ТРОМБОЦИТОПАТИИ

Тромбоцитопатии представляют собой обширную группу заболеваний, возникающих в результате качественной непол­ноценности и нарушения функции кровяных пластинок — тромбоцитов. Данная патология является довольно распростра­ненной. Именно с ней связано большинство кровоизлияний, менструальных кровотечений неясного происхождения, десне-вых и носовых кровотечений, продолжительных подтеканий крови после удаления зубов, при порезах. Такая кровоточивость при сниженном или нормальном содержании тромбоцитов в крови и малоизмененной коагулограмме всегда должна наво­дить врача на мысль о качественной неполноценности кровя­ных пластинок.

Среди наследственных геморрагических диатезов регист­рируемые тромбоцитопатии занимают по частоте первое место — 36% от общего числа больных. При активном выявлении лег­ких форм заболеваний такой природы этот показатель доходит до 60—65%.

Помимо наследственных форм, часто встречаются все­возможные вторичные нарушения функции тромбоцитов, об­условленные гемобластозами, болезнями печени и почек, ток­сическими и лекарственными воздействиями, массивными переливаниями крови, ДВС-синдромом, активизацией фибри-нолиза и многими другими причинами.

Распознавание и дифференцировка тромбоцитопатии ба­зируются на комплексном исследовании гемостаза, функций кровяных пластинок, оценке содержания в них и реакции освобождения тромбоцитарных факторов и гранул, определе­нии числа, размера, морфологии и ряда других свойств этих клеток, а также мегакариоцитов.

Классификация тромбоцитопатий

А. Наследственные и врожденные формы.

1. Формы с преимущественным нарушением агрегацион-ной функции (дизагрегационные).

1.1. Формы с сохраненной «реакцией освобождения»:

а) с развернутым нарушением агрегационной функции: (тромбоцитоастения (тромбастения) Гланцманна I и II типов (молекулярный маркер: отсутствие в мембране гли-копротеинов); эссенциальная атромбия; другие формы);

393

б) парциальные дизагрегационные тромбоцитопатии: (с изо­лированным нарушением коллаген-агрегации без макро-цитоза и других нарушений; аномалия Мея—Хегглина; формы с изолированным нарушением АДФ- и (или) тромбин-агрегации; аномалия Пирсона-Стоба; при на­следственной афибриногенемии; другие формы).

1.2.    Формы с нарушением «реакции освобождения» и вто­рой фазы агрегации — аспириноподобный синдром, эссен-циальная атромбия II типа.

1.3.    Болезни недостаточного накопления (недостаточного хранения гранул и их компонентов):

а)   с недостатком плотных телец I типа и их компонентов —
АДФ, серотонина, адреналина: с альбинизмом (синдром
Хержманского—Пудлака); с аплазией лучевой кости;
при синдроме Чедиака—Хигаси; формы без альбинизма
и аномалий скелета (синдром «серых тромбоцитов»);

б)   с недостатком плотных телец II типа (белковых) и их
компонентов — фактора 4 (антигепаринового) и его но­
сителя, тромбоглобулина, ростового фактора;

в)   с изолированным нарушением хранения лизосом и кис­
лых гидролаз.

2. Формы с преимущественным нарушением адгезии тром­
боцитов к коллагену и стеклу (без патологических изменений
физиологических видов агрегации).

2.1.  Формы с нарушенной ристоцетин-агрегацией:

1)     плазменного генеза — болезнь Виллебранда (основная фор­ма, обусловленная парезом синтеза фактора Виллебранда, и некоторые вариантные формы);

2)     диспластического тромбоцитарного генеза — макроцитар-ная тромбоцитодистрофия Бернара—Сулье (молекулярный маркер: дефицит гликопротеина 1);

3)     плазменно-пластиночного генеза (синдром Виллебранда— Юргенса).

2.2.  Формы с нормальной ристоцетин-агрегацией:

1)     некоторые молекулярные варианты болезни Виллебранда;

2)     формы с изолированным нарушением адгезии тромбоци­тов к коллагену.

3. Формы с дефицитом и снижением доступности фактора
(без существенного нарушения адгезивно-агрегационной функ­
ции).

3.1. С генетически обусловленным дефицитом фактора 3 — врожденные дефицитные тромбопатии.

394

3.2. С нарушением доступности (освобождения) фактора 3 при адгезии и агрегации — функциональные тромбопатии.

4.  Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, соче­
тающиеся с другими генетическими дефектами.

4.1.   При иммунных нарушениях — синдром Вискотта—Ол-дрича (с микротромбоцитопенией).

4.2.   При ферментопатиях — гликогенозы I и II типа.

4.3.    При дисплазиях соединительной ткани: синдромы
Элерса-Данло, Марфана, пролабирование клапанов сердца, ги-
перэластоз кожи, ангиодисплазия желудка, телеангиэктазии
и артериовенозные соустья.

4.4.  При врожденных пороках сердца.

5.  Недостаточно идентифицированные формы.

5.1.   Средиземноморская макротромбоцитопатическая тром-боцитопения с врожденным нефритом и глухотой.

5.2.   Тромбоцитопеническая тромбоцитоастения.

5.3.  Другие формы.
Б. Приобретенные тромбоцитопатии.

1. При гемобластозах:

а)   дизагрегационные гипорегенераторные;

б)   формы потребления (при развитии ДВС-синдрома);

в)   смешанного типа.

2.  При миелопролиферативных заболеваниях и эссенциаль-ной тромбоцитемии.

3.  При витамин В₁₂-дефицитной анемии.

4.  При уремии (нарушение адгезивно-агрегационной функ­ции тромбоцитов, доступности фактора 3, реже — ретракции сгустка).

5.  При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени (нарушения адгезивно-агрегационной функции тром­боцитов вследствие метаболических нарушений, секвестрация тромбоцитов в портальной системе, потребление кровяных пластинок при развитии ДВС-синдрома).

6.  При других видах ДВС-синдрома и активации фибрино-лиза — быстрое потребление тромбоцитов и блокада их функ­ций продуктами расщепления фибриногена.

7.  Блокада тромбоцитов макро- и парапротеинами (миелом-ная болезнь, болезнь Вальденстрема).

8.  При цинге.

9.  При гормональных нарушениях.

10.        Лекарственные и токсического происхождения (при ле­
чении ацетилсалициловой кислотой, пиразолоновыми произ-
395

водными, бутазолидинами, бруфеном, в-адреноблокаторами, дипиридамолом, большими дозами папаверина и некоторыми антибиотиками — карбенциллином, пенициллином, транкви­лизирующими средствами, мочегонными препаратами, нитро-фуранами, антигистаминными препаратами, цитостатиками и другими средствами).

11.   При лучевой болезни.

12.   При массивных переливаниях крови.

13.   При больших тромбозах и гигантских ангиомах (тром-боцитопатия потребления).

Многие из перечисленных выше тромбоцитопатий могут сопровождаться более или менее выраженной (постоянной или перемежающейся) тромбоцитопенией, а также снижением активности фактора 3 этих клеток. Оба эти нарушения отра­жаются в диагнозе.

Иногда трудно установить последовательность тромбоци-топатии и тромбоцитопении в формулировке диагноза, т. е. какое из представленных нарушений является преобладаю­щим. Для правильной постановки диагноза для врача сущест­вуют следующие положения.

1.  К тромбоцитопатиям относятся все формы нарушений гемостаза, при которых в процессе клинического обследова­ния определяются стабильные (в случае наследственно обуслов­ленной патологии — генетически обусловленные) нарушения тромбоцитов функционального, морфологического и биохи­мического характера. При этом указанные нарушения не про­ходят даже в случае нормализации числа тромбоцитов в едини­це объема крови.

2.  Тромбоцитопатии характеризуются тем, что клиниче­ские проявления геморрагического синдрома не соответст­вуют степени тромбоцитопении.

3.  Патология тромбоцитов, имеющая наследственный ха­рактер, т. е. обусловленная генетическими изменениями, как правило, причисляется к тромбоцитопатиям, что имеет особое значение в случае сочетания патологии кровяных пластинок с другими врожденными дефектами, такими как альбинизм, дисплазия соединительной ткани, аномалии других кровяных клеток, ферментопатии.

4.        Тромбоцитопатия является вторичной в том случае, если
качественные изменения кровяных пластинок непостоянны,
неоднородны и исчезают на фоне излечения тромбоцитопе-
396

нии. Любые нарушения функции тромбоцитов на фоне пато­логии иммунитета рассматриваются как вторичные.

Наследственные

дизагрегационные тромбоцитопатии

Развернутые формы без существенного нарушения «реакции освобождения». Тромбастения Гланцманна. Впервые заболева­ние было описано в 1918 г. как наследственное, передающееся по аутосомно-рецессивному или доминантному типу наследо­вания с неполной пенетрантностью. Представляет собой ге­моррагический диатез, при котором отмечается удлинение времени кровотечения, а также полное отсутствие или резкое снижение интенсивности ретракции кровяного сгустка на фо­не практически нормального содержания кровяных пласти­нок в единице крови.

Основную роль в происхождении тромбастении Гланцман-на играет наследственный дефицит гликопротеидов II и IIIа в оболочках кровяных пластинок, в результате чего нарушает­ся их взаимодействие с агентами, вызывающими агрегацию («склеивание»). Образование в кровяных пластинках тром-боксана при болезни Гланцманна не нарушено. Содержание в тромбоцитах фибриногена очень различно. Это, так же как и неоднородность некоторых других характеристик, послужи­ло основанием для выделения двух подвидов тромбастении — со сниженным (I тип) и нормальным (II тип) содержанием фибриногена в кровяных пластинках.

Клинические проявления

У больных на коже характерны мелкие кровоизлияния, си­няки. Геморрагический синдром заметно более выражен в дет­ском и юношеском возрасте и у лиц женского пола, что созда­ет впечатление о большой частоте тромбастении у женщин, хотя дисфункция тромбоцитов в семьях с этой болезнью встре­чается одинаково часто у лиц обоих полов.

Наибольшую проблему представляют маточные кровотече­ния, которые в ряде случаев принимают затяжной характер, приводя к потере довольно большого объема крови, к тяжелой постгеморрагической анемии и геморрагическому коллапсу. Серьезную опасность таят в себе кровоизлияния в сетчатку глаза, в мозг и его оболочки.

Врач при постановке диагноза основывается на выявлении нарушений адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов,

397

нарушений микроциркуляторного гемостаза и ретракции кровяного сгустка при нормальном содержании кровяных пластинок в крови, нормальной их величине, отсутствии ви­димых морфологических и ультраструктурных изменений.

Все параметры коагуляционного гемостаза при тромбасте-нии Гланцманна остаются нормальными; содержание в плазме фактора 3 тромбоцитов и его освобождение не нарушаются. Исключение составляет крайне редкая форма — тромбопатиче-ская тромбастения, впервые описанная И. М. Франком в 1956 г. При этом заболевании снижена активность фактора 3 тромбо­цитов. Количественное определение выявляет дефицит и сни­жение освобождения фактора 3.

Эссенциальная атромбия впервые описана в 1954 г. По на­следованию основным параметрам нарушения функции тром­боцитов и клинике данная патология близка к тромбастении Гланцманна. От тромбастении эссенциальная атромбия отли­чается неполным нарушением агрегационных функций кровя­ных пластинок. Ретракция сгустка при эссенциальной атром-бии сохранена, содержание актинина в клеточной мембране нормально или немного снижено, сохранена способность тром­боцитов закрепляться на фибрине.

Помимо указанных выше тромбоцитопатий, есть ряд дру­гих форм с нарушением всех основных агрегационных функ­ций без существенного ослабления «реакции освобождения» плотных гранул и их компонентов.

Парциальные дизагрегационные тромбоцитопатии без нару­шения «реакции освобождения». Парциальная дизагрегационная тромбоцитопатия с изолированным нарушением коллаген-аг­регации. Заболевание впервые описано в 1967 г. Дисфункция тромбоцитов характеризуется отсутствием слипания кровяных пластинок, «реакция освобождения» не нарушена, патологии свертывающей системы крови не выявляется. Морфологиче­ски тромбоциты не изменены, нарушение их функции не устраняется добавлением нормальной плазмы и антигемо-фильной плазмы, чем данное заболевание отличается от лег­кой формы болезни Виллебранда и синдрома Бернара—Сулье. Наследуется заболевание по аутосомно-доминантному типу.

Болезнь проявляется кровоточивостью с раннего детского возраста; наиболее часты пятнистые кровоизлияния на коже, синяки, появляющиеся спонтанно или при самой легкой трав­ме (трение одежды, мытье), кровоизлияния в слизистые обо-398

лочки, десневые, носовые и маточные кровотечения. Возмож­ны желудочно-кишечные кровотечения, а также кровотечения при операциях, в родах. Выраженность геморрагического синд­рома очень различная. Время кровотечения зачастую удли­нено.

Аномалия Мея—Хегглина представляет собой редкую ано­малию кровяных пластинок, наследуемую по аутосомно-до-минантому типу. При данной патологии тромбоциты увели­чиваются в размерах, достигая в диаметре 6—7 мкм и более. По своей морфологии они очень напоминают тромбоциты при аномалии Бернара—Сулье. У большинства больных быва­ет постоянная или перемежающаяся тромбоцитопения (чаще легкая или умеренная, но в отдельных случаях доходящая до 8—10 ґ 10⁹/л). Геморрагические явления отмечаются не у всех больных. Установлено, что непосредственной причиной раз­вития тромбоцитопении при рассматриваемой патологии яв­ляется недостаточное образование тромбоцитов в костном мозге. Время кровотечения нормальное или удлиняется.

Таким образом, аномалию Мея—Хегглина диагностируют на основании тромбоцитопении и гигантских тромбоцитов, доминантного наследования гематологических дефектов. Ге­моррагический синдром при аномалии Мея—Хегглина в боль­шинстве случаев слабо выражен или отсутствует. Он больше коррелирует с тромбоцитопенией, а не с дисфункцией кровя­ных пластинок.

Прогноз благоприятен.

Дизагрегационные тромбоцитопатии с нарушением «реакции освобождения». К этой важной группе наследственных диз-агрегационных тромбоцитопатий относится ряд заболеваний и синдромов с отсутствием или очень резким ослаблением дегрануляции тромбоцитов и «реакции освобождения» тром-боцитарных факторов в процессе взаимодействия кровяных пластинок с агрегирующими агентами — коллагеном, малыми дозами АДФ и адреналином.

Первые описания наследственных тромбоцитопатий, об­условленных нарушением «реакции освобождения», были опубликованы в 1967 г. Были четко представлены основные критерии диагностики рассматриваемых нарушений гемоста­за, в результате чего их распознавание стало общедоступным. В последующие годы в литературе появилось большое число сообщений о таких тромбоцитопатиях, причем отдельные ав-399

торы наблюдали многие десятки и даже сотни больных. Эти данные не оставляют сомнения в том, что тромбоцитопатии, обусловленные нарушениями «реакции освобождения», при­надлежат к числу наиболее массовых и повсеместно распрост­раненных геморрагических диатезов и с ними связана боль­шая часть «необъяснимых» форм кровоточивости — от легкого появления мелких кровоизлияний до упорных десне-вых, носовых и маточных кровотечений.

Однако диагностика наследственных нарушений «реакции освобождения» (они передаются по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу) требует тщательного ис­ключения многочисленных приобретенных форм такой же патологии, в первую очередь обусловленных лекарственными средствами (салицилаты, бруфен, бутазолидоны, ингибиторы МАО, карбенициллин, большие дозы пенициллина и др.). Вы­раженность и продолжительность действия этих лекарств на функцию тромбоцитов неодинаковы, что нужно учитывать врачу при проведении сравнительной диагностики. Так, напри­мер, ацетилсалициловая кислота блокирует «реакцию осво­бождения» необратимо, в связи с чем эффект ее однократного приема сохраняется до того момента, когда в кровотоке уже значительная часть поврежденных тромбоцитов заменится но­выми. Приблизительно таковы же последствия приема индо-метацина. Нарушения, вызванные карбенициллином, устра­няются еще позже — через 10—12 дней. Это заставляет предположить, что указанный антибиотик повреждает не толь­ко циркулирующие тромбоциты, но и мегакариоциты.

Наследственные тромбоцитопатии с нарушением «реак­ции освобождения» неоднородны по механизму развития. Об этом говорит биохимическое исследование тромбоцитов, вы­являющее у разных групп больных неоднотипные изменения в составе ферментов, а также разное сочетание всех этих нару­шений с другими генетическими дефектами, в первую очередь с альбинизмом.

Клинически все тромбоцитопатии с нарушением «реакции освобождения» протекают однотипно и сопровождаются бо­лее или менее выраженной микроциркуляторной кровоточи­востью. Преобладают легкие (около 40%) и латентные (более 20%) формы заболевания; часты мало- и моносимптомные ва­рианты с кровотечениями 1—2 локализаций.

400

Болезни и синдромы недостаточного накопления или хранения

В эту группу включаются наследственные тромбоцитопа-тии, при которых нарушение функции кровяных пластинок обусловлено их неспособностью накапливать, а следователь­но, и выделять при осуществлении гемостаза АТФ плотные гранулы I и II типа, серотонин, адреналин, фактор 4 и другие вещества. Поскольку все эти вещества хранятся в гранулах и секретируются вместе с ними (т. е. в процессе дегрануляции), то при болезнях «недостаточного накопления» с помощью электронной микроскопии выявляется резкое уменьшение чис­ла или даже полное отсутствие в цитоплазме тромбоцитов плот­ных гранул I и II типов. Указанные формы патологии иногда обозначаются как болезни (синдромы) отсутствия гранул.

В настоящее время можно выделить следующие группы и формы данной патологии.

Болезни, обусловленные недостатком в тромбоцитах плот­ных телец I типа и их компонентов (АДФ, серотонина, адрена­лина)

Нарушения тромбоцитарного гемостаза при этих формах аналогичны регистрируемым при неполноценной «реакции освобождения».

Главными признаками, позволяющими отличить болезни «нарушенного накопления» от нарушений «реакции освобож­дения», являются следующие:

1)     при болезнях нарушенного накопления в тромбоцитах рез­ко уменьшено содержание АДФ, серотонина и адреналина, что можно установить при определении этих веществ спе­циальными методиками;

2)     при нарушениях «реакции освобождения» содержание пе­речисленных веществ в клетках остается нормальным. При болезнях нарушенного накопления, наоборот, резко уменьшено содержание всех данных веществ. Все болезни накопления подразделяются на две большие

группы: без альбинизма и с альбинизмом.

Формы без альбинизма включают несколько разновидно­стей. При этой форме патологии тромбоцитов часто выявляет­ся легкая или умеренная тромбоцитопения с почти полным отсутствием в крови популяции кровяных пластинок. К этой подгруппе относится большая часть ранее описанных тромбо-цитопатических тромбоцитопений.

401

При болезнях нарушенного накопления содержание в мие-лограмме мегакариоцитов остается нормальным, но сущест­венно нарушены структура этих клеток и процесс отшнуровки от них тромбоцитов. В мегакариоцитах обнаруживаются нару­шение созревания гранул, задержка развития эндоплазматиче-ских мембран, аномальное распределение гликогена, малое ко­личество пузырьков в аппарате Гольджи. В некоторых случаях болезни нарушенного накопления сочетаются с накоплением в тромбоцитах серого пигмента, выявляемого при специаль­ной окраске мазков. Это так называемый синдром «серых тромбоцитов».

Для большинства рассматриваемых форм характерно ауто-сомно-доминантное наследование, причем связанное с груп­пой крови 0.

Геморрагический синдром при болезнях нарушенного на­копления такой же, как и при синдромах с нарушением «реак­ции освобождения». Он несколько более выражен при сопут­ствующей тромбоцитопении.

Формы с альбинизмом

Из данной группы болезней накопления раньше остальных был выявлен и более подробно изучен синдром Хержманско-го—Пудлака. Данный синдром включает в себя сочетание ге­моррагического диатеза, патологии пигментного обмена (аль­бинизм) и накопления в кроветворных клетках костного мозга особого пигмента. Рассматриваемое заболевание возникает, как правило, на фоне патологии накопления плотных гранул в тромбоцитах. Как и при других болезнях накопления, дис­функция тромбоцитов при этом синдроме проявляется нару­шением различных видов агрегации, низким накоплением в этих клетках АТФ, АДФ, серотонина, почти полным отсут­ствием гранул высокой плотности. Количество тромбоцитов остается, как правило, нормальным, ретракция кровяного сгустка не снижается. Время кровотечения, как и при всех других тромбоцитопатиях, часто бывает удлиненным.

Наследуется синдром Хержманского—Пудлака аутосомно-доминантно. Связь дисфункции тромбоцитов с альбинизмом указывает на их генетическую общность или сцепленность ге­нов, мутация которых определяет эти нарушения. Кровоточи­вость при рассматриваемом синдроме обычно умеренно выра­жена и не представляет серьезной опасности.

402

Синдром Хержманского—Пудлака наблюдается и у лиц без альбинизма, в семьях с этим синдромом кровоточивость и дис­функция тромбоцитов иногда выявляются и у не альбиносов. Следовательно, к болезням нарушенного накопления без аль­бинизма нужно относить лишь такие случаи, при которых аль­бинизма нет ни у самого больного, ни у всех его родственников.

Имеются и некоторые другие различия между болезнями накопления у альбиносов и неальбиносов. Тромбоцитопения встречается очень редко у альбиносов и гораздо чаще у неаль­биносов. В тромбоцитах альбиносов гораздо меньше гранул вы­сокой плотности (почти полностью отсутствуют) и серотонина, у них резко снижен уровень пероксидазы липидов в тромбоци­тах (в 5—10 раз ниже нормы). У больных-неальбиносов он нор­мальный. Бывает отложение патологического пигмента в клет­ках костного мозга больных-альбиносов.

Все это позволяет считать указанные формы болезней на­копления разными заболеваниями.

К редко встречающимся генетически обусловленным фор­мам относится синдром нарушения хранения плотных гранул с тромбоцитопенией и отсутствием лучевой кости, или так на­зываемый ТАР-синдром, при котором также иногда наблю­дается альбинизм.

Синдром Чедиака—Хигаси — сложное генетически обуслов­ленное заболевание, при котором кровоточивость и дисфунк­ция тромбоцитов сочетаются с резко сниженной резистентно­стью (устойчивостью) к инфекциям, патологией лейкоцитов, диспигментацией (нарушением пигментации) кожи и глазным альбинизмом (депигментация радужки). Заболевание впервые описали А. М. Чедиак в 1952 г. и О. Хигаси в 1954 г. как ауто-сомно-рецессивно наследуемую семейную аномалию грануло-цитов и тромбоцитов. Характерны нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов), деформация и малые размеры ядер клеток. Направленное движение и фагоцитарная активность (способность к «поеданию» других чужеродных клеток и их об­ломков) гранулоцитов резко снижены. Из-за недостаточности неспецифического иммунитета отмечается высокая чувстви­тельность к инфекциям — постоянно обостряющиеся отиты, легочные заболевания, тонзиллиты, гнойничковые поражения кожи и т. д. Часто выявляются распространенное увеличение подкожных лимфатических узлов и увеличение печени и селе-403

зенки. Нередко наблюдается гипохромная анемия (анемия со сниженным цветовым показателем). Пигментация кожи лица, туловища и конечностей — неравномерная из-за неправильно­го распределения меланоцитов (клеток кожи, содержащих пиг­мент, придающий кожным покровам определенную окраску), радужка прозрачна, с красноватым оттенком, часты хориоре-тиниты, фотофобия (непереносимость яркого света), нистагм (непроизвольные движения глазных яблок).

Исследование тромбоцитов выявляет нарушение хранения и освобождения биологически активных веществ, малое со­держание в кровяных пластинках плотных гранул, нарушение агрегации под влиянием различных веществ.

Геморрагический синдром проявляется мелкими кровоиз­лияниями, синяками и носовыми кровотечениями, но на позд­них стадиях болезни возможны обильные желудочно-кишеч­ные кровотечения.

Прогноз неблагоприятен. Больные умирают в возрасте до 10 лет от инфекционных заболеваний (пневмония, менингоэн-цефалит, кишечные инфекции), осложненных кровотечения­ми и анемией. Витаминотерапия и г-глобулины малоэффек­тивны.

Помимо перечисленных выше форм патологии, дефицит плотных гранул служит составной частью более сложных тромбоцитарных нарушений при синдромах Вискотта—Ол-дрича, Элерса—Данло, а также при некоторых других тромбо-цитопатиях.

Болезни, обусловленные недостатком в тромбоцитах плот­ных телец II (белкового) типа

Первое упоминание о геморрагическом диатезе, возникаю­щем на фоне нарушения не только АДФ, но и фактора 4 (ан­тигепаринового фактора) тромбоцитов, относится к 1974 г. У наблюдавшегося врачом больного имелся выраженный геморрагический диатез (кровоизлияния в кожу туловища и конечностей, носовые и десневые кровотечения, удлине­ние времени капиллярного кровотечения) на фоне патологии тромбоцитов. На основании этих данных автор предположил, что фактор 4 хранится в плотных гранулах, хотя в то время бы­ло еще не известно о существовании двух типов плотных гра­нул — небелковых, содержащих АТФ, АДФ, серотонин и т. д., и белковых, в составе которых обнаружены фактор 4, его белковый носитель и другие белки.

404

В 1977 г. впервые было представлено хорошо документиро­ванное описание тромбоцитопатии, обусловленной дефици­том белковых гранул. У больного выявлены уменьшение этих гранул в цитоплазме кровяных пластинок и одновременно на­рушение хранения в них ряда специфических белков — ком­понентов этих гранул — фактора 4.

Тромбоцитопатии с преимущественным нарушением адгезив-ности и агрегации тромбоцитов

Наследственные формы плазменного происхождения. Указан­ную группу геморрагических диатезов составляют многооб­разные модификации болезни Виллебранда, а также синдром Виллебранда—Юргенса. Характерной чертой наследственных форм является нарушение на различных уровнях и в разных звеньях системы гемостаза. Нарушение функции тромбоцитов носит вторичный характер, оно обусловлено дефицитом VIII фактора свертывания крови (фактор Виллебранда). При дефи­ците данного фактора нарушается прилипание тромбоцитов. На поверхности тромбоцитов фактор Виллебранда фикси­руется путем соединения со специальным рецептором.

Поскольку в основе болезни Виллебранда лежит дефицит антигемофилического белкового комплекса, ее подробная ха­рактеристика приведена вслед за описанием гемофилии. Здесь представлена краткая сводка данных об основных проявле­ниях нарушения функции тромбоцитов при этом заболевании.

Выраженное удлинение времени кровотечения сочетается при болезни Виллебранда со снижением способности тромбо­цитов к прикреплению к чему-либо.

Все перечисленные нарушения функции тромбоцитов устраняются нормальной бестромбоцитарной плазмой, а так­же введением концентрата фактора Виллебранда. Отмытые тромбоциты здоровых людей не агрегируют под влиянием спе­циальных веществ, если их поместить в плазму больного с тя­желой формой болезни Виллебранда. По выраженности этого нарушения судят о том, насколько снижена концентрация фактора Виллебранда в плазме обследуемого больного.

У здоровых людей антиген фактора Виллебранда обнару­живается как в клетках эндотелия (внутренней оболочки сосу­дов), так и в тромбоцитах. При болезни Виллебранда содержа­ние этого антигена резко снижено не только в плазме и на оболочках тромбоцитов, но и внутри клетки. Агрегация тром­боцитов, а также «реакция освобождения» при болезни Вилле-405

бранда не подвержены закономерным нарушениям и чаще всего остаются нормальными. Размеры, масса и структура тромбоцитов при болезни Виллебранда не нарушаются.

При синдроме Виллебранда—Юргенса дополнительно к пе­речисленным выше патологическим сдвигам выявляется зна­чительное снижение прокоагулянтной активности кровяных пластинок (способности принимать участие в свертывании крови), не устраняемое введением нормальной плазмы. Наследственные формы тромбоцитарного генеза Геморрагическая тромбоцитодистрофия, или макроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара—Сулье. Встречается это забо­левание сравнительно редко, наследуется по аутосомно-рецес-сивному типу. Непосредственной причиной развития у боль­ного геморрагического диатеза является первичное нарушение мегакариоцитов и тромбоцитов. Патология указанных клеток проявляется рядом характерных признаков, наиболее значи­мыми из которых являются:

1)     увеличение размера тромбоцитов, диаметр которых может достигать 6—8 мкм;

2)     умеренная тромбоцитопения;

3)     отсутствие в структуре мембраны предшественников тром­боцитов и самих тромбоцитов, определенного вещества, взаимодействующего с комплексом «фактор Виллебранда — фактор VIII».

Продолжительность жизни тромбоцитов несколько укоро­чена, из-за чего нередко наблюдается умеренная тромбоцито-пения.

Клиника. Кровоточивость синячкового типа от сравнитель­но легкой и латентной (скрытой) до тяжелой и даже фаталь­ной. Эти различия никак не коррелируют с наличием или от­сутствием тромбоцитопении и ее выраженностью (количество тромбоцитов в крови редко бывает ниже 100 ґ 10⁹/л), но зави­сят от содержания аномальных (гигантских) кровяных пласти­нок: чем их процент больше, тем тяжелее и потенциально опаснее геморрагический диатез.

При тяжелых формах болезни кровоточивость часто воз­никает уже при рождении и в раннем детском возрасте (мно­жественные кровоизлияния в кожу, носовые, десневые и же­лудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в оболочки и ткань мозга). При формах средней тяжести геморрагические явления возникают позже, они легче, но менструальные кро-406

вотечения, особенно ювенильные (юношеские), могут быть настолько обильными и трудно поддающимися лечению, что по жизненным показаниям врачам приходится прибегать к уда­лению матки.

При легких формах болезни геморрагические явления еще менее выражены и нередко имеют лишь одну локализацию. Тем не менее даже при таких легких формах периодически воз­никают обильные кровотечения. Серьезную проблему пред­ставляют, в частности, ювенильные меноррагии (кровотечения в период менструации) и кровотечения в родах.

Диагноз устанавливают по наличию в крови мегатромбоци-тов (тромбоцитов гигантского размера); по резко сниженной способности тромбоцитов к прилипанию при нормальной «ре­акции освобождения»; по отсутствию или резкому ослаблению агрегации («склеивания») кровяных пластинок, которое не устраняется после добавления донорской плазмы или кон­центрата VIII фактора свертывания крови, резкому наруше­нию агрегации тромбоцитов под влиянием фактора VIII.

Сравнивают аномалию Бернара—Сулье прежде всего с бо­лезнью Виллебранда, при которой обнаруживается сходная дисфункция тромбоцитов, и с аномалией Мея—Хегглина, ха­рактеризующейся гигантским размером тромбоцитов.

При болезни Виллебранда и аномалии Бернара—Сулье вы­являются однотипные нарушения агрегации и адгезивности тромбоцитов, однако происхождение этих нарушений совер­шенно различно. При болезни Виллебранда они обусловлены дефицитом в плазме фактора Виллебранда и поэтому устра­няются добавлением нормальной плазмы, а при аномалии Бернара—Сулье дефектны сами тромбоциты и они не взаимо­действуют с фактором Виллебранда, так как лишены необхо­димых для этого рецепторов. Ненормальность тромбоцитов при аномалии Бернара—Сулье хорошо маркирована и легко распознается по гигантскому размеру этих клеток, тогда как при болезни Виллебранда размеры, масса и структура пласти­нок остаются нормальными.

Четко разграничиваются рассматриваемые заболевания и по агрегации тромбоцитов под влиянием «бычьего» фактора VIII, как известно, способного агрегировать («склеивать») тромбоциты человека без участия дополнительных реагентов. При болезни Виллебранда «бычий» фактор VIII вызывает нор­мальную агрегацию, поскольку на кровяных пластинках

407

имеются рецепторы, фиксирующие комплекс «фактор Вилле-бранда — фактор VIII». При аномалии Бернара—Сулье этот вид агрегации из-за отсутствия на тромбоцитах рецепторов для указанного комплекса не регистрируется или резко ослаблен.

Начальный этап свертывания крови нарушен в той или иной степени при обоих рассматриваемых заболеваниях, что отчетливо выявляется при проведении специфических проб. При болезни Виллебранда это нарушение обусловлено в ос­новном более или менее выраженным снижением активности фактора VIII, что сближает это заболевание по некоторым чертам с гемофилией, а при аномалии Бернара—Сулье — на­рушением фиксации на тромбоцитах и замедлением актива­ции факторов свертывания крови VIII, V и IX.

Сложные дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими врожденными и наследственными аномалиями

Ранее описывались наследственные формы патологии тром­боцитов, генетически связанные с другими аномалиями клеток крови, иммунитета, пигментного обмена, свертывающей систе­мы крови, скелета.

К числу подобных форм также относят некоторые заболе­вания и синдромы, при которых дисфункция тромбоцитов сложна и не всегда однотипна, вследствие чего эти нарушения нельзя включить ни в одну из ранее описанных групп.

Синдром Вискотта—Олдрича — наследственное заболевание в виде сочетания геморрагического диатеза, обусловленного тромбоцитопатией и тромбоцитопенией, белковой, иммунной неполноценности, повышенной восприимчивости к инфек­ции и раннего (в грудном возрасте) появления экземы. Насле­дуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой (заболевание пе­редают женщины, болеют только мальчики).

Геморрагический синдром проявляется рано, может пре­обладать в клинической картине и быть причиной смерти боль­ных. Характерны кровоизлияния в кожу (мелкие кровоизлия­ния, синяки), кровотечения из слизистых оболочек, в том числе обильные желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг и его оболочки.

Кровоточивость обусловлена тромбоцитопенической тром-боцитопатией. Ее определяет тромбоцитопения, характеризую­щаяся сниженной продукцией кровяных пластинок в костном мозге, при этом количество тромбоцитов находится в пределах

408

от 30 ґ 10⁹/л до 140 ґ 10⁹/л. Однако возможны периодические снижения данного показателя до 10—30 ґ 10⁹/л.

Из приведенных данных видно, что дисфункция тромбо­цитов при синдроме Вискотта—Олдрича наиболее близка к бо­лезням нарушенного накопления или хранения, при этом она включает в себя черты и других видов патологии кровяных пластинок — нарушения «реакции освобождения» и снижен­ной адгезивности к субэндотелию и коллагену.

Прогноз заболевания обычно неблагоприятен.

Как правило, больные умирают в детском возрасте (чаще до 3 лет) вследствие кровотечений и кровоизлияний либо ин­фекционных заболеваний.

Кровотечения купируют переливанием тромбоцитной массы.

Эффект преднизолона и 2-аминокапроновой кислоты (0,2 г/кг) достаточно сомнителен и проблематичен, хотя они несколько ослабляют аллергические явления и в меньшей сте­пени — кровоточивость. Удаление селезенки таким больным не показано, так как часто осложняется гнойно-септическими процессами.

Синдром Элерса—Данлоса — достаточно редкая врожденная аномалия соединительной ткани с повышенной эластично­стью и растяжимостью кожи («резиновая» кожа) при одновре­менной ее тонкости, хрупкости и бархатистости, повышенной подвижностью суставов с легким возникновением вывихов, плохим заживлением ран (образование кальцинатов на месте травм) и появлением синяков и гематом при незначительной травме кожи.

При данном заболевании реже, но все же возможны и дру­гие врожденные аномалии, особенно костные и глазные.

Кровотечения при синдроме Элерса—Данлоса обусловлены как изменениями химического состава и физических свойств соединительной ткани, так и патологией и дисфункцией тром­боцитов.

В соединительной ткани снижено содержание коллагена и коллагеновых волокон, изменены их свойства. Неполноцен­ность самих тромбоцитов характеризуется нарушением «реак­ции освобождения». Важным также является снижение до­ступности фактора 3 тромбоцитов.

Несмотря на все эти нарушения, кровоточивость при синд­роме Элерса—Данлоса выражена сравнительно слабо и обыч-409

но ограничивается синяками на месте легких ушибов. Гемор­рагический синдром в большинстве случаев не требует спе­циального лечения.

Нарушения функции тромбоцитов при цианотических врожденных пороках сердца, как правило, непостоянны, у раз­ных больных неоднородны, обусловлены не первичной пато­логией кровяных пластинок, а гипоксией, полиглобулией, по­вышенным размягчением клеток крови.

Время кровотечения у больных часто удлинено, а коли­чество тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка всегда остаются нормальными. В кровяных пластинках отсутствует дефицит фермента глюкозо-6-фосфатаза, в связи с чем дис­функцию этих клеток нельзя поставить в прямую связь с ос­новной ферментной аномалией. Об этом же говорит и то, что при парентеральном питании, устраняющем у больных ацидоз, повышенное содержание мочевой кислоты в моче и другие вторичные метаболические нарушения, дисфункция тромбо­цитов резко ослабляется.

Кровоточивость при гликогенозах обусловливает синяки на коже, кровотечения из слизистых оболочек, а также после травм, удаления зубов, аденотомии и других хирургических вмешательств.

При синдроме Дауна описано нарушение накопления в тромбоцитах и транспорта серотонина.

Тромбоцитопатии при мезенхимальных дисплазиях сопро­вождаются большей неполноценностью микрососудов, чем кровяных пластинок, в связи с чем данное заболевание боль­ше относится к геморрагическим вазопатиям.

Более подробно данное заболевание описывается в соответ­ствующей главе, здесь следует отметить, что наиболее опасны формы заболевания, при которых дисфункция тромбоцитов сочетается с расширением сосудов и дефицитом фактора Вил-лебранда (нарушение синтеза в эндотелии дисплазированных сосудов). При этом заболевании, впервые описанном ученым Quick в 1967 г., наблюдаются крайне тяжелые, подчас смер­тельные кровотечения.

Приобретенные (симптоматические) тромбоцитопатии

Как правило, приобретенные формы патологии тромбоци­тов характеризуются разнообразными функциональными нару­шениями, обусловлены при этом достаточно сложным и не­однородным генезом.

410

Также данное заболевание характеризуется мозаичностью лабораторных признаков, которые обусловлены неодинако­выми сдвигами адгезивно-агрегационных, коагуляционных и ретрактильных свойств кровяных пластинок.

Характерным нарушением гемостаза при бластных кризах хронических миелолейкозов, а также при острых лейкозах яв­ляется тромбоцитопения гипорегенераторного типа, комби­нирующаяся с качественной неполноценностью мегакарио-цитов и тромбоцитов.

В большинстве случаев ранним симптомом, развивающим­ся до возникновения выраженной тромбоцитопении, являет­ся дисфункция тромбоцитов. При присоединении к клини­ческой картине заболевания синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания вышеперечисленные нару­шения значительно усиливаются.

Основной причиной дисфункции тромбоцитов при лейко­зах является аномальность мегакариоцитов, возникающая под влиянием бластного окружения.

Геморрагический синдром, обусловленный дисфункцией тромбоцитов, при лейкозах резко усугубляется тромбоцитопе-нией.

Особо опасны для больных обильные маточные кровотече­ния, быстро приводящие к анемиям, и кровоизлияния в мозг и его оболочки.

Иногда пытаются остановить маточные кровотечения путем срыва менструального цикла большими дозами синтетических прогестинов, которые трансформируют эту тромбоцитопатиче-скую кровоточивость в тяжелый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови либо в тромботический процесс.

О синдроме диссеминированного внутрисосудистого свер­тывания врач подозревает при резком усилении геморрагиче­ских явлений, возникновении больших гематом и обильных желудочно-кишечных кровотечений, внезапном резком паде­нии числа тромбоцитов в крови, присоединении глубоких ко-агуляционных нарушений.

При лейкозах развитие синдрома предупреждают перели­ванием реополиглюкина, назначением трентала и б-адрено-блокаторов.

В основе геморрагических явлений, наблюдающихся у 7—15% больных миеломной болезнью и у 36—40% больных

411

макроглобулинемией Вальденстрема, существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, обусловленная в основном не са­мостоятельной патологией этих клеток, а «окутыванием» их макроглобулинами. Вследствие этого нарушаются как различ­ные виды агрегации, так и участие в свертывании крови фак­тора 3 кровяных пластинок. К этому может присоединиться тромбоцитопения, развивающаяся раньше и чаще при макро-глобулинемии Вальденстрема и значительно реже — при мие-ломной болезни в ее терминальном периоде.

Выраженность дисфункции тромбоцитов и геморрагиче­ского синдрома зависит от концентрации иммуноглобулинов, их класса, изменений вязкости плазмы, наличия или отсут­ствия тромбоцитопении и сопутствующих нарушений сверты­вания крови.

При синдроме повышенной вязкости и криоглобулинемии геморрагические явления нередко сочетаются с тромбозами, нарушениями микроциркуляции (синдром Рейно), диссеми-нированным внутрисосудистым свертыванием.

Симптоматические белковые сдвиги, наблюдающиеся у час­ти больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, нефритом, циррозом печени, гематосаркомами и другими заболеваниями, также могут сопровождаться дис-протеинемической тромбоцитопатией.

Витамин В₁₂-дефицитная анемия характеризуется не толь­ко гипорегенераторной тромбоцитопенией. Удлинение вре­мени кровотечения может обгонять уровень тромбоцитопе-нии. Заместительная терапия витамином В₁₂ устраняет все эти нарушения.

Геморрагический синдром, развивающийся у больных с уре­мией, связан с качественной неполноценностью кровяных пла­стинок и тромбоцитопенией.

Все изменения вторичны и почти полностью устраняются при эффективном гемодиализе.

При заболеваниях печени, особенно сочетающихся с синд­ромом портальной гипертензии, наблюдается вторичная дис­функция тромбоцитов, преимущественно с нарушением кол­лаген- и АДФ-агрегации.

Эти нарушения усиливаются и приобретают новые качест­венные особенности при желтухе и печеночной диспротеине-мии, особенно сопровождающейся появлением в плазме па-рапротеинов.

412

В случае одновременного повышения содержания в крови фактора 4 и продуктов фибринолиза, а также при присоедине­нии положительного этанолового теста следует заподозрить диссеминированное внутрисосудистое свертывание, что при­водит к еще большему ингибированию функции кровяных пластинок.

При синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, а также при первичной и медикаментоз­ной активации фибринолиза развивается выраженная гипо­функция кровяных пластинок вследствие ингибирующего влияния продуктов ферментного расщепления фибриногена и фибрина.

При диссеминированном внутрисосудистом свертывании этому предшествуют интенсивная агрегация тромбоцитов и более или менее выраженная их убыль в сгустки, обуслов­ленная действием тромбина, а затем растворимых фибрин-мономерных комплексов.

При развитии синдрома диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания нарушение агрегации тромбоцитов ком­бинируется с выраженными коагуляционными сдвигами, а также тромбоцитопенией.

При гипотиреозе, как спонтанном, так и после полного или частичного удаления щитовидной железы, снижается агрега-ционная функция тромбоцитов, у части больных с легкой кро­воточивостью — мелкими кровоизлияниями, синяками, дес-невыми и носовыми кровотечениями.

Дисфункции тромбоцитов, связанные с лекарственными и токсическими воздействиями, чрезвычайно многочисленны и разнообразны по происхождению.

Достаточно часто в развитии тромбоцитопатии имеют место антиагрегатные свойства нестероидных противовоспа­лительных препаратов — ацетилсалициловой кислоты, пиразо-лоновых производных, бутазолидинов, индометацина, бруфе-на, вольтарена.

Из вышеперечисленных наиболее мощным действием обла­дает ацетилсалициловая кислота: через 2 ч после однократного ее приема в дозе от 0,65 до 2 г у многих людей с исходно нор­мальным гемостазом значительно удлиняется время кровоте­чения.

Такое действие на тромбоциты стабильно и проходит лишь через 4—6 дней после приема препарата, когда значительная

413

часть поврежденных ацетилсалициловой кислотой тромбоци­тов сменится вновь образовавшимися в костном мозге.

Механизм влияния ацетилсалициловой кислоты на тром­боциты сложен. Дисфункция тромбоцитов связана в основ­ном с блокадой аденилат-циклазной системы, нарушением синтеза тромбоксана и срывом реакции освобождения.

Другие противовоспалительные средства — бутазолидины, индометацин, вольтарен — вызывают сходные нарушения аг­регации и реакции освобождения, но медленнее и при много­кратном приеме больших доз; их эффект устраняется быстрее, чем ацетилсалициловой кислоты.

Интенсивно ингибируют агрегацию и «реакцию освобож­дения» фенопрофен, хлорохин (делагил), бигумаль и их про­изводные.

Хорошо изучено также ингибирующее влияние на функцию тромбоцитов пирамидино-пиримидиновых препаратов, из ко­торых наиболее широкое применение получил дипиридамол (курантил). Еще более мощным действием обладает трентал.

Папаверин, интенсаин, эуфиллин также несколько ослаб­ляют агрегацию кровяных пластинок.

Существенно нарушает адгезивно-агрегационную функ­цию тромбоцитов фуросемид, но этот эффект проявляется лишь при очень больших концентрациях препарата в плазме.

Агрегация тромбоцитов снижается при воздействии б-и в-адреноблокаторов. Эти нарушения не имеют существен­ного клинического значения, поскольку становятся заметны­ми лишь при очень больших (токсических) дозах препаратов.

Несколько ингибируют функцию тромбоцитов антисклеро­тические препараты клофибрат (мисклерон), производные ни­котиновой кислоты, а также пиридинолкарбамат (ангинин).

Большие дозы пенициллина (более 20 млн ЕД/сут) вызы­вают не только нарушение функции тромбоцитов, но и крово­точивость; еще больше выражено это действие у полусинтети­ческого антибиотика карбенициллина.

Противоречивы данные о влиянии антикоагулянтов на функциональные свойства тромбоцитов. Согласно данным Roubal препарат варфарин снижает агрегацию тромбоцитов, но в очень высоких концентрациях, недопустимых при лече­нии больных (соответственно 750 и 3000 мкг/мл).

Выраженным антитромботическим и антиагрегантным дей­ствием обладают декстран и некоторые другие кровезаменители.

414

АДФ-агрегация тромбоцитов снижается под влиянием средств, используемых для наркоза, — эфира, циклопропана, закиси азота, фенобарбитала. Мощным, но кратковременно действующим ингибитором всех основных видов агрегации кровяных пластинок является алкоголь. Из пищевых факторов заслуживает упоминания уксус, который действует на функ­цию тромбоцитов сходно с ацетилсалициловой кислотой, но более кратковременно.

Многие препараты цитостатического действия снижают слипающую функцию кровяных пластинок, но при успешном лечении лейкозов наблюдается обратный эффект — улучшение этих показателей по мере ограничения опухолевого процесса. Высокоактивными ингибиторами гемостатической функции тромбоцитов являются аденозин, цАМФ, простациклин.

Способность лекарственных средств, некоторых пищевых продуктов и токсинов изменять слипающую функцию тром­боцитов всегда следует учитывать при обследовании больных тромбоцитопатией, предупреждении обострений геморрагиче­ского синдрома. У больных с разными нарушениями в системе гемостаза (в том числе и коагуляционными) возможно рез­кое усиление кровоточивости даже после однократного приема ацетилсалициловой кислоты или бруфена. Такие тяжелые обострения наблюдаются не только при тромбоцитопатиях, но и при гемофилии, болезни Виллебранда, дефиците факторов протромбинового комплекса.

 

ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЦИТОПАТИЙ

Больные с тромбоцитопатиями подлежат диспансерному наблюдению врачами-гематологами. В процессе такого наб­людения и полного клинико-лабораторного обследования определяют форму тромбоцитопатии и ее связь с теми или иными заболеваниями или воздействиями. Тщательно изу­чают семейный анамнез, исследуют функцию и морфологию кровяных пластинок у родственников больного. Желательно обследовать и тех родственников, у которых нет кровоточиво-

сти, поскольку тромбоцитопатии бывают бессимптомными или с минимальными геморрагическими явлениями.

Особое внимание следует уделять ликвидации воздействий, которые могут вызвать либо усилить кровоточивость. Запре­щается прием алкоголя; из рациона необходимо исключить все блюда, которые содержат уксус, и продукты домашнего кон­сервирования, приготовленные с применением салицилатов. Пища должна быть богата витаминами С, Р и А, последний особенно показан при частых носовых кровотечениях. Назна­чают эти витамины и в виде лекарственных препаратов, осо­бенно зимой и весной. Полезно включать в рацион арахис.

Необходимо исключение в терапии сопутствующих забо­леванию препаратов, влияющих на свертываемость крови, а также на функцию тромбоцитов. Особенно опасны салици-латы, бруфен, бутазолидины, индометацин, карбенициллин, аминазин, антикоагулянты непрямого действия, фибриноли-тики. Гепарин можно назначать только при синдроме диссе-минированного внутрисосудистого свертывания.

Сравнительно небольшие дозы аминокапроновой кислоты (0,2 г/кг или 6—12 г/сут для взрослого больного) значительно уменьшают кровоточивость при многих дизагрегационных тромбоцитопатиях и одновременно повышают показатели коллаген-, АДФ- и тромбин-агрегации, уменьшают время ка­пиллярного кровотечения. Препарат наиболее эффективен при эссенциальной атромбии, парциальных дизагрегацион-ных тромбоцитопатиях как с нормальной, так и с нарушенной «реакцией освобождения», при легкой и среднетяжелой бо­лезни Виллебранда. Из симптоматических тромбоцитопатий аминокапроновая кислота наиболее эффективна при пост-трансфузионных формах, гипоэстрогенных маточных крово­течениях, дисфункциях кровяных пластинок лекарственного происхождения, лейкозах.

Особенно заметно купирующее влияние аминокапроновой кислоты на маточные кровотечения (кроме наиболее тяжелых форм тромбастении Гланцманна и болезни Виллебранда), но­совые кровотечения. Больным с маточными кровотечениями назначают регулярный прием препарата с 1-го по 6-й день каждого менструального цикла. Подбирают минимальную до­зу и наиболее короткий курс приема препарата, которые купи­руют обильные и длительные менструальные кровотечения.

У некоторых больных после курса лечения аминокапроновой кислотой наступает временное отсутствие менструальных кро­вотечений, не требующее специального лечения, но в подоб­ных случаях должна быть исключена беременность.

Аминокапроновая кислота назначается внутрь, причем су­точная доза делится на 6—8 приемов (первая доза может быть ударной, двойной).

При внутривенном введении трудно добиться беспрерыв­ного действия препарата, возникают тромбозы вен и при вве­дении больших доз — синдром диссеминированного внутрисо-судистого свертывания, в связи с чем внутривенное введение допустимо только при наличии экстренных показаний.

Гемостатический эффект аминокапроновой кислоты объяс­няется ее комплексным воздействием на разные звенья систе­мы гемостаза — функцию тромбоцитов, фибринолиз, свер­тывающую систему крови. Этим, по-видимому, объясняется уменьшение кровоточивости не только при качественных де­фектах тромбоцитов, но и при их выраженном дефиците.

В терапии тромбоцитопатий можно использовать и род­ственные аминокапроновой кислоте циклические аминокис­лоты антифибринолитического действия — парааминоме-тилбензойную кислоту, транексамовую кислоту. Они заметно ослабляют кровоточивость микроциркуляторного типа и осо­бенно — менструальные кровотечения.

Существенно повышают слипающую функцию тромбоци­тов синтетические гормональные противозачаточные препа­раты. Они заметно уменьшают кровоточивость при ряде пер­вичных и симптоматических тромбоцитопатий. Однако даже тогда, когда имеется глубокая тромбоцитопения или функция тромбоцитов не улучшается, синтетические контрацептивы купируют и предупреждают маточные кровотечения, что цен­но при лечении маточных кровотечений у гематологических больных.

Они вызывают такую же структурную перестройку эндомет­рия, как и беременность, и менструации, либо вообще сры­ваются, либо становятся скудными и кратковременными.

Во всех этих особенностях кроются и негативные стороны действия синтетических контрацептивов — их способность повышать вероятность тромбозов, провоцировать диссемини-рованное внутрисосудистое свертывание. При тромбоцитопа-417

тиях и тромбоцитопениях, обусловленных внутрисосудистым свертыванием крови, или при высокой вероятности его разви­тия указанные препараты не следует назначать, так как они могут усилить кровотечения, в том числе маточное кровоте­чение.

К вышеуказанным формам относятся промиелоцитарный лейкоз, тромбоцитопатии при миелопролиферативных заболе­ваниях, коллагенозах, массивных трансфузиях, заболеваниях печени.

Опасно совместное применение контрацептивов и амино-капроновой кислоты. Необходима профилактика диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания.

В терапии тромбоцитопатий традиционно применяют АТФ (по 2 мл 1%-ного раствора ежедневно внутримышечно в тече­ние 3—4 недель) при одновременном назначении сульфата магния (внутримышечно по 5—10 мл 25%-ного раствора в те­чение 5—10 дней) с назначением в дальнейшем тиосульфата магния внутрь (по 0,5 г 3 раза в день до еды).

Данное лечение приносит некоторую пользу при пар­циальных дизагрегационных тромбоцитопатиях с наруше­нием «реакции освобождения», но почти неэффективно при развернутых формах (тромбастения Гланцманна, эссенциаль-ная атромбия) и формах недостаточного накопления компо­нентов плотных гранул.

Хороший гемостатический эффект как при местном приме­нении, так и при подкожном или внутримышечном введении дает адроксон (хромадрен, адреноксил). Препарат стимулирует гемостатическую функцию тромбоцитов и улучшает микро-циркуляторный гемостаз (способствует купированию парен­химатозных кровотечений, кровотечений из слизистых оболо­чек) и в то же время не активирует свертывание крови, не ингибирует фибринолиз. Это позволяет широко пользоваться адроксоном при любых тромбоцитопатиях и тромбоцитопе-ниях, в том числе и при формах, сопряженных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Адроксон применяется в виде подкожных или внутримы­шечных инъекций по 1—2 мл 0,025%-ного раствора 2—4 раза в сутки: курс лечения может продолжаться 1—2 недели. Пре­паратом орошают кровоточащую поверхность либо на нее на­кладывают салфетки, смоченные в растворе адроксона.

При тромбоцитопатических кровотечениях широко при­меняется также дицинон либо подкожно и внутримышечно, либо в таблетках внутрь.

Несомненно, положительным влиянием при ряде тромбо-цитопатий обладают антагонисты брадикинина — пириди-нолкарбамат (ангинин, продектин, пармидин). При курсовом приеме их внутрь в дозе 1—3 г/сут уменьшается кровоточи­вость как при многих тромбоцитопатиях, так и при тромбоци-топениях (идиопатической, гипопластической, лейкозной). При менструальных кровотечениях этот препарат можно со­четать с синтетическими прогестинами, при иммунных тром-боцитопениях — с глюкокортикостероидами.

При болезни Виллебранда высокоэффективно синтетиче­ское производное вазопрессина, при внутривенном введении вызывающее нарастание активности фактора Виллебранда и коагуляционной активности фактора VIII в плазме с оста­новкой кровотечения. Препарат применяется в виде внутри­венных инъекций дозировкой 0,2—0,4 мг/кг 2 раза в сутки в периоды кровотечений либо перед и после проведения хи­рургических вмешательств. Его можно сочетать с криопреци-питатом и аминокапроновой кислотой (или трамексановой кислотой).

Переливания крови при большинстве тромбоцитопатий не останавливают кровотечение, а чрезмерно массивные усугуб­ляют дисфункцию тромбоцитов и способствуют развитию дис-семинированного внутрисосудистого свертывания с тромбо-цитопенией потребления.

Переливания нативной, антигемофильной плазмы и введе­ния криопреципитата остаются основными методами замести­тельной терапии при болезни Виллебранда. Они купируют кро­вотечения, предупреждают геморрагические осложнения при операциях. Менее понятен, но во многих случаях несомненно выражен эффект антигемофильной плазмы и криопреципитата при тромбастении Гланцманна, эссенциальной атромбии и не­которых вторичных дисфункциях тромбоцитов.

Локальная остановка кровотечений обеспечивается ороше­нием кровоточащей поверхности охлажденным до 6—8 °С 5%-ным раствором аминокапроновой кислоты с последующей аппликацией фибринной пленки с тромбином, нанесением на кровоточащую поверхность адроксона, наложением коллагена или вытяжки из соединительной ткани с тромбином.