Осложнения в процессе применения седативно-снотворныж средств

Многочисленные осложнения, связанные с приемом различных бензодиазепиновых снотворных препаратов, приведены в табл. 12.8.

СЕДАТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

И УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЦНС

Несмотря на то что в некоторых исследованиях сообщают о нарушении функционирования в дневное время больных с расстройством сна, в большинстве данных других исследований указывается, что у больных с хронической бес-

сонницей фактическое сокращение продолжительности сна незначительно, чрезмерная сонливость в дневное время встречается редко, а деятельность больного в дневное время не страдает [83-87]. К тому же, до сих пор не известно, вызывают ли БЗД в процессе нормализации сна повышение качества функционирования больного в дневное время. Наоборот, в большинстве исследований указывается, что они скорее нарушают, чем улучшают активность больных на следующий день после приема препарата. А обзор исследований с использованием психо-

Гипокинезия Головная боль Астения Тошнота Раздражительность Головокружение Сонливость Дисфория

Головная боль Парастезии Головокружения Шум в ушах Неприятный вкус во рту Сухость во рту Желудочно-кишечные расстройства Нарушение сна Дерматологические осложнения

Головная боль Усталость Сухость во рту Диспепсии

Желудочно-кишечные расстройства Нарушение сна Нарушение зрения Слабость Недостаток концентрации Расстройство равновесия Падения

Головная боль Парастезии Нарушение зрения Шум в ушах Желудочно-кишечныерасстройства

физиологических тестов деятельности и концентрации внимания свидетельствует, что БЗД с коротким периодом полувыведения вызывают более длительное нарушение функционирования, чем препараты с длительным периодом полувыведения (возможно, в связи с более продолжительным временем распределения последних) [88]. В целом побочное действие снотворных бензодиазепиновых препаратов зависит от величины дозировки, когда более высокие дозировки препарата вызывают более тяжелые осложнения [89-95]. БЗД, образующие активные метаболиты и отличающиеся медленным процессом выведения (диазепам, флуразепам, квазепам) обладают способностью вызывать нежелательную се-дацию в дневное время [96-98]. Хотя во многих других исследованиях не обнаруживали признаков остаточного влияния на функционирование больных при применении низких дозировок флуразепама и квазепама [89,95,96,98-102]. Большинство БЗД, включая препараты с короткой и средней продолжительностью периода полувыведения, могут вызывать подавление активности ЦНС в дневное время [90, 97,103]. В обзоре 45 контролированных испытаний три-азолама с применением двойного слепого метода признаки угнетения активности ЦНС (сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение координации) являлись наиболее часто встречающимися побочными эффектами, которые возникали у 14,2% больных при дозировке в 0,25 мг/сут и у 19,5% — при 0,5 мг/сут [90]. Побочное действие на ЦНС также часто отмечалось при назначении тема-зепама и эстазолама [104-108].

ВОЗБУЖДАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА ЦНС

Многочисленные сообщения указывают на повышение уровня тревоги в дневное время и бессонницу в утренние часы у больных, принимающих препараты с коротким сроком действия (например, триазолам) [109-117]. Это явление прямо противоположно ожидаемому терапевтическому действию, поэтому, вероятно, его не следует относить к побочным эффектам БЗД.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

НА ПСИХИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ

БОЛЬНЫХ

Непродолжительное лечение триазоламом сопровождалось выраженными осложнениями в психическом состоянии больных, включая:

• Растерянность.

• Психотические признаки.

• Расторможенное поведение.

• Амнезии [97,109, ПО, 114,118-125].

Ухудшение памяти или амнезии и психические автоматизмы наблюдались у больных на следующий день после приема однократной дозировки триазолама на ночь [126-130]. Сообщается также о случаях амнезии при применении лоразепама и других БЗД, однако наиболее выражена эта симптоматика все же при назначении триазолама [103,131-137]. Данные одного из последних исследований показали, что однократный прием тризолама вызывает на следующий день в 40% случаев изменение качества памяти или амнезии [130]. В отчетах FDA среди 329 лекарственных веществ, прием которых сопровождается агрессивным поведением, триазолам называется одним из первых [125, 138]. По частоте встречаемости отдельных признаков изменения психического состояния, связанных с приемом транквилизаторов, триазолам опережает следующий за ним темазепам в 22-99 раз [139].

ПРЕКРАЩЕНИЕ ТЕРАПИИ

Бессонница

как симптом отдачи

Прекращение приема БЗД с коротким или средним периодом полувыведения (например, триазолам и темазепам) даже после относительно непродолжительного курса может сопровождаться выраженным ухудшением качества сна, которое в некоторых случаях превосходит исходный уровень, тогда как при назначении зол-пидема это явление практически не наблюдается [96,112,131,140-158]. Постепенное снижение дозировки значительно уменьшает частоту появления этого осложнения, а приме-

нение флуразепама и квазепама практически не вызывает нарушения сна даже при одномоментной отмене терапии [89,91,141,142,159-167]. При длительном применении различных снотворных БЗД не отмечается усиления бессонницы даже при резком прекращении терапии, однако спустя некоторое время (в зависимости от времени выведения конкретного препарата) в рамках синдрома отмены у больного могут возникать затруднения при засыпании [148,168,169,170].

Синкопальные состояния и воспалительные реакции

Особенностью триазолобензодиазепинов является подавление способности тромбоцитакти-вирующего фактора связываться с рецептором [171]. Ссылаясь на эту особенность, некоторые авторы связывают с приемом триазолама такое серьезное осложнение как появление булезной сыпи на руках, ногах и языке, а также ряд других необычных признаков в рамках синдрома отмены [172,173]. Поскольку тромбоцитактиви-рующий фжтор является мощным шютензив-ным средством, высказывается предположение о причинной связи между приемом триазолама и возникновением синкопальных состояний по типу обмороков. Дополнительно в связи в этим эффектом предлагается относить к побочным реакциям возможные проявления воспаления и нарушения "микропроницаемости. К таким реакциям при приеме темазепама, флуразепама и триазолама относят фарингиты, глосситы, васкулиты, астматические проявления и отечность лица.

Судорожные приступы и психотические реакции

Возникновение судорожных приступов отмечается при отмене высоких дозировок триазолама или низких дозировок того же препарата на фоне употребление алкоголя [174-176]. FDA особо указало на связь между приемом триазолама и судорожными приступами в рамках абстинен-ции. При анализе историй болезни 150 больных с синдромом отмены БЗД у 3 из 25 больных, принимавших триазолам, возникли судорож-

ные приступы, а среди остальных 125 больных, принимавших другие БЗД, судорожные приступы наблюдались только у двух больных [178]. Существуют также, сообщения о появлении психотической симптоматики в сочетании с признаками делириозного расстройства сознания после прекращения приема триазолама в высоких дозировках [179].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Снотворные препараты бензодиазепинового ряда имеют огромные преимущества перед своими предшественниками в плане безопасности их применения, однако сами они не лишены определенных отрицательных качеств [180]. В частности, резкое прекращение лечения препаратами короткого действия может сопровождаться такими осложнениями, как повторное возникновение тревоги, бессонницы, нарушение памяти, парадоксальная расторможенность и судорожные приступы. Если же при этом учесть, что не существует объективных доказательств эффективности долгосрочной терапии

препаратами этого ряда (свыше 12 недель), то

единственным разумным вариантом их использования является назначение в виде непродолжительных, прерывистых курсов. Применение новых препаратов, таких как золпидем, может быть связано с меньшими сложностями, однако имеющийся опыт их назначения еще явно недостаточен.

ЛИТЕРАТУРА

1. File SE, Fellow S. Behavioral pharmacology of minor tranquilizers. Pharmacol Ther 1987; 35:265-290.

2. Ingram IM, Timbury GC Side effects of librium. Lancet I960; ii: 766.

3. Dietch JT, Jennings RK. Aggressive dyscontrol in patients treated with benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1988; 49: 184-188.

4. Lion JR. Benzodiazepines in the treatment of aggressive patients. J Clin Psychiatry 1979; 40: 70-71.

5. Kalina RK. Diazepam: its role in the prison setting. Dis Nerv Sys 1964; 25:101-107.

6. Greenblatt DJ, Alien MD, Noel BJ, Shader RL Special article: acute overdosage with benzodia-

zepine derivatives. Clin Pharmacol Ther 1977; 21:497.

7. Jatlow P, Dobular K, Bailey D. Serum diazepam concentrations in overdose. Their significance. Am J Clin Pathol 1979; 72 (4): 571-577.

8. Divoll M, Greenblatt DJ, Lacasse Y, Shader RL Ben-zodiazepine overdosage: plasma concentrations and clinical outcome. Psychopharmacology (Berl) 1981; 73: 381-383.

9. Greenblatt DJ, Woo E, Alien MD, Orsulak PJ, Shader RI. Rapid recovery from massive diazepam overdose. JAMA 1978; 240 (17): 1872-1874.

10. Bo 0, Hafner 0, Langard 0, Trumpy JH, Bredesen J, Lunde PKM. Ethanol and diazepam as causative agents in road accidents. In: Iraelstam S, Lambert S, eds. Alcohol, drugs, and traffic safety. Toronto: Addiction Research Foundation of Ontario, 1975.

11. Skegg DCG, Richards SM, Doll R. Minor tranqui-lizers and road accidents. Br Med J 1979; i: 917-919.

12. Warren R. Drugs detected in fatally injured drivers in the province of Ontario. In: Goldberg L, ed. Alcohol, drugs, and traffic safety. Vol 1. Stockholm: Almquist and Wiksell, 1981.

13. O'Hanlon JF, Haak TW, Blaauw GJ, Riemersma JBJ. Diazepam impairs lateral position control in highway driving. Science 1982; 217: 79-81.

14. McNair DM. Anti-anxiety drugs and human performance. Arch Gen Psychiatry 1973; 29:609-617.

15. Golombok S, Moodley P, Lader M. Cognitive impairment in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1988; 18: 365-374.

16. Petursson H, Gudjonsson GH, Lader MH. Psychosomatic performance during withdrawal from long-term benzodiazepine treatment. Psycho-pharmacology 1983; 81: 345-349.

17. Larson E, Kukull WA, Buchner D, Reifler BV. Adverse drug reactions associated with global cognitive impairment in elderly persons. Ann Intern Med 1987; 107:169-173.

18. Hendler N, Cimini C, Ma T, Long D. A comparison of cognitive impairment due to benzodia-zepines and to narcotics. Am J Psychiatry 1980; 137:828-830.

19. Ron M. The alcoholic brain: CT scan and psychological findings. Psychol Med Monograph (Suppl 3). Cambridge: Cambridge University Press, 1983.

20. Lader MH, Ron M, Petursson H. Computed axial brain tomography in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1984; 14: 203-206.

21. Schmauss C, Krieg JC. Enlargement of cerebro-spinal fluid spaces in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1987; 17: 869-873.

22. Uhde TW, Kellner CH. Cerebral ventricular size in panic disorder. J Affective Disord 1987; 12: 175-178.

23. Poser W, Poser S, Roscher D, Argyrakis A. Do ben-zodiazepines cause cerebral atrophy [Letter]. Lancet 1983; i: 715.

24. Perera KMH, Powell T, Jenner FA. Computerized axial tomographic studies following long-term use of berizodiazepines. Psychol Med 1987; 17: 775-777.

25. Bowden CL, Fisher JG. Safety and efficacy of long-term diazepam therapy. South Med J 1980; 73: 1581-1584.

26. Laughren TP, Battey Y, Greenblatt DJ, Harrop DS III. A controlled trial of diazepam withdrawal in chronically anxious outpatients. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:171-179.

27. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

28. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. Br J Addiction 1987; 82:665-671.

29. Olajide D, Lader M. Depression following withdrawal from long-term benzodiazepine use: a report of four cases. Psychol Med 1984; 14: 937-940.

30. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story. Br Med J 1984; 288:1135-1140.

31. Mellor CS, Jain VK. Diazepam withdrawal syndrome. Its prolonged and changing nature. Can MedAssocJ 1982; 127:1093-1096.

32. Schmauss C, Apelt S, Emrich HM. Characterization of benzodiazepine withdrawal in high- and low-dose dependent psychiatric inpatients. Brain Res Bull 1987; 19: 393-400.

33. Busto U, Fornazzari L, Naranjo CA. Protracted tinnitus after discontinuation of long-term therapeutic use of benzodiazepines. J Clin Psychophar-macol 1988; 5: 359-362.

34. Speirs CJ, Navey FL, Brooks DJ, Impallomeni MG. Opisthotonos and benzodiazepine withdrawal in the elderly. Lancet 1986; ii: 1101.

35. O'Flaherty S, Evans M, Epps A, Buchanan N. Cho-reoathetosis and clonazepam [Letter]. Med J Australia 1985; 142 (8): 453.

36. Rapport DJ, Covington EG. Motor phenomena in benzodiazepine withdrawal. Hosp Comm Psychiatry 1989; 40:1277-1279.

37. Hauser P, Devinsky О, De Bellis M, Theodore WH, Post RM. Benzodiazepine withdrawal delirium with catatonic features. Occurrence in patients with partial seizure disorder. Arch Neurol 1989; 46:696-699.

38. Arana GW, Epstein S, Molloy M, Greenblatt DJ. Carbamazepine-induced reduction of plasma al-prazolam concentrations: a clinical case report. J Clin Psychiatry 1988; 49:448-449.

39. Higgitt AC, Lader MH, Fonagy P. Clinical management of benzodiazepine dependence. Br Med J 1985; 291: 688-690.

40. Chouinard G. Additional comments on benzodiazepine withdrawal. Can Med Assoc J 1988; 139: 119-120.

41. Rickels K, Case G, Downing Щ Winokur A. Long-term diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 1983; 250: 767-771.

42. Rickels K, Fox IL, Greenblatt DJ. Clorazepate and lorazepam: clinical improvement and rebound anxiety. Am J Psychiatry 1988; 145: 312-317.

43. Murphy SM, Owen RT, Tyrer PJ. Withdrawal symptoms after six weeks' treatment with diazepam [Letter]. Lancet 1984; ii: 1389.

44. Pecknold JC, McClure DJ, Fleury D, Chang D. Benzodiazepine withdrawal effects. Prog Neuropsy-chopharmacol Biol Psychiatry 1982; 6:517-522.

45. Power KG, Jerrom DWA, Simpson RJ, Mitchell M. Controlled study of withdrawal symptoms and rebound anxiety after six-week course of diazepam for generalized anxiety. Br Med J 1985; 290: 1246-1248.

46. Fontaine R, Chouinard G, Annable L Rebound anxiety in anxious patients after abrupt withdrawal of benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141: 848-852.

47. Wells BG, Evans RL, Ereshefsky L, et al. Clinical outcome and adverse effect profile associated with concurrent administration of alprazolam and imipramine. J Clin Psychiatry 1988; 49:394-399.

48. Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:175-178.

49. Rashid K, Patrissi G, Cook B. Multiple serious symptom formation with alprazolam. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Montreal, 1988.

50. Johnson LD, O'Malley PM, Bachman JG. National survey results on drug use from the monitor-

ing the future study, 1975-1993. NIDA, NJH Publication No. 94-3804. 1994. USDHHS. Washington, DC: U.S. Government Printing Office.

51. de Wit H, Griffiths RR. Testing the abuse liability of anxiolytic and hypnotic drugs. Drug Alcohol Depend 1991; 28:83-111.

52. Fontaine R, Chouinard G, Annable L. Rebound anxiety in anxious patients after abrupj withdrawal of benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141: 848-852.

53. Rickels K, Fox IL, Greenblatt DJ, et al. Clorazepate and lorazepam: clinical improvement and rebound anxiety Am J Psychiatry 1988; 145:312-317.

54. Shader RI, Greenblatt DJ. Use of benzodiazepines in anxiety disorders. N Engl J Med 1993; 328: 1398-1405.

55. Salzman C. Behavioral side effects of benzodiazepines. In: Kane JM, Lieberman JA. Adverse effects of psychotropic drugs. New York: Guilford Press, 1992.

56. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story. Br Med J 1984; 288:1135-1140.

57. Lader M, Morton S. Benzodiazepine withdrawal syndrome. Br J Psychiatry 1991; 158:435-436.

58. Higgitt A, Fonagy P, Toone B, et al. The prolonged benzodiazepine withdrawal syndrome: anxiety or hysteria? Acta Psychiatr Scand 1990; 82:165-168.

59. Tyrer P. The benzodiazepine post-withdrawal syndrome. Stress Medicine 1991; 7:1-2.

60. Spielman AJ, Saskin P. Thorpy MJ. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987; 10:45-56.

61. Tyrer P, Rutherford D, Huggett T. Benzodiazepine withdrawal symptoms and propranolol. Lancet 1981; i: 520-522.

62. Keshavan MS, Crammer JL Clonidine in benzodiazepine withdrawal. Lancet 1985; 1: 1325-1326.

63. Schweitzer E, Rickels K, Case WG, Greenblatt DJ. Carbamazepine treatment in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: effects on withdrawal severity and outcome. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:448-452.

64. Rickels K, Case WG, Schweizer E, et al. Benzodiazepine dependence: management of discontin-uatioa Psychopharmacol Bull 1990; 26:63-68.

65. Ayd FJ Jr. Oxazepam: update 1989. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5:1-15.

66. Breier A, Charney DS, Nelson CJ. Seizures induced by abrupt discontinuation of alprazolam. Am J Psychiatry 1984; 141:1606-1607.

67. Levy AB. Delirium and seizures due to abrupt al-prazolam withdrawal: case report. J Clin Psychiatry 1984; 45; 38-39.

68. Noyes R, Perry PJ, Crowe RR, et al Single case study: seizures following the withdrawal of alpra-zolam. J Nerv Ment Dis 1986; 174: 50-52.

69- Naylor MW, Grunhaus L, Cameron 0. Single case study: myoclonic seizures after abrupt withdrawal from phenelzine and alprazolam. J Nerv Ment Dis 1987; 175: 111-114.

70. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration Center for Drugs and Biologies. Seizures associated witrTalprazolam. 1986.

71. Rickels K, Schweizer E, Case WG, Greenblatt DJ. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. I. Effects of abrupt discontinuation. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:899-907.

72. Schweizer E, Rickels K, Case WG, Greenblatt DJ. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. II. Effects of gradual taper. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:908-915.

73. Tyrer P. Dependence as a limiting factor in the clinical use of minor tranquilisers. Pharmacol Ther 1988; 36:173-188.

74. Mellman ТА, Uhde TW. Withdrawal syndrome with gradual tapering of alprazolam. Am J Psychiatry 1986; 143: 1464-1466.

75. Ayd FJ Jr. Benzodiazepine prescribing. Int Drug Ther News 1989; 24:41-42.

76. Kemper N, Poser W, Poser S. Benxodiazepin-ab-haengigkeit. Dtsch Med Wochenschr 1980; 105: 1707-1712.

77. Tyrer PJ, Seivewright N. Identification and management of benzodiazepine dependence. Postgrad Med 1984:60:41-44.

78. Rickels K, Case WG, Schweizer E. Withdrawal from benzodiazepines. In: Hindmarch I, Beaumont G, Brandon S, Leonard BE, eds. Benzodiazepines: current concepts—biological, clinical and social perspectives. West Sussex: John Wiley & Sons, 1990; 199-210.

79. Apelt S, Emrich HM. Sodium valproate in benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1990; 147: 950-951.

80. Schweizer E, Rickels K. Failure of buspirone to manage benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1986; 143 (12): 1590-1592.

81. Jerkovich GS, Preskorn SH. Failure of buspirone to protect against lorazepam withdrawal symptoms [Letter]. JAMA 1987; 258: 204-205.

82. Farid ВТ, Bulto M. Benzodiazepine prescribing [Letter]. Lancet 1989; ii: 917.

83. Linnoila M, Erwin CW, Logue PE. Efficacy and side effects of flurazepam and a combination of amo-barbital and secobarbital in insomniac patients. J Clin Pharmacol 1980; 20: 117-123.

84. Baiter MB, Uhlenhuth EH. The beneficial and adverse effects of hypnotics. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 7): 16-23.

85. Hindmarch I. Residual effects of hypnotics: an update. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 7): 14-15.

86. Church MW, Johnson LC. Mood and performance of poor sleepers during repeated use of flurazepam. Psychopharmacology 1979; 61: 309-316.

87. Members of the Consensus Panel, Freedman DX (panel chairman). Drugs and insomnia. The use of medications to promote sleep. JAMA 1984; 251: 2410-2414.

88. Kaolega S. Benzodiazepines and vigilance performance: a review. Psychopharmacology 1989; 91:143-156.

89. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Vela-Bueno A, Jacoby J, Kales JD. Quazepam and flurazepam: long-term use and extended withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1982; 32: 781-788.

90. Greenblatt DJ, Shader Rl, Divoll M, Harmatz JS. Adverse reactions to triazolam, flurazepam, and placebo in controlled clinical trials. J Clin Psychiatry 1984; 45:192-195.

91. Greenblatt DJ, Divoll M, Harmatz JS, MacLaugh-lin DS, Shader RI. Kinetics and clinical effects of flurazepam in young and elderly noninsomniacs. Clin Pharmacol Ther 1981; 30:475-486.

92. Salkind MR, Silverstone T. A clinical and psychometric evaluation of flurazepam. Br J Clin Pharmacol 1975; 2: 223-226.

93. Johnson L, Chernik D. Sedative hypnotics and human performance. Psychopharmacology (Berl) 1982; 72: 101-113.

94. Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, Ochs HR, Shader Rl. Benzodiazepine kinetics: implications for therapeutics and pharmacogeriatrics. Drug Metab Rev 1983; 14: 251-292.

95. Dement WC. Objective measurements of daytime sleepiness and performance comparing quazepam with flurazepam in two adult populations using the multiple sleep latency test. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 9): 31-37.

96. Miller MM, Seidel WE, van den Hoed J, Greenblatt DJ, Dement WC. Comparative hypnotic ef-

fects of flurazepam, triazolam, and placebo. A long-term simultaneous nighttime and daytime study. J Clin Psy-chopharmacol 1984; 4: 2-13.

97. Kales A, Soldatos CR, Vela-Bueno A. Clinical comparison of benzodiazepine hypnotics with short and long elimination half-lives. In: Smith DE, Wes-son DR, eds. The benzodiazepines. Current standards for medical practice. Lancaster: MTP Press, 1986.

98. Bliwise D, Seidel WE, Karacan I, et al. Daytime sleepiness as a criterion in hypnotic medication trials: comparison of triazolam and flurazepam. Sleep 1983; 6:156-165.

99- Ellinwood E, Linnoila M, Marsh G. Plasma concentrations in chronic insomniacs of flurazepam and midazolam during fourteen-day use and their relationship to therapeutic effects and next-day performance and mood. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (Suppl): 68s-75s.

100. Nikaido AM, Ellinwood EH. Comparison of the effects of quazepam and triazolam on cognitive-neuromotor performance. Psychopharmacolo-gy 1987; 92:459-464.

101. Wickstrom E, Godtlibssen OB. The effects of quazepam, triazolam, flunitrazepam and placebo, alone and in combination with ethanol, on .daytime sleep, memory, mood and performance. Hum Psychopharmacol 1988; 3:101-110.

102. Lee A, Lader M. Tolerance and rebound during and after short-term administration of quazepam, triazolam and placebo to healthy volunteers. Int J Clin Psychopharmacol 1988; 3: 31-47.

103. Bixler EO, Kales A, Brubaker BH, Kales JD. Adverse reactions to benzodiazepine hypnotics: spontaneous reporting systems. Pharmacology 1987; 35: 286-300.

104. Lamphere J, Roehrs T, Zorick F, Koshorek G, Roth T. Chronic hypnotic efficacy of estazolam. Drugs Exp Clin Res 1986; 12:687-691.

105. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, et al. Tema-zepam: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an hypnotic. Drugs 1981; 21:321-340.

106. Walsh JK, Targum SD, Pegram V, et al. A multi-center clinical investigation of estazolam: short-term efficacy. Curr Ther Res 1984; 36:866-874.

107. Dominguez RO, Goldstein BJ, Jacobson AF, Stein-book RM. Comparative efficacy of estazolam, flurazepam, and placebo in outpatients with insomnia. J Clin Psychiatry 1986; 47: 362-365.

108. Scharf MB, Roth PB, Dominguez RA, Catesby Ware J. Estazolam and flurazepam: a multi-center, placebo-controlled comparative study in outpatients with insomnia. J Clin Pharmacol 1990; 40: 461-467.

109. Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB, Russek E. Hypnotic efficacy of triazolam: sleep laboratory evaluation of intermediate term effectiveness. J Clin Pharmacol 1976; 16: 399-406.

110. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, Soldatos CR, Nikiaus DE, Manfredi RL Comparison of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and quazepam. Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 378-386.

111. Morgan K, Oswald I. Anxiety caused by a short-life hypnotic. Br Med J 1982; 284: 942.

112. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Kales JD. Early morning insomnia with rapidly eliminated benzodiazepines. Science 1983; 220:95-97.

113. Carskadon MA, Seidel WE, Greenblatt DJ, Dement WC. Daytime carryover of triazolam and flurazepam in elderly insomniacs. Sleep 1982; 5: 361-371.

114. Tan TL, Bixler EO, Kales A, Cadieux RJ, Goodman AL Early morning insomnia, daytime anxiety, and organic mental disorder associated with triazolam. J Fam Pract 1985; 20: 592-594.

115. Adam K, Oswald I. Can a rapidly-eliminated hypnotic cause daytime anxiety? Pharmacopsy-chiatryl989;22:115-119.

116. Moon CAL, Ankier SI, Hayes G. Early morning insomnia and daytime anxiety — a multicentre general practice study comparing loprazolam and triazolam. Br J Clin Pract 1985; Sept: 352-358.

117. DeTullio PL, Kirking DM, Zacardelli DK, Kwee P. Evaluation of long-term triazolam use in an ambulatory veterans administration medical center population. Ann Pharmacother 1989; 23: 290-293.

118. Poitras R. A propos d'episodes d'amnesies an-terogrades associes a 1'utilisation du triazolam. Union Med Can 1980; 109:427-429.

119. Shader RI, Greenblatt DJ. Triazolam and anter-ograde amnesia: all is not well in the Z-zone [Editorial]. J Clin Psychopharmacol 1983; 3:273.

120. Huff JS, Plunkett HG. Anterograde amnesia following triazolam use by two emergency room physicians. J Emer Med 1989; 7:153-155.

121. Einarson TR, Yoder ES. Triazolam psychosis-a syndrome? Drug Intell Clin Pharmacol 1982; 16 (4): 330.

122. Schogt В, Cohn D. Paranoid symptoms associated with triazolam. Can J Psychiatry 1985; 130: 462-463.

123. Soldatos CR, Sakkas PN, Bergiannaki JD, Stefanis CN. Behavioural side effects of triazolam in psychiatric inpatients: report of five cases. Drug Intell Clin Pharmacol 1986; 20: 294-297.

124. Kirk T, Roache JD, Griffiths RR. Dose-response evaluation of the amnestic effects of triazolam and pentobarbital in normal subjects.) Clin Psy-chopharmacol 1990; 10:161-168.

125. Regestein QR, Reich P. Agitation observed during treatment with newer hypnotic drugs. J Clin Psychiatry 1985; 46: 280-283.

126. Morris HH, Estes ML Traveler's amnesia: transient global amnesia secondary to triazolam. JAMA 1987; 258: 945-946.

127. Morris HH, Estes ML In reply [Letter]. JAMA 1988; 259:351-352.

128. Bixler EO, Kales A, Manfredi RL, Vgontzas AN. Triazolam-induced brain impairment: frequent memory disturbances. Eur J Clin Pharmacol 1989;36:A171.

129. Kales A, Vgontzas AN. Not all benzodiazepines are alike. In: Stefanis CN, Rabavilas AD, Soldatos CR, eds. Psychiatry: a world perspective. Vol 3. Amsterdam: Elsevier Science, 1990.

130. Bixler EO, Kales A, Manfredi RL, et al. Next-day memory impairment with triazolam use. Lancet 1991:337:827-831.

131. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Jacoby JA, Kales JD. Lorazepam: effects on sleep and withdrawal phenomena. Pharmacology 1986; 32: 121-130.

132. Healy M, Pickens R, Meisch R, et al. Effects of clorazepate, diazepam, lorazepam, and placebo on human memory. J Clin Psychiatry 1983; 44: 436-439.

133. Lister RG, File SE. The nature of lorazepam-induced amnesia. Psychopharmacology 1984; 83:183-187.

134. Mac DS, Kumar R, Goodwin DW. Anterograde amnesia with oral lorazepam. J Clin Psychiatry 1985:46:137-138.

135. Sandyk R. Transient global amnesia induced by lorazepam. Clin Neuropharmacol 1985; 8:297-298.

136. Lister RG. The amnesic action of benzodiazepines in man. Neurosci Biobehav Rev 1985; 9: 87-94.

137. Roth T, Hartse KM, Saab PG, Piccione PM, Kram-er M. The effects of flurazepam, lorazepam, and triazolam on sleep and memory. Psychopharmacology 1980; 70: 231-237.

138. Kowley G, Springen K, larovice D, Hager M. Sweet dreams or a nightmare? News-week 1991; (Aug 19): 38-44.

139. Wysowski DK, Barash D. Adverse behavioral reactions attributed to triazolam in the Food and Drug Administration's Spontaneous Reporting System. Arch Intern Med 1991; 151:2003-2008.

140. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, Scharf MB, Kales JD. Effectiveness oftemazepam with short-, intermediate-, and long-term use.- sleep laboratory evaluation. J Clin Pharmacbl 1978; 18: 110-118.

141. Mamelak M, Csima A. Price V. A comparative 25-night sleep laboratory study on the effects of quazepam and triazolam on the sleep of chronic insomniacs. J Clin Pharmacol 1984; 24:65-75.

142. Oswald L, Adam K, Borrow S, Odzikowski C. The effects of two hypnotics on sleep, subjective feelings and skilled performance. In: Passouant P, Oswald I, eds. Pharmacology of the states of alertness. Elmsford, NY: Pergamon Press, 1979.

143. Adam K, Oswald I, Shapiro C. Effects of lopra-zolam and of triazolam on sleep and overnight urinary cortisol. Psychopharmacology (Bert) 1984; 82: 389-394.

144. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Mitsky DJ, Kales JD. Dose-response studies of lormetazepam: efficacy, side effects, and rebound insomnia. J Clin Pharmacol 1982; 22: 520-530.

145. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Goff PJ, Vela-Bueno A. Midazolam: dose-response studies of effectiveness and rebound insomnia. Pharmacology 1983; 26:138-149.

146. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, Soldatos CR, Manfredi RL Alprazolam: effects on sleep and withdrawal phenomena. J Clin Pharmacol 1987; 27: 508-515.

147. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, Kales JD. Flu-nitrazepam. An investigational hypnotic drug: sleep laboratory evaluations. J Clin Pharmacol 1977; 17: 569-578.

148. KalesA, Soldatos CR, Bixler EO, Kales JD. Rebound insomnia and rebound anxiety: areview. Pharmacology 1983; 26:121-137.

149- Scharf MB, Bixler EO, Kales A, Soldatos CR. Long-term sleep laboratory evaluation of fluni-trazepam. Pharmacology 1979; 19:173-181.

150. Mamelak M, CsimaA, Price V. The effects of bro-tizolam on the sleep of chronic insomniacs. Br J Clin Pharmacol 1983; 16 (Suppl): 377-382.

151. Monti JM. Sleep laboratory and clinical studies of the effects of triazolam, flunitrazepam and flurazepam in insomniac patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1981; 3: 303-326.

152. Monti JM, Debellis J, Gratadoux E, et al. Sleep laboratory study of the effects of midazolam in insomniac patients. Eur J Clin Pharmacol 1982; 21:479-484.

153. Roth'T, Kramer M, Lutz T. Intermediate use of triazolam: a sleep laboratory study. J Int Med Res 1976; 4: 59-62.

154. Scharf MB, Kales A, Bixler EO, Jacoby JA, Schweitzer PK. Lorazepam—efficacy, side effects and rebound phenomena. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:175-179.

155. Vela-Bueno A, Oliveros JC, Dobladez-Blanco B, et al. Brotizolam: a sleep laboratory evaluation. Eur J Clin Pharmacol 1983; 25: 53-56.

156. Vogel GW, Thurmond A, Gibbons P, et al. The effect of triazolam on the sleep of insomniacs. Psychopharmacology 1975; 41:65-69.

157. Vogel GW, Barker K, Gibbons P, Thurmond A A comparison of the effects of flurazepam 30 mg and triazolam 0.5 mg on the sleep of insomniacs. Psychopharmacology 1987; 47: 81-86.

158. Gillin JC, Spinweber CH, Johnson LC. Rebound insomnia: a critical review. J Clin Psychophar-тасо!1989ж 9:161-172.

159. Dement WC, Carskadon MA, Mitler MM, Phillips RL, Zarcone VP. Prolonged use of flurazepam: a sleep laboratory study. Behav Med 1978; 5: 25-31.

160. Kales A, Bixler EO, Scharf M, Kales JD. Sleep laboratory studies of flurazepam: a model for evaluating hypnotic drugs. Clin Pharmacol Ther 1976; 19: 576-583.

161. Kales A, Alien C, Scharf MB, Kales JD. Hypnotic drugs and their effectiveness. All night EEG studies of insomniac subjects. Arch Gen Psychiatry 1970; 23: 226-232.

162. Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB. Effectiveness of hypnotic drugs with prolonged use: flurazepam and pentobar-bital. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 356-363.

163. Kales J, Kales A, Bixler EO, Slye ES. Effects of placebo and flurazepam on sleep patterns in insomniac subjects. Clin Pharmacol Ther 1971; 12: 691-697.

164. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Zinny MA, Sha-der RL Effect of gradual withdrawal on the rebound sleep disorder after discontinuation of triazolam. N Engl J Med 1987; 317: 722-728.

165. Bliwise D, Seidel W, Greenblatt DJ, Dement W. Nighttime and daytime efficacy of flurazepam and oxazepam in chronic insomnia. Am J Psychiatry 1984; 141:191-195.

166. Mendelson WB, Weingartner H, Greenblatt DJ, Garnett D, Gillin JC. A clinical study of flurazepam. Sleep 1982; 5: 350-360.

167. Berlin RM, Conell LJ. Withdrawal symptoms after long-term treatment with therapeutic doses of flurazepam: a case report. Am J Psychiatry 1983; 140:488-490.

168. Schnieder-Helmert D. Why low-dose benzodi-azepine-dependent insomniacs can't escape their sleeping pills. Acta Psychiatr Scand 1988; 78:706-711.

169. Lagier G. Troubles possible apres arret d'un traitement prolonge par les benzodiazepines chez rhomme (toxicomanies exclues). Thera-pie 1985; 40: 51-57.

170. Busto U, Sellers EM, Naranjo CA, et al. Withdrawal reaction after long-term therapeutic use of benzodiazepines. N Engl J Med 1986; 315: 854-859.

171. Komecki E, Lenox RH, Hardwick DH, Bergdahl JA, Ehrlich YH. Interactions of the alkyl-ether-phospholipid, platelet activating factor (PAF) with platelets, neural cells, and the psychotropic drugs triazolobenzodiazepines. Adv Exp Med Biol 1987; 221:477-488.

172. van der Kroef С Het Halcion-syndroomeen iatro-gene epidiemie in Nederland. Tijdschr Alcohol Drugs 1982; 8: 156-162.

173. Adam K, Oswald I. Possible mechanism for adverse reactions to triazolam [Letter]. Lancet 1991; 338:1157.

174. Tien Y, Gujavarty KS. Seizure following withdrawal from triazolam. Am J Psychiatry 1985; 142:1516-1517.

175. Schneider LS, Syapin PJ, Pawluczyk S. Seizures following triazolam withdrawal despite benzo-diazepine treatment. J Clin Psychiatry 1987; 48: 418-419.

176. Laplane D, Baulac M, Lacombley L. Convulsions douze heures apres la prise d'une benzodi-azepine a demi-vie courte. La Press Medicale 1988; 17:439.