НАРУШЕНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА

Наследственные нарушения свертываемости крови

К данной группе относят генетически детерминированные гипокоагуляции, характеризующиеся дефицитом, а также мо­лекулярными аномалиями факторов свертывания крови.

Так, 83—90% всех наследственных нарушений свертывае­мости крови представляют 2 разновидности дефицита факто­ра VIII — гемофилию А (70—78%) и болезнь Виллебранда (9— 18%); еще 6—13% связаны с дефицитом фактора IX (гемофилия В). Таким образом, на дефицит только двух факторов сверты­вания — VIII и IX — приходится около 96—98% всех наслед­ственных коагулопатий. Дефицит факторов VII и V регистри­руется в 0,5—1,5%, фактора X — в 0,3—0,5% случаев.

Не все нарушения в свертывающей системе крови сопро­вождаются кровоточивостью: она может отсутствовать или быть слабо выраженной.

Гемофилия А. Данное заболевание представляет собой наи­более распространенную коагулопатию, в основе которой ле­жит дефицит фактора VIII (антигемофильного глобулина), и является единственной среди них формой с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием.

Разнообразие форм патологии фактора VIII отражает сложность его структуры. В крови фактор VIII циркулирует в виде протеинового комплекса, состоящего из ряда однотип­ных субъединиц.

Наследование. Ген гемофилии, располагающийся в Х-хро-мосоме, от больного мужчины наследуется всеми его дочерь­ми, которые в дальнейшем неизбежно являются носителями заболевания, при этом сыновья больного остаются здоровыми (в связи с тем, что получают Х-хромосому от здоровой матери).

Также следует отметить, что у женщины — носителя гемофи­лии имеется возможность в 50% случаев родить здорового сы­на, а половина дочерей становятся носителями гена гемофилии.

Женщины-носители, как правило, кровоточивостью не страдают, поскольку вторая нормальная Х-хромосома обеспе­чивает синтез фактора VIII, чего в большинстве случаев доста­точно для обеспечения гемостаза.

 

Однако норма фактора VIII варьирует в очень больших пределах (60—250%). В связи с этим у некоторых передатчиц уровень фактора VIII в плазме может составлять 11—20%, что создает угрозу кровотечений при травмах, операциях и в ро­дах. Об этой опасности врачу следует помнить при хирургиче­ских вмешательствах у матерей, сестер и особенно дочерей больных гемофилией. Перед операцией и перед родами у них следует проверять уровень фактора VIII в плазме и при пока­зателях ниже 25% профилактически вводить криопреципитат по 7—10 ЕД/кг в сутки.

Выявлению носительства гена гемофилии способствует де­тальное изучение семейного геморрагического анамнеза у всех кровных родственников больного по материнской линии.

Наследственный генез устанавливается при гемофилии А в 70—75% случаев, а при гемофилии В — в 90—91%. Ген гемо­филии А, несомненно, часто мутирует, поскольку число боль­ных за много веков не уменьшилось, хотя до недавнего времени значительная часть их умирала до достижения детородного воз­раста, что вело к естественной убыли аномальных Х-хромосом.

Клиника

Степень выраженности кровотечений зависит от дефицита фактора VIII в плазме, содержание которого в различных ге-мофилических семьях генетически запрограммировано.

Уровень факторов, обладающих четким антигемофильным действием (VIII или IX), составляющий от 0 до 1%, обусловли­вает крайне тяжелое течение рассматриваемой патологии, уро­вень факторов от 1 до 2% обусловливает тяжелое, от 2 до 5% — среднетяжелое, а свыше 5% — легкое течение заболевания. В последнем случае существует вероятность развития кровоте­чений, представляющих серьезную опасность для жизни боль­ного, что имеет особое значение при проведении у него различ­ных оперативных вмешательств либо в случае травмирования.

В клинической картине гемофилии преобладают кровоиз­лияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и дли­тельные кровотечения при травмах, гематурия (появление кро­ви в моче). Реже наблюдаются другие кровотечения, в том числе и такие тяжелые и опасные, как забрюшинные гематомы, кро­воизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния.

421

Прослеживается отчетливая возрастная эволюция про­явлений болезни. При рождении могут наблюдаться более или менее обширные кефалогематомы (кровоизлияние под над­костницу костей черепа), подкожные и внутрикожные кро­воизлияния, поздние кровотечения из пупочного канатика. Иногда болезнь выявляется при первой внутримышечной инъекции, которая может стать причиной большой, опасной для жизни межмышечной гематомы. Прорезывание зубов часто сопровождается не очень обильными кровотечениями.

В первые годы жизни часто бывают кровотечения из сли­зистой оболочки полости рта, связанные с травмой различны­ми острыми предметами. Когда ребенок учится ходить, падения и ушибы часто сопровождаются обильными носовыми крово­течениями и гематомами на голове, кровоизлияниями в глаз­ницу, а также заглазничными гематомами, которые могут при­вести к потере зрения. У ребенка, начавшего ползать, типичны кровоизлияния в области ягодиц.

Затем на первый план выступают кровоизлияния в круп­ные суставы конечностей. Острые кровоизлияния в суставы появляются тем раньше, чем тяжелее гемофилия. Первые кро­воизлияния предрасполагают к повторным в те же суставы. У каждого больного с особым упорством и частотой пора­жаются кровоизлияниями I—III сустава. Это связано с морфо­логической перестройкой и вторичными воспалительными изменениями тканей сустава.

Установлено, что синовиальная оболочка является глав­ным, а возможно, и единственным источником кровоизлия­ния в сустав, поскольку после полной синовэктомии (удаления синовиальной оболочки) такие кровоизлияния прекращаются и не повторяются. Наиболее часто поражаются коленные суставы, за ними — голеностопные и локтевые, а затем со зна­чительным перепадом — тазобедренные. Сравнительно редко наблюдаются кровоизлияния в мелкие суставы кистей и стоп (менее 1% всех поражений) и межпозвонковые суставы. У каж­дого больного в зависимости от возраста и тяжести заболева­ния поражаются от I—II до VIII—XII суставов.

Клинически важно различать острые кровоизлияния в су­ставы (первичные и повторяющиеся), хронические геморраги­чески-деструктивные остеоартрозы (артропатии), вторичный иммунный ревматоидный синдром как осложнение основного процесса.

422

Острый гемартроз — внезапное появление (часто после не­большой травмы) или резкое усиление боли в суставе. Кожа в области сустава красная и горячая на ощупь. Боль быстро (в течение нескольких часов) ослабляется после первого же пе­реливания криопреципитата или антигемофильной плазмы и почти немедленно проходит при одновременном удалении крови из сустава. Если болевой синдром при таком лечении не ликвидируется, то следует искать дополнительную патологию — внутрисуставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление ткани.

Остеоартрозы разделяются по стадиям на основе клинико-рентгенологических данных. В классификации выделяются 4 стадии поражения суставов.

В I, или ранней, стадии может быть увеличен объем суста­ва (с расширением суставной щели) в результате кровоизлия­ния. В «холодном» периоде функция сустава не нарушена, но рентгенологически может обнаруживаться утолщение и уплот­нение суставной капсулы вследствие инфильтрации ее гемо-сидерином.

Во II стадии выявляются типичные изменения в подхряще-вом отделе эпифизов — краевые узоры, образование одиноч­ных овальных мелких ячеистых деструкций и кист. Более вы­ражен остеопороз, суставная щель сохранена, но может быть умеренно суженной.

В III стадии сустав резко увеличен, деформирован, имеет неровную и бугристую структуру, определяется выраженная гипотрофия мускулатуры. Подвижность пораженных суставов более или менее ограничена, что связано как с поражением са­мого сустава, так и с изменениями мышц и сухожилий. Рент­генологически суставы утолщены, резко деформированы, су­ставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет разрастания костной ткани, диафизы уменьшены, суставная щель сужена. Выражен остеопороз, легко возникают внутри­суставные переломы. В бедренной кости отмечается типичное для гемофилии кратеро- или туннелеподобное разрушение костного вещества в области межмыщелковой ямки. Надко­ленник частично разрушается. Внутрисуставные хрящи разру­шены, в полости сустава обнаруживаются подвижные, неред­ко замурованные в старые организовавшиеся сгустки крови осколки этих хрящей. Возможны различного рода подвывихи и смещения костей.

423

В IV стадии функция сустава почти полностью утрачивает­ся, суставная щель сужена, плохо визуализируется на рентге­нограмме и часто заращена соединительной тканью. Выражен склероз околохрящевых отделов кости, сочетающийся с обра­зованием щелей и формированием кист в области эпифизов. Возможны патологические внутрисуставные переломы. Кост­ные анкилозы исключительно редки и, по сути дела, никогда не наблюдаются, если только в прошлом не проводилось непра­вильное лечение (с длительной иммобилизацией конечности).

С возрастом тяжесть и распространенность суставного по­ражения неуклонно прогрессируют и усугубляются возникно­вением околосуставных гематом.

Вторичный ревматоидный синдром (синдром Баркагана— Егоровой), впервые описанный авторами в 1969 г., является частой формой поражения суставов у больных гемофилией. Во многих случаях он просматривается, поскольку наслаи­вается на предшествующие кровоизлияния в суставы и свой­ственные гемофилии деструктивные процессы в суставах. Внимательное обследование больных позволяет легко диагно­стировать вторичный ревматоидный синдром, что имеет су­щественное значение для дальнейшего правильного лечения. Этот синдром сопровождается хроническим воспалительным процессом (часто симметричным) в мелких суставах кистей и стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с после­дующей их типичной деформацией, болью в крупных суставах, не купирующейся, а нередко и обостряющейся после пере­ливаний плазмы и введений криопреципитата. Также данный синдром протекает с выраженной утренней скованностью в суставах, неуклонным прогрессированием суставного про­цесса вне связи со свежими кровоизлияниями, появлением или резким усилением лабораторных признаков воспалитель­ного процесса, в том числе и иммунологических, — с повыше­нием уровня глобулинов в сыворотке крови, сиаловых кислот, фибриногена, нарастанием концентрации циркулирующих иммунных комплексов и в ряде случаев — титра ревматоидного фактора. У большинства больных синдром появляется в воз­расте старше 10—14 лет, к 20 годам его частота доходит до 5,9%, а к 30 — до 13%.

С возрастом распространенность и тяжесть всех пораже­ний суставов неуклонно прогрессируют, что приводит к инва-424

лидности, заставляет больных пользоваться костылями, коляс­ками и другими приспособлениями.

Прогрессирование поражения суставов зависит от частоты острых кровоизлияний в суставы, своевременности и полно­ценности их лечения (очень важно раннее переливание крове­заменителей), качества ортопедической помощи больному, правильного применения лечебной физкультуры, физиотера­певтических и бальнеологических воздействий, выбора про­фессии и ряда других обстоятельств. В настоящее время все эти вопросы чрезвычайно актуальны, поскольку продолжи­тельность жизни больных гемофилией благодаря успехам кор-рекционной терапии резко возросла.

Довольно тяжело протекают и представляют опасность для больного следующие виды обширных и напряженных гематом: подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные. Постепенно увеличиваясь, они могут достигать огромных раз­меров, содержать 0,5—3 л крови и более, приводить к развитию анемии у больных, вызывать компрессию (сдавление) и де­струкцию (разрушение) окружающих тканей и питающих их сосудов, некроз. Так, например, забрюшинные гематомы не­редко полностью разрушают большие участки тазовых костей (диаметр зоны деструкции — до 15 см и более), гематомы на ногах и руках разрушают трубчатые кости, пяточную кость. Ги­бель костной ткани обусловливают также кровоизлияния под надкостницу. Эти деструкции костей на рентгенограммах имеют сходство с опухолевыми разрушениями (например, при остеосаркомах). Нередко гематомы кальцинируются, а иногда приводят к образованию новых костей (остеонеогенез). Они могут замыкать суставы и полностью их обездвиживать.

Многие гематомы, оказывая давление на нервные стволы или мышцы, вызывают параличи, нарушения подвижности, чувствительности, быстро прогрессирующую атрофию мышц. Для кровоизлияний в область подвздошно-поясничной мыш­цы особенно характерны сгибательные движения бедра. Осо­бое внимание уделяется тем гематомам, которые способны вызывать развитие стеноза верхних дыхательных путей. К та­ким гематомам относятся гематомы мягких тканей подчелюст­ной области, гематомы области шеи, зева и глотки.

У 14—30% всех больных с гемофилией развиваются обиль­ные и длительные почечные кровотечения, которые создают

425

серьезную угрозу жизни больного и с трудом поддаются лече­нию. Такие кровотечения могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопутствующими пиелонефритами, и, возможно, вследствие повышенного вы­деления кальция с мочой из-за деструкции костной ткани у больных гемофилией. Появлению или усилению таких кро­вотечений могут способствовать прием анальгетиков (ацетил­салициловая кислота и др.), обильные переливания крови и плазмы, приводящие к развитию вторичной тромбоцитопа-тии за счет дополнительного отрицательного воздействия на почки. Почечным кровотечениям часто предшествует дли­тельная микрогематурия (малое количество эритроцитов в мо­че), которая регистрируется и в промежутках между эпизода­ми макрогематурии (большое количество эритроцитов в моче, заметное на глаз).

Появление крови в моче часто сопровождается выраженны­ми дизурическими явлениями, приступами почечной колики, обусловленными образованием сгустков крови в мочевыводя-щих путях. Особенно интенсивны и выражены эти явления при лечении больных, когда временно восстанавливается нор­мальный гемостаз. Прекращению гематурии часто пред­шествует почечная колика, а нередко — и временное отсут­ствие мочи с азотемией.

Почечные кровотечения склонны к возобновлению, что с годами может привести к тяжелым дистрофически-деструк­тивным изменениям в этом органе, вторичной инфекции и амилоидозу, смерти от уремии (попадания продуктов обме­на веществ, в норме выводимых с мочой, в кровь).

Обильные кровотечения из желудочно-кишечного тракта у больных гемофилией могут возникать спонтанно, хотя в большинстве случаев они провоцируются приемом ацетил­салициловой кислоты, бутадиона и других препаратов. Вто­рым источником кровотечений служат клинически выражен­ные или «скрытые» язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, а также эрозивные гастриты различного происхожде­ния. Вместе с тем иногда наблюдаются диффузные капилляр­ные кровотечения без каких-либо деструктивных изменений слизистой оболочки. Эти диапедезные кровотечения, при ко­торых стенка кишечника на большом протяжении пропиты­вается кровью, быстро приводят к анемической коме, острой сосудистой недостаточности и летальному исходу.

426

Кровоизлияния в брыжейку, а также в большой и малый сальник зачастую создают ложное впечатление о развитии у больного острой хирургической патологии органов брюш­ной полости, такой как острый аппендицит, кишечная непро­ходимость, что особенно выражено в случае кровоизлияния под серозную оболочку в стенке кишки. Единственным ориен­тиром в подобных ситуациях может быть быстрая эффек­тивность интенсивной заместительной терапии. Мгновенное начало такой терапии рекомендуется в любом случае — как для устранения кровотечений, так и в порядке подготовки больного к операции. Далее все решает результат лечения. Если вслед за струйным введением концентрата фактора VIII (или IX) болевой синдром и другие признаки острого живота быстро стихают, то можно продолжить наблюдение за боль­ным при продолжающейся интенсивной заместительной те­рапии (неосложненное внутреннее кровоизлияние). Если эф­фект заместительной терапии выражен недостаточно, то необходимо хирургическое вмешательство.

Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при гемофилии почти всегда связаны либо с травмами, либо с приемом препаратов, нарушающих гемостатическую функ­цию тромбоцитов. Между моментом травмы и развитием кро­воизлияния может быть светлый промежуток продолжитель­ностью от 1—2 ч до суток.

Характерным симптомом, отличающим гемофилию от дру­гой патологии, является длительное кровотечение в случае травмы и операции. Рваные раны значительно опаснее линей­ных разрывов. Кровотечения часто возникают не сразу после травмы, а через 1—5 ч.

Тонзиллэктомия (удаление небных миндалин) при гемо­филии значительно более опасна, чем полостные хирургиче­ские операции.

Удаление зубов, особенно коренных, часто сопровождается многодневными анемизирующими кровотечениями не только из зубных лунок, но и из гематом, образовавшихся на месте ин­фильтрации тканей новокаином. Эти гематомы вызывают де­струкцию челюсти. При гемофилии зубы следует удалять на фоне действия антигемофилических препаратов под общим наркозом. Удаление нескольких зубов лучше проводить одно­моментно.

427

Часть осложнений при гемофилии обусловлена потерей крови, сдавлением и деструкцией тканей гематомами, инфи­цированием гематом. Большая группа осложнений связана также с иммунными нарушениями. Наиболее опасным из них является обнаружение в крови больных большого количества антител против фактора VIII свертывания крови (или IX), мо­дифицирующих гемофилию в так называемую ингибиторную форму, при которой основной метод лечения — трансфузион-ная терапия — почти полностью утрачивает свою эффектив­ность. Более того, повторное введение антигемофилических препаратов часто вызывает у больных быстрое нарастание ко­личества данных антител, вследствие чего трансфузионная те­рапия, первоначально дававшая какой-то эффект, вскоре ста­новится бесполезной.

Частота ингибиторной формы гемофилии колеблется от 1 до 20%, чаще — от 5 до 15%. При тяжелых формах гемофи­лии ингибиторы появляются в крови больных несравненно чаще, чем при легких, а у лиц старше 12 лет — намного чаще, чем в более раннем возрасте. При ингибиторных формах за­метно нарушается гемостатическая функция тромбоцитов, учащаются кровоизлияния в суставы, кровь в моче, достовер­но выше поражение суставов.

Из других иммуноаллергических нарушений иногда на­блюдаются тромбоцитопения, изредка сочетающаяся с лейко­пенией, аутоиммунная гемолитическая анемия с положитель­ной пробой Кумбса, большая эозинофилия, амилоидоз почек.

Диагностика

Гемофилия диагностируется у всех больных с гематомным типом кровоточивости и поражением опорно-двигательного аппарата, а также при упорных поздних кровотечениях при операциях. Для ориентировочной диагностики решающее значение имеет выявление снижения интенсивности коагуля­ции (свертывания) крови в таких общих пробах, как время свертывания крови, активированное парциальное тромбопла-стиновое время, и в аутокоагуляционном тесте при нормаль­ных показателях тромбинового и протромбинового времени.

С целью определения того, какой из факторов свертывания крови находится в дефиците, прибегают к помощи коррек-ционных проб, используя тест генерации тромбопластина или аутокоагуляционный тест.

428

Вид гемофилии можно идентифицировать и «тестами сме­шивания»: к плазме обследуемого больного последовательно в разных пробирках добавляют образцы плазмы, в которых от­сутствует один из факторов свертывания (VIII, IX или XI). От­сутствие нормализации свертывания в одной из пробирок ука­зывает на дефицит того же фактора в обеих смешиваемых плазмах, т. е. на его дефицит у больного.

Диагностика гемофилии заканчивается определением де­фицита фактора в количественном отношении, что имеет зна­чение для правильной оценки тяжести заболевания и проведе­ния заместительной терапии.

Лечение

Основным методом лечения и профилактики гемофиличе-ских кровотечений любой локализации и любого происхожде­ния является внутривенное введение достаточных доз препа­ратов крови, содержащих фактор VIII. Фактор VIII изменчив и практически не сохраняется в консервированной крови, на-тивной и сухой плазме. Для заместительного лечения пригод­ны только прямые переливания крови от донора к больному гемофилией, а также внутривенные вливания препаратов кро­ви с сохраненным фактором VIII (антигемофильная плазма, криопреципитат, концентраты фактора VIII разной очистки).

К прямым переливаниям от донора прибегают лишь тогда, когда врач не располагает какими-либо другими антигемофи-лическими препаратами. Грубой ошибкой является перелива­ние крови от матери больного, так как она — носительница болезни и уровень фактора VIII у нее резко снижен.

Ввиду короткого периода полувыведения фактора VIII в крови больного (около 6—8 ч) переливания крови, как и пе­реливания антигемофильной плазмы, должны повторяться не реже 3 раз в сутки. Для остановки массивных кровотече­ний и надежного прикрытия различных хирургических вме­шательств, когда уровень антигемофильного фактора должен поддерживаться выше 30—40%, такие переливания крови и плазмы непригодны. Хотя время свертывания и время ре-кальцификации (насыщения крови кальцием) нормализуется у больных гемофилией при повышении концентрации факто­ра VIII до 3—4%, этого уровня недостаточно для предупрежде­ния кровотечений при операциях. Следовательно, при лече­нии и предоперационной подготовке следует ориентироваться

429

только на количественное определение фактора VIII (либо на аутокоагулограмму), но не на показатели общего времени свертывания, теста потребления протромбина и других мето­дик с низким порогом чувствительности.

Равный объем антигемофильной плазмы приблизительно в 3—4 раза эффективнее свежей консервированной крови. В разовых дозах 10—15 мл/кг и в суточных 30—50 мл/кг, раз­деленных на 3 части (первая доза в 1,5 раза больше 2 после­дующих), антигемофильная плазма позволяет недолго поддер­живать 10—15%-ный уровень фактора VIII. Главная опасность такого лечения — перегрузка кровообращения больного объ­емом, что может привести к развитию отека легкого. Использо­вание антигемофильной плазмы в концентрированном виде не меняет ситуации, так как высокая концентрация вводимого альбумина (белка) вызывает интенсивное перемещение жид­кости из тканей в кровь, вследствие чего объем циркулирую­щей крови увеличивается так же, как и при переливании плазмы в нормальном разведении. Концентрированная сухая антигемофильная плазма имеет лишь то преимущество, что в ней более концентрирован фактор VIII и в малом объеме он быстрее вводится в кровоток больного. Сухую антигемофиль-ную плазму перед употреблением разводят дистиллированной водой до 1/3—1/2 исходного объема. Лечения антигемофиль-ной плазмой вполне достаточно для купирования большин­ства острых кровоизлияний в суставы (кроме наиболее тяже­лых), профилактики и лечения небольших кровотечений.

Наиболее надежны и эффективны при гемофилии концен­траты фактора VIII. Самым доступным из них остается крио-преципитат — выделяемый из плазмы с помощью охлаждения (криоосаждения) белковый концентрат, в котором достаточно фактора VIII, фибриногена и фактора XIII, но мало альбумина и ряда других белков. Низкое содержание в препарате альбу­мина позволяет вводить его в кровоток больных в очень боль­ших количествах и увеличивать концентрацию фактора VIII до 100% и более, не опасаясь перегрузки кровообращения и отека легких. Основной недостаток криопреципитата — его нестандартность по активности.

Криопреципитат нужно хранить при –20 °С, что затруд­няет его транспортировку. При оттаивании препарат быстро утрачивает активность. Этих недостатков лишены сухой крио-430

преципитат и современные концентраты фактора VIII. Их мож­но хранить в обычном холодильнике и применять в полевых условиях.

За единицу активности антигемофилического препарата принимается то количество фактора VIII, которое содержит­ся в 1 мл «усредненной» донорской плазмы, т. е. плазмы со 100%-ным содержанием антигемофильного глобулина.

Для купирования кровоизлияний в суставы и небольших кровотечений, в том числе и их предотвращения при удалении зубов, обычно достаточно повысить уровень фактора VIII до 15—20%. Более опасные внутренние и наружные кровотече­ния, а также развитие гематом в мягких тканях требуют под­держания уровня фактора VIII выше 30—40%, для чего вводят криопреципитат или другие концентраты фактора VIII по 20— 30 ЕД/кг; при больших операциях и травмах, гематурии и же­лудочно-кишечных кровотечениях дозу криопреципитата уве­личивают до 40—60 ЕД/кг, а в отдельных случаях — больше.

Вместе с тем избыточные введения криопреципитата неже­лательны, так как создают высокую концентрацию фибрино­гена в крови, вследствие чего нарушается микроциркуляция в органах и возникает опасность тромбозов и ДВС-синдрома.

Частота введения антигемофильных препаратов опреде­ляется тем, насколько при каждом введении удалось повысить концентрацию фактора VIII в плазме. Так, если концентрация фактора была повышена до 40%, то уже через 6—8 ч она сни­зится до 20%, а при начальном повышении до 120% уровень 20% будет достигнут лишь через сутки. Современные концент­рированные препараты фактора VIII (криопреципитат и др.) позволяют ограничиться 1—2 внутривенными введениями в сутки. Достаточный эффект заместительной терапии дости­гается только при соблюдении следующих условий: все анти-гемофилические препараты вводят внутривенно только струй-но, в возможно более концентрированном виде и возможно быстрее после их расконсервирования без смешивания с дру­гими инфузионными растворами. Одна из главных причин неудач заместительной терапии — капельное введение препа­ратов крови, не повышающих уровня фактора VIII в плазме.

До стойкой остановки кровотечения следует избегать вве­дения любых кровезаменителей и гемопрепаратов (препара­тов крови), не содержащих антигемофилических факторов,

431

так как это приводит к разведению фактора VIII и снижению его концентрации.

При острых кровоизлияниях в суставы рекомендуются вре­менное (не более 3—5 дней) обездвижение пораженной конеч­ности в физиологическом положении, компрессы на пора­женный участок, но ни в коем случае не их охлаждение.

Раннее удаление (аспирация) излившейся в сустав крови не только сразу же купирует болевой синдром, предотвращает дальнейшее свертывание крови в суставе, но и уменьшает угрозу развития и быстрого прогрессирования остеоартроза. Для предупреждения и купирования вторичных воспалитель­ных изменений после аспирации крови врач назначает введе­ние в сустав 40—60 мг гидрокортизона. Поддерживающая транс-фузионная терапия, проводимая в течение первых 3—6 дней, предотвращает дальнейшее кровотечение и позволяет рано на­чать занятия лечебной физкультурой, что способствует более быстрому и полному восстановлению функции пораженной конечности, предотвращает атрофию мышц.

Движения в пораженном суставе следует разрабатывать по­этапно: в первые 5—7 дней после снятия иммобилизирующей повязки выполняют активные движения как в пораженном суставе, так и в других суставах конечности, постепенно уве­личивая частоту и длительность упражнений. В дальнейшем с 6—9-го дня переходят на нагрузочные упражнения, поль­зуясь велоэргометрами, педальными воротами для рук, эласти­ческими тягами. И только на 11—13-й день с целью устранения остаточной тугоподвижности и ограничений максимального сгибания или разгибания с осторожностью под контролем пе­реливаний антигемофильной плазмы или небольших доз крио-преципитата выполняют пассивные нагрузочные упражнения.

Одновременно с 5—7-го дня назначают физиотерапевтиче­ские воздействия — электрофорез гидрокортизона, анодную гальванизацию.

При кровоизлияниях в мягкие ткани необходима более ин­тенсивная, чем при кровоизлияниях в суставы, терапия анти-гемофилическими препаратами. При анемизации больного дополнительно назначают переливания эритроцитной массы. Если возникают признаки инфицирования гематомы, то не­медленно назначают антибиотики широкого спектра действия. Любые внутримышечные инъекции при гемофилии противо­показаны, так как могут стать причиной обширных гематом

432

и псевдоопухолей. Пенициллин и его полусинтетические ана­логи также нежелательны, поскольку в больших дозах вызы­вают дисфункцию тромбоцитов и усиливают кровоточивость.

Ранняя и интенсивная терапия антигемофилическими пре­паратами способствует быстрому обратному развитию гематом. Пункций гематом и аспирации из них крови следует избегать. Продолжают трансфузионную терапию от 5—7 до 14 дней. Осумковавшиеся гематомы удаляют, если это возможно, хирур­гическим путем вместе с капсулой под прикрытием интенсив­ной терапии концентратами антигемофилических факторов.

При носовых кровотечениях врачу не следует прибегать к тугой тампонаде, особенно задней, так как непосредственно после удаления тампонов кровотечение у таких больных прак­тически всегда возобновляется с еще большей силой.

Для как можно более быстрой остановки носового крово­течения необходимо применять антигемофильную плазму, а также антигемофилические препараты в комбинации с оро­шением слизистой оболочки носа раствором аминокапроно-вой кислоты, тромбина или адроксоном.

Серьезную опасность для больных представляют почечные кровотечения, при которых неэффективны переливания ан-тигемофильной плазмы и малых доз криопреципитата. Реко­мендуемые средние дозы антигемофилических препаратов (30—40 ЕД/кг) также не всегда купируют эти кровотечения либо останавливают их максимум на 1—2 дня. Усиливает эф­фективность применения антигемофилических препаратов преднизолон (20—30 мг/сут для взрослых больных).

Для купирования желудочно-кишечных кровотечений сле­дует пользоваться большими дозами концентратов антигемо-филических факторов совместно с аминокапроновой кисло­той дозировкой до 0,2 г/кг.

Стоит отметить, что использования преднизолона при кро­вотечениях в желудочно-кишечном тракте необходимо избе­гать, наиболее опасно применение преднизолона при язвен­ной болезни как желудка, так и двенадцатиперстной кишки.

Следует помнить, что желудочные кровотечения часто про­воцируются приемом в связи с болями в суставах, зубной или головной болью ацетилсалициловой кислоты, бруфена, индо-метацина, бутазолидонов. У больных гемофилией даже одно­кратный прием ацетилсалициловой кислоты может вызвать желудочное кровотечение.

433

В профилактике и лечении хронических остеоартрозов и других поражений опорно-двигательного аппарата следует предусматривать различные способы защиты суставов и пре­дупреждения травм конечностей. Для этого в одежду вшивают поролоновые щитки вокруг коленных, голеностопных и локте­вых суставов, запрещают все виды спорта, связанные с прыж­ками, падениями и ушибами (в том числе езду на велосипеде и мотоцикле). Немаловажную роль играют как можно более раннее и полноценное лечение острых кровоизлияний в мыш­цы и суставы, интенсивная круглогодичная лечебная физкуль­тура. Для этого составляют комплексы из атравматических упражнений в воде, на мягких матах и нагрузочных аппара­тах — велоэргометрах, ручных воротах. Занятия нужно начи­нать в дошкольном или младшем школьном возрасте, т. е. до того, как развились хронические остеоартрозы, нарушения по­движности и другие тяжелые нарушения опорно-двигательно­го аппарата.

Комплексное лечение дополняют физиотерапевтическими (токи высокой частоты, электрофорез глюкокортикостерои-дов) и бальнеологическими методами терапии, к которым от­носятся: грязелечение, рапные и радоновые ванны. При час­тых и упорно повторяющихся кровоизлияниях в одни и те же суставы методами выбора являются рентгенотерапия и сино-вэктомия (удаление синовиальной оболочки сустава).

Рентгенотерапию проводят при разовой дозе от 25—50 Р (при острых кровоизлияниях) до 50—100 Р при хроническом остеоартрозе. Сеансы повторяют через 1—2 дня, суммарная до­за колеблется от 400 до 1000 Р. У детей моложе 14 лет необходи­ма определенная осторожность из-за возможности поврежде­ния зон роста костей, в связи с чем суммарная доза не должна превышать 400 Р. В последние годы применяется и внутрен­нее облучение путем введения в суставы радиоактивных изо­топов.

Синовэктомия, выполняемая через один разрез, — высоко­эффективный метод лечения гемофилических поражений суставов, предупреждения тяжелых остеоартрозов. Данный тип лечения устраняет последующие кровоизлияния в проопе­рированный сустав, гарантирует сохранение его нормальной конфигурации и функции. Такой эффект выражен при срав­нительно раннем выполнении операции — при артрозе I—II степеней, а при поражениях III—IV степеней синовэктомия,

434

как правило, уже нецелесообразна. Как и все другие хирурги­ческие вмешательства, синовэктомия выполняется на фоне применения криопреципитата или других концентратов анти-гемофилических факторов.

Из других ортопедических вмешательств чаще выполняют ахиллопластику, удлинение костей с целью восстановления суставной щели, в запущенных случаях — замыкание суста­вов компрессией в физиологическом положении. Неоценимую услугу при этом оказывают аппараты Волкова—Оганесяна, Илизарова и других авторов, позволяющие надежно и быстро получить коррекцию без чрезвычайно опасной для больных длительной иммобилизации конечностей. Восстановление су­ставной щели без использования этих аппаратов вообще прак­тически невозможно.

При достаточной заместительной терапии криопреципита-том (в первые 7—8 дней — 30—40 ЕД/(кг ґ сут), затем — вдвое меньшие количества) у больных обеспечивается вполне надеж­ный гемостаз; кровотечения и кровоизлияния в местах проведе­ния спиц не наблюдаются.

Современные методы заместительной терапии и использо­вание ортопедических аппаратов коренным образом измени­ли прогноз при переломах костей у больных гемофилией. Если еще недавно такие переломы плохо заживали, часто осложнялись ложными суставами и даже вели к потере конеч­ности, то под влиянием больших доз криопреципитата при од­новременном сближении и хорошей фиксации костей с помо­щью упомянутых выше аппаратов обеспечивается заживление переломов в обычные сроки.

К нерешенным терапевтическим проблемам относится борьба с остеопорозом, внутрикостными кистами и псевдо­опухолями, не имеющими тенденции к осумкованию. Эти про­цессы дают тяжелые осложнения и иногда заставляют прибе­гать к ампутации конечности.

Лечение осложненных форм гемофилии. Наиболее опасным является обнаружение в крови больных с гемофилией боль­шого количества антител против фактора VIII, которые опре­деляют трансформацию гемофилии в ингибиторную форму. Ингибитор способен инактивировать очень большие количе­ства вводимого извне фактора VIII, в связи с чем основной ме­тод лечения — заместительная трансфузионная терапия — становится малодейственным или совсем неэффективным.

435

В процессе трансфузионной терапии (с 4—6-го дня) титр анти­тел может резко возрасти.

Если заместительная терапия нужна по жизненным пока­заниям, то временно преодолеть действие антител удается вве­дением огромных количеств концентрата фактора VIII (по 500—1000 ЕД/кг) или плазмаферезом (удаление у больного нескольких литров плазмы с заменой ее свежей антигемо-фильной) вместе с введениями мегадоз фактора VIII.

Более перспективным оказалось применение при ингиби-торной форме гемофилии А так называемого обходного лече­ния — введения концентратов факторов IX, X и II. Их приме­нение в средних дозах обеспечивает у половины больных ингибиторной гемофилией остановку кровотечения. Вместе с тем известна тромбогенность этих препаратов, их способность провоцировать развитие ДВС-синдрома и тромбозов, особен­но при одновременном применении аминокапроновой ки­слоты и других гемостатиков. Могут развиться такие наруше­ния и при обходной терапии ингибиторной формы гемофилии. Так, например, описаны случаи развития инфаркта миокарда у молодых больных гемофилией при повторном применении концентратов факторов протромбинового комплекса. По дан­ным ряда авторов, при ингибиторной гемофилии эффективнее не обычные, а так называемые активированные препараты протромбинового комплекса или комплекса фактора IX. Одна­ко они в 10 и более раз дороже неактивированных концентра­тов этих же факторов. Для уменьшения опасности развития ДВС-синдрома и тромбозов рекомендуется вводить эти факто­ры с антитромбином III или с предварительно глубоко заморо­женной плазмой вместе с небольшими дозами контрикала.

Данные о влиянии преднизолона на количество антител в крови противоречивы, но большинство авторов все же отме­чают, что у больных гемофилией такое лечение редко бывает эффективным. Иммунодепрессанты (азатиоприн и др.) чаще снижают количество антител, но их применение опасно из-за развития тромбоцитопении, которая при гемофилии может существенно усугубить геморрагические явления.

Если у больных с ингибиторной формой гемофилии от­сутствует положительная динамика, то при проведении замес­тительной терапии перед хирургическими вмешательствами всегда нужно тщательно проверять, присутствует ли указан­ный ингибитор в плазме.

436

При обострении вторичного ревматоидного синдрома, а также при проведении курсов интенсивной заместительной терапии, особенно если она не ослабляет, а усиливает боли в суставах, хороший эффект дает преднизолон (20—40 мг в день в течение месяца с последующим постепенным снижением до­зы до минимума).

Большое значение в профилактике кровотечений имеет све­дение к минимуму с раннего детского возраста опасности травм, порезов и т. д. Из обихода исключают легко ломающиеся игруш­ки (в том числе металлические и пластмассовые), а также не­устойчивые и тяжелые предметы. Мебель должна быть с закруг­ленными гранями, выступающие края обматывают ватой или поролоном, пол покрывают ворсовым ковром. Предпочтитель­нее общение и игры больных с девочками, а не с мальчиками.

Для больного важен правильный выбор профессии и места работы. В наиболее тяжелых случаях единственным эффек­тивным методом смягчения болезни служит систематическое, один раз в 10 дней, внутривенное введение криопреципитата или любого иного имеющегося в наличии концентрата факто­ра VIII. Разовая доза препарата при такой профилактике со­ставляет 400—800 ЕД.

Огромное значение для предупреждения тяжелых пораже­ний опорно-двигательного аппарата имеет как можно более раннее введение препаратов фактора VIII при ушибах и других травмах, а также при проявлении острой боли в суставе, гово­рящей о том, что в него началось подтекание крови. Немедлен­ное введение концентратов антигемофилических факторов (специальной бригадой «Скорой помощи» или гемофилическо-го центра либо прошедшими обучение родителями больного) обрывает образование или обострения кровоизлияний в самом начале, предотвращает деструктивные изменения в суставе. Неотложная доврачебная помощь — важнейший компонент физической реабилитации больных, профилактики тяжелых и необратимых изменений в суставах, костях и мышцах. Она резко уменьшает число госпитализаций, среднегодовую дли­тельность пребывания в больнице, не отрывает детей от учебы.

С интенсификацией заместительной трансфузионной тера­пии увеличивается число инфицированных вирусом сыворо­точного гепатита, учащаются тяжелые реакции на введение гемопрепаратов и возникает ряд других иммунных нарушений.

437

Генопрофилактика гемофилии пока не разработана. Опре­деление пола путем исследования полового хроматина и ка-риотипа амниотических клеток, полученных методом амнио-центеза, позволяет своевременно прервать беременность, но не показывает, является ли плод носителем гемофилического гена. Беременность сохраняют, если плод мужского пола, так как все сыновья больных рождаются здоровыми, и преры­вают, если плод женского пола, поскольку все дочери больных гемофилией являются носителями заболевания.

У женщин — носителей гемофилии, имеющих 50%-ную ве­роятность родить больного (если плод мужского пола) или пе­редатчицу гемофилии (если плод женского пола), рождение только девочек переносит опасность появления в семье боль­ных гемофилией с первого поколения на второе, а также одно­временно увеличивает общее число носителей заболевания.

Аутосомные формы дефицита фактора VIII. Женская гемо­филия

Локализующийся в Х-хромосоме ген ответствен за синтез лишь одной структурной субъединицы фактора VIII, а синтез других частей этого фактора контролируется аутосомными, чаще всего доминантными, генами.

Помимо болезни Виллебранда, имеется и ряд других форм аутосомно-доминантно наследуемого дефицита фактора VIII без удлинения времени кровотечения, с нормальными показа­телями адгезивности тромбоцитов, нормальным содержанием в плазме фактора Виллебранда.

Первое описание аутосомно-доминантно наследуемой гемо­филии А было сделано в 1965 г. Хенсеном. Он сообщил о голландской семье, в 4 поколениях которой было выявлено 6 мужчин и 3 женщины с легкой формой гемофилии А. В этой семье зарегистрирована передача болезни от отцов сыновьям, от матери — двум дочерям и от отца — дочери.

В 1969 г. З. С. Баркаган, Е. Я. Суховеева сообщили о семье с так называемой кофакторной, или аутосомно-компонентной, гемофилией, при которой дефицит фактора VIII был унаследо­ван сыном от отца. У больных наблюдались редкие гемартрозы и другие геморрагические проявления. Развернутое исследова­ние микроциркуляторного гемостаза и функции тромбоцитов позволило исключить болезнь Виллебранда. При смешивании плазмы больных с гемофилической плазмой нормализовалась активность фактора VIII, что не характерно ни для болезни

438

Виллебранда, ни для истинной гемофилии А, ни для формы, описанной Хенсеном.

В 1975 г. была описана еще одна разновидность аутосомно наследуемого дефицита фактора VIII. Грехем сообщил о семье, в 3 поколениях которой легкая форма дефицита фактора VIII наследовалась доминантно только женщинами. Приве­денные данные имеют прямое отношение к объяснению про­исхождения так называемой женской гемофилии. В прошлом под этим термином подразумевались самые разнообразные нарушения начальной фазы процесса свертывания. Более позд­ние наблюдения показали, что под названием «женская гемо­филия», которая встречается в клинической практике крайне редко (в мировой литературе описано немногим более 40 хо­рошо документированных случаев), фигурируют разнородные в генетическом отношении заболевания. Можно выделить сле­дующие основные варианты такой патологии:

1)     больные с нормальным женским набором половых хромо­сом (XX) и двойным наследованием истинной гемофилии. Такая гомозиготная истинная гемофилия закономерно воз­никает у девочек, отцы которых болеют гемофилией, а ма­тери являются передатчицами этого заболевания. Основная причина таких случаев болезни — браки между кровными родственниками;

2)     больные с нормальным набором половых хромосом (XX) и односторонней гемофилической наследственностью. В этой группе следует различать два варианта истинной гемофилии:

а)   тяжелая или среднетяжелая (уровень фактора VIII ниже
4%), не отличающаяся по выраженности клинических
и лабораторных признаков от таковой у больных муж­
чин из той же семьи. В подобных ситуациях гемофи­
лия может быть связана либо с дополнительной мутаци­
ей структурного гена, ответственного за синтез фактора
VIII, в отцовской Х-хромосоме, либо с утратой этого ге­
на при сперматогенезе. При спорадических вариантах
этой формы женской гемофилии важно определять (по
уровню фактора VIII и его соотношению с антигенной
активностью этого фактора), является ли мать больной
передатчицей заболевания;

б)   легкая форма дефицита фактора VIII (более 5%) с не­
большой кровоточивостью у так называемых симптома­
тических передатчиц гемофилии, т. е. у женщин из гемо-
439

филических семей, являющихся кондукторами болезни. Симптоматичные носители более вероятны в семьях с гемофилией А (менее 8—10% всех случаев), поскольку вырабатываемый гемофилической Х-хромосомой ано­мальный фактор VIII может тормозить функцию аллель-ного гена в нормальной Х-хромосоме;

3)     больные с неполным набором хромосом и только одной Х-хромосомой в клетках, т. е. с кариотипом Х0. Они могут болеть такой же тяжелой формой гемофилии, как и мужчи­ны из той же семьи;

4)     ряд случаев гемофилии у лиц женского пола с тестикуляр-ной феминизацией, т. е. имеющих в соматических клетках набор хромосом (XY). Аутосомно-доминантные формы дефицита фактора VIII,

описанные выше, также формируют группу больных, среди которых встречаются лица женского пола. Вполне понятно, что эти формы нельзя относить к истинной гемофилии, в ос­нове которой лежит поражение структурного гена в Х-хромо-соме, а не в аутосоме. Однако при выявлении спорадических случаев дефицита фактора VIII трудно определить, к какой группе принадлежит больная. В каждом случае аутосомно-до-минантного наследования дефицита фактора VIII необходимо тщательно исключать болезнь Виллебранда.

Болезнь Виллебранда. Впервые данное заболевание было изу­чено в 1926 г. ученым Виллебрандом, который на Аландских островах описал семью со своеобразным аутосомно-доми-нантно наследуемым геморрагическим диатезом, сходным как с тромбоцитовазопатией, так и с гемофилией. Было отмечено, что члены данной семьи страдают классической формой бо­лезни, принадлежащей к I типу. Подтверждено доминантное наследование с разной проявляемостью патологического гена. Этим болезнь Виллебранда отличается от гемофилии, которая жестко наследуется и при которой у всех болеющих членов семьи в разных поколениях отмечается одна и та же выражен­ность дефицита фактора VIII.

По распространенности среди всех наследственных гемор­рагических диатезов болезнь Виллебранда занимает 3-е место после тромбоцитопатий и гемофилии А.

В основе патогенетических механизмов болезни Виллебран-да лежит нарушение синтеза основного крупномолекулярного компонента фактора VIII, называемого также фактором Виллеб-ранда.

440

По вышеперечисленным характеристикам различают «клас­сический» тип болезни Виллебранда (тип I), при котором имеет­ся более или менее выраженный парез синтеза рассматривае­мого фактора с конкордантным снижением в плазме всех его компонентов и соответствующим отсутствием или уменьше­нием содержания в сосудистом эндотелии.

От этого типа отличаются вариантные формы болезни (тип II), при которых имеются качественные аномалии мульти-мерной структуры и свойств компонентов фактора VIII.

Болезнь по доминированию дефицита компонентов фак­тора VIII причисляется к плазменным дефектам гемостаза. При более углубленном рассмотрении с неменьшим правом ее можно отнести к первично-сосудистым заболеваниям, по­скольку в основе болезни лежит ослабление или извращение синтеза фактора Виллебранда в эндотелии кровеносных сосу­дов — единственном месте его образования в организме.

Старое название болезни «ангиогемофилия» весьма близко к правильному пониманию ее сути, хотя в настоящее время редко употребляется.

Клиника

Выраженность геморрагического синдрома при болезни Виллебранда варьирует от весьма легких форм с редко наблю­дающимися носовыми кровотечениями и небольшими кро­воизлияниями в кожу до крайне тяжелых вариантов с очень частыми, длительными и обильными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и боль­ших кровоизлияний в мягких тканях и во внутренних органах. Иногда возникают кровоизлияния в суставы.

Геморрагический синдром при I типе намного тяжелее, чем при IIА и IIB типах болезни.

Следует отметить, что интенсивность кровотечений самой различной локализации (желудочно-кишечных, маточных, но­совых) зачастую не соответствует нарушению коагуляционно-го и сосудисто-тромбоцитарного гемостазов.

В частности, на фоне умеренных нарушений в этих звеньях гемостаза упорно повторяются катастрофические кровоте­чения какой-либо одной локализации. В подобных случаях сле­дует думать о каких-то дополнительных местных сосудистых или стромальных дисплазиях, провоцирующих кровотечения. Для их выявления необходимо тщательное дополнительное исследование слизистых оболочек носа, зева и глотки, ротовой

441

полости, желудка и кишечника (риноскопия, ларингоскопия, фибродуоденогастроскопия, колоноскопия). На слизистых обо­лочках нередко обнаруживаются сосудистые образования в виде поверхностно расположенных расширенных и извитых сосудов диаметром 1—2 мм, легко дающих обильные, трудно останавли­ваемые кровотечения.

Известно, что такие сосудистые образования, чаще — арте-риовенозные соустья, служат причиной повторяющихся желу­дочно-кишечных кровотечений. Данные соустья наиболее опасны при болезни Виллебранда, когда нарушены основные механизмы купирования кровотечений.

Следует отметить, что сочетание болезни Виллебранда с ан-гиодисплазиями и другими дефектами соединительной ткани нельзя считать случайным. У больных с этим заболеванием ча­сто выявляется пролабирование створок митрального и других клапанов сердца, ошибочно диагностируемое без эхокардио-графии как ревматический митральный порок сердца.

В таком же свете следует рассматривать сочетания болезни Виллебранда с гиперэластозом кожи, слабостью связочного ап­парата (частые и привычные вывихи, разболтанность суставов, реже — синдром Марфана).

Интенсивность кровотечения имеет прямую зависимость от уровня фактора VIII в плазме, что следует учитывать как при травмах, так и при хирургических вмешательствах.

При постановке диагноза заболевания Виллебранда осно­вываются на совокупности следующих признаков: аутосомно-доминантном наследовании заболевания, кровоточивости, зна­чительном удлинении времени кровотечения.

К основным диагностическим признакам добавляется ряд важных функциональных характеристик, облегчающих рас­познавание редуцированных вариантов болезни Виллебранда.

При болезни Виллебранда выявляется постепенное, а не немедленное нарастание активности фактора VIII в плазме больных после трансфузии антигемофильной плазмы.

Коррекционный эффект трансфузии намного превосходит количество вводимого фактора VIII.

Примечательна значительно большая, чем при гемофилии, продолжительность эффекта однократного переливания — около 36 ч, что характеризуется большей продолжительностью жизни в циркуляции реципиента фактора VIII.

Наиболее информативно количественное определение фак­тора Виллебранда в плазме больного.

442

Перечисленные диагностические признаки позволяют в боль­шинстве случаев четко аргументировать диагноз болезни Вил-лебранда, определять ее тяжесть и форму.

Капилляроскопические изменения (неравномерность и за-крученность петель капилляров, их булавовидные расширения) в диагностике болезни Виллебранда не используют, поскольку они выявляются менее чем у половины больных и далеко не па-тогномоничны, однако совместно с этим они весьма демонст­ративны и способствуют правильной диагностике.

Аутосомно-рецессивная форма болезни Виллебранда яв­ляется самостоятельным заболеванием. У гетерозигот заболе­вание протекает совсем или почти бессимптомно, тогда как у гомозигот наблюдается крайне тяжелая кровоточивость при почти полном отсутствии фактора VIII в плазме. Однако пора­жение суставов и других частей опорно-двигательного аппара­та, несмотря на такой значительный дефицит фактора VIII, все же гораздо легче, чем при гемофилии.

Лечение

Наиболее важным патогенетическим моментом в терапии, способствующим нормализации (зачастую только временной) всех нарушенных гемостатических функций, является транс-фузионная терапия — введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII, в том числе фактор Виллебранда.

С этой целью чаще всего используют антигемофильную плазму и криопреципитат.

Кроме того, под влиянием введенного извне фактора Виллебранда повышается собственная продукция фактора VIII, поэтому заместительная терапия болезни Виллебранда требует значительно более редких трансфузий и меньших доз гемопрепаратов, чем лечение гемофилии А. Однократные пе­реливания антигемофильной плазмы или криопреципитата повышают к концу первых суток уровень фактора VIII почти до 100%, после чего его концентрация выше 50% поддержи­вается самостоятельно в течение 36 ч. Правда, концентрация самого фактора Виллебранда снижается раньше, в силу чего тромбоцитарно-сосудистый гемостаз вновь нарушается при еще высоком уровне VIIIk в плазме. Этим объясняется то, что при болезни Виллебранда трансфузионная терапия более стойко и надежно поддерживает уровень фактора VIII и предупреж­дает послеоперационные кровотечения, чем купирует микро-циркуляторные кровотечения (маточные и носовые). В связи

443

с этим наиболее целесообразно введение гемопрепаратов (антигемофильной плазмы, криопреципитата) не реже 1 раза в 2 дня и в разовой дозе не меньше 15 ЕД/кг.

Коррекция развивается постепенно, поэтому перед хирур­гическими вмешательствами трансфузии начинают за 2—4 дня до операции, а при родах — в самом начале родовой деятель­ности.

Показанием к заместительной терапии служат обильные и длительные кровотечения любой локализации, хотя при ма­точных кровотечениях такое лечение не всегда эффективно.

Переливания тромбоцитной массы при болезни Виллеб-ранда неэффективны, поскольку дисфункция тромбоцитов при этой болезни вторична. По этой же причине при болезни Виллебранда оказались малоэффективными и многие фарма­кологические препараты, применяющиеся при тромбоцито-патиях, — АТФ, соли магния, серотонин и др.

Принципиально новым является использование в лечении болезни Виллебранда аргинин-терминального синтетическо­го аналога вазопрессина.

При легких и среднетяжелых заболеваниях доказана эффек­тивность аминокапроновой кислоты в дозах до 0,2 г/(кг/сут), которая применяется при всех кровотечениях микроциркуля-торного типа, в том числе при маточных кровотечениях с пер­вого дня менструального цикла до окончания менструации.

Следует избегать совместного применения аминокапроно-вой кислоты, противозачаточных препаратов и криопреципита-та, так как такое лечение может осложниться диссеминирован-ным внутрисосудистым свертыванием крови или тромбозами. Носовые кровотечения купируют так же, как при гемофилии.

Гемофилия В (болезнь Кристмаса). Под термином «гемофи­лия В» понимается наследственный геморрагический диатез, характеризующийся дефицитом активности плазменного ком­понента тромбопластина (фактора IX).

Впервые заболевание гемофилия В было описано в 1952 г. Данное заболевание, точно так же как и гемофилия А, насле­дуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой, однако особен­ностью этой болезни является расположение структурного ге­на фактора IX в другом конце этой хромосомы.

Клиника

По симптоматике, тяжести и осложнениям гемофилия В идентична гемофилии А, эти заболевания можно различать

444

только по лабораторным данным, что важно для правильной терапии. Ингибиторные формы гемофилии В встречаются ре­же, чем гемофилии А.

Диагностика

Для гемофилии В, как и для гемофилии А, характерно на­рушение общих коагуляционных показателей — удлинение общего времени свертывания крови и активированного пар­циального тромбопластинового времени, снижение коагуля-ционной активности в аутокоагулограмме при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени.

Диагноз гемофилии подтверждается при смешивании ис­следуемых образцов плазмы с плазмой больных, страдающих уже установленными формами гемофилии А, В и С. Обяза­тельным является количественное определение фактора IX, по его дефициту судят о тяжести болезни.

Лечение

До создания высокоактивных концентратов фактора IX гемофилию В лечили в основном замороженной или сухой донорской плазмой. При гемофилии В прямые переливания крови не показаны. Целесообразнее применять плазму, так как фактор IX стабилен, хорошо сохраняется в ней и может быть введен в достаточно большом количестве.

Фактор IX хорошо сохраняется в замороженной плазме (90% активности обнаруживается через 6 недель) и других гемопрепаратах. Он дольше, чем фактор VIII, циркулирует в крови реципиента: период полувыведения — 18—30 ч. В свя­зи с этим трансфузии плазмы при гемофилии В можно делать один раз в сутки.

Переливание плазмы позволяет повысить уровень фактора IX на 10—15%, чего достаточно для купирования острых кро­воизлияний в суставы и небольших спонтанных посттравмати­ческих и послеоперационных кровотечений, в частности после удаления зубов.

Последующие ежедневные переливания плазмы поддержи­вают концентрацию фактора IX в плазме больного на уровне 7—14%. Этого недостаточно для купирования и предупрежде­ния больших кровотечений, а также для выполнения различ­ных полостных, ортопедических или ЛОР-операций.

Остановка и предупреждение больших кровотечений осу­ществимы лишь с помощью концентратов фактора IX, позво-445

ляющих поддерживать его уровень в плазме больного на гемо-статических величинах. Необходимые дозы концентратов фак­тора IX рассчитывают так же, как и при гемофилии А.

Чтобы устранить тромбогенность, в большинство концен­тратов включают гепарин, тем не менее эти препараты нередко заметно укорачивают парциальное тромбопластиновое время нормальной плазмы.

Эффективность трансфузионной терапии контролируют аутокоагуляционным тестом, а также количественным опре­делением фактора IX либо этаноловым тестом.

В качестве профилактики кровотечений больным с особен­но часто повторяющимися кровоизлияниями вводят через каж­дые 10—15 дней один из концентратов фактора IX по 15 ЕД/кг.

При гемофилии В такая профилактика показала себя более эффективной, чем при гемофилии А, это обусловлено более медленной утилизацией в организме фактора IX, вследствие чего его концентрация в плазме реципиента дольше поддер­живается выше 2%. Такая профилактика сочетается с возмож­но более ранним введением препаратов фактора IX при кро­воизлияниях.