МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ОПУХОЛИ

Под данным собирательным термином расценивают груп­пу опухолей системы крови — хронических лейкозов, которые развиваются на уровне ранних предшественников миелопоэ-за, все потомство которых — гранулоциты, моноциты, эритро-кариоциты, мегакариоциты (но не лимфоциты) — принадлежит к опухолевому клону. Вместе с тем при таких лейкозах в боль­шинстве случаев безграничное разрастание касается преиму­щественно какого-нибудь одного или двух ростков, хотя при некоторых заболеваниях этой группы отмечается и трехрост-ковое разрастание, в данной ситуации необходимо говорить о «панмиелозе».

Наиболее типичными заболеваниями в данной группе лей­козов являются хронический миелолейкоз, сублейкемический

 

миелоз, эритремия, хронический моноцитарный лейкоз, ко­торые, в свою очередь, подразделяются на ряд форм, близких по механизму развития и клиническим проявлениям.

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз — опухоль, возникающая из ранних клеток, так называемых предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Клеточный субстрат лейкоза представлен обычно гранулоцитами, нейтрофилами. Заболевание проходит 2 стадии: развернутую доброкачествен­ную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поли-клоновую). Хронический миелолейкоз наиболее часто встре­чается у лиц 30—70 лет; среди больных отмечено преобладание мужчин. В 86—88% случаев хронического миелолейкоза отме­чается появление измененной Rh′-хромосомы (филадельфий­ской), которая присутствует почти во всех клетках костного мозга — гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мега-кариоцитах.

Болезнь выявляется на стадии полного распространения опухоли по костному мозгу с обширным разрастанием опухо­левых клеток в селезенке, а часто и в печени, особенно в раз­вернутой стадии.

Механизм развития развернутой стадии хронического мие-лолейкоза состоит в развитии в первую очередь астенического синдрома (слабость, утомляемость), обусловленного повышен­ным клеточным распадом, который в отдельных случаях может сопровождаться ростом содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия), появлением кам­ней в почках, но может быть обусловлен и особенностями про­дукции гранулоцитов, например гистаминемиеи. При очень высоком лейкоцитозе, достигающем 5 ґ 10⁵ в 1 мкл и более, воз­можно нарушение кровообращения в первую очередь в голов­ном мозге в связи с застоем лейкоцитов (в желудочно-кишеч­ном тракте такие закупорки могут осложниться кровотечением в связи с последующим развитием ДВС-синдрома).

Развернутая стадия хронического миелолейкоза характе­ризуется моноклональностью миелоидных клеток, элементы нормального кроветворения практически вытеснены: процент клеток с Ph′-хромосомой в костном мозге составляет около 98—100%.

Патологическая анатомия развернутой стадии хроническо­го миелолейкоза характеризуется разрастанием миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира

277

в плоских костях, появлением костномозгового кроветворе­ния в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастанием мие-лоидной ткани в селезенке, печени.

Практически везде имеется трехростковое разрастание, рез­ко преобладает гранулоцитарный росток. В костном мозге обычно несколько увеличено содержание мегакариоцитов; они встречаются и в селезенке. Лимфатические узлы в разверну­той стадии болезни обычно не поражены лейкозным процес­сом. В отдельных случаях в костном мозге может развиваться миелофиброз, однако это чаще бывает после длительного лече­ния миелосаном. Лечение миелосаном довольно быстро приво­дит женщин к аменорее (отсутствие менструаций). Отмечаются структурные изменения в матке и яичниках. Кожа больных, осо­бенно женщин, длительно принимавших миелосан, имеет серо­вато-коричневый оттенок. Как следствие длительного лечения миелосаном, возможен пневмосклероз. Печень в большинстве случаев мало инфильтрирована опухолевыми клетками.

Клинически начальную стадию болезни определить не удается. Первым симптомом является нейтрофильный лейко­цитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов при нор­мальном самочувствии больного. С нарастанием лейкоцитоза у больных появляются потливость, слабость, повышенная уто­мляемость. Эти признаки обычно появляются уже при лейко­цитозе, превышающем 20 ґ 10³—30 ґ 10³ в 1 мкл. Иногда пер­выми симптомами служат тяжесть и небольшая боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки.

Если цитостатическая терапия не проводится, то болезнь постепенно прогрессирует: нарастает лейкоцитоз, увеличи­ваются селезенка, печень, ухудшается самочувствие (слабость, утомляемость, потливость).

Спонтанное течение хронического миелолейкоза без ци-тостатического лечения в последние годы практически не наб­людается.

В настоящее время нелеченые больные с огромной селе­зенкой и высоким лейкоцитозом встречаются редко.

Картина крови в развернутой стадии характеризуется нейт-рофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов и про-миелоцитов. Красная кровь в начале болезни существенно не меняется; иногда в крови присутствуют единичные эритрока-риоциты. Количество тромбоцитов в отдельных случаях мо­жет быть снижено, чаще оно нормально. В 20—30% случаев с самого начала отмечается тромбоцитоз, который может до-278

стигать высоких цифр: 1,5 ґ 10⁶—2 ґ 10⁶ в 1 мкл и более. Без ле­чения лейкоцитоз неуклонно растет, количество тромбоцитов либо стабильно, либо медленно увеличивается.

Костный мозг в развернутой стадии очень богат клеточными элементами. В костном мозге отмечается почти полное вы­теснение жира преимущественно гранулоцитарными клетка­ми. При высоком тромбоцитозе много мегакариоцитов. В маз­ке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейкоцитов и эритроцитов достигает 10 : 1, 20 : 1 и более в ре­зультате увеличения гранулоцитов.

Строение клеток крови и костного мозга в развернутой стадии существенно не отличается от нормы. Лишь в грануло-цитах нередко бывает скудность зернистости.

Патологический характер созревания клеток гранулоцитар-ного ростка в развернутой стадии хронического миелолейкоза проявляется изменением содержания азурофильных и специ­фических гранул, иногда их отсутствием, низким содержанием миелопероксидазы в промиелоцитах, миелоцитах и в зрелых нейтрофилах, в ряде случаев присутствием в миелоцитах наря­ду с ферментами гранулоцитарного ряда ферментов моноцитар-ного ряда. Снижение содержания щелочной фосфатазы в зре­лых нейтрофилах (иногда до нуля) является специфическим признаком развернутой стадии хронического миелолейкоза.

Изучение хронического миелолейкоза в культуре показало ряд свойственных ему регуляторных нарушений. При хрони­ческом миелолейкозе очень высок уровень гистамина в сыво­ротке, он выше, чем при любой другой форме хронического лейкоза, происходящего из клетки — предшественницы мие-лопоэза.

Одна из особенностей хронического миелолейкоза — по­вышенное содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови и вы­сокая витамин В₁₂-связывающая способность сыворотки. Это повышенное содержание витамина В₁₂ в сыворотке объясняют высоким уровнем транскобаламина, одного из транспортных белков, который секретируют клетки гранулоцитарного ряда.

В лейкоцитарной формуле, кроме омоложения состава гра-нулоцитов, может быть увеличен процент базофилов или эо-зинофилов, редко и тех и других одновременно («базофильно-эозинофильная ассоциация»). Кроме того, в крови могут быть единичные бластные клетки без признаков атипизма.

В пунктате увеличенной селезенки в развернутой стадии обнаруживается преобладание миелоидных клеток.

279

Постепенно процесс прогрессирует. Это выражается в мед­ленном, но неуклонном увеличении селезенки, в постепенном нарастании лейкоцитоза, требующего увеличения дозы мие-лосана, в некотором снижении показателей красной крови и тромбоцитов.

Развитие терминальной стадии меняет всю клиническую и гематологическую картину болезни. Какого-либо одного обязательного симптома терминальной стадии нет, так же как нет и обязательных сочетаний признаков. Терминальная ста­дия лейкоза характеризуется качественными изменениями процесса. В этой стадии становятся яркими признаки опухоле­вой прогрессии, отсутствовавшие прежде. Обычно наступает тромбоцитопения, в ряде случаев наблюдается глубокая лейко­пения, а бластоза крови еще нет. Чаще бластозу предшествует своеобразная «деформация» лейкоцитарной формулы — про­цент сегментов и палочкоядерных нейтрофилов уменьшает­ся, но увеличивается процент миелоцитов, промиелоцитов и бластных клеток.

Гематологические изменения в терминальной стадии чаще проявляются бластным кризом. Какого-то определенного уровня бластов, несомненно, соответствующего терминальной стадии, нет. В очень редких случаях и в развернутой стадии со­держание бластов может достигать 5—10% и даже 15%. Криз характеризуется нарастанием содержания бластов в костном мозге и крови. Строение бластов в терминальной стадии ме­няется по сравнению с той, что была у бластов в развернутой стадии: появляются атипичные формы с широкой цитоплаз­мой, с неправильными контурами ядра и цитоплазмы.

Морфология бластного криза отличается большим разнооб­разием. Он может быть преимущественно миелобластным, или миеломонобластным, или монобластным, или эритробластным (картина острого эритромиелоза), или мегакариобластным. Цитохимический анализ, как правило, позволяет идентифици­ровать бластные клетки, которыми представлен криз.

Бластные клетки могут содержать ферменты ранних стадий созревания гранулоцитарного ряда и одновременно ферменты моноцитарного ряда, что свидетельствует об их принадлежно­сти к раннему потомству колониеобразующей клетки культу­ры (КОЕ-ГМ), до ее дифференцировки на миелобласты и мо-нобласты. Эритробластическую природу бластного криза можно подтвердить и морфологически, и с помощью сочетания цито-280

генетического анализа с цитохимическим. Вместе с бластными клетками, имеющими четкие цитохимические признаки родо­начальников того или иного ряда, в крови и костном мозге на­ходят и недифференцируемые бластные элементы.

В терминальной стадии иногда резко возрастает процент ба-зофилов; они представлены преимущественно зрелыми форма­ми или молодыми, вплоть до бластных форм с зернистостью, как у базофилов. Довольно редким вариантом является моно-цитарный криз — появление и нарастание числа зрелых, моло­дых и атипичных моноцитов в крови и костном мозге.

В связи с нарушением костномозговых барьеров в терми­нальной стадии обнаруживают в крови осколки ядер мегака-риоцитов (в развернутой стадии они появляются крайне редко, лишь при очень высоком уровне тромбоцитов) и много эрит-рокариоцитов — миелемия. Важнейшим элементом терми­нальной стадии, независимо от ее морфологической картины, является угнетение нормального кроветворения. Именно гра-нулоцитопения, тромбоцитопения и анемия непосредственно отягощают состояние больных.

В ряде случаев начало терминальной стадии сопровожда­ется быстрым увеличением селезенки. При ее пункции об­наруживают высокий процент бластов.

Если имеется диссоциация между бластозом в селезенке и костном мозге, где содержание бластов может быть и нор­мальным, то появляются показания к удалению селезенки. В крови при этом может быть высокий бластоз в результате выхода этих клеток из селезенки. Нередким симптомом тер­минальной стадии становится увеличение печени с развитием в ней миелоидной ткани.

Одно из проявлений терминальной стадии — возникнове­ние лейкемидов в коже. Как правило, они представлены бласт-ными клетками, однако встречаются (довольно редко) лейке-миды и из более зрелых гранулоцитов — промиелоцитов, миелоцитов вплоть до сегментоядерных. Лейкемиды кожи вы­глядят слегка приподнимающимися над поверхностью пятна­ми коричневатого или розового цвета (лейкемиды из зрелых миелоидных клеток не меняют цвет кожи). Лейкемиды обычно плотной консистенции, на ощупь безболезненны. Появление лейкемидов, как правило, определяет терминальную стадию, так как отражает возникновение нового субклона клеток, ли­шенных тканевой специфичности. Вместе с тем зрелоклеточные

281

лейкемиды могут долго не трансформироваться в бластные. По­явившиеся в одном месте бластные лейкемиды склонны к мета-стазированию по коже, а затем и в другие органы и системы.

В последнее время в связи с продлением жизни больных в терминальной стадии стала сравнительно часто встречаться нейролейкемия, клинически ничем не отличающаяся от тако­вой при острых лейкозах.

Другим очагом роста клеток являются лимфатические уз­лы, где развиваются опухоли типа сарком, в клетках которых (бластах) обнаружена Ph′-хромосома. Появление саркомного лимфатического узла при хроническом миелолейкозе обычно означает наступление терминальной стадии. Очаги саркомно-го роста в терминальной стадии хронического миелолейкоза могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани.

Когда терминальная стадия начинается с разрастания бла-стов вне костного мозга, в ряде случаев удается подавить этот какое-то время локальный процесс или химиотерапией, или лучевой терапией, или удалением селезенки и добиться улуч­шения, возможно, даже длительного. Однако это не означает, что опухолевая прогрессия при хроническом миелолейкозе связана с селезенкой.

Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближающегося бластного криза является развитие невос­приимчивости к миелосану. Нередко в начале терминальной стадии миелосан ведет к снижению количества лейкоцитов, однако остается увеличенной или даже растет селезенка или печень. В этом случае уже появляется разнокачественность лейкоцитов: одни подавляются миелосаном, другие к нему не­восприимчивы. Такая своеобразная «парциальная» устойчи­вость к миелосану иногда развивается до отчетливых призна­ков бластного криза.

В 90% случаев в терминальной стадии хронического мие-лолейкоза обнаруживается анеуплоидия; преобладают гипер­диплоидные клоны.

Хронический миелолейкоз детей разделяется на 2 формы — инфантильную, которая преобладает у детей моложе 3 лет, и ювенильную, встречающуюся чаще после 5 лет. Хрониче­ский миелолейкоз у детей составляет 1,5—3% всех лейкозов.

Инфантильная форма хронического миелолейкоза отлича­ется от хронического миелолейкоза взрослых рядом особен-282

ностей: отсутствует Ph′-хромосома, хотя возможны иные не­специфические хромосомные аномалии, в эритроцитах значи­тельно повышено содержание фетального гемоглобина: его уровень достигает 100% (при норме менее 2%).

В крови при инфантильной форме хронического миелолей-коза отмечаются тенденция к тромбоцитопении уже в развер­нутой стадии болезни, нередко моноцитоз и эритрокариоци-тоз, повышение процента незрелых форм. В сыворотке и моче значительно повышено содержание лизоцима. В клинической картине при инфантильной форме наблюдаются лимфадено-патия, тогда как селезенка нередко лишь умеренно увеличена, высыпания на лице, повышается восприимчивость к инфек­ции. Инфантильная форма хронического миелолейкоза течет неблагоприятно, средняя продолжительность жизни не превы­шает 8 месяцев.

Ювенильная форма характеризуется наличием Ph′-хромо-сомы в миелоидных клетках; она мало отличается от хрониче­ского миелолейкоза взрослых, хотя у детей и при этой форме нередко в развернутой стадии обнаруживается лимфаденопа-тия и увеличение не только селезенки, но и печени.

Форма хронического миелолейкоза без Ph′-хромосомы встречается у детей и взрослых больных. Она отличается не­благоприятным течением и малой средней продолжительно­стью жизни больных.

Неблагоприятный прогноз имеет хронический миелолей-коз с Ph'-xpoмосомой, протекающий с тенденцией к тромбо-цитопении уже в развернутой стадии или с высоким содержа­нием миелоцитов или базофильных клеток в периферической крови (при умеренном повышении уровня лейкоцитов).

Следует выделять хронический миелолейкоз с Ph′-хромо-сомой у лиц старше 60 лет. Нередко он развивается медленно, больные живут долго.

Лечение

В развернутой стадии в настоящее время основным сред­ством лечения является миелосан (милеран, бусульфан). При­меняют малые дозы препарата — 4—6 мг/сут. От лечения боль­шими дозами отказались в связи с трудностью контроля за лечением. Непреложное правило лечения миелосаном в дозе 4—6 мг/сут — уменьшение ее вдвое при снижении уровня лей­коцитов наполовину от исходной величины и отмена лечения,

283

а затем переход к поддерживающим дозам препарата при па­дении лейкоцитов до 15 ґ 10³—20 ґ 10³ в 1 мкл. Это определя­ется тем, что число лейкоцитов продолжает снижаться и после отмены препарата, вследствие чего возникает угроза аплазии.

Показанием к назначению миелосана служит установление диагноза хронического миелолейкоза, хотя у больных при очень медленно развивающемся процессе (нередко у пожилых людей) цитостатическую терапию начинают лишь при про­грессирующем увеличении числа лейкоцитов. Так называемое первично сдерживающее лечение направлено на подавление плацдарма еще относительно небольшой опухоли.

Когда уровень лейкоцитов в крови становится близким к нормальному, переходят к поддерживающему лечению — постоянному применению небольших доз (например, 2 мг 1—3 раза в неделю, в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабильности). Иногда пользуются интермиттирующим мето­дом лечения: полная отмена миелосана после снижения лей­коцитов до 15 ґ 10³—20 ґ 10³ в 1 мкл и возобновление лечения обычными дозами препарата, когда число лейкоцитов вновь повысится до 40 ґ 10³—50 ґ 10³ в 1 мкл. Результаты лечения этими методами существенно не различаются.

Иногда даже один курс (20—40 дней) лечения миелосаном приводит к длительной (несколько месяцев или год) нормали­зации уровня лейкоцитов в крови; чаще уровень лейкоцитов стабилизируется при поддерживающих дозах миелосана. Долго не требуется изменения ритма лечения. Отмена препаратов в развернутой стадии процесса не приводит к быстрому на­растанию лейкоцитоза. Такая особенность частично обусловле­на медленной пролиферацией клеток при хроническом миело-лейкозе, но в большей мере — механизмом действия миелосана.

В развернутой стадии болезни, как правило, не происходит «привыкания» к миелосану; лечение эффективно в течение всей этой стадии. Больные хроническим миелолейкозом со­храняют хорошее самочувствие в течение всего развернутого этапа болезни: они работоспособны.

Длительное применение миелосана ведет к повреждению клеток эпителия большинства органов, особенно бронхов, ле­гочных альвеол, шейки матки и т. д. Это обусловливает фи­броз легочной ткани; в эксперименте показано развитие ката­ракты у кроликов, длительно получающих миелосан.

Наряду с миелосаном в лечении развернутой стадии хрони­ческого миелолейкоза в ряде случаев используют такие препа-284

раты, как миелобромол, гексафосфамид, гидроксимочевина. В отличие от миелосана эти препараты действуют преиму­щественно на разрастающиеся клетки, следовательно, в основ­ном на более низкие уровни кроветворения, чем миелосан. Эффект этих препаратов (уменьшение массы клеток, сниже­ние лейкоцитоза в крови) наступает раньше, чем миелосана. Однако улучшение менее стабильно и требует более частого контроля показателей крови. Если после нормализации уров­ня лейкоцитов препараты отменяют без назначения поддер-живающег лечения, то вскоре может начаться бурный рост чи­сла лейкоцитов.

Удаление селезенки как метод лечения больных хрониче­ским миелолейкозом применялось еще в конце XIX века. Его цель — уменьшение массы опухолевых клеток. На это же рассчитан и лейкаферез, проводимый в развернутой стадии хронического миелолейкоза. Интермиттирующий (4—5 раз в месяц) или интенсивный (4—5 раз в неделю) лейкаферез уменьшает лейкоцитоз на 75%, а тромбоцитоз — на 35%; удает­ся поддерживать состояние компенсации иногда в течение многих лет.

Целью интенсивной терапии, включающей комбинацию химиопрепаратов, облучение и удаление селезенки, является достижение истинного улучшения: уничтожения Ph′-позитив-ных клеток.

Для того чтобы добиться длительного периода без обост­рений заболевания, применяют цитозар, вводимый в течение 4 дней, параллельно которому в первом цикле применяют гид-роксимочевину, во втором — метотрексат, в третьем — тио-гуанин, в четвертом — циклофосфан и винкристин, в пятом — рубомицин и тиогуанин. Перерыв между курсами — 3—4 недели. За периодом консолидации следует терапия поддерживания ремиссии, которая может быть такой же, как при остром не-лимфобластном лейкозе.

Вышеописанная программа L-15 позволила добиться улуч­шения у 50% больных хроническим миелолейкозом в развер­нутой стадии.

В развернутой стадии хронического миелолейкоза эффек­тивной может являться пересадка костного мозга. Описаны десятилетние улучшения после такой пересадки.

Лечение хронического миелолейкоза в терминальной ста­дии существенно отличается от его лечения в развернутой ста­дии. Лечение рассчитано на ликвидацию бластных клеток.

285

В течение первых месяцев терминальной стадии, иногда го­да, еще эффективна длительная непрерывная монотерапия — сначала ежедневно, затем с интервалами, с последующим коротким перерывом, отменяемым в случае начинающегося повышения лейкоцитов. Монотерапия нередко позволяет до­биться исчезновения бластных клеток, а в отдельных случаях даже возврата чувствительности лейкозных клеток к миело-сану.

Если терминальная стадия начинается с цитопении, то мо­гут быть эффективными сочетания винкристина и предни-золона (4—6-недельный курс), винкристина, преднизолона и рубомицина (4—6-недельный курс), ВАМП.

В целом описываемая тактика в терминальной стадии по­зволила продлить жизнь больных приблизительно до 10—12 месяцев. Однако и при этом лечении процесс в терминальной стадии остается прогрессирующим.

Добиться истинного улучшения в терминальной стадии, особенно в ее начале, иногда удается с помощью программы интенсивной терапии L-15 и пересадки костного мозга. Наря­ду с пересадкой костного мозга в терминальной стадии можно применить аутологичный костный мозг или аутологичные клетки крови, полученные от данного больного в развернутой стадии процесса. Клетки — предшественницы гранулоцитов, эритроцитов, смешанные клетки-предшественницы — КОЕ-ГЭММ в костном мозге, в лейкоконцентрате сохраняют в жид­ком азоте в течение нескольких лет и используют после интен­сивной цитостатической и лучевой подготовки больного.

Внекостномозговые лейкемические инфильтраты, неред­кие в терминальной стадии, лечат чаще всего облучением, но они могут оказаться избирательно чувствительными к цито-статической терапии. При инфильтрации мозговых оболочек, как и для лечения нейролеикемии при остром лейкозе, с хоро­шим эффектом применяют метотрексат с цитозаром эндо-люмбально.

Сублейкемический миелоз

Сублейкемический миелоз (миелосклероз с миелоидной метаплазией, идиопатический — первичный миелофиброз, миелоидное увеличение селезенки, алейкемический миелоз) относится к гемобластозам, проявляющимся миелопролифе-рацией типа панмиелоза или миеломегакариоцитарного мие-лоза, ранним развитием миелофиброза и остеомиелосклероза,

286

трехростковой миелоидной метаплазией селезенки и лейко-эритробластической картиной периферической крови.

Механизм развития миелофиброза и остеомиелосклероза при данном заболевании мало изучен. Допускаются индукция фибробластной активности неопластическим клоном, серото-нинемией, свойственной сублейкемическому миелозу анок-сией. Также отводят роль пролиферации мегакариоцитов в развитии миелофиброза. Топография миелофиброза соответ­ствует участкам скопления мегакариоцитов.

Согласно одной из концепций, развитие миелофиброза обусловлено при данной форме лейкоза мегакариоцитами и тромбоцитами, продуцирующими ростовый фактор, усили­вающий пролиферацию фибробластов.

С помощью прижизненного морфологического исследова­ния костного мозга больных установлено, что морфологиче­ской основой заболевания является миелопролиферация типа панмиелоза или миеломегакариоцитарного миелоза. Выяв­лена определенная морфологическая стадийность заболева­ния: оно начинается с неравномерного разрастания клеток 3 рядов и особенно мегакариоцитов, а затем наступает остео-миелосклероз (III—IV стадии). Мегакариоциты отличаются большими размерами и нетипичным строением. В гиперпла­стическом костном мозге, как правило, уже имеется ретикули­новый миелофиброз, выявляемый пропитыванием нитратом серебра. Позднее появляются очаги грубоволокнистого колла-генового миелофиброза, нарушающие строение костного моз­га, вплоть до беспорядочного его строения. В тяжах соедини­тельной ткани сохраняются очаги кроветворения, среди которых по-прежнему преобладают мегакариоциты, запаян­ные между волокон, сдавленные.

В стадии образования неполноценной костной ткани резко увеличивается число трабекул, имеющих причудливый вид, суживаются костномозговые пространства, заполненные тя­жами соединительной ткани и редуцированным кроветвор­ным костным мозгом. В отдельных полях зрения видна жиро­вая ткань, прежде отсутствовавшая. Наблюдаются случаи ассоциации миелофиброза и остеосклероза с полным жиро­вым перерождением костного мозга, чаще в одном и том же препарате имеются участки локальных структурных наруше­ний кроветворных клеток, рядом участки жира, грубоволок-нистого миелофиброза и остеосклероза.

287

В селезенке, а также в печени выявляется трехростковое кроветворение с локализацией в синусах. Фолликулярная струк­тура часто сохраняется, но в далеко зашедших случаях заболева­ния она нарушается; фолликулы малых размеров, имеются оча­ги фиброза, отложения гемосидерина, увеличено содержание макрофагов. Преобладают элементы образования эритроцитов, но не редкость — преимущественно гранулоцитарная или мега-кариоцитарная направленность миелоидной метаплазии.

Особенностью экстрамедуллярного кроветворения при сублейкемическом миелозе является его локализация в селе­зенке и печени, однако изредка он выявляется и в других орга­нах (легкие, почки), возможно, в мезентериальных или забрю-шинных лимфатических узлах.

Функциональные и топографические особенности крове­творения. Радиологическими методами исследования функ­ционального состояния кроветворения установлено, что обра­зование эритроцитов при данном заболевании усилено и часто неэффективно, образование тромбоцитов значительно усиле­но, но тромбоцитемия (заболевание, характеризующееся ано­мальным разрастанием клеток) часто отсутствует.

Регистрируется экстрамедуллярное образование эритро­цитов в селезенке (и печени), а также в трубчатых костях; за­хват изотопа костным мозгом плоских костей часто снижен, вплоть до полного отсутствия; в отдельных случаях единствен­ным местом образования эритроцитов является селезенка.

Клиническая картина заболевания определяется его про­должительностью и тяжестью. Увеличение селезенки — самый частый и ранний признак заболевания — нередко выявляется за 10 лет и более до появления гематологических сдвигов и по­становки диагноза. Иногда увеличение селезенки отмечается с детских лет.

Анемический синдром, выходящий на передний план у многих больных, имеет различный механизм развития. К ане­мии чаще всего приводит усиление периферического разру­шения эритроцитов в резко увеличенной селезенке, которое не может быть компенсировано повышением продукции эрит­роцитов из-за их нарушенного образования.

Заболевание может осложняться портальной гипертонией, частота которой составляет 10—20% . Ее причинами являются циррозы, вторичные по отношению к миелоидной метапла­зии, с сопутствующим образованием фиброзной ткани; об-288

струкция тока крови очагами миелопоэза в печени и тромбозы в системе воротной вены.

Часто бывают урикемия и урикозурия с осложнениями в виде пиелонефрита, нефросклероза, артериальной почечно-паренхиматозной гипертонии. Патологии почек способствует их смещение увеличенной селезенкой или печенью.

Нередко наблюдаются гиперагрегационные тромботиче-ские синдромы, особенно на клеточно-пролиферативной ста­дии заболевания, когда часты тромбоцитозы и тромбоцитемии; в их реализации, а также в развитии истинных тромботических осложнений имеют значение не только количество, но и вы­шеупомянутые «дефекты хранения» тромбоцитов. Опыт удале­ния селезенки показал исходную несостоятельность гемостаза у многих больных, чаще гипокоагуляцию, а также хронический ДВС-синдром с острой геморрагической фазой, развивающей­ся после удаления.

Несостоятельность гемостаза, а также тромбоцитопения определяют различные геморрагические осложнения, в част­ности нередкие кровотечения из вен пищевода и желудка, особенно если одновременно имеется портальная гипертония.

Больные часто прогрессивно худеют, особенно при боль­шой селезенке. Истощение связано с клеточным гиперкатабо­лизмом. Ему способствуют сдавление желудка и кишечника увеличенной селезенкой, нарушения пищеварения, иммунные осложнения.

Лихорадочный синдром наблюдается у 10—15% больных; причем интервал между появлением лихорадки и диагности­кой криза может составлять 2—3 года.

Заболевание часто сопровождается скрытой недостаточ­ностью кровообращения из-за увеличенного объема цирку­лирующей крови, снижением сопротивляемости вирусным и бактериальным инфекциям, аллергическими осложнениями.

Преобладает доброкачественное многолетнее течение с медленным увеличением селезенки, но возможно острое и подострое развитие болезни с быстро прогрессирующим уве­личением селезенки, лихорадкой, ранней анемизацией, тром-боцитопенией и другими осложнениями. Заболевание без уве­личения селезенки может быть хроническим и острым; первому чаще свойственна высокая тромбоцитемия, второму — подоб­ная аплазии картина крови, напоминающая злокачественный миелофиброз (Lewis).

289

По данным А. И. Воробьева, А. В. Демидовой, заболевание проходит те же фазы, что и хронический миелолейкоз. Сим­птомы терминальной фазы: высокий бластоз, нарастающее омоложение формулы крови или наводнение крови эритрока-риоцитами и осколками ядер мегакариоцитов, нередко лихо­радка. Ей часто соответствуют III—IV морфологические стадии заболевания и повышение функций селезенки.

Возможна и ускоренная терминальная фаза. Причинами смерти становятся недостаточность кроветворения, сердеч­ная, почечная, печеночная недостаточность, дистрофия, ин­фекционные осложнения. Главный фактор отрицательного прогностического значения — развитие миелофиброза и остео­склероза.

Критерии диагноза: увеличение селезенки с миелоидной ме­таплазией, преобладающим эритропоэзом, лейкоэритробла-стическая картина периферической крови (умеренный лейко­цитоз, нейтрофилез, сдвиг в формуле крови до единичных миелоцитов, эритрокариоцитоз); миелофиброз и остеомиело-склероз в гистологических препаратах костного мозга в соче­тании с мегакариоцитозом, миеломегакариоцитарным миело-зом или панмиелозом.

Необходимо исключить заболевания, которые могут сопро­вождаться реактивным миелофиброзом и остеосклерозом: эритремию, хронический миелолейкоз, хронический мегака-риоцитарный миелоз, острые лейкозы, лимфопролифератив-ные заболевания, миелокарциноматоз.

При дифференциальной диагностике с хроническим мие-лолейкозом, который может сопровождаться реактивным миелофиброзом и выраженным увеличением селезенки, а иногда невысоким лейкоцитозом, вопрос решается в его пользу, если обнаруживают Ph′-хромосому, низкое содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах периферической крови и преиму­щественно одноростковый (миелоидный) тип клеточного раз­растания.

Возможны «гибридные» формы заболеваний с признака­ми 2 и 3 миелопролиферативных заболеваний и миелофи-броза.

Трудности диагностики особенно велики при атипичных формах миелофиброза без увеличенной селезенки, с апласти-чески подобной картиной периферической крови, нейтропе-нией, умеренным сдвигом гранулоцитарной формулы влево

290

с единичными бластами и эритрокариоцитами. В литературе эти формы описаны под названием «злокачественный» или «острый миелофиброз».

При сравнительной диагностике с раковым остеосклеро­зом врач основывается на обнаружении при исследовании подвздошной кости или костного мозга раковых клеток и вы­явлении ракового (или саркомного) поражения того или ино­го органа. Увеличение селезенки и миелоидное кроветворение в селезенке возможны и при раковом остеосклерозе.

В отдельных случаях необходима сравнительная диагности­ка с заболеваниями печени и внепочечной портальной гиперто­нией. Проблема осложняется тем, что при сублейкемическом миелозе изменения в периферической крови могут отсутство­вать, как и при заболеваниях портального тракта может отсут­ствовать цитопения. Во всех спорных случаях необходимо ком­плексное обследование: костного мозга, пункция селезенки, биопсия печени, уточняющие диагноз. Следует помнить о воз­можности осложнения сублейкемического миелоза портальной гипертонией и циррозами печени, чтобы не принять осложне­ния за самостоятельное и единственное заболевание.

Лечение

Цитостатическая терапия проводится лишь по определен­ным показаниям: при нарастающем лейкоцитозе; тромбоците-мическом и плеторическом вариантах заболевания; выражен­ном увеличении селезенки с компрессионными явлениями; повышением функции селезенки.

Применяют цитостатики в комплексе с преднизолоном. Используют миелосан, имифос, гидроксимочевину, алкеран. Следует проявлять осторожность в определении суточной дозы (рекомендуются половинные дозы по отношению к применяе­мым при хроническом миелолейкозе) и систематически кон­тролировать гематологические показатели.

Лучевая терапия назначается, главным образом, при боль­шой селезенке, обычно в комплексе с преднизолоном.

При бластном кризе используют принципы лечения остро­го лейкоза.

При анемическом синдроме иногда проводят переливания крови. Глюкокортикостероидные гормоны являются средст­вом выбора для лечения гемолитической анемии, тромбоцито-пении как аутоиммунной, так и гиперсеквестрационной. В за-291

висимости от тяжести анемии применяют 2 схемы лечения: при одной назначают средние дозы преднизолона (30—50 мг/сут), при второй — большие (2 мг/кг) на 2 недели с последующим пе­реходом на средние и небольшие дозы до получения эффекта.

Глюкокортикостероидные гормоны можно назначать и при анемии другого генеза, в том числе и вызванной нарушением образования эритроцитов, обычно в средней или небольшой (15—20 мг) дозе сроком на 2—3 месяца.

Андрогены обычно используют при анемии с низким чис­лом ретикулоцитов и неэффективности терапии преднизоло-ном. В соответствии с ней назначают или оксиметолон по 2,5 мг/(кг сут), или масляный раствор тестостерона энантата по 600 мг 1 раз в неделю на протяжении 6 месяцев на фоне ежемесячного контроля за функциональными пробами пече­ни и побочным действием терапии в целом. Вместо андроге-нов можно применять анаболические гормоны — неробол по 30 мг/сут. Если их назначают для борьбы с истощением, то до­за уменьшается до 10—15 мг/сут.

Осложнение мочекислым диатезом — показание к назна­чению аллопуринола (милурит).

В практике лечения ряда осложнений заболевания приме­няется удаление селезенки, вместе с тем данная операция остается серьезным вмешательством, чреватым опасными не­посредственными осложнениями: кровотечениями, некрозом поджелудочной железы, пневмонией, тромбозами сосудов и более отдаленными — так называемым послеоперационным гематологическим синдромом — лейкемизацией трехростко-вой направленности с наводнением периферической крови эритрокариоцитами и молодыми элементами гранулоцитар-ного ряда, с тромбоцитозом или тромбоцитопенией.

Показания к удалению селезенки:

1)     выраженная гемолитическая анемия, не поддающаяся кон­сервативному лечению и требующая частых переливаний крови;

2)     тромбоцитопения ниже 1 ґ 10⁵ в 1 мкл при неэффектив­ности консервативного лечения в отношении геморрагиче­ского синдрома;

3)     обостряющиеся инфаркты селезенки и механические ком­прессионные явления;

4)     внепеченочный портальный блок.

292

Противопоказания к удалению селезенки:

1)     ДВС-синдром;

2)     одновременное значительное увеличение печени;

3)     терминальные в гематологическом и клиническом отноше­нии стадии заболевания с быстрым ростом селезенки, бла-стозом, цитопенией, лихорадкой;

4)     лейкоцитозные формы заболевания;

5)   тромбоцитоз.
Обязательными условиями для удаления селезенки являют­
ся коррекция нарушений кроветворения, профилактика и ле­
чение тромбозов и ДВС-синдрома с помощью гепарина, кото­
рый следует назначать с первых же дней послеоперационного
периода, если нет противопоказаний, в малых дозах (5000 ЕД
под кожу живота дважды в сутки) или в лечебных дозах по по­
казаниям. При послеоперационных тромбоцитозах показаны
дезагреганты: ацетилсалициловая кислота до 1 г/сут, курантил
до 200 мг/сут, в острых случаях — реополиглюкин.

При удалении селезенки достигается значительный лечеб­ный эффект до 5 лет и более.

Эритремия

Эритремия — хронический лейкоз с поражением на уровне клетки — предшественницы миелопоэза с характерным для опухоли неограниченным ростом этой клетки, сохранившей способность дифференцироваться по 4 росткам, преимуще­ственно по красному. На определенных этапах заболевания, а иногда и с самого начала, к разрастанию клеток в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.

Механизм развития

Специфических цитогенетических аномалий при эритремии не найдено.

Количественные дефекты хромосом, структурные аберра­ции имеют клональный характер и не обнаруживаются в лим­фоцитах. У больных, прошедших лечение цитостатиками, они встречаются чаще. По данным авторов, больные с первона­чально обнаруженными нарушениями хромосомного набора не предрасположены к более злокачественному течению забо­левания.

Хотя морфологических, ферментных и цитогенетических признаков поражения лимфатической системы при эритре-293

мии не имеется, функциональное состояние Т-лимфоцитов изменено: обнаружен сниженный ответ на известные митоге-ны и повышение их спонтанной активности.

В эритремической стадии в костном мозге обычно наблю­дается полное нарушение структуры ростков с вытеснением жира.

Помимо этого классического варианта, могут наблюдаться изменения еще 3 типов: увеличение эритроидного и мегака-риоцитарного ростков, увеличение эритроидного и гранулоци-тарного ростков; увеличение преимущественно эритроидного ростка. Запасы железа в костном мозге значительно уменьше­ны. Плацдарм кроветворения часто расширен, жировой кост­ный мозг может выглядеть красным, кроветворным.

Селезенка переполнена кровью, содержит участки инфарк­тов различной давности, агрегаты тромбоцитов и нередко на­чальные, умеренные или значительные признаки миелоидной метаплазии с локализацией в синусах. Фолликулярная струк­тура обычно сохранена.

В печени наряду с полнокровием наблюдаются очаги фи­броза, соединение печеночных балок, иногда миелоидная ме­таплазия с локализацией в синусоидах. В желчном пузыре часто видны очень густая желчь и пигментные камни.

Нередкой находкой являются уратовые камни, пиелоне­фрит, сморщенные почки, значительная патология их сосудов.

В анемической стадии заболевания наблюдается выражен­ное миелоидное преобразование селезенки и печени, а также их увеличение. Костный мозг часто фиброзирован. При этом миелоидная ткань может быть и гиперплазированной, и реду­цированной, сосуды костного мозга резко увеличены в коли­честве и структурно изменены. В паренхиматозных органах выявляются дистрофические и склеротические изменения. Нередки проявления тромботического синдрома или геморра­гического диатеза.

Функциональное состояние продукции эритроцитов, по данным радиологических исследований, резко усилено: уко­рочен период полувыведения радиоактивного железа, введен­ного в вену, усилена его утилизация костным мозгом и уско­рен кругооборот.

Средняя продолжительность жизни тромбоцитов часто укорочена, имеется отрицательная связь между их выжива­емостью и величиной селезенки.

294

Клиника

Заболевание начинается постепенно. Нарастает покрасне­ние кожных покровов, слабость, тяжесть в голове, увеличение селезенки, артериальная гипертония, а у половины больных — мучительный кожный зуд после умывания, мытья, плавания. Иногда первыми проявлениями заболевания становятся некро­зы пальцев, тромбозы более крупных артерий нижних и верх­них конечностей, тромбофлебит, тромботический инсульт, ин­фаркт миокарда или легкого и особенно острые жгучие боли в кончиках пальцев, устраняемые ацетилсалициловой кисло­той на 1—3 дня. У многих больных задолго до установления ди­агноза наблюдались кровотечения после удаления зубов, кож­ный зуд после ванны и «хорошие» показатели красной крови, которым врачи не придавали должного значения.

В I стадии, продолжительность которой составляет 5 лет и более, наблюдается умеренное увеличение циркулирующей крови, селезенка не прощупывается. В крови на этой стадии преобладает умеренное образование эритроцитов. В костном мозге — увеличение всех ростков кроветворения. Сосудистые и висцеральные осложнения в это время возможны, но не часты.

Выделение начальной (I) стадии эритремии условно. По су­ществу, это стадия с малосимптомными проявлениями, более свойственная пожилым больным. Селезенка обычно не про­щупывается, но ее исследование нередко выявляет небольшое увеличение. Тромботические осложнения возможны и в этой стадии заболевания.

IIА стадия процесса — эритремическая — является развер­нутой, для нее нехарактерно миелоидное преобразование селе­зенки. Продолжительность этой стадии составляет 10—15 лет и более. Повышен объем циркулирующей крови, увеличена селезенка, а несколько ранее возможно увеличение печени. Тромбозы артериальных и венозных сосудов, геморрагические осложнения на этой стадии наблюдаются чаще. Анализ крови указывает на «чистую» эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядер-ным сдвигом, увеличением числа базофилов. В костном мозге наблюдается тотальная трехростковая гиперплазия с выра­женным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и оча­говый коллагеновый миелофиброзы.

Ко IIБ стадии также относится эритремический, разверну­тый процесс, но с миелоидной метаплазией селезенки. Увели-295

чение объема крови может быть выражено в большей или меньшей степени, наблюдается увеличение печени и селезенки. В крови в этой стадии отмечается увеличение эритроцитов, тромбоцитов с лейкоцитозом выше 15 ґ 10³ в 1 мкл и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритро-кариоциты. В костном мозге, как и во IIА стадии, может пре­обладать увеличение гранулоцитарного ростка, возможен ре­тикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз.

В клинической картине нередко ведущими оказываются аллергические осложнения и уратовый диатез.

В этой стадии могут наблюдаться истощение больного, обо­стряющиеся тромботические осложнения и кровоточивость.

III стадию эритремии называют анемической. В костном мозге может быть выражен миелофиброз, миелопоэз в одних случаях сохранен, а в других снижен. В увеличенных селезенке и печени наблюдается миелоидное преобразование. Исходом эритремии в этой стадии могут быть острый лейкоз, хрониче­ский миелолейкоз, гипопластическое состояние кроветворения и трудно классифицируемые гематологические изменения.

Артериальная гипертония, возникающая при эритремии в 35—50% случаев, обусловлена повышением периферическо­го сопротивления в ответ на увеличенную вязкость крови, раз­витием уратового диатеза, хронического пиелонефрита, нару­шениями кровообращения в паренхиме почек, тромбозом и склерозом почечных артерий.

Специфичный для эритремии кожный зуд, связанный с мытьем, наблюдается у 50—55% больных. У многих больных он становится главной жалобой, возникает не только от кон­такта с водой, но и спонтанно, сказывается на работоспособ­ности.

Частыми осложнениями развернутой стадии заболевания являются микроциркуляторные расстройства с клиникой эрит-ромелалгии, преходящих нарушений церебрального и коро­нарного кровообращения и геморрагических отеков голеней, а также тромбозы венозных и артериальных сосудов и крово­течения. Уже на этой стадии могут быть нарушения гемостаза, которые выглядят нередко как латентная тромбогенная опас­ность, выявляемая только лабораторно и не имеющая клини­ческих проявлений. Вместе с тем нарушения гемостаза могут быть и более выраженными, вести к локальному внутрисосу-дистому свертыванию по типу микротромбозов или к диссе-296

минированному внутрисосудистому свертыванию — ДВС-синдрому.

Механизм развития тромботических осложнений эритре-мии состоит в увеличении массы циркулирующих эритроци­тов, замедлении тока крови и повышении ее вязкости. Их раз­витию способствуют тромбоцитоз и качественные нарушения тромбоцитов. В плазме крови нередко определяются циркули­рующие агрегаты тромбоцитов, что бывает следствием не толь­ко их количественного увеличения, но и нарушения функцио­нальных свойств тромбоцитов.

Геморрагические осложнения эритремии полностью ликви­дируются у больных, леченных кровопусканиями, когда норма­лизуется показатель гематокрита.

С развитием эритремии нередко наблюдается дефицит же­леза, устраняющий полнокровие. Клинические проявления дефицита железа — слабость, воспаление языка, снижение со­противляемости инфекциям, истончение ногтей — чаще наб­людаются у лиц старшего возраста.

Развитию анемической стадии предшествует определенная динамика клинико-геморрагических данных, в частности увеличение селезенки, постепенное уменьшение полнокро­вия, появление лейкоэритробластической картины перифери­ческой крови. В костном мозге постепенно развивается миело-фиброз, которому могут сопутствовать смена типа, клеточное разрастание, нарастание патологии сосудов костного мозга и неэффективность кроветворения — исход эритремии во вто­ричный миелофиброз.

Существуют и другие формы и варианты течения заболе­вания, при которых с самого начала выявляется увеличение селезенки за счет миелоидного преобразования. Обострения заболевания после лечения цитостатиками протекают пре­имущественно с полнокровием и увеличением селезенки. Это всегда панцитозные формы заболевания с лейкоэритроб-ластической картиной крови, более тяжелые, чем обычная эритремия.

От эритремии они отличаются ранним и выраженным вне-костномозговым распространением, большей трехростковой направленностью роста и ретикулиновым миелофиброзом, а от идиопатического миелофиброза — наличием полнокровия и длительностью миелопролиферации, отсутствием тенденции к быстрому завершению ретикулинового миелофиброза.

297

Вместе с тем анемия, развивающаяся при эритремии, мо­жет иметь различный механизм развития, не всегда связана с прогрессией процесса и во многих случаях с успехом лечится.

Анемия может быть железодефицитной, обусловленной кровотечениями и кровопусканиями; гемодилюционной, свя­занной с увеличением объема циркулирующей плазмы вслед­ствие увеличения селезенки, гемолитической, вызванной повышением функции селезенки. Наконец, анемия при эрит-ремии может быть следствием неэффективного кроветворе­ния. При исходе эритремии в острый лейкоз или в гипоплазию кроветворения наблюдается анемия, свойственная этим про­цессам.

Частота исхода эритремии в острый лейкоз составляет 1% у нелеченных и 11—15% у леченных цитостатиками (хлорбути-ном), чаще развивается острый миелобластный лейкоз и эри-тромиелоз. Предвестниками острого лейкоза, возникающими иногда за 2—3 года до его диагностики, являются неинфек­ционная лихорадка, немотивированные лейкопения, тромбо-или панцитопения, иногда дерматиты.

Постэритремический миелофиброз — результат естествен­ной эволюции заболевания. Он наблюдается у каждого боль­ного эритремией, доживающего до этого периода. Поразитель­но различие его гематологических проявлений и течения — от доброкачественного, с гематологической компенсацией, до злокачественного, с быстрой анемизацией, депрессией грану-ло- и тромбоцитопоэза, иногда с малопроцентной бластемией. В этих случаях, вероятно, следует предполагать опухолевую прогрессию заболевания, до проявлений которой в форме бластного криза могут пройти месяцы и годы.

Диагностика эритремии осложняется тем, что она не яв­ляется единственной причиной эритроцитоза.

Различают следующие виды краснокровия.

1.   Эритремия.

2.   Вторичные абсолютные эритроцитозы (вследствие по­вышенного образования эритропоэтинов).

3.   При генерализованной тканевой гипоксии (гипоксиче-ские, компенсаторные):

1) с артериальной гипоксемией: «высотная» болезнь, хрони­ческие обструктивные заболевания легких, врожденные «синие» пороки сердца, артериовенозные соустья, карбок-сигемоглобинемия (преимущественно вследствие курения табака);

298

2) без артериальной гипоксемии: гемоглобинопатии с повы­шенным сродством к кислороду, дефицит 2, 3-дифосфогли-церата в эритроцитах.

При опухолях: рак почек, гемангиобластома мозжечка, син­дром Гиппеля—Линдау, гепатома, миома матки, опухоли кор­кового и мозгового слоев надпочечников, аденома и киста ги­пофиза, маскулинизирующие опухоли яичников.

При локальной ишемии почек (дисрегуляторные): кисты почек (солитарные и множественные), гидронефроз, отторже­ние почечного трансплантата, стеноз почечных артерий.

4.  Кобальтовые (преимущественно экспериментальные).

5.   Вторичные относительные, гемоконцентрационные
эритроцитозы: стресс-эритроцитоз, синдром Гайсбека, псев-
дополицитемия.

6.  Первичный эритроцитоз.

Эритремию диагностируют по определенным стандарти­зированным критериям. Можно заподозрить эритремию по увеличению показателей красной крови и гематокрита в пе­риферической крови: для мужчин более 5,7 ґ 10⁶ эритроцитов в 1 мкл, НВ более 177 г/л, Ht 52%; для женщин более 5,2 ґ 10⁶ эритроцитов в 1 мкл.

Критерии диагностики эритремии следующие.

1.   Увеличение массы циркулирующих эритроцитов: для мужчин — более 36 мл/кг, для женщин — более 32 мл/кг.

2.   Нормальное насыщение артериальной крови кислоро­дом (более 92%).

3.   Увеличение селезенки.

4.   Лейкоцитоз более 12 ґ 10³ в 1 мкл (при отсутствии ин­фекций и интоксикаций).

5.   Тромбоцитоз более 4 ґ 10⁵ в 1 мкл (при отсутствии кро­вотечений).

6.   Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтро-филов (при отсутствии инфекций и интоксикаций).

7.   Увеличение ненасыщенной витамин В₁₂-связывающей способности сыворотки крови.

Диагноз достоверен при 3 любых положительных признаках.

При полнокровии, увеличении селезенки, лейкоцитозе и тромбоцитозе диагноз эритремии сложностей не предста­вляет, однако даже в этих случаях обязательно исследование подвздошной кости с целью подтверждения диагноза и срав­нительной диагностики с другими миелопролиферативными заболеваниями.

299

Диагностические проблемы возникают в отношении чисто эритроцитемических форм полицитемии без увеличения селе­зенки, которые могут оказаться как эритремией, так и эритро-цитозами: около 30% больных эритремией при диагностике не имеют лейкоцитоза и тромбоцитоза.

Для сравнительной диагностике необходимо радиологиче­ское измерение массы циркулирующих эритроцитов, а иногда и объема циркулирующей плазмы с помощью сывороточного альбумина.

При обнаружении нормальной массы циркулирующих эрит­роцитов и уменьшенного объема плазмы диагностируется от­носительное увеличение эритроцитов.

Относительный эритроцитоз следует предполагать тогда, когда при повышенных показателях красной крови больные имеют обычную окраску кожи и слизистых оболочек.

При увеличении массы циркулирующих эритроцитов про­водится сравнительная диагностика между эритремией и аб­солютными эритроцитозами. У курящих исследование содер­жания карбоксигемоглобина проводят утром, днем и вечером, а также через 5 дней после прекращения курения.

При исключении гипоксических эритроцитозов объектом исследования должны стать почки, а затем другие органы и системы, заболевания которых сопровождаются эритроци-тозом.

Гистологическое исследование подвздошной кости позво­ляет установить врачу правильный диагноз в 90% случаев. Из­редка изменений костного мозга при эритремии нет, и тогда диагноз эритремии врач может поставить лишь при убедитель­ной клинико-гематологической картине.

Для сравнительной диагностики эритремии и эритроцито-зов исследуют эритропоэтины, количество которых при эри-тремии снижено, а при эритроцитозах увеличено.

Следует учитывать морфологические и функциональные характеристики клеток крови. Эритремию подтверждают круп­ные формы тромбоцитов и нарушение их агрегационных свойств; увеличение количества нейтрофилов более 7 ґ 10³ в 1 мкл; повышение содержания в них щелочной фосфатазы; обнаружение высокого содержания на мембране нейтрофилов рецепторов к IgG; повышение содержания лизоцима; увели­чение абсолютного числа базофилов (окраска акриловым си­ним) более 65/мкл; увеличение содержания гнетамина в крови и моче (продукт секреции базофилов).

300

Больные, у которых причины полицитемии выяснить не удалось, должны относиться к группе больных неклассифици-руемой полицитемией. Цитостатическое лечение таким боль­ным не показано.

Лечение

Задача лечения — нормализация количества гемоглобина до 140—150 г/л (85—90 ЕД) и показателя гематокрита (46— 47%), поскольку именно при этом риск сосудистых осложне­ний резко снижается. Кровопускания назначают по 500 мл через день в стационаре и через 2 дня при амбулаторном лече­нии. Вместо кровопусканий лучше проводить эритроцитафе-рез. Количество кровопусканий определяется достижением нормальных показателей красной крови.

У больных пожилого возраста, или имеющих сопутствую­щие заболевания сердечно-сосудистой системы, или плохо переносящих кровопускания, однократно удаляют не более 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют. Для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений накануне и в день процедуры или в течение всего периода кровопусканий, а также 1—2 не­дель после окончания лечения следует назначать дезагрегант-ную терапию — ацетилсалициловую кислоту по 0,5—1 г/сут и курантил по 150—200 мг/сут одновременно. Дополнительно непосредственно перед кровопусканием рекомендуется вве­дение 400 мл реополиглюкина.

При противопоказаниях к применению ацетилсалицило­вой кислоты врач назначает курантил, папаверин или препа­раты никотиновой кислоты. По окончании лечения состояние больных и картину крови контролируют каждые 6—8 недель.

Показанием к назначению цитостатиков служат эритремия с лейкоцитозом, тромбоцитозом и увеличение селезенки, кож­ным зудом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, тя­желым состоянием больного, а также недостаточная эф­фективность предшествующего лечения кровопусканиями, необходимость в их частом повторении, плохая переносимость и осложнение как стабильным тромбоцитозом, так и клиниче­ски проявляющимся дефицитом железа. В последнем случае на фоне лечения цитостатиками проводится заместительная терапия препаратами железа. Пожилой возраст больных (стар­ше 50 лет), невозможность организовать терапию кровопуска­ниями расширяют показания к лечению цитостатиками.

301

Цитостатическая терапия обычно комбинируется с крово­пусканиями, назначаемыми до нормализации гематокрита и количества гемоглобина с самого начала цитостатической терапии.

Гематологический контроль за ходом лечения проводят еженедельно, а к концу лечения — каждые 5 дней.

Поддерживающая терапия цитостатиками не рекомендует­ся из-за малой эффективности и опасности лейкозогенного действия. Предпочтительно своевременное курсовое лечение в полном или сокращенном объеме при склонности к обостре­ниям.

Уратовый диатез является показанием к назначению милу-рита (алло-пуринола) в суточной дозе от 0,3 до 1 г. Препарат уменьшает синтез мочевой кислоты из гипоксантина, содер­жание которого увеличивается вследствие клеточного гипер­катаболизма. При лечении цитостатиками препарат назна­чают профилактически в суточной дозе от 200 до 500 мг и более.

Микроциркуляторные расстройства и, в частности, эритро-мелалгия (приступы внезапных жгучих болей преимуществен­но в конечностях с местным покраснением и отеком кожи), обусловленные преимущественно агрегационным блоком ар­териального кровотока на уровне капилляров и мелких арте­рий, с успехом лечатся ацетилсалициловой кислотой по 0,3—1 г в день. Эффективность одного курантила при эритромелалгии значительно ниже.

Нельзя не отметить появившихся в связи с широким при­менением ацетилсалициловой кислоты желудочно-кишечных кровотечений, в том числе длительных и представляющих реальную опасность. Возможны длительные носовые и десне-вые кровотечения.

Это осложнение лечения вызвано как нераспознанными язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта, свой­ственными эритремии и протекавшими бессимптомно, так и исходной функциональной дефектностью тромбоцитов, усу­губляемой ацетилсалициловой кислотой.

Острые тромбозы сосудов — показание к назначению не только дезагрегантов тромбоцитов, но и гепарина, перелива­ний свежезамороженной плазмы.

При лечении в анемической фазе учитывают механизм развития анемии, тромбоцитопении и других симптомов. При анемии, вызванной дефицитом железа или фолиевой кисло-302

ты, назначается соответствующая заместительная терапия. Лечение гемодилюционной анемии должно быть направлено на уменьшение селезенки с помощью лучевой терапии, ци-тостатиков и преднизолона. Анемию, вызванную недостаточ­ным образованием эритроцитов, предпочтительно лечить андрогенами или анаболическими стероидами. Преднизолон назначают преимущественно при подозрении на аутоиммун­ное происхождение анемии и тромбоцитопении, а также с це­лью уменьшения селезенки. Используют 2 схемы лечения:

1)   назначение высокой дозы преднизолона — 90—120 мг/сут
на 2 недели с последующим переходом на средние и не­
большие дозы при эффекте и отменой препарата при неэф­
фективности;

2)   назначение с самого начала средних суточных доз (20—
30 мг), а затем малых доз (15—10 мг) на 2—3 месяца с обя­
зательной отменой препарата. Во многих случаях наблю­
дается четкий положительный эффект стероидной терапии,
хотя механизм ее действия до конца не ясен.
При исходах в острый лейкоз используют полихимиоте­
рапию с учетом гистохимического варианта, а при исходах
в типичный и атипичный миелолейкоз — миелосан и миело-
бромол, гидроксимочевину, но с малым эффектом. При пост-
эритремическом миелофиброзе, нарастающем лейкоцитозе
и прогрессировании спленомегалии целесообразны короткие
курсы терапии миелобромолом (по 250 мг/сут) или миелоса-
ном (4—2 мг/сут в течение 2—3 недель).

При анемическом и тромбоцитопеническом синдромах применяют глюкокортикостероиды, нередко в сочетании с ци-тостатиками (в небольших дозах) при подозрении на увеличе­ние селезенки. С этой же целью можно применять г-терапию на область селезенки в курсовой дозе 5 Гр, иногда несколько больше, если позволяет число тромбоцитов. Замечено положи­тельное действие небольших доз преднизолона (15—20 мг/сут), назначаемых 2—3 месяца, на размеры селезенки, общие про­явления заболевания и картину крови, но оно ограничивается периодом лечения и ближайшим временем после его отмены.

Хронический эритромиелоз

Хронический эритромиелоз встречается весьма редко, он относится к лейкозам, происходящим из общей клетки — предшественницы миелопоэза, представлен в костном мозге

303

и крови преимущественно эритрокариоцитами. От острого эритромиелоза этот процесс отличается полным или почти полным отсутствием в крови, небольшим процентом в костном мозге эритробластов и миелобластов (в развернутой стадии).

Клинически заболевание проявляется упорной нормо- или гиперхромной макроцитарной анемией. Уровень ретикулоци-тов в крови нормален или незначительно повышен. Вместе с тем в крови наблюдается высокий эритрокариоцитоз; в кост­ном мозге — резкая гиперплазия красного ростка, нередко мегалобластного, хотя нет снижения уровня витамина В₁₂ в сыворотке. Гранулоцитарный росток в костном мозге неред­ко омоложен, встречаются уродливые метамиелоциты, палоч-коядерные клетки с нарушенной сегментацией ядра, микроге­нерации одноядерных мегакариоцитов. Все изменения (анемия без ретикулоцитоза, гиперплазия красного ростка в костном мозге) указывают на неэффективное кроветворение. Однако в отличие от реактивных процессов, при которых картина так называемого неэффективного кроветворения разной природы обусловлена внутрикостномозговым разрушением эритро-кариоцитов, в данном случае речь идет об опухоли красного ростка и определяемом ею нарушении его дифференцировки. Строение эритрокариоцитов может быть нормальным, что за­трудняет диагностику опухолевого процесса.

У больного часто находят увеличение селезенки, которое может быть значительным. В пунктате селезенки обнаружи­вается миелоидное преобразование с большим числом эрит-рокариоцитов.

Цитохимически эритрокариоциты могут давать положи­тельную реакцию на б-нафтилацетатэстеразу, не полностью подавляемую фторидом натрия, положительную в отдельных клетках гранулярную PAS-реакцию и диффузную реакцию на кислую фосфатазу — все это неспецифические признаки, свойственные эритрокариоцитам или гиперплазии красного ростка как опухолевой, так и реактивной природы.

В отличие от острого хронический эритромиелоз может протекать 3—5 лет и более.

В терминальной стадии процесс сопровождается бласто-зом в костном мозге и крови, саркомным ростом в лимфати­ческих узлах, селезенке или других органах.

Как правило, необходимы повторные переливания эритро-цитной массы. Целесообразно применение антисыворотки к эритрокариоцитам.

304

Хронический моноцитарный лейкоз

Под хроническим моноцитарным лейкозом имеется в виду опухолевый процесс с существенным увеличением количества моноцитарных клеток в крови и костном мозге при нормаль­ном или невысоком лейкоцитозе.

У некоторых больных хроническим моноцитарным лейко­зом долго не наблюдается подавления эритроцитарного и тром-боцитарного ростков, возможно появление анемии, которая может несколько лет оставаться единственным признаком бо­лезни.

Поскольку увеличение числа моноцитов и моноцитоидных клеток в периферической крови бывает реактивным, например при туберкулезе, макроглобулинемии Вальденстрема, раке, для диагностики хронического моноцитарного лейкоза иногда тре­буются более или менее длительное наблюдение за картиной крови, исключение иных соматических заболеваний как при­чины реактивного моноцитоза.

Заболевают хроническим моноцитарным лейкозом пожи­лые люди, как правило, старше 50 лет, редкую форму болезни представляет собой хронический моноцитарный лейкоз, раз­вивающийся у детей первого года жизни.

Клиническая картина болезни долго не имеет характерных особенностей. Бессимптомность отличает хронический моно-цитарный лейкоз от реактивного моноцитоза, означающего, как правило, обострение того процесса, которым он обусло­влен (туберкулез, рак).

Анемия, как правило, нормо- или гиперхромная. Увеличе­ние селезенки отмечено приблизительно у половины боль­ных; существенного увеличения печени и лимфатических уз­лов не наблюдается.

Гематологическая картина болезни так же скромна, как и клиническая. Костномозговое кроветворение при этом лей­козе долго почти не нарушается. Соотношение лейкоцитов и эритроцитов близко к нормальному, хотя при исследовании обнаруживается многоклеточное разрастание костного мозга, причем крупные мононуклеары не образуют больших скоп­лений.

В типичных случаях строение моноцитов ничем не примеча­тельно, поэтому годами моноцитоз у таких больных не считают признаком опухолевого процесса. В отдельных случаях моно­циты имеют некоторое своеобразие: круглые, с небольшим вдав-лением ядер грубоватой структуры, почти бесцветную цито-305

плазму со скудной, иногда пылевидной зернистостью. Иногда моноциты имеют причудливо изрезанные контуры. Молодые формы — промоноциты и монобласты — можно обнаружить в основном в терминальной стадии болезни.

В крови больных хроническим моноцитарным лейкозом часто встречаются единичные ядросодержащие клетки крас­ного ряда.

У большинства больных отмечается значительное ускоре­ние СОЭ; в отдельных случаях это может служить одним из наиболее ранних лабораторных признаков болезни.

При моноцитарных лейкозах (остром и хроническом) в сы­воротке и моче больных содержится много лизоцима, иногда в десятки раз больше нормального. Если в норме в сыворотке находят 4—7 мкг/мл лизоцима, то при моноцитарном лей­козе — 40—150 мкг/мл, в моче — 24—420 мкг/мл и более. По этому признаку можно отличить моноцитарные лейкозы от других лейкозов и от лейкемоидных моноцитарных реак­ций, при которых содержание лизоцима в сыворотке и моче если и повышено, то не столь резко.

Диагностика хронического моноцитарного лейкоза осно­вывается на моноцитозе в крови, моноцитозе в костном мозге, полиморфноклеточной гиперплазии костного мозга в трепана-те с диффузным, не образующим пролифератов разрастанием клеток моноцитарного ряда, на выявлении высокого уровня лизоцима в сыворотке и моче больного.

Вариантом хронического моноцитарного лейкоза является хронический миеломоноцитарный лейкоз, при котором в кро­ви и костном мозге наблюдается не только моноцитоз, но и повышенное содержание миелоцитов (если при кариологи-ческом исследовании хромосом находят Ph′-хромосому, то речь идет о варианте хронического миелолейкоза). Морфоло­гически отдельные клетки трудно с определенностью отнести к моноцитам или миелоцитам. В миелограмме нередко в таких случаях можно обнаружить лишь превышающий нормальный процент миелоцитов — 30% и более. Цитохимически в части таких миелоцитов при хроническом миеломоноцитарном лей­козе можно обнаружить признаки как гранулоцитарного, так и моноцитарного ростка. Уровень лизоцима в сыворотке и моче повышен и при этом варианте моноцитарного лейкоза. Клиническая картина хронического миеломоноцитарного лейкоза мало отличается от картины моноцитарного лейкоза,

306

однако чаще наблюдается увеличение селезенки, иногда зна­чительное.

По мере развития патологического процесса признаки по­давления нормальных ростков кроветворения становятся все более выраженными, и еще до терминальной стадии выяв­ляются умеренная тромбоцитопения и анемия. Процесс иногда заканчивается терминальной стадией, как при хроническом миелозе.

Продолжительность жизни больных хроническим моноци-тарным лейкозом превышает 5—10 лет.

Лечение

Хронический моноцитарный лейкоз в доброкачественной стадии долго не требует никакого специального лечения. Боль­ные с анемией нуждаются в повторных переливаниях эритро-цитной массы. При нарастании тромбоцитопении и появлении геморрагического синдрома целесообразно назначить неболь­шие дозы глюкокортикостероидов. В терминальной (злокаче­ственной) стадии процесса показан весь комплекс цитостати-ческой терапии, применяемый для лечения острого лейкоза.

Наряду с формой хронического моноцитарного лейкоза, свойственной лицам старше 50—60 лет, есть хронический мо-ноцитарный лейкоз детей. Как и у взрослых больных хрониче­ским моноцитарным лейкозом, у детей основным проявлением остается постоянный моноцитоз в крови. Такую особенность можно принять за наследственную нейтропению, для которой тоже характерен моноцитоз. Предположение о наследственной нейтропении подкрепляется тем, что и то, и другое заболевание обнаруживают уже в период новорожденности.

В действительности картина крови при хроническом моно-цитарном лейкозе отличается от таковой при наследственной нейтропении: при хроническом моноцитарном лейкозе нейт-рофилы в крови есть всегда, возможен даже небольшой левый сдвиг в формуле, хотя бывает более или менее выраженная нейтропения. При хроническом моноцитарном лейкозе детей часто лейкоцитоз в крови, увеличение печени и селезенки. Данные признаки не характерны для наследственной нейтро-пении.

Впервые обнаруженные изменения зачастую ошибочно на­водят врача на мысль об инфекционном мононуклеозе, осо­бенно если они сочетаются с повышением температуры, ката-307

ральными явлениями в носоглотке, ангиной, которые нередки при данной форме лейкоза у ребенка, прежде всего при выра­женной нейтропении.

Данную ситуацию разрешают наблюдение и повторные ана­лизы крови, вновь повторно выявляющие моноцитоз, в конеч­ном счете диагноз «лейкоз» уточняется с помощью исследо­вания костного мозга. В костном мозге при хроническом моноцитарном лейкозе ребенка, как и у взрослого, имеется по­лиморфная миелоидная гиперплазия, хотя очаги скопления моноцитов могут быть более отчетливыми, чем у взрослого. Содержание клеток моноцитарного ряда в костном мозге по­вышено (достигая десятков процентов), причем наряду с мо­ноцитами есть промоноциты и даже бластные клетки. Иссле­дование костного мозга подтверждает диагноз лейкоза. Этот хронический лейкоз, как и другие, заканчивается терминаль­ной стадией: в крови и костном мозге появляется бластоз, уве­личиваются печень и селезенка, нередко повышается темпера­тура тела, не обусловленная инфекцией.

В отдельных случаях хронический моноцитарный лейкоз ребенка наряду с моноцитозом в крови сопровождается значи­тельным увеличением и уплотнением подчелюстных лимфа­тических узлов, содержащих преимущественно зрелые моно-цитарные элементы.

Длительность заболевания у ребенка с хроническим моно-цитарным лейкозом может превышать 10 лет.

Лечение

В развернутой стадии хронический моноцитарный лейкоз детей не требует применения цитостатических препаратов. Если процесс характеризуется выраженной анемией, нейтро-пенией или значительным увеличением лимфатических узлов, то следует длительное время вести больных на глюкокортико-стероидной терапии, назначая препарат курсами по 15 мг/м² в день в течение месяца с последующим перерывом в 3—4 ме­сяца. При необходимости глюкокортикостероидного лечения целесообразно пользоваться методом пульс-терапии: препарат принимают 3 дня подряд или 3 раза через день одну неделю, су­точная доза составляет при этом 30—40 мг/м²; интервалы меж­ду такими курсами зависят от эффекта и могут быть многоме­сячными. Переливания эритроцитной массы детям нужны при снижении гемоглобина до 55 г/л и ниже.

308

Хронический мегакариоцитарный лейкоз

Хронический мегакариоцитарный лейкоз относится к груп­пе миелопролиферативных опухолей, данную форму лейкоза нередко не отграничивают от похожего на нее сублейкемиче-ского миелоза или описывают под названием «геморрагическая тромбоцитемия», хотя кровотечения — совсем необязательный признак этого лейкоза. Хронический мегакариоцитарный лей­коз сопровождается гипертромбоцитозом в крови, иногда 3— 4 млн в 1 мкл. Лейкоцитоза, сдвига лейкоцитарной формулы влево, эритроцитоза при этой форме миелоза либо нет, либо они выражены слабо. Иными словами, это опухоль преиму­щественно мегакариоцитарного ростка.

В отличие от сублейкемического миелоза, хронического миелолейкоза при данной форме лейкоза полной (трехрост-ковой) миелоидной гиперплазии в костном мозге, как прави­ло, нет, соотношение жира и костномозговых элементов мо­жет быть нормальным при гиперплазии мегакариоцитарного ростка: в поле зрения более 5—6 мегакариоцитов (в норме 1—2). Селезенка при хроническом мегакариоцитарном лейкозе большей частью несколько увеличена; прощупывается у ре­берного края.

Клинически хронический мегакариоцитарный лейкоз мо­жет проявляться нарушениями остановки кровотечений: с од­ной стороны, повышенной наклонностью к тромбозам и в ре­зультате частыми сухими отмираниями концевых фаланг пальцев стоп, с другой — наклонностью к кровоточивости и кровоподтекам. Если повышенная тромбогенная актив­ность легко объяснима при гипертромбоцитозе, то для выясне­ния природы повышенной кровоточивости необходимо иссле­довать все факторы свертывания. Она может быть обусловлена нарушенной агрегацией тромбоцитов, повышенным местным растворением, хроническим ДВС-синдромом с потреблением факторов гемостаза. Хронический мегакариоцитарный лейкоз может клинически проявляться эритромелалгиями, как и эри-тремия, что обусловлено застоями в сосудах, повышенной агрегацией тромбоцитов. Возможны вторичные изменения эндотелия сосудов при этом процессе, в связи с нарушением его «подкормки» тромбоцитами, и развитие эндартериита. Это осложнение может быть обусловлено размножением фибро-бластов под влиянием росткового фактора, вырабатываемого мегакариоцитами.

309

Хронический мегакариоцитарный лейкоз приходится диф­ференцировать с реактивным тромбоцитозом. Гипертромбо-цитоз бывает при сепсисе более 1 млн в 1 мкл. В таком случае диагностике заболевания помогает клиническая и лаборатор­ная картина сепсиса, тяжесть состояния больного. Более слож­но оценивать хронический мегакариоцитарный лейкоз и цир­роз печени с увеличением печени и селезенки. Необходима биопсия печени, где при хроническом мегакариоцитарном лейкозе можно ожидать миелоидной и мегакариоцитарной ин­фильтрации.

Хронический мегакариоцитарный лейкоз требует лечения в случае упорной эритромелалгии и наклонности к тромбозам. При этом назначают дезагреганты, гепарин и небольшие дозы миелосана или миелобромола.

В терминальной стадии лечение такое же, как при хрони­ческом миелозе.

Неидентифицируемые хронические миелоидные лейкозы. На­ряду с классическими формами хронического миелолейкоза и сублейкемического миелоза есть группа хронических мие-лоидных лейкозов, не выделенных в отдельную форму в связи с неоднородностью и малочисленностью, затрудняющей об­наружение специфических особенностей процесса. Клиниче­ски эти хронические миелозы проявляются нередко анемией гемолитической природы или обусловлены парциальной красноклеточной аплазией, иногда анемией и тромбоцитопе-нией. Как правило, у больных прощупывается селезенка, но она бывает небольшой (определяется у реберного края).

Уровень лейкоцитов в крови этой группы больных нор­мальный или даже несколько снижен, редко слегка повышен.

Диагноз лейкоза миелоидной природы в одних случаях удается поставить по результатам исследования, выявляющего резкую полиморфноклеточную миелоидную гиперплазию. Иногда при первых исследованиях миелоидной гиперплазии в костном мозге нет, она обнаруживается лишь спустя не­сколько месяцев.

Лечение форм лейкоза долго складывается из применения неспецифических средств: переливания эритроцитной массы, лечения дополнительных инфекционных осложнений. Цито-статического воздействия может потребовать симптом пар­циальной красноклеточной аплазии. Терминальное бластное обострение лечится как бластный криз хронического миело-лейкоза.

310

Тучноклеточный лейкоз

Тучные клетки встречаются почти повсеместно, как боль­шинство клеток гематогенного происхождения.

Опухоли из тучных клеток бывают редко. Среди них наибо­лее распространена пигментная крапивница — опухолевое тучноклеточное поражение кожи, проявляющееся мелкими розоватыми высыпаниями. Процесс может прогрессировать и захватывать внутренние органы: костный мозг, печень, се­лезенку, лимфатические узлы. При костном поражении имеет место диффузное растворение костной ткани или остеоскле­роз. В первом случае рентгенологически наблюдается расса­сывание костей вплоть до образования больших деструктив­ных зон.

Поражение костного мозга, печени и селезенки позволяет говорить о тучноклеточном лейкозе; его следует отнести к хро­ническим формам, так как он представлен преимущественно зрелыми с малым атипизмом тучными клетками.

Мастоцитозы встречаются и у новорожденных, и у детей, и у взрослых. Заболевание прогрессирует очень медленно; у детей иногда бывает обратное развитие процесса.

Острая форма тучноклеточного лейкоза, будучи также очень редкой, до последнего времени относилась, по-видимому, к промиелоцитарной форме. В отличие от клеток острого про-миелоцитарного лейкоза клетки тучноклеточного острого лей­коза дают отрицательную реакцию на пероксидазу при положи­тельной реакции на хлорацетат-эстеразу. Реакция на кислые сульфатированные гликозаминогликаны (мукополисахариды) у тучных клеток выше, чем у атипичных элементов острого про-миелоцитарного лейкоза, и окраска продукта реакции несколь­ко различается у этих типов клеток.

Макрофагальные лейкозы

В Англии ученые Scott, Robb-Smith еще в 1938 г. описали но­вую форму опухоли, которую они отнесли к ретикулезам, ранее так назывались гемобластозы. Микроскопия пораженных тканей выявляла гиперплазию гистиоцитов разной дифферен-цированности: от нефагирующих (прогистиоцитов) и фагирую-щих эритроциты гистиоцитов до отдельных многоядерных клеток той же природы. Вышеуказанные авторы показали, что в лимфатических узлах и селезенке гистиоциты располагаются преимущественно в синусах и мозговом слое (в селезенке — в красной пульпе), более или менее сохраняя фолликулярную структуру этих органов. Исходя из клеточного состава опухоли

311

и особенностей гистологии, авторы дали этой форме название «гистиоцитарный медуллярный ретикулез» (от слова medulla — «мозговой слой лимфатических узлов и селезенки»). Длитель­ность болезни в случаях, описанных ими, не превышала 8 меся­цев, все больные умерли.

Клиническая картина болезни прежде всего проявляется повышением температуры, как правило, фебрильным, неред­ко ознобом и выраженной потливостью. У многих больных постепенно увеличивается селезенка. Печень в начале болез­ни немного увеличена. В дальнейшем инфильтрация печени, выраженная желтуха могут стать основным признаком.

Увеличение лимфатических узлов непостоянно, большей частью увеличены не периферические, а висцеральные груп­пы. Поражение серозных оболочек сопровождается экссуда­цией (асцит, плеврит, перикардит), в экссудате определяется много атипичных макрофагов. На коже живота, спины, ко­нечностей или других частей тела появляются красноватые крупные (2—3 см в диаметре) папулы (зудящие, иногда болез­ненные). Макрофагальные инфильтраты бывают в подкожной клетчатке. На местах исчезнувших после лечения инфильтра­тов образуются провалы клетчатки.

Воспаление языка, характерное для острого монобластно-го лейкоза, при макрофагальных опухолях обычно не встре­чается, хотя специфическая инфильтрация слизистой оболочки полости рта может быть, появляясь в виде плотных инфильт­ратов под слизистой оболочкой. Поражение костей (весьма редкий признак макрофагальных опухолей) характеризуется диффузной инфильтрацией и появлением крупных очагов деструкции, преимущественно в плоских костях скелета. Костная патология обусловливает поражение турецкого седла со сдавлением гипофиза и развитием несахарного диабета. На поздних стадиях болезни при макрофагальных опухолях могут быть поражения оболочек и вещества мозга, подобные таковым при остром лейкозе.

В крови бывает как нейтрофильный лейкоцитоз, так и глу­бокая лейкопения с палочкоядерным сдвигом; нередко моно-цитоз. Уровень тромбоцитов нормальный или сниженный. Красная кровь в начале процесса обычно существенно не из­менена, затем нарастает анемия, она может быть гипохром-ной, но чаще — нормохромная. СОЭ при типичной форме макрофагальной опухоли нередко нормальная, что говорит

312

против инфекционной природы гипертермии. При макрофа-гальных опухолях возможна эозинофилия, хотя чаще она на­блюдается при реактивных макрофагальных процессах. В от­дельных случаях в костном мозге уже с первых недель болезни можно обнаружить повышенное число не только моноцитар-ных клеток (5—10%) и макрофагов, но и лимфоидных клеток, которые при гистохимическом исследовании оказываются макрофагально-моноцитарными элементами. Строение мак-рофагальных и моноцитарных клеток в мазке костного мозга при описываемых опухолях своеобразно. Во-первых, они до­вольно полиморфны: имеют иногда очень молодое ядро бла-стной структуры, содержащее нуклеолы, они могут быть раз­ных размеров, с широкой голубой или светлой серо-голубой цитоплазмой без зернистости, но иногда с азурофильной зер­нистостью в отдельных клетках при круглой, овальной, часто отростчатой их форме. Ядра могут быть и круглыми, и не­правильной формы в одном и том же мазке. Моноцитарно-макрофагальные элементы в мазках костного мозга могут лежать небольшими группами по нескольку клеток разной зрелости.

Диагностика типичных форм макрофагальных лейкозов при всей запутанности клинической картины оказывается не столь уж сложной, если помнить, что во всех случаях необъяснимого повышения температуры необходимо иметь в виду макрофа-гальную опухоль.

Обнаружение в кожном инфильтрате при цитологическом исследовании почти чистой культуры макрофагально-моноци-тарных элементов, а в гистологической картине — выраженной инфильтрации дермы крупными неправильной формы клетка­ми, с грубым бесструктурным ядром, доказывает опухолевую природу кожного пролиферата. Для макрофагальной опухоли в отличие от гистиоцитоза характерно поражение глубоких слоев дермы.

Гистологическая картина пораженного костного мозга в ти­пичном случае выглядит как полиморфноклеточная гиперпла­зия, лишь при большом увеличении можно найти скопления «ретикулярных» клеток с широкой розовой цитоплазмой. Ги­стологическая картина макрофагальных опухолей в селезенке характеризуется пролиферацией макрофагальных элементов в мозговом веществе и под капсулой органа, обычно при со­хранных фолликулах, хотя при далеко зашедшем процессе фол-313

ликулы могут быть заметно редуцированы. Опухолевые клетки обычно не инфильтруют капсулу селезенки.

В пунктате или в отпечатке удаленной селезенки при макро-фагальных лейкозах, как правило, можно обнаружить преобла­дание клеток с положительной реакцией на б-нафтилэстеразу, подавляемой фторидом натрия, и обилие атипичных описан­ных выше клеток. Макрофагальное преобладание в цитологи­ческом препарате селезенки (при атипизме этих клеток) — один из тестов на макрофагальный опухолевый процесс.

Поражение лимфатического узла гистологически выглядит как разрастание на фоне сохранных фолликулов макрофагаль-ных элементов, образующих местами большие (по нескольку десятков клеток и более) группы, преимущественно в мозго­вом веществе. Сколько-нибудь существенного прорастания капсулы узла обычно не бывает. С момента повышения темпе­ратуры болезнь неуклонно прогрессирует. Она может быть как бурной, так и постепенной (месяцы и годы). Температура ос­тается повышенной и месяцы, и годы. Повышение температу­ры обусловлено влиянием внутренний факторов.

Применение комбинации адриабластина с циклофосфаном, преднизолоном и винкристином (винбластином) настолько из­менило течение болезни, что сейчас невозможно определять прогноз без учета этого лечения, а его эффективность для отда­ленного прогноза покажет будущее. Описаны 3-летние улучше­ния при таком лечении. Вместе с тем длительное время может быть эффективно непрерывное лечение преднизолоном (дозы произвольны) или пульс-терапия преднизолоном по 60 мг/сут 3 раза в неделю в течение 2 недель с последующим 2-недельным перерывом. Клинические и морфологические отличия макро-фагальных опухолей от моноцитарно-монобластных и отсут­ствие их взаимопереходов заставляет полагать, что макрофа-гальные опухоли возникают (или начинают свое опухолевое разрастание) на уровне своих собственных предшественников, имеющих внешний вид лимфоидных клеток.

Существенно реже встречается острый макрофагальный лейкоз.

Клиническая картина определяется одними и теми же приз­наками, описанными выше. Различия заключаются в строение опухолевых клеток: преобладание бластных элементов свиде­тельствует о саркомном росте, а зрелых макрофагов — о зрело-клеточной макрофагальной опухоли. Если описываемые клет-

ки обнаруживаются в костном мозге, то речь идет о соответ­ствующих лейкозах.