мя, аутокоагуляционный тест, тромбиновое время).

Фактор VII принадлежит к синтезируемым в гепатоцитах К-витаминозависимым факторам. Его функция состоит в том, что при взаимодействии с тканевым тромбопластином он об­разует быстродействующий «внешний» активатор фактора X.

В клинических сводках, учитывающих наиболее выражен­ные формы гипопроконвертинемии, на долю дефицита факто­ра VII приходится от 0,2 до 1% всех наследственных коагулопа-тий. В большинстве случаев дефицит фактора VII наследуется аутосомно по неполному рецессивному типу.

Клинически выраженная форма заболевания с уровнем фактора VII в плазме ниже 5% наблюдается у всех гомозигот, у них преобладает тяжелая форма с уровнем фактора VII ниже 1—2%. У гетерозигот проявления этой патологии варьируют от латентных форм до форм со среднетяжелым или легким ге­моррагическим синдромом (уровень фактора VII в плазме — 3—15%).

Клиника

Тяжелая форма болезни характеризуется микроциркулятор-но-гематомной кровоточивостью, причем кровотечения часто выявляются уже при рождении (гематомы, кровоподтеки, пу­почные и желудочно-кишечные кровотечения) либо на протя­жении первых 2 лет жизни.

Позже к данным явлениям добавляются кровоизлияния в мышцы и суставы, в мозг, желудочно-кишечные кровотече­ния, а также обильные, длящиеся по 10—20 дней меноррагии. Типичны также длительные и обильные кровотечения при

 

травмах и операциях. Острые кровоизлияния в суставы напо­минают таковые при гемофилии, но бывают намного реже и крайне редко ведут к остеоартрозам.

При гипопроконвертинемии средней тяжести уровень фактора VII не превышает 5%, гематомы и кровоизлияния в суставы крайне редки, преобладают кровоточивость синяч-кового типа, кровотечения при травмах. Сохраняется угроза опасных для жизни кровоизлияний в мозг.

При легких формах болезни уровень фактора VII составляет 15%, характерным типом кровотечений является кровоточи­вость синячкового типа, однако геморрагические явления ме­нее выражены и разнообразны, часты моносимптомные фор­мы. Гораздо реже неполноценность гемостаза выявляется лишь при травмах и операциях.

При скрытых формах болезни кровоточивость отсутствует и уровень фактора VII в плазме колеблется в пределах от 15 до 50%.

Протромбиновое время слегка удлинено либо находится в пределах нормы. Изредка при скрытой форме возникают кро­вотечения после больших травм и операций. Среди потомков лиц со скрытым носительством гена гипопроконвертинемии встречаются больные с клинически выраженными формами болезни, что говорит о неполной рецессивности (промежуточ­ности) этого гена.

Диагностика

Для данного заболевания характерным является изолиро­ванное удлинение протромбинового времени при нормаль­ных показателях общих коагуляционных тестов, нормализа­ция протромбинового времени.

Правильный диагноз достаточно легко поставить при по­мощи протромбинового теста (без применения сложных двух­ступенчатых методик).

Лечение

Остановка кровотечений обеспечивается повышением уровня фактора VII в плазме больного до 15% и выше при струйном переливании плазмы в дозе 15 мл/кг либо концент­рата факторов протромбинового комплекса (PPSB).

При оперативных вмешательствах врач назначает концен­траты факторов протромбинового комплекса.

 

Неспецифическая терапия включает в себя ряд общих и ло­кальных воздействий: прием внутрь и орошение кровоточащих поверхностей раствором аминокапроновой кислоты, местное использование тромбина, гемостатической губки, лебетокса.

При маточных кровотечениях назначают синтетические гормональные противозачаточные препараты в убывающих дозах, начиная с 3—4 таблеток в день. Следует избегать одно­временного применения PPSB и аминокапроновой кислоты, так как это чревато тромбогеморрагическим синдромом.