МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНЕШНЕГО МЕХАНИЗМА СВЕРТЫВАНИЯ

Определение протромбинового времени по Квику остается надежным способом исследования внешнего механизма свер­тывания крови. Определяют время свертывания рекальци-фицированной плазмы при добавлении к ней стандартного количества тканевого тромбопластина. Последний запускает свертывание путем активации фактора VII по внешнему пути.

Протромбиновое время лучше выражать в секундах, а не в процентах, так как между временем свертывания в тесте и процентным содержанием факторов протромбинового комп­лекса нет прямой арифметической зависимости.

При нормальном тромбиновом времени тест Квика отра­жает содержание в плазме не только протромбина (фактор II), но и всех других факторов, участвующих во внешнем механиз­ме свертывания (VII, X, V). Дефицит этих факторов встречает­ся чаще и развивается раньше, чем дефицит протромбина.

Из 4 факторов протромбинового комплекса, определяе­мых тестом Квика, 3 (VII, X и II) образуются в гепатоцитах при участии витамина К. Эти факторы, как и фактор IX, участвую­щий во внутреннем механизме свертывания, обозначаются как К-витаминозависимые. Синтез фактора V не зависит от витамина К.

Протромбиновое время удлиняется при наследственном дефиците любого из факторов протромбинового комплекса, а также при смешанной их недостаточности при лечении или отравлении антагонистами витамина К — кумаринами, фени-лином, идандионами, варфарином, при нарушении поступления желчи в кишечнике и всасывания витамина К (механическая желтуха), при болезнях печени, в период новорожденности, при интенсивном потреблении факторов протромбинового комп­лекса или в процессе интенсивного внутрисосудистого свертыва­ния крови, вследствие образования специфических антител.

 

Следует учитывать, что протромбиновое время существен­но удлиняется лишь при снижении факторов протромбиново-го комплекса ниже 50% нормы. Для выявления умеренных форм дефицита этих факторов используются тесты с разведе­нием исследуемой плазмы в 2 и 4 раза. Полученные результа­ты сравнивают со стандартной кривой разведения.

Диагностика геморрагических диатезов и тромбофилий за­вершается количественным определением дефицитных фак­торов.

Клинические ориентиры диагностики

Направленность и объем исследования системы гемостаза определяются:

1)     целью исследования;

2)     анамнестическими данными о возможной природе заболе­вания;

3)     анализом клинической ситуации, в которой возникли те или иные нарушения гемостаза. Цели исследования:

 

1)     нозологическое или синдромное распознавание геморра­гического диатеза, определение его тяжести;

2)     выявление предтромботического состояния, сдвигов в сис­теме гемостаза при тромбоэмболиях;

3)     диагностика синдрома диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания;

4)     определение участия гуморального звена системы гемостаза в причинах локальных кровотечений, ишемий и инфарктов органов, а также органных нарушений микроциркуляции при шоковом легком, острой почечной недостаточности, поражении печени;

5)     распознавание нарушений гемостаза при микротромбовас-кулитах (болезни Шенлейна-Геноха, узловатой эритеме, гломерулонефрите), нарушениях гемодинамики и реологи­ческих свойств крови (недостаточности кровообращения, полицитемии и полиглобулиях, парапротеинемиях, синд­ромах повышенной вязкости, криоглобулинемии);

6)     контроль за функцией органов и тканей, синтезирующих компоненты системы гемостаза, например печени и жел­чеотделения по уровню в плазме факторов V, II, VII, X и IX, синтезируемых гепатоцитами, состояния эндотелия по вы­работке в нем фактора Виллебранда, простациклина, эндо-телиальных активаторов фибринолиза;

7)     контроль эффективности гемостатической, заместительно трансфузионной и антитромботической терапии;

8)     контроль за системой гемостаза в процессе применения крове- и плазмозаменяющих растворов, при проведении плазма- и цитафереза, гемосорбции, использовании аппа­ратов экстракорпорального кровообращения, гемодиали­за, при протезировании сосудов и клапанов сердца;

9)   контроль и своевременная коррекция системы гемостаза
при нарушениях, связанных с воздействием на эту систему
чужеродных веществ (бактериальных ферментов, змеиных
ядов, продуктов деструкции тканей и клеток).
При расспросе больных врач может выявить данные, по­
зволяющие уточнить наследственный или приобретенный ха­
рактер заболевания, его наследование, выраженность у разных
членов семьи, сочетание с другими генетическими дефектами.

Например, известны связи геморрагических диатезов с дру­гими генетическими аномалиями: тромбоцитопатиями — с на­рушениями пигментного обмена и аномалиями скелета, телеангиэктазиями (стойкое расширение поверхностных сосу­дов) — с гиперэластозом кожи, слабостью связочного аппара­та, пролабированием клапанов сердца.

Необходимо уточнить связь нарушений гемостаза с раз­личными патогенными воздействиями и фоновыми заболева­ниями.

Особое значение имеет детально собранный геморрагиче­ский или тромбофилический анамнез: время появления и кли­нические особенности кровоточивости, склонность к тромбо­зам у больного и его родственников, причины их усиления, эффективность применявшегося лечения. Уточняют тип кро­воточивости.

Объективное обследование больного

Большое значение имеет определение устойчивости микро­сосудов, времени кровотечения, нарушений свойств кожи (от­сутствие пигментации, гиперэластоз), опорно-двигательного аппарата (кровоизлияния в полость сустава, ограничение подвижности в суставах, слабость связочного аппарата с раз­болтанностью суставов и частыми вывихами, укорочение сухо­жилий: гиперостозы (патологическое увеличение содержания костного вещества в неизмененной костной ткани), атрофия мышечных волокон), сердца (смещение митрального и трикус-пидального клапанов). При осмотре больного врач отмечает

373

наличие доброкачественных сосудистых опухолей, телеанги-эктазий, а также парез микрососудов.

Определение типа кровоточивости

При различных геморрагических диатезах и синдромах про­явления кровоточивости неодинаковы, в связи с чем большое значение имеет их типирование по данным анамнеза и обсле­дования.

Выделяют 5 типов кровоточивости:

1)     гематомный;

2)     петехиально-пятнистый;

3)     смешанный (синячково-гематомный);

4)     васкулитно-пурпурный;

5)     ангиоматозный. При гематомном типе преобладают массивные, глубокие,

напряженные и очень болезненные кровоизлияния в суставы, мышцы, под апоневрозы, в подкожную и забрюшинную клет­чатку, а также в брюшину и субсерозную оболочку кишечника.

Крупные суставы деформированы, их контуры сглажены, подвижность часто ограниченна, мышцы конечностей в боль­шей или меньшей степени атрофированы. Походка часто нарушена, бывает хромота, больные пользуются палками, костылями, колясками. Гематомы могут разрушать хрящевую и костную ткань, создавая на рентгенограмме картину, напо­минающую костную опухоль (псевдоопухоли). Легко возни­кают гематомы в местах инъекций, особенно внутримышеч­ных. Пробы на длительность кровотечения нормальны или почти нормальны.

Гематомный синдром часто комбинируется с сильными спонтанными посттравматическими, а также послеопераци­онными кровотечениями. Данные кровотечения по времени возникновения могут быть поздними, возникая не сразу после травмы или операции, а спустя несколько часов после них.

Изолированный гематомный тип кровоточивости характе­рен для гемофилии А и В.

Петехиально-пятнистый (синячковый) тип характеризуется появлением мелких безболезненных точечных или пятнистых, не напряженных и не расслаивающих ткани кровоизлияний на коже, часто сочетающихся с маточными кровотечениями, носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, реже — с кровоизлияниями в сетчатку глаза, в оболочки мозга и желу­дочными кровотечениями.

374

Кровотечения легко вызываются травмированием микро­сосудов: трением одежды, сжатием конечности манжетой (при измерении артериального давления) или резинками от чулок, а также подкожными инъекциями, легкими ушибами. Пробы на ломкость микрососудов (щипок, укол, манжеточ-ная) в большинстве случаев положительны, время кровотече­ния обычно удлинено.

Тяжесть этого типа кровоточивости может быть от очень малой, когда больных беспокоит лишь пятнистость кожи, за­ставляющая даже летом закрывать одеждой руки и ноги, отка­зываться от посещения пляжей и бассейнов, до выраженной с развитием железодефицитной анемии и снижением трудоспо­собности. Особенно мучительны обильные маточные кровоте­чения, иногда требующие удаления матки, а также кровоизлия­ния в сетчатку глаза с потерей зрения, упорно повторяющиеся носовые и желудочные кровотечения, кровоизлияния в ве­щество головного мозга, а также в его оболочки.

Кровоточивость петехиально-пятнистого типа сопровож­дает тромбоцитопении и дисфункции тромбоцитов (тромбо-цитопатии), а также ряд наследственных и вторичных гипо-и дисфибриногенемий, умеренный дефицит факторов V, VII, X и ХIII (более глубокий дефицит факторов VII и ХIII дает кровоточивость смешанного типа).

Смешанный (синячково-гематомный) тип кровоточивости обусловливает сочетание признаков двух описанных выше ви­дов геморрагического синдрома, но имеет ряд качественных отличий. От гематомного отличается редким и нетяжелым по­ражением суставов, преобладанием гематом в подкожной и забрюшинной клетчатке, в брыжейке, субсерозной оболоч­ке кишечника (иногда с развитием его непроходимости) и внутренних органах. От петехиально-пятнистого типа рас­сматриваемая форма отличается обширностью кровоподтеков, уплотнением кожи в местах геморрагического пропитывания. Эти кровоподтеки занимают как бы промежуточное место между синяками и гематомами. В других местах выявляются обычные мелкие кровоизлияния на коже.

При детальном изучении анамнеза в случае кровоточивости смешанного типа почти всегда мелкие кровоизлияния (осо­бенно на месте инъекции, а также повторяющиеся необильные носовые кровотечения) предшествуют появлению гематом. Ге­матомы чаще немногочисленны, но могут быть очень обшир­ными, приводить к тяжелой анемии.

375

Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости включает в се­бя возникновение на коже больного кровоизлияний, причиной которых являются воспалительные изменения в микрососудах и в ткани, расположенной вокруг сосудов. Данные изменения обусловлены иммунным поражением сосудов (геморрагиче­ский микротромбоваскулит Шенлейна-Геноха, узловатая эри­тема) или инфекциями (геморрагические лихорадки, вирусные и септические микроваскулиты).

Кровоизлияния появляются на фоне местных экссудатив-но-воспалительных изменений, поэтому элементы сыпи слег­ка возвышаются над уровнем кожи, имеют плотную структу­ру, иногда имеют ободок пигментированной инфильтрации, в некоторых случаях некротизируются, образуются корочки.

Элементы сыпи при ряде форм претерпевают медленное обратное развитие с длительным сохранением пигментации и остаточной инфильтрации. Часто процесс сопровождается другими иммунными, аллергическими или инфекционно-ток-сическими проявлениями: эритемой, крапивницей, отеком Квинке, лихорадкой, болями в суставах, ревматоидным синд­ромом, поражением почек (гломерулонефрит, иногда с нефро-тическим синдромом), кишечника (картина острого живота, мелена) и легких, увеличением селезенки. По всем этим приз­накам кровоточивость васкулитно-пурпурного типа легко от­личить от других форм геморрагического синдрома.

Ангиоматозный тип бывает при сосудистых дисплазиях на­следственного или приобретенного генеза — телеангиэктазии (болезни Рандю—Ослера, Луи—Барр, вторичные формы при циррозах печени) и микроангиоматозах. Он отличается упор­ными повторяющимися кровотечениями из дисплазированных сосудов, чаще — определенной локализации, без кровоизлия­ний в кожу, подкожную клетчатку и другие ткани.

Наиболее часты, обильны и опасны носовые кровотечения. Реже бывают обостряющиеся кровотечения из расширенных сосудов желудка, кишечника, мочевыводящих путей, легких.

При кровоточивости ангиоматозного типа лабораторное ис­следование не выявляет первичных нарушений в гуморальном звене системы гемостаза. Исключение составляют лишь редкие формы семейного геморрагического ангиоматоза с тромбоци-топенией, гигантские гемангиомы Казабаха-Мерритта с тром-боцитопенией.

 

 

 

 

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Под тромбоцитопениями понимают группу заболеваний, характеризующихся понижением количества тромбоцитов ни­же нормальных показателей (150 ґ 10⁹/л).

Понижение количества тромбоцитов связано как с их по­вышенным разрушением, так и со сниженным образованием.

Тромбоцитопении разделяются на наследственные и при­обретенные формы.

Приобретенные формы тромбоцитопений дифференци­руются по механизму повреждения мегакариоцитарно-тром-боцитарного аппарата. Среди таких механизмов особое место занимают иммунные механизмы. Их развитие может характе­ризоваться целым рядом факторов, основными из которых яв­ляются: механическое повреждение тромбоцитов, замещение костного мозга опухолевой тканью, угнетение деления клеток костного мозга, повышенное потребление тромбоцитов, мута­ции, дефицит витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

Выделяют 4 группы иммунных тромбоцитопений:

1)     изоиммунные (аллоиммунные), при которых разрушение тромбоцитов связано с несовместимостью по одной из групповых систем крови либо обусловлено трансфузией ре­ципиенту чужих тромбоцитов при наличии к ним антител или проникновением антител к ребенку от матери, предва­рительно иммунизированной антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у ребенка;

2)     трансиммунные, при которых аутоантитела матери, стра­дающей аутоиммунной тромбоцитопенией, проникают че­рез плаценту и вызывают тромбоцитопению у ребенка;

3)     гетероиммунные, связанные с нарушением антигенной струк­туры тромбоцита под влиянием вируса или с появлением нового антигена;

4)   аутоиммунные, при которых антитела вырабатываются
против собственного неизмененного антигена.
Следует отметить, что у большинства больных как наслед­
ственной, так и приобретенной тромбоцитопенической пур­
пурой наблюдается аналогичная реакция костного мозга без
увеличения селезенки.

Тромбоцитопении, обусловленные иммунными сдвигами, составляют большую часть всех тромбоцитопений. В детском

377

возрасте, как правило, развивается гетероиммунная форма за­болевания, а в более старшем возрасте преобладают аутоим­мунные варианты. Антитела, принимающие непосредственное участие в развитии, могут быть направлены против различных клеток системы крови и кроветворения. Такими клетками яв­ляются тромбоциты, мегакариоциты или общий предшествен­ник тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. По аналогии классифицируются и тромбоцитопении.

Аутоиммунный процесс называют идиопатическим, если причину аутоагрессии выявить не удается, и симптоматиче­ским, если он является следствием другого, основного заболе­вания.

Идиопатические аутоиммунные тромбоцитопении Соотношение мужчин и женщин, страдающих указанной патологией, составляет примерно 1 : 1,5 при расчете на 100 000 населения. В большинстве случаев идиопатическая тромбоци-топения является аутоиммунной.

Механизм развития

В 1915 г. И. М. Франк предположил, что в основе болезни лежит нарушение созревания мегакариоцитов под влиянием какого-то фактора, предположительно находящегося в селезен­ке. В 1946 г. Дамешек и Миллер показали, что количество мега-кариоцитов при тромбоцитопенической пурпуре не уменьшено, а даже увеличено. Они предположили, что нарушается отшну-ровка тромбоцитов от мегакариоцитов. В 1916 г. Казнельсон предположил, что при тромбоцитопенической пурпуре повы­шается интенсивность разрушения тромбоцитов в селезенке. Многие годы более популярной была гипотеза Франка.

Однако исследования установили, что продолжительность жизни тромбоцитов при любом типе тромбоцитопенической пурпуры остро уменьшается. В норме продолжительность су­ществования данных форменных элементов крови составляет 7—10 суток, а при развитии патологии — всего несколько часов.

При дальнейших исследованиях было выявлено, что в боль­шем проценте случаев тромбоцитопений содержание кровя­ных пластинок, формирующихся в единицу времени, не умень­шается, как предполагали раньше, а значительно возрастает по сравнению с нормальным их количеством — в 2—6 раз. Уве­личение количества мегакариоцитов и тромбоцитов связано с увеличением количества тромбоцитопоэтинов (факторов,

378

способствующих формированию и росту указанных выше кле­ток крови) в ответ на снижение количества тромбоцитов.

Число функционально полноценных мегакариоцитов не уменьшено, а увеличено. Большое количество молодых мега-кариоцитов, быстрое отщепление тромбоцитов от мегакарио-цитов и быстрый их выход в кровоток создают ошибочное впечатление, что функция мегакариоцитов при идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпуре нарушается.

При наследственных формах тромбоцитопенической пур­пуры продолжительность жизни тромбоцитов укорачивается в результате дефекта в строении их мембраны или в результате дефекта энергетического обмена в них. При иммунных тром-боцитопениях разрушение тромбоцитов происходит вслед­ствие воздействия на них антител.

Процесс образования мегакариоцитов нарушается, как пра­вило, если количество антител против тромбоцитов чрезмерно велико либо если образующиеся антитела направляют свое дей­ствие против мегакариоцитарного антигена, который отсут­ствует на мембране тромбоцитов.

Определение антитромбоцитарных антител (антител против тромбоцитов) сопряжено с большими методическими трудно­стями, что обусловило большинство расхождений в классифи­кациях тромбоцитопений. Так, во многих работах болезнь Верльгофа делят на две формы: иммунную и неиммунную. Для доказательства иммунной формы болезни Верльгофа опре­деляют тромбоагглютинины сыворотки (вещества, способствую­щие «склеиванию» тромбоцитов). Однако при иммунных тром-боцитопениях антитела в большинстве случаев прикрепляются на поверхности тромбоцитов, нарушая тем самым их функцию и приводя к их гибели. При всем этом антитела не вызывают аг­глютинации тромбоцитов. Метод тромбоагглютинации позво­ляет определить только антитела, вызывающие агглютинацию («склеивание») тромбоцитов при смешивании сыворотки боль­ного с кровью донора. Нередко «склеивание» возникает при воздействии не только исследуемой, но и контрольной сыво­ротки. Это связано со способностью тромбоцитов агрегировать (образовывать различного размера агрегаты), и их агрегация практически неотличима от агглютинации. В связи с этим ока­залось невозможным использовать для определения антитром-боцитарных антител не только тромбоагглютинацию, но и пря­мую и непрямую пробы Кумбса.

379

Тест Штеффена широко использовали для определения ан­тител против тромбоцитов, однако его чувствительность оказа­лась незначительной. Результаты часто оказывались ложнопо-ложительными и при использовании донорской сыворотки и сыворотки больных с другими заболеваниями.

За последние годы были предложены новые, более чувстви­тельные и более надежные, пробы для определения антител про­тив тромбоцитов (антитромбоцитарных антител). Часть мето­дов основана на определении способности антител сыворотки больного повреждать тромбоциты здоровых людей, а также на определении продуктов распада тромбоцитов. У 65% больных тромбоцитопенической пурпурой в сыворотке обнаруживаются антитела, относящиеся к классу IgG. Установлено также, что эти антитела можно выделить из экстрактов селезенки, удален­ной у больного тромбоцитопенической пурпурой. Все эти мето­ды определяют лишь антитела, присутствующие в сыворотке крови, что, во-первых, снижает чувствительность, так как в сы­воротке далеко не у всех больных имеются антитела, а во-вто­рых, не позволяет дифференцировать алло- и аутоантитела.

Наибольший интерес представляет метод Диксона. В осно­ве данного метода лежит количественное определение анти­тел, расположенных на мембране тромбоцитов. В норме на мембране тромбоцитов содержится определенное количество иммуноглобулина класса G.При иммунных тромбоцитопе-ниях его количество возрастает в несколько десятков раз.

Метод Диксона представляет большую информативную ценность, но он более трудоемок и не может использоваться в широкой практике. К тому же существует определенная ниж­няя граница количества тромбоцитов, при которой можно ис­следовать антитела на их поверхности. При очень низких циф­рах метод Диксона неприемлем.

С целью исследования антитромбоцитарных антител реко­мендуется использовать иммунофлюоресцентный метод. В дан­ной методике используется параформальдегид, который гасит неспецифическое свечение, образующееся при образовании комплексов «антиген + антитело», оставляя лишь связанное с антитромбоцитарными антителами.

При помощи всех перечисленных методов на поверхности тромбоцитов у большинства больных тромбоцитопенической пурпурой выявляются антитромбоцитарные антитела.

380

В таком органе, как селезенка, вырабатывается основное количество всех тромбоцитов человеческого организма.

Клиника

Болезнь иногда начинается внезапно, протекает либо с обо­стрениями, либо склонна к затяжному течению.

В некоторых классификациях используется традиционная терминология в определении различных форм тромбоцито-пенической пурпуры: ее делят на острую и хроническую. Под хронической формой идиопатической тромбоцитопении подразумевается по существу аутоиммунная, а под острой формой — гетероиммунная тромбоцитопения. Указанную тер­минологию нельзя признать удачной, поскольку первые кли­нические проявления заболевания не позволяют отнести кон­кретный случай идиопатической тромбопенической пурпуры к определенной форме.

Идиопатическая форма болезни развивается без явной свя­зи с каким-либо предшествующим заболеванием, а симптома­тические формы наблюдаются при хроническом лимфолей-козе, миеломной болезни, хроническом активном гепатите, системной красной волчанке, ревматоидном артрите. Идио-патическая и симптоматическая тромбоцитопении часто про­текают одинаково, но их формы все-таки оказывают опреде­ленное влияние на клиническую картину.

Тромбоцитопенический геморрагический синдром характе­ризуется кожными кровоизлияниями и кровотечениями из слизистых оболочек. Кожные кровоизлияния чаще наблюдают­ся на конечностях и туловище, главным образом по передней поверхности. Часто бывают кровоизлияния в местах инъекций. Мелкие кровоизлияния чаще возникают на ногах. Кровоизлия­ния бывают иногда на лице, в конъюнктиве, на губах. Появление таких кровоизлияний считается серьезным симптомом, свиде­тельствующим о возможности кровоизлияний в головной мозг.

Кровотечения в случае удаления зубов возникают не всег­да, начинаются сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов или дней. Однако после остановки они, как правило, не возобновляются, чем и отличаются от обостряю­щихся кровотечений при гемофилиях.

Пробы на ломкость капилляров часто оказываются поло­жительными.

381

Увеличение селезенки не характерно для идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и бывает при некоторых симп­томатических формах аутоиммунной тромбоцитопении, свя­занных с гемобластозами, лимфолейкозом, хроническим гепа­титом и другими заболеваниями. Нередко селезенка увеличена и у больных, у которых тромбоцитопения сочетается с аутоим­мунной гемолитической анемией. Увеличение печени не свой­ственно тромбоцитопении. У некоторых больных в период об­острения болезни слегка увеличиваются лимфатические узлы, особенно в области шеи, температура становится субфебриль-ной (до 38 °С). Лимфаденопатия (поражение лимфатических узлов), артралгический синдром (боли в суставах) и ускорение СОЭ требуют исключения системной красной волчанки, кото­рая может начинаться с аутоиммунной тромбоцитопении.

В общем анализе периферической крови отмечается сни­жение количества тромбоцитов (в некоторых случаях до пол­ного их исчезновения) при нормальном или повышенном со­держании плазменных факторов свертывания. Вряд ли можно говорить о критической цифре тромбоцитов, при которой по­являются признаки геморрагического диатеза. Эта цифра за­висит от функционального состояния тромбоцитов. Если со­держание тромбоцитов превышает 50 ґ 10⁹/л, то геморрагический диатез наблюдается редко.

Часто обнаруживаются морфологические изменения в тром­боцитах, такие как увеличение их размеров, появление клеток голубого цвета. Иногда бывают и малые формы пластинок, отмечается их пойкилоцитоз. Уменьшается количество тром­боцитов отростчатой формы, которые можно визуализировать при фазовоконтрастной микроскопии.

Содержание эритроцитов и гемоглобина в некоторых слу­чаях не отличается от такового при отсутствии патологии. Иногда наблюдается постгеморрагическая анемия. У ряда больных тромбоцитопения аутоиммунного генеза протекает в совокупности с аутоиммунной гемолитической анемией. Морфология эритроцитов зависит от того, имеется ли у боль­ного анемия и какого она происхождения. Увеличение коли­чества ретикулоцитов в крови зависит от интенсивности кровопотери или гемолиза (разрушения эритроцитов). Содер­жание лейкоцитов у большинства больных — нормальное или несколько увеличенное.

Лейкопения (снижение количества лейкоцитов) наблю­дается при сочетанном поражении 2 или 3 ростков крове-382

творения. В некоторых случаях возможна эозинофилия (уве­личение количества эозинофилов).

У преобладающей части больных с рассматриваемой пато­логией увеличено количество мегакариоцитов в костном моз­ге. Иногда оно остается в пределах нормы. Лишь при обостре­нии болезни временно снижается количество мегакариоцитов вплоть до полного их исчезновения. Часто обнаруживаются увеличенные мегакариоциты. Иногда в костном мозге обнару­живается раздражение красного ростка, связанное с кровоте­чением или повышенным разрушением эритроцитов.

При гистологическом исследовании костного мозга в боль­шинстве случаев обнаруживается нормальное соотношение между жиром и кроветворной тканью. Количество мегакарио-цитов обычно увеличивается.

Время кровотечения часто бывает удлиненным. Ретракция кровяного сгустка уменьшена. Свертываемость крови у боль­шинства больных нормальная. Нередко при аутоиммунной тромбоцитопении наблюдаются функциональные нарушения тромбоцитов.

Диагностика заболевания основывается на особенностях клинической картины и лабораторных тестах. Прежде всего ис­ключаются аплазия кроветворения, гемобластоз, болезнь Мар-киафавы—Микели, витамин В₁₂-дефицитная анемия, метаста­зы рака, для чего производят стернальную пункцию (пункцию грудины), трепанобиопсию костного мозга, исследуют гемоси-дерин в моче.

При болезни Маркиафавы—Микели в костном мозге в ре­зультате мутации образуются тромбоциты, эритроциты и лей­коциты с неполноценной мембраной, легко разрушающиеся в периферической крови под влиянием определенных ве­ществ. Несмотря на тромбоцитопению, иногда выраженную при этой болезни, кровоточивость наблюдается редко, имеет­ся склонность к тромбозам.

Тромбоцитопения в сочетании с анемией наблюдается при дефиците витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Тромбоцито-пения при этом чаще выражена нерезко, и за крайне редким исключением кровоточивости у больных нет.

Особую группу составляют тромбоцитопении потребления, которые являются довольно частыми спутниками тромбозов и ДВС-синдрома. Эти процессы вызывают интенсивную убыль из циркуляции тромбоцитов и фибриногена. В большинстве случаев анамнез и данные обследования позволяют определить

383

симптоматическую тромбоцитопению, но возможны и большие диагностические трудности. Тромбоцитопенический синдром на определенном этапе может быть единственным проявлением скрытого тромбоза или ДВС-синдрома. Происхождение дефи­цита кровяных пластинок уточняют в ходе динамического наб­людения за больными и лечения.

В дифференцировке форм в группе наследственных и им­мунных тромбоцитопений семейный анамнез в некоторых случаях может оказать незаменимую помощь, однако иногда, особенно при рецессивно наследуемых формах, обследуемый больной остается единственным человеком, страдающим этой болезнью в семье.

Немаловажную помощь для правильной постановки диаг­ноза наследственной тромбоцитопенической пурпуры оказы­вают морфологическое исследование тромбоцитов, определе­ние их величины, структуры, функциональных свойств, а также другие лабораторные и клинические проявления наследствен­ной патологии, присущие некоторым формам тромбоцитопа-тии с тромбоцитопеническим синдромом.

Функциональное состояние тромбоцитов нарушается как при наследственных, так и при иммунных формах тромбоци-топенической пурпуры, поскольку антитела не только укора­чивают продолжительность жизни тромбоцитов, но и нару­шают их функциональную активность.

Число мегакариоцитов при исследовании костного мозга в большинстве случаев остается в пределах физиологической нормы или повышено, лишь изредка в периоды обострения болезни или при ее особо тяжелых формах оно уменьшено.

Таким образом, диагностика аутоиммунной тромбоцито-пении основывается на следующих признаках:

1)     отсутствие симптомов болезни в раннем детстве;

2)     отсутствие морфологических и лабораторных признаков на­следственных форм тромбоцитопении;

3)     отсутствие клинических или лабораторных признаков бо­лезни у кровных родственников;

4)     эффективность глюкокортикостероидной терапии достаточ­ными дозами;

5)     обнаружение, если это возможно, антитромбоцитарных

антител.

Об аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре косвен­но свидетельствуют сочетание тромбоцитопении с аутоим-384

мунной гемолитической анемией, выявление антиэритроци-тарных антител (антител против эритроцитов). Однако отсут­ствие признаков гемолитической анемии не исключает ауто­иммунного происхождения тромбоцитопении.

Во всех случаях аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры следует исключить симптоматические формы, свя­занные с системной красной волчанкой, хроническим лимфо-лейкозом, хроническим гепатитом в фазе обострения или ря­дом других заболеваний.

Лечение аутоиммунных тромбоцитопений любого проис­хождения складывается из применения глюкокортикостероид-ных гормонов, удаления селезенки и лечения иммунодепрес-сантами.

Лечение всегда начинают с назначения преднизолона в средней дозе 1 мг/кг в сутки. В тяжелых случаях эта доза мо­жет оказаться недостаточной, тогда через 5—7 дней ее повы­шают в 1,5—2 раза. Эффект терапии обычно проявляется в первые дни лечения. Вначале исчезает геморрагический синдром, затем начинается увеличение количества тромбоци­тов. Лечение продолжается до получения полного эффекта. Затем начинают снижать дозы и постепенно, медленно отме­няют глюкокортикостероиды.

В ряде случаев всего один такой курс гормональной тера­пии может привести к окончательному излечению. Однако чаще после отмены гормонов или даже при попытке снизить дозу наступает рецидив (обострение заболевания), требующий возврата к исходным высоким дозам препарата. Приблизи­тельно у 10% больных эффект глюкокортикостероидной тера­пии вообще отсутствует или оказывается неполным: кровото­чивость прекращается, а тромбоцитопения остается.

При неполном и нестабильном эффекте лечения глюко-кортикостероидными гормонами (обычно через 3—4 месяца от начала терапии) возникают показания к удалению селезен­ки или назначению иммунодепрессантов. Более чем у 75% больных с аутоиммунной тромбоцитопенией удаление селе­зенки приводит к практическому выздоровлению, особенно если глюкокортикостероидные гормоны дают хороший, но нестойкий эффект. Результаты удаления селезенки лучше тог­да, когда нормализация тромбоцитов наступает от небольшой дозы преднизолона. Улучшение после удаления селезенки бы­вает стойким практически всегда, если в первые дни после

385

операции содержание тромбоцитов повышается до 1000 ґ 10⁹/л и более.

Удаление селезенки обычно производят на фоне глюко-кортикостероидной терапии, причем за 4—5 дней до операции дозу преднизолона повышают, с тем чтобы уровень тромбоци­тов стал по возможности нормальным или субнормальным. За 1—2 дня до операции независимо от того, удалось или не удалось нормализовать уровень тромбоцитов, дозу преднизо-лона удваивают. В связи с более быстрой элиминацией (выведе­нием) из организма преднизолона, введенного внутримышечно, следует назначать дозу преднизолона, в 2 раза большую, чем при приеме внутрь, при внутривенном введении доза препара­та должна быть в 3 раза больше. Таким образом, в день опе­рации следует вводить внутримышечно преднизолон в дозе, превышающей исходную в 4 раза. Это обеспечивает улучше­ние гемостаза во время и после вмешательства. С 3-го дня по­сле удаления селезенки дозу преднизолона быстро снижают и к 5—6-му дню послеоперационного периода доводят до исходной, а затем в зависимости от эффекта операции начи­нают медленное снижение дозы и постепенную отмену глюко-кортикостероидных гормонов. При уменьшении количества тромбоцитов на фоне снижения преднизолона его интенсив­ность замедляют.

Даже при неэффективном удалении селезенки более чем у половины больных кровоточивость исчезает, хотя уровень тромбоцитов остается низким. У части из них наблюдается от­сроченный эффект операции — медленное повышение уровня тромбоцитов в последующие 5—6 месяцев и более. Нередко после удаления селезенки проявляется терапевтическое дей­ствие ранее неэффективных глюкокортикостероидов, причем удается долго использовать прерывистые курсы сравнительно малых доз гормонов.

Наибольшие трудности в терапевтическом плане представ­ляют собой больные аутоиммунными тромбоцитопениями после неэффективного удаления селезенки, у которых возврат к гормональной терапии оказывается безрезультатным или дает временный и нестойкий эффект даже при применении высоких доз гормонов. Этим больным показана терапия ци-тостатическими иммунодепрессантами в сочетании с глюко-кортикостероидными гормонами. Эффект иммунодепрессив-386

ной химиотерапии проявляется через 1,5—2 месяца, после че­го постепенно отменяют глюкокортикостероидные гормоны.

В качестве иммунодепрессантов применяют имуран (аза-тиоприн) по 2—3 мг/кг в сутки, продолжительность курса — до 3—5 месяцев; циклофосфан (циклофосфамид) по 200 мг/сут (чаще — 400 мг/сут), на курс — около 6—8 г; винкристин — по 1—2 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю, продолжитель­ность курса — 1,5—2 месяца. Винкристин имеет некоторое преимущество перед другими иммунодепрессантными препа­ратами, но он иногда вызывает полиневриты.

При симптоматических аутоиммунных тромбоцитопениях, осложняющих системную красную волчанку и другие диффуз­ные болезни соединительной ткани, гемобластозы, лечение иммунодепрессантами начинают рано, спленэктомию произ­водят обычно только при неэффективности цитостатических средств и выраженном геморрагическом синдроме, иногда по жизненным показаниям. Указанная тактика касается только тяжелых форм болезней соединительной ткани. При стертых формах болезни, особенно у молодых людей, более рацио­нальным является удаление селезенки с последующим лече­нием цитостатическими средствами при отсутствии эффекта от операции и применения глюкокортикостероидных гормонов.

Применение иммунодепрессантов до удаления селезенки в случае аутоиммунной тромбоцитопении является нерацио­нальным. Цитостатическое лечение требует индивидуального подбора эффективного препарата, так как никаких критериев, позволяющих предвидеть действенность определенного сред­ства, нет. При этом больным врачи назначают достаточно большие дозы цитостатиков и гормональных препаратов в те­чение длительного промежутка времени. Такое лечение резко ухудшает условия для последующего удаления селезенки, без которой не удается обойтись более чем у половины больных. Эффективность лечения с использованием иммунодепрессан-тов значительно ниже, чем удаление селезенки. Наконец, у де­тей и молодых людей цитостатическое лечение чревато мута­генным эффектом (возникновением мутаций различного характера), бесплодием или патологией в потомстве. Исходя из этих соображений удаление селезенки следует считать средством выбора при лечении идиопатической тромбоцито-пении, а цитостатическое лечение — «методом отчаяния» при неэффективной спленэктомии.

387

Лечение приобретенных тромбоцитопений неиммунной природы состоит в терапии основного заболевания.

Симптоматическое лечение геморрагического синдрома при тромбоцитопении включает местные и общие гемостати-ческие средства. Рационально применение аминокапроновой кислоты, эстрогенов, прогестинов, адроксона и других средств.

Местно, особенно при носовых кровотечениях, широко ис­пользуют гемостатическую губку, окисленную целлюлозу, адроксон, местную криотерапию, аминокапроновую кислоту.

Гемотрансфузии (переливание крови), особенно массив­ные, резко снижают агрегационные свойства тромбоцитов, что нередко приводит к усугублению тромбоцитопенической пур­пуры в связи с потреблением молодых клеток в микротромбах. Показания к гемотрансфузиям строго ограничены, причем пе­реливают только отмытые эритроциты, подобранные индиви­дуально. При всех разновидностях аутоиммунных тромбоцито-пений вливание тромбоцитов не показано, так как оно грозит усугублением тромбоцитолиза («расплавления» тромбоцитов).

Больные должны тщательно исключить из употребления все вещества и медикаменты, нарушающие агрегационные свойства тромбоцитов.

Аутоиммунная тромбоцитопения у беременных

Беременность в большинстве случаев не обостряет аутоим­мунную тромбоцитопеническую пурпуру, но тромбоцитопения может повлиять на ее течение. 33% беременностей у больных тромбоцитопенией заканчиваются самопроизвольным выкиды­шем. Однако у большинства женщин беременность при тромбо-цитопениях протекает нормально и в родах, если принимаются необходимые меры, кровотечения бывают редко. Значительная опасность грозит ребенку, у которого еще во внутриутробном периоде нередко бывают признаки разрушения тромбоцитов антителами матери, проникшими в детский организм через пла­центу.

При спокойном течении тромбоцитопении без выраженных признаков геморрагического диатеза в большинстве случаев удается воздержаться от применения глюкокортикостероидных гормонов, угрожающих развитием патологии коры надпочеч­ников у ребенка. В родах в этих случаях целесообразно приме­нение преднизолона. Его можно назначить за несколько дней до предполагаемых родов, особенно если ранее глюкокорти-костероидные гормоны давали хороший, хотя и нестойкий, эф­фект. После родов дозу преднизолона можно снизить под конт-388

ролем количества тромбоцитов. В связи с тем что антитела мо­гут содержаться в молоке и частично всасываться, рекомендует­ся избегать грудного вскармливания. Вопрос об удалении селе­зенки в этих случаях решается так же, как и у других больных тромбоцитопенической пурпурой.

Существует мнение, что для профилактики тяжелых травм у ребенка, которые в дальнейшем могут угрожать развитием тромбоцитопении, целесообразно прибегать к кесареву сечению.

В самых тяжелых случаях тромбоцитопенической пурпуры, не поддающихся в предродовой период лечению адекватными дозами преднизолона, с выраженной кровоточивостью у жен­щины, может возникнуть вопрос одновременно о двух опера­циях — о кесаревом сечении и удаление селезенки. Однако опасность такого вмешательства, несомненно, велика.

Особенности течения и лечения тромбоцитопенической пур­пуры при тиреотоксикозе

Имеется ряд сообщений о сравнительно частом сочетании тромбоцитопенической пурпуры и тиреотоксикоза. Разногла­сия касаются связи между этими двумя заболеваниями — яв­ляется ли тромбоцитопения следствием тиреотоксикоза или это два следствия одной причины. Описаны тромбоцитопе-ния, возникшая на фоне выраженного тиреотоксикоза, а так­же случаи, когда оба процесса возникали одновременно. Кли­нические проявления тромбоцитопении могут варьировать от нерезко выраженных до тяжелых.

В некоторой литературе имеются данные об эффективно­сти лечения преднизолоном тромбоцитопенической пурпуры на фоне тиреотоксикоза, описаны случаи успешного удаления селезенки. Кроме того, имеется информация об излечении тромбоцитопенической пурпуры после ликвидации тиреоток­сикоза. Описаны случаи неполного эффекта от удаления се­лезенки, а выздоровление от тромбоцитопенической пурпуры наступало после удаления щитовидной железы или лечения радиоактивным йодом.

Хотя имеются серьезные основания предполагать аутоим­мунный механизм тромбоцитопении при тиреотоксикозе, не исключается, что она может быть гетероиммунной.

Изоиммунная неонатальная антигеноконфликтная тромбо-цитопения

При возникновении несовместимости антитромбоцитар-ных антигенов матери и ребенка у последнего может разви­ваться изоиммунная антигеноконфликтная тромбоцитопения.

389

Частота встречаемости составляет 1 случай на 5000 новорож­денных. Отличительной особенностью антигеноконфликтной тромбоцитопении от гемолитической анемии новорожденных является то, что она может проявляться в отличие от последней уже при первой беременности.

Клиническая симптоматика заболевания может появляться уже в первые несколько часов после рождения. Появляются мелкие кровоизлияния на конечностях, а иногда и обширные кровоподтеки. В некоторых случаях наблюдалось кровотече­ние из пищеварительного тракта. В литературе описаны случаи кровоизлияния в головной мозг.

Количество тромбоцитов снижается сразу после рождения. У большинства детей с материнскими антителами количество тромбоцитов снижается до 50—30 ґ 10⁹/л. Иногда количество тромбоцитов становится нормальным через 2—3 дня, но может остаться сниженным до 2—3 недель. Количество мегакариоци-тов — нормальное или увеличенное. В сыворотке матери мож­но выявить антитела, вызывающие агглютинацию («склеива­ние») тромбоцитов ребенка. Чаще бывает иммунизация матери антигеном, расположенным на поверхности тромбоцитов ре­бенка или его отца, но отсутствующим у матери.

Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с тромбоцитопенией новорожденных, связанной с проникно­вением материнских аутоантител.

Лечение — симптоматическое. Глюкокортикостероидные гормоны несколько уменьшают разрушение тромбоцитов. В не­которых случаях помогает обменное переливание тромбоцитов.

Трансиммунная неонатальная тромбоцитопения, связанная с проникновением материнских аутоантител

Эта форма тромбоцитопенической пурпуры наблюдается у новорожденных, родившихся от матерей с аутоиммунной тромбоцитопенией. У 34—75% таких детей в результате про­никновения аутоантител через плаценту непосредственно по­сле рождения снижается уровень тромбоцитов.

Клиническая картина болезни зависит от степени сниже­ния уровня тромбоцитов. В большинстве случаев оно остается лабораторным симптомом, не дающим клинических проявле­ний. Если снижение количества тромбоцитов значительное, то у детей наблюдаются мелкие кровоизлияния, синяки, редко — кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Крайне ред­ким проявлением данной патологии является кровоизлияние

390

в головной мозг. Пурпура у ребенка может развиться через несколько часов после рождения, но чаще — через 2—3 дня.

Следует отметить, что чем тяжелее тромбоцитопеническая пурпура у матери, тем больше риск возникновения тромбоци-топении у ребенка. Предшествующее удаление селезенки, даже успешное, не всегда предотвращает тромбоцитопению у ново­рожденного.

Лечение в большинстве случаев не требуется. Клинические признаки болезни постепенно исчезают. При тяжелых формах показаны обменные переливания тромбоцитов. Эффективность глюкокортикостероидных гормонов спорная.

Гетероиммунные тромбоцитопении

Под термином «гетероиммунные тромбоцитопении» рас­ценивают такие тромбоцитопении, при которых антитела вы­рабатываются против чужого антигена, расположенного на поверхности тромбоцитов. Примером чужеродного антигена являются лекарства, вирусы, также возможно развитие тром-боцитопении в результате изменения антигенной структуры тромбоцитов, под влиянием вирусного воздействия.

Гаптеновые тромбоцитопении, обусловленные воздействием лекарственных препаратов

Впервые данное заболевание было описано в 1865 г. Випан, затем в 1926 г. Розенталь описали кровоточивость после прие­ма хинина. Со временем был установлен ряд лекарств, кото­рые довольно часто развивают гаптеновую тромбоцитопению: хинидин, дигитоксин, сульфаниламидные препараты, рифам-пицин, гипотиазид, соли золота.

Клиническая картина заболевания обычно развивается на 2—3-и сутки после начала приема лекарства, первыми признака­ми являются мелкие кровоизлияния, носовые и маточные кро­вотечения. Количество тромбоцитов снижается до единичных в препарате. Обычно количество мегакариоцитов — в пределах нормы, в некоторых случаях оно повышается. Также возможно резкое снижение количества мегакариоцитов в костном мозге.

У большинства больных через 3—4 дня после отмены ле­карства количество тромбоцитов начинает увеличиваться.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный, однако в период снижения количества тромбоцитов возможно фор­мирование кровоизлияния в головной мозг.

Лечение в большинстве случаев не требуется. Необходимо отменить все лекарства, которые могут быть гаптенами. Иног-391

да приходится проводить обменные переливания тромбоци­тов после плазмафереза.

Гетероиммунные тромбоцитопении, вызванные вирусной ин­фекцией

Обратимые гаптеновые тромбоцитопении, вызванные ви­русной инфекцией, наблюдаются чаще у детей. Они возникают обычно через 2—3 недели после начала вирусной инфекции. Как правило, заболевание начинается после перенесенных ко­ри, ветряной оспы, краснухи. В более редких случаях гетеро-иммунные тромбоцитопении развиваются на фоне гриппа и аденовирусной инфекции. Иногда тромбоцитопению лег­кой степени тяжести вызывают инфекционный мононуклеоз, а также вакцинация.

В большинстве случаев заболевания формируется иммун­ный механизм разрушения тромбоцитов. Во-первых, происхо­дит фиксация вируса на поверхности тромбоцитов, что приво­дит к разрушению клеток под влиянием антивирусных антител. Во-вторых, имеется вероятность изменения антигенной струк­туры тромбоцитов под влиянием вирусного агента. Кроме того, возможно разрушение тромбоцитов в результате их агрегации вокруг вируса или другого патогенного микроба, соединенного с антителами. При инфекционном мононуклеозе под влияни­ем вируса изменяется структура лимфоцитов, что обусловлива­ет выработку антител против собственных клеток организма.

Тромбоцитопении, вызванные вирусной инфекцией, начи­наются остро и проявляются мелкими кровоизлияниями, синя­ками, желудочными и почечными кровотечениями. Количество тромбоцитов снижается до 20 ґ 10⁹/л и ниже. Обнаруживаются крупные тромбоциты. Количество мегакариоцитов увеличи­вается. Продолжительность жизни тромбоцитов укорачивается, а образование тромбоцитов в единицу времени увеличивается.

Гормональное лечение назначают тогда, когда есть выра­женные клинические проявления болезни и резкое снижение уровня тромбоцитов. Переливания тромбоцитов у большин­ства больных неэффективны, но описаны единичные случаи, когда переливание больших количеств тромбоцитов приводи­ло к положительному результату.

Прогноз у большинства больных хороший. Полное выздо­ровление наступает через 2,5—4 недели. Если болезнь прини­мает хроническое течение и периодически обостряется, то мож­но думать не о гетероиммунной, а об аутоиммунной форме рассматриваемой патологии.