История вопроса

На протяжении многовекового поиска средств, которые могли бы облегчить такие страдания, как тревога и бессонница, человечество прошло путь от использования алкоголя и опиатов до синтеза бромидов и барбитуратов. Однако их общим недостатком являются ограниченные возможности применения, которые в неко­торых случаях могут представлять серьезную угрозу для жизни больного. К основным недо­статкам большинства этих средств относятся:

• Быстрое развитие толерантности к их те­рапевтическому действию.

• Тяжелые осложнения.

• Высокий риск формирования зависимости.

• Потенциальная смертельность при передо­зировке.

Мепробамат (сложный эфир бикарбамата) впервые появился на рынке в начале 50-х годов и, по первоначальному мнению, обладал лучши­ми качествами, чем барбитураты. Вскоре, одна­ко, выяснилось, что он имеет такие же недостат­ки, как и его предшественники.

 

Бензодиазепины (БЗД), введенные в прак­тику почти 30 лет назад, стали выдающимся достижением, так как у них значительно мень­ше недостатков, чем у предшествующих седа-тивно-снотворных средств; они эффективны при широком спектре заболеваний, безопасны в комбинации с другими препаратами (кроме других седативных препаратов), а также при их передозировке; выраженность их побочного действия умеренная. Поэтому БЗД сразу ста­ли и по сей день остаются одной из наи­более широко применяемых во всем мире групп препаратов.

Однако БЗД постоянно являются предме­том обсуждения в плане их чрезмерно широ­кого применения, ошибочного назначения и злоупотребления. Так, в настоящее время боль­шинство больных, принимающих БЗД, члены их семей и их врачи немедленно задались бы вопросом о том, не является ли прием этих пре­паратов свыше нескольких недель злоупотреб­лением. Правда, последние обзоры свидетель­ствуют в пользу первоначальных заключений о

 

том, что длительное применение этих препара­тов не сопровождается приемом неадекватных дозировок и формированием поведенческих стереотипов по добыванию этих лекарств (на­пример, поддержание высоких дозировок и их наращивание; стремление получить лекарства от разных врачей или незаконным способом) [1-6]. Хотя формирование этих явлений и не исключено, однако следует различать употреб­ление БЗД с токсикоманической целью от при­менения их с терапевтической целью. В первом случае почти всегда можно обнаружить зло­употребление и другими препаратами или нар­котиками и алкоголем; стремление достичь с помощью БЗД эйфорического эффекта или по­тенцировать эффект других препаратов (обыч­но незаконных), предпочтение перед другими препаратами в том случае, когда это возможно.

 

Напротив, большинство больных (хотя у них и могут появиться признаки зависимости), при­нимающих постоянно на протяжении 4-6 не­дель БЗД:

• Не пьют алкогольных напитков в больших количествах, чем это принято в их социаль­ном окружении.

• Не имеют указаний в анамнезе на явления зависимости от других препаратов.

• Не стремятся к злоупотреблению БЗД.

• Не принимают дозировок больших, чем пред­писанные им.

• Обычно стремятся к снижению дозировок для предотвращения "привыкания".

• Способны достаточно легко перенести от­мену препарата без необходимости прибе­гать к другому препарату, вызывающему зави­симость (табл. 12.1).

Таблица 12.1.

Характеристики лиц, принимающих БЗД с терапевтической целью, в сравнении с характеристиками лиц, употребляющих БЗД с немедицинской целью

Лица, принимающие БЗД с терапевтической целью

 

Лица, принимающие БЗД с токсикоманической целью

Обычно принимают только в тех дозировках (или меньших), которые предписаны врачом

Принимают только БЗД

Толерантность обычно не формируется, и нет необходимости в наращивании дозировок

Тяготятся седативным эффектом БЗД Предпочитают прием плацебо в сравнении с БЗД

Редко принимают диазепам в дозировке свыше 40 мг/сут (или др. в эквивалентн.)

Риск возникновения выраженного синдрома отмены незначителен

Прием препаратов не вызывает серьезных соматичес­ких или социальных проблем

Практически никогда не обращаются за рецептами к врачам, которые готовы их выписывать за денеж­ное вознаграждение

 

Чаще мужчины в возрасте от 20 до 35 лет

Принимают БЗД по назначению врача или без назначе­ния, но не поводу конкретного заболевания, самостоятельно назначают себе препараты с целью искусственной стимуляции

Обычно принимают препарат в дозировках выше, чем общепринятые

Обычно злоупотребляют несколькими препаратами, при этом БЗД употребляются в сочетании с алкоголем, наркотическими препаратами и др.

Обычно толерантность быстро формируется, и больные стремятся наращивать дозировки до получения желаемого эффекта

Стремятся потенцировать седативный эффект БЗД Предпочитают прием БЗД в сравнении с плацебо Часто принимают диазепам в дозировках 80-120+мг/сут

Часто возникает выраженный синдром отмены

Употребление препарата приводит к проблемам со здоровьем и в социальной сфере

Часто достают препарат нелегальными способами

526       -

Необходимо еще раз подчеркнуть важ­ность подобного разграничения для того, чтобы в дальнейшем не путать преимуще­ства и недостатки терапевтического исполь­зования БЗД с их злоупотреблением.

Появление буспирона (небензодиазепино-вого азапирона) и золпидема (имидазопириди-на) является свидетельством попыток создания препаратов не менее эффективных, чем БЗД но не обладающих нежелательным побочным дей­ствием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ayd FJ Jr. Benzodiazepines: dependence and with­drawal. JAMA 1979; 242: 1401-1402.

 

2. Woods JH, Katz JL, Winger G. Abuse liability of ben-zodiazepines. Pharmacol Rev 1987; 39:251-413.

3. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

4. Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:161-167.

5. Garvey MJ, Tollefson GD. Prevalence ofmisuse of prescribed benzodiazepines in patients with primary anxiety disorder or major depression. Am J Psychiatry 1986; 143:1601-1603.

6. Gelenberg AJ, ed. The use of benzodiazepine hyp­notics: a scientific examination of the clinical controversy. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl): 1-87.

Механизм действия

В 1977 году были идентифицированы и лока­лизованы в ЦНС бензодиазепиновые рецепто­ры. Было показано, что они неразрывно связаны с у-аминомаслянной кислотой (ГАМК) — одним из основных ингибиторов центральных нейро-трансмиттерных систем, который наиболее ак­тивен в следующих образованиях:

• Звездчатых ингибиторных вставочных ней­ронах в коре полушарий.

• Стриарных афферентных путях к globus pallidus и substantia nigra.

• Клетках Пуркинье в мозжечке.

ГАМК рецепторы соединены также с ка­нальцами ионов хлора. При соединении ГАМК со своими рецепторами происходит открытие канальцев и ионы хлора поступают внутрь ней­рона, делая последние устойчивыми к возбуж­дению. ГАМК оказывает действие на два физио­логически и фармакологически различных класса рецепторов - ГАМК_А и ГАМК_Б. Хотя ГАМК_Б рецепторы нечувствительны к бензоди-азепинам и барбитуратам, однако эти лекарства соединяются в месте действия с ГАМК_А рецеп­торами, которые связаны, но отличаются от

 

мест распознавания ГАМК. Бензодиазепины по­вышают способность к связыванию этих мест распознавания ГАМК и в конечном счете потен­цируют ингибиторное действие. Барбитураты, по всей видимости, взаимодействуют непо­средственно с канальцами ионов хлора, увели­чивая в 4-5 раз время, в течение которого они остаются открытыми. Существуют данные, что действие алкоголя частично также осуществля­ется путем усиления функции ГАМК_А рецепто­ров [1].

ФАРМАКОЛОГИЯ

Конкретные представители группы бензодиазе-пинов в связи с различиями в их химической структуре, отличаются друг от друга по призна­ку потенции на 1 мг, продолжительности дей­ствия, особенностям и частоте проявления по­бочного действия (табл. 12.2). Эти различия позволяют выбирать определенный БЗД, кото­рый в наибольшей степени показан конкретно­му больному.

БЗД, являясь непрямыми агонистами ГАМК, усиливают ее действие. В головном мозге суще­ствуют два подтипа бензодиазепиновых рецеп-

 

 

торов — BZ] (тип 1 или омега 1) BZ₂ (тип 2 или омега 2). Периферические бензодиазепиновые рецепторы (омега 3) в изобилии представлены в различных периферических тканях. Сущест­вуют три типа лигандов: агонисты (например, диазепем), которые по своим свойствам являют­ся транквилизаторами и антиконвульсантами, антагонисты (например, флумазенил), кото­рые являются нейтральными веществами и об­ратные агонисты (например, FG 7142), кото­рые проявляют анксиогенные и проконвуль-сивные свойства. Высокая плотность БЗД рецепторов наблюдается в миндалевид­ном теле, что указывает на его роль как важного места действия анксиолитичес-ких препаратов.

В ходе одной из работ назначались обрат­ные агонисты, которые вызывали у испытуемых тревогу, ужас, холодный пот, тремор, ажитацию, чувство страха приближающейся смерти и "му­чительное чувство внутреннего напряжения" [2]. Антагонистам БЗД, очевидно, свойственна низкая активность, но они могут проявлять дей­ствие и как агонисты, и как обратные агонисты [3]. Известно, например, что они могут купиро­вать тревогу, возникающую после отмены БЗД или алкоголя, а также устранять возникающие

 

после применения БЗД амнестические рас­стройства [4-7].

Данные этих работ по изучению функций комплекса бензодиазепиновых и ГАМК рецеп­торов, свидетельствуют о важнейшей роли этого субстрата в нейробиологических механизмах формирования феномена тревоги. Другие сис­темы, включая норадренергическую и серото-нинергическую, а также некоторые пептиды и гормоны, тем не менее также могут играть в этом свою роль [1].

ОСНОВНЫЕ ПОДГРУППЫ

БЗД можно распределить на три основные под­группы:

(a) 1,4 БЗД — содержат атомы азота в диазе-пиновом кольце в позиции 1 и 4. В эту под­группу входит большинство терапевтически важных препаратов (бромазепам, хлордиа-зепоксид, клоназепам, клоразепайт, диазе-пам, флунитразепам, флуразепам, лоразе-пам, лорметазепам, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам);

(b) 1,5 БЗД - содержат атомы азота в диазе-пиновом кольце в позиции 1 и 5. Предста­вителем этой подгруппы является клобазам;

(с) трициклические БЗД — часто состоят из 1,      2. 4 БЗД ядра и соединенного с ним в позиции 1 или 2 дополнительного кольца. Представи­телями этой подгруппы являются альпразо-лам, адиназолам, лопразолам и триазолам.         3. Существует также другая группа диазепи-нов, характеризующаяся замещением бензоль­ного кольца другими тиено- или пиразоло-ге-тероароматическими образованиями. В отно­шении большинства веществ этого типа в на­стоящее время проводятся интенсивные науч-      с ные исследования. Доступными сегодня пред­ставителями этого типа являются бротизолам и тиенодиазепин. Фармакологическое действие препаратов обеих групп сопоставимо. Поэтому, с клинической точки зрения, эти обе группы      6. диазепинов можно рассматривать как "БЗД".

ЛИТЕРАТУРА

1.   Zorumski CF, Isenberg KE. Insights into the struc-     7. ture and function of GABA-benzodiazepine re­ceptors: ion channels and psychiatry. Am J Psy­chiatry 1991; 148:162-163.

 

Dorow R, Horowski R, Paschelke G, et al. Severe anxiety induced by FG-7142, a beta-carboline lig-and for benzodiazepine receptors. Lancet 1983; 2: 98-99-

Handley SL. New directions in benzodiaze­pine research. Curr Opin Psychiatry 1989; 2: 59-62.

File SE. Chronic diazepam treatment: effect of dose on development of tolerance and incidence of withdrawal in an animal test of anxiety. Hum Psychopharmacol 1989; 4: 59-63. File SE. Zharkovsky A, Hitchcott PK. Effects of nitrendepine, chlordiazepoxide, flumazenil and baclofen on the increased anxiety resulting from alcohol withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992; 16: 87-93-Dorow R, Berenberg D, Duka T, et al. Amnestic effects of lormetazepam and their reversal by the benzodiazepine antagonist Ro 15-1788. Psycho-pharmacology 1987; 93: 507-514. Gentil V, Gorenstein C, Camargo CHP, et al. Ef­fects of flunitrazepam on memory and their re­versal by two antagonists. J Clin Psychopharmacol 1989; 9:191-197.