Обсессивно-компульсивное расстройство

Обсессии (навязчивые идеи) являются спровоцированными длительно существующей тревогой идеями, образами или влечениями, которые воспринимаются как собственные мысли. Они воспринимаются больным как навязчивые и бессмысленные. Больной стремится сопротивляться возникновению этих переживаний, пытаясь игнорировать, подавлять или нейтрализовать их. Обычно содержание этих представлений связано со следующим:

• Загрязнением или заражением.

• Агрессией.

• Безопасностью или ущербом и неприятностями.

• Сексуальными проблемами.

• Религиозной добропорядочностью.

• Опасениями соматического неблагополучия.

• Чрезмерным стремлением к порядку и точности.

При наличии другого заболевания диагноз обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) требует, чтобы навязчивые представления не были направлены на эту болезнь.

Компульсиями (навязчивые действия, ритуалы) считаются постоянно повторяющиеся, целенаправленные поступки, возникающие как ответ на обсессии и следующие определенным правилам и стереотипам. Внутренний смысл

этих поступков заключается в нейтрализации навязчивых мыслей, но при этом больной вновь воспринимает их как бессмысленные и чрезмерные. К наиболее частым болезненным ритуалам ОТНОСЯТСЯ:

• Уборка.

• Мытье.

• Проверка.

• Чрезмерное наведение порядка.

• Счет.

• Повторение.

• Собирание, коллекционирование.

Дополнительным условием диагноза ОКР является определение тяжести наблюдаемых явлений. Такие симптомы должны тягостно восприниматься больным, наблюдаться достаточно продолжительное время (их проявление должно занимать от нескольких часов до нескольких дней) и существенно влиять на обычное функционирование больного. Больные не всегда охотно делятся своими переживаниями, поэтому врачу в беседе с такими больными следует прибегать к контрольным вопросам типа: "Как часто вы стремитесь перемывать руки? Не хочется ли вам часто пересчитывать одно и то же?" [1].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Согласно данным эпидемиологического исследования Национального института психического здоровья распространенность ОКР, считавшегося раньше достаточно редким заболеванием, составляет 2,5% в общей популяции населения [2]. Приблизительно такая же распространенность была показана и в других эпидемиологических исследованиях (например, данные обследования в Эдмонтоне, Канада, указывают на У/о) [3]. В ходе двуступенчатого исследования подростковой популяции на первом этапе проводился предварительный скрининг более 5000 учеников средней школы с помощью опросника ОКР, а затем 13 опытных клиницистов проводили полуструктурированные индивидуальные интервью. В этом исследовании были получены данные о распространенности ОКР среди подростков, аналогичные данным о взрослом населении (1,9±0,7%) [4]. У более чем половины

больных ОКР заболевание впервые проявляется в возрасте до 21 года (в среднем 19,8±1,9). Обычно начинаясь в детстве, подростковом или юношеском возрасте, заболевание наблюдается на протяжении всей жизни, хотя его выраженность может меняться в определенные периоды [5]. Менее чем у 10% больных заболевание развивается в зрелом возрасте, при этом характер манифестации отличается в некоторых случаях только содержанием болезненных представлений [6].

Rasmussen высказал предположение о трех психологических дисфункциях, лежащих в основе заболевания:

• Неестественное изменение способа оценки риска.

• Патологические сомнения.

• Потребность в подтверждении несомненности, безупречности и совершенства [1].

Межкультуральные исследования свидетельствуют, что ОКР может возникать в различных социальных группах, по существу, лишь незначительно различаясь в содержании болезненных представлений. Например, навязчивости у жителей Саудовской Аравии связаны с их религиозными представлениями об ассоциации между молитвой и телесным омовением, а индусы в большей степени могут быть озабочены внешней чистотой и порядком, что занимает значительное место в их религии и культуре [7].

КОМОРБИДНЫЕ РАССТРОЙСТВА

У значительной части больных ОКР (до 50%) также может наблюдаться сопутствующее депрессивное расстройство. У многих больных наблюдаются отдельные сопутствующие депрессивные симптомы в виде подавленного настроения, чувства безнадежности и неблагополучия, расстройства сна и других витальных признаков. Такое коморбидное депрессивное расстройство развивается раньше, чем традиционная депрессия (в возрасте до 21 года вместе с развитием ОКР). У больных ОКР также с большей частотой, чем в общей популяции населения, наблюдаются такие расстройства, как фобии, пароксизмальные панические расстрой-

ства, злоупотребление алкоголем, В недавнем исследовании Eisen и коллеги (1997) показали, что 7,8% больных ОКР (6 из 77 наблюдаемых больных) соответствуют диагностическим критериям DSM-III-R как для ОКР, так и для шизофрении или шизоаффективного расстройства [8].

Особенно важной представляется наблюдаемая связь с синдромом де ля Туретта. Распространенность тиков среди больных ОКР выше, чем в общей популяции населения. И наоборот, обсессивно-компульсивные признаки являются достаточно типичными для больных синдромом де ля Туретта. Таким образом, существует четкая ассоциация между синдромом де ля Туретта и ОКР. Синдром де ля Туретта носит наследственный характер передачи [9]. Значение наследственных факторов при ОКР изучено недостаточно, однако существует предположение, что это заболевание как минимум частично имеет генетическую природу [10].

В ходе нескольких обширных исследований оценивалась частота встречаемости ОКР у больных с синдромом де ля Туретта [11, 12]. У родственников больных с такой сочетанной патологией также отмечались синдром де ля Туретта (18%) и ОКР (10%). Среди родственников больных, страдавших только синдромом де ля Туретта, у 17% наблюдалось или то же заболевание, или хронические тики, а у 14% — ОКР. Таким образом, частота встречаемости ОКР была одинаковой среди родственников больных только синдромом де ля Туретта и родственников больных синдромом де ля Туретта и коморбидным ОКР. В катамнестических исследованиях было также показано, что у значительной части детей, больных ОКР, с возрастом развивается синдром де ля Туретта [13].

Большое число больных ОКР страдают также различными двигательными расстройствами, и наоборот, различные двигательные расстройства включают в свою структуру признаки ОКР. К таким заболеваниям относятся:

• Хорея Сиденгама.

• Постэнцефалитическая болезнь Паркин-сона.

• Болезнь Гентингтона [14].

Можно говорить также о связи между ОКР и синдромами органического поражения голов-

ного мозга, эпилепсией и заболеваниями, связанными с патологией базальных ганглиев.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОМ РАССТРОЙСТВЕ

Нам до сих пор не известен полный спектр клинических проявлений ОКР. Но в случае существования специфически эффективных лекарственных препаратов можно было бы предполагать, что клиническая симптоматика, редуцированная под воздействием этих препаратов, является одним из вариантов проявления ОКР [15]. Ряд клинических симптомокомплексов может быть отнесен к проявлениям ОКР. Их совместная принадлежность к этому расстройству включает признаки навязчивости, семейный характер наследования, возникновение положительной терапевтической реакции на одни и те же лекарственные препараты [16]. К этому ряду можно отнести следующие состояния:

• Трихотилломант (или выдергивание волос).

• Привычка грызть ногти.

• Навязчивые опасения переполненного мочевого пузыря или кишечника.

• Патологическая ревность.

• Дисморфофобия (т.е. навязчивые идеи об изменении формы частей тела).

• Канцерофобия.

• Страх нанести себе увечье, самоповреждение (например, при уходе за кожей лица) [17-22].

С учетом того, что многие из этих расстройств имеют сходную симптоматику и реагируют на одни и те же лекарства, можно говорить о существовании спектра обсессивно-ком-пульсивных расстройств.

Шизофренические расстройства

У многих больных шизофренией отмечаются обсессивно-компульсивные признаки, однако эта проблема до настоящего времени не полу-

чила достаточной научной разработки. Имеются противоречивые данные об эффективности лечения больных шизофренией с обсессивно-компульсивной симптоматикой при дополнительном к антипсихотикам назначении лекарственных средств, применяемых при ОКР. Известно сообщение об эффективности дополнительного назначения кломипрамина при лечении у таких больных поведенческих стереотипии, которые напоминают ритуалы при ОКР [23-25].

Личностные расстройства

Данные одного исследования эффективности медикаментозной терапии у 17 больных ОКР показали, что у 9 из 10 больных после успешного лечения не отмечались характерологические изменения, тогда как у 5 из 7 больных, не проявивших положительной терапевтической реакции, по-прежнему диагностировались личностные расстройства. Эти результаты могут свидетельствовать, что в некоторых случаях патохарактерологическая симптоматика является вторичной по отношению к ОКР [26].

Тревожное расстройство

В некоторых случаях навязчивые состояния могут выглядеть как проявления специфических фобий или агорафобии и, наоборот, тревога, вызванная основными проявлениями ОКР, может восприниматься как пароксизмальное паническое расстройство. Хотя, возможно, здесь имеет место истинная коморбидность двух заболеваний, а не только неправильное терминологическое толкование клинического явления. ОКР и паническое расстройство являются биологически различными заболеваниями. Например, панические приступы могут провоцироваться вдыханием углекислого газа, введением молочной кислоты, назначением йохимби-на, психостимуляторов, изопротеренола и mCPP. Ни одно из этих веществ, за исключением тСРР, не может вызвать навязчивостей. К тому же ОКР поддается лечению в основном кломипрамином или SSRI, а больные, страдающие паническим расстройством, положительно реагируют на широкий спектр антидепрессантов (например, ТЦА, SSRI, ИМАО и др.).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯТЫ ОБСЕССИВНО-ФОБИЧЕСКОГО РАССТРОЙСТВА

Генетические факторы

Научные данные свидетельствуют, что ОКР имеет тенденцию к наследственному распространению. В ходе исследования Национального института психического здоровья было продемонстрировано, что у детей (70 человек основной группы), страдающих ОКР, 25% отцов и 9% матерей страдают тем же заболеванием [4]. Во время одного исследования близнецовых пар было обнаружено, что каждые две из трех монозиготных близнецовых пар кон-кордантны по признаку ОКР [27]. Выше уже отмечалась генетическая связь между ОКР и синдромом де ля Туретта [28-30]. Считается, что синдром де ля туретта наследуется по аутосом-но-доминантному типу, хотя до сих пор не локализовано место в хромосомах, ответственное за это заболевание (к настоящему времени около 50% аутосомного генома проверено на обнаружение данного локуса) [31].

Психоорганические заболевания

Как уже указывалось, при некоторых неврологических заболеваниях, связанных с нарушением функций базальных ганглиев, могут также проявляться признаки ОКР [32]. К таким расстройствам относятся:

• Хорея Сиденгама.

• Постэнцефалитическая болезнь Паркинсона.

• Болезнь Гентингтона.

• Хореоакантоцитоз.

Исследования с применением методов получения изображения головного мозга

Число больных ОКР, исследованных с помощью методов получения функционального (ПЭТ и СПЭКТ) или структурного (МРТ и КТ) изображения мозга, еще не так уж велико. Однако уже можно высказать предположение о локализа-

ции нарушений при этих состояниях в области головки хвостатого ядра, globus pallidus или орбитально-фронтальной зоны. Это соответствует представлениям о расстройствах, связанных с корково-подкорковыми нарушениями и поражением базальных ганглиев [33, 34].

Нейротрсшсмиттеры

Существуют два очевидных доказательства значения системы серотонина при развитии ОКР. Речь идет о существенном представительстве серотонинергических проводящих путей в соединении фронтальной коры и базальных ганглиев, а также о том, что большинство препаратов, оказывающих терапевтический эффект при ОКР, являются веществами с мощным серо-тонинергическим действием (например, кло-мипрамин, SSRI).

Животные модели

К моделям ОКР у животных можно отнести:

• Облизывание гранулемы. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что применение кломипрамина или флуоксетина, но не дезипрамина, оказывает положительный эффект у собак, которые постоянно вылизывают и выгрызают себе передние лапы [35].

• Аналогичное положительное действие кломипрамина отмечено при постоянном стремлении попугаев выдергивать перья или у обезьян, выщипывающих шерсть [36, 37].

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОГО РАССТРОЙСТВА

Большинство антидепрессантов блокирует процесс обратного захвата серотонина (5-НТ) и/или норадреналина (NE). К высопотенцированным или высокоизбирательным блокаторам 5-НТ относятся кломипрамин, флуоксетин, сертра-лин, пароксетин и флувоксамин. Кломипрамин является наиболее изученным средством при лечении ОКР, однако его активный метаболит -

дезметикломипрамин также подавляет обратный захват норадреналина. Поэтому, кломипрамин можно считать высокопотенцированным ингибитором реаптейка серотонина, но не исключительно серотонинспецифическим препаратом. В противоположность этому свойство блокировать захват норадреналина у флуоксетина, сертралина, пароксетина и флувоксами-на незначительно, что делает их и высокопотенцированными, и высокоспецифичными в отношении серотонина препаратами.

Тот факт, что кломипрамин оказывает положительный терапевтический эффект при ОКР, а другие стандартные трициклические антидепрессанты и И МАО нет, свидетельствует, что необходимым свойством лекарства для купирования ОКР является способность подавлять захват серотонина. Это противоречит предположению Marks и др. о том, что у большинства больных ОКР имеется депрессивная симптоматика и назначение антидепрессантов купирует эти признаки, вторично вызывая улучшение ОКР [38]. С учетом этих разногласий очень важным представляется доказательство особой при ОКР эффективности препаратов, блокирующих обратный захват серотонина, и лучше всего это подтверждается исследованиями с плаце-бо контролем. Сравнение терапевтического действия этих препаратов и традиционных антидепрессантов позволяет ответить на другой вопрос, связанный с их специфичностью. Иными словами, если ингибиторы захвата серотонина окажутся более эффективными, то это позволит подтвердить представления о биологической природе ОКР и говорить о механизме действия этих "антиобсессивных" веществ.

Мета-анализ исследований

применения ингибиторов

захвата серотонина

при обсессивно-компульсивном

расстройстве

Данный мета-анализ должен ответить на вопрос: действительно ли высокопотенцированные блокаторы захвата серотонина обладают особой терапевтической эффективностью при ОКР. Далее, если бы мы оценивали только преиму-

щества ингибиторов захвата серотонина по отношению к стандартным антидепрессантам, то у нас не было бы оснований утверждать, что эти препараты более эффективны, чем плацебо. Поэтому мы также проводили мета-анализ тех исследований, которые сравнивали результаты применения отдельных ингибиторов захвата серотонина (кломипрамина, флувоксамина), а также в целом всей группы этих препаратов с результатами применения плацебо. Существует целый ряд опубликованных исследовании с использованием методов двойного слепого контроля и рандомизированного назначения, сравнивающих высокопотенцированные ингибиторы захвата серотонина с плацебо или стандартными антидепрессантами. Группу сравнения составили:

• Плацебо.

• Дезипрамин.

• Имипрамин.

• Нортриптилин.

• Доксепин.

• Амитриптилин.

• Клоргилин [39-59].

В идеале способы оценки, применяемые в нашем анализе, должны быть определены заранее, чтобы в дальнейшем не возникали противоречия. Однако во всех исследованиях для оценки терапевтической эффективности использовались различные способы. Поэтому перед нами стояла задача выбора способа оценки в качестве критерия включения в мета-анализ. Наилучшим выбором в этой ситуации были бы специально разработанные шкалы количественной оценки обсессивно-компульсивных признаков. Мы сначала выбрали и ранжировали в определенном порядке имеющиеся шкалы, начиная со Шкалы оценки обсессивно-компульсивных признаков Yale-Brown (Yale-Brown Obsessive-Compulsive Rating Scale — YBOCS). В целях выбора наиболее показательного инструмента эти шкалы в таком же порядке были соотнесены с каждой из экспериментальных работ. В тех случаях, когда в исследовании применялось несколько шкал, мы проводили отдельный анализ для каждой шкалы, чтобы удостовериться, что исследователи выбирали шка-

лы, в наилучшей степени демонстрирующие различия при сопоставлении двух лекарств и лекарства с плацебо. Все эти результаты затем оценивались с помощью специально разработанной для мета-анализа и перекрестных исследований компьютерной программы [60].

Эффективность ингибиторов реаптейка серотонина в сравнении с плацебо

Мета-анализ всех исследований по сравнению кломипрамина или SSRI с плацебо при лечении ОКР показал, что во всех исследованиях результаты применения активного лекарственного вещества были выше. Затем отдельно для кломипрамина и флувоксамина мы выразили полученный эффект количественно и определили статистическую значимость. Полученные данные свидетельствуют о высокой статистической значимости достигнутого терапевтического эффекта для обоих препаратов (табл. 13.8 и 13-9). Аналогичные результаты были получены в ряде работ по оценке эффективности сер-тралина, флуоксетина и пароксетина [61-68].

Эффективность ингибиторов реаптейка серотонина в сравнении со стандартными антидепрессантами

Интересными также оказались результаты сравнения эффективности кломипрамина с другими несеротонинергическими стандартными антидепрессантами. Мета-анализ показал, что результаты всех исследований отличались гомогенностью, а величина эффекта была практически одинакова (от 0,70 до 0,79) (табл. 13.10). В заключение необходимо отметить, что независимо от того, выберем мы кло-мипрамин или SSRI, выбранный препарат будет более эффективным, чем стандартный антидепрессант. Обычно первичный выбор препарата определяется после пробных назначений как минимум трех различных ингибиторов реаптейка серотонина, одним из которых должен быть кломипрамин. Величина достигнутого эффекта не абсолютна, а является относительной величиной сравнения с другим лекарственным веществом. По нашему мнению, значительная величина эффекта, полученная

594 -

Таблица 13.8.

Эффективность кломипрамина в сравнении в плацебо при лечении ОКР

Число исследований

Величина эффекта

Отклонение

Значение р

1-я оценка 2-я оценка

9 9

1,26 1,17

0,007 0,007

14,8 14,3

ю-⁴⁹ю-⁴⁶

Таблица 13.9.

Эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в сравнении в плацебо при лечении ОКР

Лекарственный препарат

Число исследований

Величина эффекта

Отклонение

Значение р

флуоксетин

0,43

0,1

4,43

0,000005

флувоксамин

0,58

0,1

5,2

ю-⁷

Пароксетин

0,52

0,1

3,9

0,00005

Сертралин

0,52

0,1

5,8

ю-⁹

Таблица 13.10.

Эффективность кломипрамина в сравнении со стандартными (не SSRI) антидепрессантами при лечении ОКР

Число исследований

Величина эффекта

Отклонение

Значение р

1-я оценка 2-я оценка

10 10

0,79 0,70

0,01 0,009

7,6 7,2

ю-¹⁴ю-^1г

в ходе ранних исследований, частично связана с тем, что большинство больных, включенных в исследования, не получали раньше медикаментозного лечения или у них никогда не отмечались явления терапевтической резистентности (наверное потому, что в то время не существовало возможностей проведения альтернативного лечения). В силу того, что ранние испытания были успешными, в последующие испытания более охотно будут вербоваться именно больные с терапевтически резистентными состояниями. Поскольку SSRI являются наиболее безопасными антидепрессантами, то относительно высокий риск возможного возникновения осложнений при применении кломипрамина должен быть оправдан подтверждением его вероятной большей эффективности. Известны данные трех исследований (табл. 13-11), в которых показано, что флуоксетин был равен по эффективности кломипрамину. В ходе двух исследований также было продемонстрировано,

что флувоксамин по своей эффективности не уступал кломипрамину, а по данным еще одной работы сертралин был эффективнее кломипрамина, возможно, в связи со значительным числом больных, которые преждевременно прекращали прием кломипрамина из-за непереносимости возникающих побочных явлении.

Таким образом, можно говорить, что все высокопотенцированные SSRI одинаково эффективны при лечении ОКР (хотя для окончательного вывода требуется несколько больший объем информации), и поэтому из соображений безопасности и простоты их применения мы рекомендуем начинать лечение ОКР именно с них. Не менее интересным нам представляется использование SSRI в лечении дисмор-фофобических расстройств, которые, вероятно, являются одной из форм ОКР. Судя по публикациям, этот подход получил широкое распространение в настоящее время. Определенный интерес также вызывают клинические сооб-

- 595

Таблица 13.11.

Эффективность селективных ингибиторов реаптейка серотонина в сравнении с кломипрамином при лечении ОКР

Лекарственный препарат

Число исследований

Величина эффекта

Значение р

Флуоксетин флувоксамин Сертралин

2 3

-0,27 0,10 0,32

1,3 0,6 2,0

НЗ

нз

0,04

щения о положительном опыте применения SSRI препаратов в лечении патологической склонности к азартным играм, компульсивного сексуального поведения, клептомании и патологического стремления к бессмысленным покупкам.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Монотерапия при ОКР позволяет редуцировать имеющуюся симптоматику почти на 67%, но при этом обычно не происходит полного выздоровления. В связи с этим вполне уместна постановка вопроса о качественных возможностях дополнительных способов терапии (медикаментозной или психотерапии).

Дополнительные способы медикаментозного лечения

По данным клинических сообщений, дополнительное к серотонинергическим препаратам назначение лития позволяло достичь более качественных терапевтических результатов. В ряде контролированных испытаний проводилось сравнение эффективности дополнительного к кломипрамину назначения лития, а в одном исследовании сопоставлялись результаты дополнительного назначения лития или плацебо к флувоксамину [69]. К сожалению, ни в одной из работ не были подтверждены сообщения о возможном положительном терапевтическом эффекте дополнительного назначения лития. Данные другого исследования указывают на положительный эффект дополнительного назначения тразодона у трех из девяти наблюдаемых больных ОКР, резистентных к комбини-

рованному лечению кломипрамином и литием. После отмены тразодона у этих больных возникло обострение, которое удалось купировать возобновлением приема препарата [70]. В одном из последних исследований с использованием двойного слепого метода сравнивалась эффективность применения тразодона и плацебо у 21 больного ОКР. Согласно полученным результатам, тразодон не обладал преимуществом по сравнению с плацебо [71].

В одном открытом испытании у 6 из 7 больных, принимающих серотонинергические антидепрессанты, отмечался положительный эффект при дополнительном назначении фен-флурамина [72]. В другой работе проводилась терапия пимозидом и флувоксамтом больных с клиническими проявлениями синдрома де ля Ту-ретта и ОКР. Авторы рассуждают о специфичности каждого из расстройств в связи с тем, что они наблюдали положительное действие флу-воксамина на проявления ОКР, а пимозида — на признаки синдрома де ля Туретта [73]. В ходе еще одного открытого исследования больных с синдромом де ля Туретта, осложненным симптомами ОКР, дополнительное назначение флу-оксетина было связано с редуцированием симптомов ОКР у 81% больных [74].

Данные небольшого исследования показали, что при лечении больных с ОКР буспирон был равен по эффективности кломипрамину [75]. Предварительные результаты также указывают, что буспирон может быть эффективным препаратом при дополнительном его назначении с серотонинергическими антидепрессантами.

Во время открытого клинического испытания девяти больным с клиническими проявлениями ОКР с сопутствующими тиками или признаками шизотипального личностного рас-

стройства к основному лечению флувоксами-ном (с или без лития) с успехом дополнительно назначались антипсихотические препараты. В параллельной контрольной группе больных с ОКР, но без сопутствующих тиков и признаков личностного расстройства, дополнительное назначение антипсихотических средств не оказывало положительного терапевтического эффекта [76]. Имеются также некоторые указания на эффективность клоназепама (в качестве дополнительного средства или в виде монотерапии) и ИМАО при лечении терапевтически ре-зистентных больных ОКР [77].

Дополнительные способы немедикаментозного лечения

Одновременно с введением в клиническую практику кломипрамина в 1966 г. было опубликовано сообщение Меуег о положительном опыте применения поведенческой терапии при лечении ОКР [78]. В последующие годы параллельно с описанием антиобсессивных свойств серотонинергических препаратов был накоплен значительный опыт эффективного применения при ОКР различных модификаций поведенческой терапии, в особенности продолжительных сеансов (20 ч и более) экспозиции больного в реальных ситуациях с овладением приемов произвольного предотвращения реакций в виде усиления навязчивостей [79]. Достигаемый при использовании психотерапии эффект, в отличие от случаев частого обострения ОКР после отмены медикаментозного лечения, сохранялся в течение многих месяцев или даже лет [80,81]. Определенные преимущества, в том числе и экономические, можно усмотреть в самостоятельном овладении больным (после непродолжительного начального периода занятий с психотерапевтом) способами поведенческой терапии [82]. Компульсивные признаки, как правило, лучше поддаются психотерапевтическому воздействию, чем обсессивные.

Таким образом, комбинированное со-четанное назначение различных способов лечения является наилучшим терапевтическим подходом для большинства больных ОКР.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОМ РАССТРОЙСТВЕ

Существуют вполне четкие клинические свидетельства того, что при отмене серотонинергических препаратов у большинства больных формируется клиническая картина обострения ОКР. Например, в одном из исследований с использованием рандомизированного назначения препаратов у 16 из 18 наблюдаемых больных на 7-й неделе после замены кломипрамина на плацебо возникли явления обострения [83]. В другом исследовании после двух месяцев поддерживающего лечения кломипрамином признаки обострения возникли только у двух из девяти больных, в то время как обострение проявилось у восьми из девяти больных после замены кломипрамина на дези-прамин [84].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К настоящему времени не осталось никаких сомнений в том, что препараты — ингибиторы обратного захвата серотонина являются более эффективными терапевтическими средствами, чем плацебо. Во всех работах также было показано, что эти препараты более эффективны, чем стандартные антидепрессанты. Но в большинстве из этих работ размер выборки был незначителен и поэтому результаты не выглядели столь впечатляющими. Однако постоянство полученных данных в этих работах и обеспечило статистическую значимость результатов мета-анализа исследований по терапевтическому применению кломипрамина.

Очень важно отметить, что подобный вывод является весьма нетипичным для фармакологии. Мета-анализ исследований сравнивающих эффективность применения различных стандартных антидепрессантов при лечении депрессивного расстройства показывает, что все они обладают равной эффективностью (см. также гл. 7) [85]. Точно так же мета-анализ сравнительных исследований антипсихотических

средств при лечении психотических расстройств демонстрирует их одинаковую терапевтическую эффективность (см. также гл. 5) [86]. Очень редко можно выделить подгруппу препаратов, которая была бы более эффективна, чем другие подгруппы лекарственных веществ в этом классе. Именно поэтому заслуживает внимания тот факт, что некоторые антидепрессанты более эффективны при лечении ОКР, чем другие. Дополнительно необходимо отметить, что степень превосходства серотони-нергических антидепрессантов над стандартными антидепрессантами во всех проведенных исследованиях была одинакова.

Вопрос о возможно большей избирательности терапевтического действия кломипрами-на по сравнению с SSRI остается открытым из-за методической недостаточности соответствующих исследований. В имеющихся сообщениях не указывается на какое-либо различие в эффективности между этими лекарственными средствами [87]. Поскольку кломипрамин не является чисто серотонинергическим препаратом (так как его активный метаболит ингибирует обратный захват норадреналина), то механизм его антиобсессивного действия остается неясным. Исследования, которые были бы разработаны для изучения этого вопроса, могли бы пролить свет и на особенности биохимических нарушений или возможное отклонение во взаимодействии различных нейротрансмиттерных систем.

Два других наблюдения позволяют дифференцировать антиобсессивное действие серото-нинергических препаратов от их антидепрессивного действия, а также ответить на вопросы, поднятые доктором Marks. Первое связано с различной скоростью наступления улучшения состояния больных при депрессии и при ОКР. В целом улучшение при медикаментозной терапии депрессивного состояния наступает более быстро с наибольшей скоростью в течение первых нескольких недель, а наименьшая интенсивность приращения эффекта приходится на период 4-6 недель лечения, так как к этому времени большинство больных выздоравливают. Скорость наступления улучшения состояния при обсессивно-компульсивном расстройстве на фоне терапии серотонинергическими препарата-

ми намного меньше (время наступления улучшения приблизительно в два раза дольше). Подобное различие предполагает разный механизм действия препаратов при этих состояниях.

Второе наблюдение касается механизма действия и основано на оценке выделенных подгрупп этого класса препаратов. В совместном исследовании фирмы Qba-Geigy динамика улучшения состояния у больных с признаками ОКР без сопутствующей депрессии сравнивалась с аналогичными показателями у больных ОКР с сопутствующей депрессией. В обеих группах динамика антиобсессивного действия этих препаратов была одинакова. В этом анализе сопутствующая депрессия рассматривалась как прерывистая переменная (присутствующая или отсутствующая). Альтернативным способом является соотнесение степени выраженности сопутствующей депрессии со степенью улучшения симптомов ОКР. После проведения этого сопоставления не было обнаружено никаких корреляций. Возвращаясь к гипотезе доктора Marks, необходимо отметить, что если бы улучшение проявлений ОКР наступало вторично как результат антидепрессивного действия серотони-нергических препаратов, то это проявлялось бы в высокой корреляции между улучшением об-сессивной симптоматики и признаками сопутствующей депрессии.

Результаты нашего анализа свидетельствуют, что препараты-ингибиторы обратного захвата серотонина являются более эффективными в лечении ОКР по сравнению с плацебо и другими стандартными антидепрессантами, тогда как при лечении депрессии они не отличаются по эффективности от стандартных антидепрессантов. В нашем обзоре мы смогли диффе-ренцированно рассматривать антиобсессивные и антидепрессивные свойства этих препаратов.

В Приложениях I и J обобщаются диагностические критерии для ОКР, а на рис. 13-3 приведены наши рекомендации по выбору лечения. Сочетавшее использование медикаментозного лечения и психотерапии, по всей видимости, является наиболее многообещающим для улучшения клинического состояния большинства больных. Наконец, в наиболее тяжелых случаях (тяжелая и устойчи-

5. Rasmussen SA. Obsessive-compulsive disorder in dermatologic practice. J Am Acad Dermatol 1985; 13:965-967.

6. Goodwin DW, Guze SB, Robins E. Follow-up studies in obsessional neurosis. Arch Gen Psychiatry 1969; 20: 182-187.

7. Mahgoub OM, Abdel-Hafeiz HB. Pattern of obsessive-compulsive disorder in eastern Saudi Arabia. Br J Psychiatry 1991; 158: 840-842.

8. Eisen JL, Beer DA, Pato MT, et al. Obsessive compulsive disorder in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 1997; 154:271-273.

9. Comings DE, Comings BG. Hereditary agoraphobia and obsessive-compulsive behavior in relatives of patients with Giles de la Tourette's syndrome. Br J Psychiatry 1987; 15:195-199.

10. Pauls DL, Leckman JR The inheritance of Gilles de la Tourette's syndrome and associated behaviors: evidence for autosomal dominant transmission. N Engl J Med 1986; 315:993-997.

11. Pauls DL, Raymond CL, Stevenson JM, Leckman JF. A family study of Gilles de la Touret te Syndrome. Am J Hum Genet 1991; 48: 154-156.

12. Shapiro AK, Shapiro E. Evaluation of the reported association of obsessive compulsive symptoms or disorders with Tourette's disorder. Compr Psychiatry 1992; 23 (3): 152-165.

13. Rapoport JL, Swedo SE, Guze BH, et al. Childhood obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl4):ll-l6.

14. Cummings JL, Cunningham K. Obsessive-compulsive disorder in Huntington's disease. Biol Psychiatry 1992; 31: 263-270.

15. Fallen BA, Liebowitz MR, Hollander E, et al. The pharmacotherapy of moral or religious scrupulosity. J Clin Psychiatry 1990; 51: 517-521.

16. Ratnasuriya RH, Marks IM, Forshaw DM, Hymas NFS. Obsessive slowness revisited. Br J Psychiatry 1991; 159: 273-274.

17. Stein DJ, Hollander E. Dermatology and conditions related to obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 237-242.

18. Fishbain DA, Goldberg M. Fluoxetine for obsessive fear of loss of control of malodorous flatulence. Psychosomatics 1991; 32 (1): 105-107.

19. Epstein S, Jenike MA. Disabling urinary obsessions: an uncommon variant of obsessive-compulsive disorder. Psychosomatics 1990; 31 (4); 450-452.

20. Jenike MA, Vitagliano HL, Rabinowitz J, Goff DC, Baer L Bowel obsessions responsive to tricyclic antidepressants in four patients. Am J Psychiatry 1987; 144(10): 1347-1348.

21. Lane RD. Successful fluoxetine treatment of pathologic jealousy. J Clin Psychiatry 1990; 51 (8): 345-346.

22. Viswanathan R, Paradis C. Treatment of cancer phobia with fluoxetine [Letter]. Am J Psychiatry 1991; 148 (8): 1090.

23. Pulman J, Yassa R, Ananth J. Clomipramine treatment of repetitive behavior. Can J Psychiatry 1984; 29: 254-255.

24. Zohar J, Kaplan Z, Benjamin J. Clomipramine treatment of obsessive compulsive symptomatology in schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1993; 54: 385-388.

25. Berman I, Sapur BL, Chang HHS, et al. Treatment of obsessive-compulsive symptoms in schizophrenic patients with Clomipramine. J Clin Psy-chopharmacology 1995; 15: 206-210.

26. Ricciardi JN, Baer L, Jenike MA, Fischer SC, Sholtz D, Buttolph ML. Changes in DSM-111-R Axis II diagnoses following treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1992; 149:829-831.

27. Lenane M, Swedo SE, Rapoport JL. Rates of obsessive compulsive disorder for first-degree relatives of patients with trichotillomania. J Child Psychol Psychiatry 1992; 33:925-933.

28. Frankel M, Cummings JL, Robertson MM, Trim-ble MR, Hill MA, Benson DE Obsessions and compulsions in Gilles de la Tourette's syndrome. Neurology 1986; 36: 378-382.

29. Grad LR, Pelcovitz D, Olson M, Matthews M, Grad GJ. Obsessive-compulsive symptomatology in children with Tourette's Syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987; 26 (1): 69-73.

30. Robertson MM. The Gilles de la Tourette syndrome and obsessional disorder. Int Clin Psy-chopharmacol 1991; 6 (Suppl 3): 69-84.

31. Pakstis AJ, Heutink P, Pauls DL, et al. Progress in the search for genetic linkage with Tourette syndrome: an exclusion map covering more than 50% of the autosomal genome. Am J Hum Genet 1991; 48: 281-294.

32. George MS, Melvin JA, Kellner CH. Obsessive-compulsive symptoms in neurologic disease: a review. Behav Neurology 1992; 5: 3-10.

33. Baxter LR Jr, Schwartz JM, Guze BH, et al. PET imaging in obsessive-compulsive disorder with

and without depression. J Clin Psychiatry 1990; 51(Suppl4);6l-69.

34. Rapoport JL Recent advances in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology 1991; 5 (1): 1-Ю.

35. Rapoport JL, Ryland DH, Kriete M. Drug treatment of canine acral lick. An animal model of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1992; 49 (7): 517-521.

36. Roskopf WJ, Woerpel RW, Reed-Blake S, Lane R. Feather picking in psittacine birds. In: Proceedings of the Association of Avian Veterinarians. Miami, FL, June 16-22, 1986.

37. Levine BS. Psychogenic feather-picking. Avian/ Exotic Pract 1984; 1: 23-25.

38. Marks IM, Stern RS, Mawson D, Cobb J, McDonald R. Clomipramine and exposure for obsessive-compulsive rituals: I. Br J Psychiatry 1980; 136:1-25.

39. Thoren P, Asberg M, Cronholm B, et al. Clomipramine treatment of obsessive-compulsive disorder 1. A controlled clinical trial. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 1281-1285.

40. Bick PA, Hackett E, Chouinard G. Multicenter placebo controlled study of sertraline in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 23-28.

41. Flament MF, Rapoport JL, Berg CJ, et al. Clomipramine treatment of childhood obsessive compulsive disorder: a double-blind controlled study. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:977-983.

42. Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA, Delgado PL, Heninger GR, Charney DS. Efficacy of fluvoxa-mine in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 36-44.

43- Karabanow 0. Double-blind controlled study in phobias and obsessions. J Int Med Res 1977; 5 (Suppl 5): 42-48.

44. Marks IM, Stern RS, Mawson D, Cobb J, McDonald R. Clomipramine and exposure for obsessive-compulsive rituals: I. Br J Psychiatry 1980; 136:1-25.

45. Marks IM, Lelliott P, Basoglu M, et al. Clomipramine, self-exposure and therapist-aided exposure for obsessive-compulsive rituals. I. Br J Psychiatry 1988; 152: 522-534,

46. Montgomery SA. Clomipramine in obsessional neurosis: a placebo controlled trial. Pharm Med 1980; 1:189-192.

47. Perse TL, Greist JH, Jefferson JW, Rosenfeld R, Dur R. Fluvoxamine treatment of obsessive-compul-

sive disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: 1543-1548.

48. Giba-Geigy Multi-Center Drug Trial Data, Protocol 59.

49. Ciba-Geigy Multi-Center Drug Trial Data, Protocol 61.

50. Goodman WK, Price LH, Delgado PL, et al. Specificity of serotonin reuptake inhibitors in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 577-585.

51. Leonard HL, Swedo SE, Rapoport JL, et al. Treatment of obsessive-compulsive disorder with clo-mipramine and desipramine in children and adolescents. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 1088-1092.

52. Swedo SE, Leonard HL, Rapoport JL, Lenane MC, Goldberger EL, Cheslow DL A double-blind comparison of Clomipramine and desipramine in the treatment of trichotillomania (hair pulling). N Engl J Med 1989; 321(8): 497-501.

53- Zohar J, Mueller EA, Insel TR, et al. Serotonergic responsivity in obsessive-compulsive disorder. Comparison of patients and healthy controls. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 946-951.

54. Lei. Crossover therapy. Chin J Neurology Psychiatry 1986; 19 (5): 275-278.

55. Mavissakalian M, Michelson L. Tricyclic antide-pressants in obsessive-compulsive disorder. Anti-obsessional or anti-depressant agents. J Nerv Ment Dis 1983; 171 (5): 301-306.

56. Volavka J, Neziroglu F, Yaryura-Tobias JA. Clomipramine and imipramine in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 1985; 14; 83-91.

57. Cui. Double-blind trial of Clomipramine vs dox-epine. Chin J Neurology Psychiatry 1986; 19 (5); 279-281.

58. Ananth J, Pecknold JC, Van Den Steen N, Engels-mann F. Double-blind comparative study of clo-mipramine and amitriptyiine in obsessive neurosis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1981; 5: 257-262.

59. Insel TR, Murphy DL, Cohen RM, Alterman I, Kitts C, Linnoila M. Obsessive-compulsive disorder: a double-blind trial of Clomipramine and clor-gyline. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:605-612.

60. Gibbons RD, Hedeker DR, Davis JM. Estimation of effect size from a series of experiments involving paired comparisons. J Educat Stat 1993; 18 (3): 271-279.

61. Chouinard G, Goodman W, Greist J, et al. Results of a double-blind placebo controlled trial of a

new serotonin uptake inhibitor, sertraline, in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psy-chopharmacol Bull 1990; 26 (3): 279-284.

62. Fineberg N. Refining treatment approaches in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychop-harmacol 1996; 11 (5); 13-22.

63. Freeman CPL, Trimble MR, Deakin JFW, Stokes TM, Ashford JJ. Fluvoxamine versus clomipramine in the treatment of obsessive compulsive disorder: A multi-center, randomized, double-blind, parallel group comparison. J Clin Psychiatry 1994; 55: 301-305.

64. Koran LM, McElroy SL, Davidson JRT, Rasmussen SA, Hollander E, Jenike MA. Fluvoxamine versus clomipramine for obsessive-compulsive disorder: a double-blind comparison. J Clin Psychopharm 1996; 16(2): 121-129.

65. Greist J, Chouinard G, DuBoff E, et al. Double-blind parallel comparison of three dosages of sertraline and placebo in outpatients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 289-295.

66. Wood A, Tollefson GD, Birkett M. Pharmacother-apy of obsessive compulsive disorder—experience with fluoxetine. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 301-306.

67. Pigott ТА, Pato MT, Bernstein SE, et al. Controlled comparisons of clomipramine and fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:926-932.

68. Turner SM, Jacob RG, Beidel DC, Himmelhoch J. Fluoxetine treatment of obsessive-compulsive di-sor-der. J Clin Psychopharmacol 1985; 5 (4): 207-212.

69. McDougle CJ, Goodman WK, Price LH. Lithium augmentation in fluvoxamine-refractory obsessive compulsive disorder. American College Neu-ropsychopharmacol Panels and Posters, 28th Annual Meeting, 1989; 176.

70. Hermesh H, Aizenberg D, Munitz H. Trazodone treatment in clomipramine-resistant OCD. Clin Neuropharmacol 1990; 13: 322-328.

71. Pigott ТА, L'Heureux F, Rubenstein CS, Bernstein SE, Hill JL, Murphy DL A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with OCD. J Clin Psychiatry 1992; 12:156-162.

72. Hollander E, DeCaria CM, Schneier FR, Schneier HA, Liebowitz MR, Klein DF. Fenfluramine augmentation of serotonin reuptake blockade an-tiobsessional treatment. J Clin Psychiatry 1990; 51:119-123.

73. Delgado PL, Goodman WK, Price LH, et al. Flu-voxamine/pimozide treatment of concurrent Tourette's and obsessive-compulsive disorder. Br J Psychiatry 1990; 157: 762-765.

74. Como PG, Kurlan R. An open-label trial of fluoxetine for obsessive-compulsive disorder in Gilles de la Tourette's syndrome. Neurology 1991; 41: 872-874.

75. Pato MT, Pigott ТА, Hill JL, et al. Controlled comparison of buspirone and clomipramine in obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1991; 148:127-129.

76. McDougle CJ, Goodman WK, Price LH, et al. Neu-roleptic addition in fluvoxamine-refractory OCD. Am J Psychiatry 1990; 147:652-654.

77. Jenike MA, Rauch SL. Managing the patient with treatment resistant obsessive-compulsive disorder: current strategies. J Clin Psychiatry 1994; 55 (Suppl3): 11-17.

78. Meyer V. Modification of expectations in cases with obsessional rituals. Behav Res Ther 1966; 4: 273-280.

79. Greist JH. An integrated approach to treatment of obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 4): 38-41.

80. Pato M, Zohar-Kadouch R, ZoharJ, et al. Return of symptoms after discontinuation of clomipramine in patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1988; 145:1521-1525.

81. Pato MT, Murphy DL, De Vane CL Sustained plasma concentrations of fluoxetine and/or nor-fluoxetine four and eight weeks after fluoxetine discontinuation. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:224-225.

82. Marks IM, Leiliott P, Basoglu M, et al. Clomipramine, self-exposure and therapist-aided exposure for obsessive-compulsive rituals. Br J Psychiatry 1988; 152: 522-534. .

83. Pato MT, Zohar-Kadouch R, Zohar J, Murphy D. Return of symptoms after discontinuation of clomipramine in patients with OCD. Am J Psychiatry 1988; 145:1521-1525.

84. Leonard HL, Swedo SE, Lenane MC, et al. A double-blind desipramine substitution during long-term clomipramine treatment in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 922-927.

85. Davis JM, Barter JT, Kane JM. Antipsychotic drugs. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry. Vol. 2. Baltimore: Williams &Wilkins, 1989:1591.