Фармакокннетика

Достаточно часто можно услышать ошибочное мнение, что все БЗД практически не отличают­ся друг от друга по основным характеристикам. Однако существующие различия в химической структуре и фармакокинетике представителей этого класса лекарств проявляются в следующем:

• Потенциироватость их действия.

• Время появления и продолжительность их клинического действия.

• Характер и частоту возникновения побочных эффектов как в результате однократного при­ема, так и при курсовом назначении препа­ратов.

• Проявления синдрома отмены.

Эти различия и определяют оптимальность (наилучшее соотношение пользы и риска по­бочных эффектов назначаемого лечения) вы­бора определенного препарата для лечения конкретного больного.

ЖИРОРАСТВОРИМОСТЬ

Чем выше жирорастворимость БЗД, тем свободнее он проникает через липофиль-ный гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, быстрее развивается его основное действие. БЗД могут быть подраз­делены по признаку липофильности — факто­ру, имеющему важное значение в процессе аб­сорбции. Наиболее липофильными БЗД являют­ся мидазолам, квазепам и диазепам. Высокая липофильность вещества указывает на значи-

 

тельную скорость его перераспределения из крови и вещества мозга в жировую ткань. Уро­вень концентрации препарата в мозговом веще­стве более устойчив у БЗД с меньшей липофиль-ностью в связи с менее интенсивным процес­сом периферического распределения [1,2].

АБСОРБЦИЯ

Клиническое действие БЗД, которые легко всасываются, развивается быстрее, чем у препаратов с более медленным процессом абсорбции. БЗД для перорального приема раз­личаются по их скорости всасывания в просве­те желудочно-кишечного тракта. Так, время вса­сывания клоразепайта составляет 0,5 ч, диа-зепама — 1 ч, триазолама -^'1,3 ч, альпразолама и лоразепама — 2 ч, оксазепама — 2-3 ч, флу-разепама — 3,6 ч. На процесс абсорбции, од­нако, может влиять присутствие или отсутствие пищи в желудочно-кишечном трактате. Таким образом, больные, принимающие БЗД во вре­мя ужина, ощущают снотворный эффект не­сколько позже, чем больные, принимающие снотворные препараты спустя несколько часов после еды.

СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ

БЗД также различаются по своей способности связываться белками крови. Процент несвязан­ного диазепама составляет 0-2%, оксазепама — 0,2-0,3%, хлордиазепоксида — 3-8%, лоразе­пама - 7-12%.

МЕТАБОЛИЗМ И ВЫВЕДЕНИЕ

БЗД, процесс биотрансформации которых про­исходит в печени, имеют относительно продол­жительный период полувыведения и им свой­ственно образование активных метаболитов (табл. 12.7). Препараты, биотрансформация которых происходит в процессе конъюгации с глюкуроновой кислотой, имеют относитель­но короткий период полувыведения и не об­разуют активных метаболитов. Отдельные БЗД (например, клоназепам) подвергаются про­цессу восстановления азота. Окисляемые БЗД и их метаболиты могут накапливаться в организ­ме, а интенсивность этого накопления может быть связана с возрастом больного, наличием заболеваний печени, сопутствующим назначе­нием лекарственных средств (эстрогенов, ци-метидина). Однако имеющиеся клинические данные не позволяют подтвердить это предпо­ложение.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

БЗД могут быть подразделены на три группы на основе особенностей их метаболизма:

• Препараты, подвергающиеся процессу окис­ления в печени (в основном М-деметилирова-нию или гидроксилированию). На различных этапах своего метаболизма они образуют ак­тивные метаболиты. К этой группе относят­ся адиназолам, хлордиазепоксид, клобазам, диазепам, флунитразепам, медазепам.

• Препараты, подвергаемые процессу конъюга­ции и не образующие активных метаболитов.

 

Только исходные соединения ответственны за клиническое действие. К этой группе отно­сятся лоразепам, лорметазепам, оксазепам, темазепам.

• Препараты, которые до поступления в систе­му общего кровотока подвергаются интенсив­ному процессу первичного обмена. Эти сред­ства могут образовывать короткоживущие, но активные метаболиты. К этой группе относят­ся бротизолам, клотиазепам, мидазолам, три-азолам.

Первая категория БЗД в большей степени подвержена влиянию факторов, которые отра­жаются на окислительной функции печени (возраст, заболевания печени, сопутствующее назначение других лекарств). Другой их отли­чительной особенностью является длительный период полувыведения.

По продолжительности периода полувыве­дения БЗД вновь могут быть подразделены на три группы:

• Препараты сверхкороткого (менее 5 ч) дей­ствия — мидазолам, триазолам и бротизо­лам.

• Препараты короткого и среднего (6-12 ч) действия — оксазепам, бромазепам, лоразе­пам, лопразолам, темазепам, эстазолам, лор­метазепам, альпразолам.

• Препараты длительного (свыше 12 ч) дей­ствия — флунитразепам, клобазам, флуразе-пам, клоразепайт, кетазолам, хлордиазепок­сид, диазепам.

Таблица 12.7.

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда

 
 
 
 

 

Альпразолам (Ксанакс)	Окисление	8-15	Умеренная	Нет
Бромазепам	Окисление	20-30	Низкая	Нет
Хлордиазепоксид (Либриум)	Окисление	10-20	Умеренная	Есть
Клобазам	Окисление	20-30	Умеренная	Есть
Клоразепайт (Транксен)	Окисление	40-100	—	Есть
Диазепам (Валиум)	Окисление	20-70	Высокая	Есть
Халазепам (Паксипам)	Окисление	40-100	Низкая	Есть
Лоразепам (Ативан)	Конъюгация	10-20	Умеренная	Нет
Оксазепам (Серакс)	Конъюгация	5-15	Умеренная	Нет
Празепам (Центракс)	Окисление	40-100	Низкая	Есть

552       Принципы и практика психофармакотерашш

Время появления и длительность клиничес­кого действия БЗД не обязательно связаны с их периодом полувыведения. Продолжительность клинического действия БЗД с длительным пе­риодом полувыведения при однократном при­еме может оказаться короче, чем действие БЗД с коротким периодом полувыведения в связи с медленным распределением последнего. Одна­ко при курсовом лечении происходит посте­пенное накопление в организме БЗД с длитель­ным периодом полувыведения, которые после прекращения лечения также не сразу выводятся из организма. Накопление же БЗД с коротким периодом полувыведения минимально, и они быстро выводятся из организма после прекра­щения лечения [3].

Потенциированность действия

БЗД значительно различаются по своей потен­ции, которая определяется количеством милли­граммов препарата, необходимого для получе­ния определенного клинического эффекта. Это отчасти зависит от различий в сродстве лекар­ственного вещества к месту его рецепторного действия. При соответствующих дозировках любой из БЗД может оказывать анксиолитиче-ское, снотворное или противосудорожное дей­ствие. Например, такие бензодиазепиновые ан-ксиолитики, как клоразепайт и диазепам, часто используются в качестве снотворных средств в тех случаях, когда наличие тревоги ассоцииру­ется с бессонницей.

 

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

БЗД редко взаимодействуют с другими лекар­ствами за единственным важным исключением, когда возникает усиление действия при сочета­нии с другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь. Дисульфирам и циметидин способны повышать уровень концентрации БЗД в крови, тогда как БЗД повышают уровень концен­трации дигоксина и фенитоина. Как уже отмеча­лось, с бензодиазепинами могут взаимодейство­вать макролидные антибиотики и итраконазол.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как уже отмечалось в гл. 3, физические и фар-макокинетические свойства психотропных пре­паратов, в том числе и БЗД, часто имеют клини­ческие проявления. Понимание этих механиз­мов позволяет использовать их для повышения эффективности лечения или снижения вероят­ности возникновения побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Greenblatt DJ, Shader RI, Abernethy DR. Current status of benzodiazepines (1). N Engl J Med 1983; 309: 354-358.

2. Greenblatt DJ. Benzodiazepine hypnotics. Sort­ing the pharmacokinetic facts. J Clin Psychiatry 1991;52(Suppl9):4-10.

3. Greenblatt DJ, Shader Rl. harmacokinetics of an-tianxiety agents. In: Meltzer HY, ed. Psychophar-macology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 1377-1386.

Осложнения терапии анкеиолитнками

В сравнении с другими психотропными препара­тами, неотложная терапия бензодиазепиновы-ми средствами вызывает незначительное число нежелательных эффектов. Наиболее существен­ным осложнением на начальных этапах лече­ния обычно является седативный эффект, кото-

 

рый исчезает в течение нескольких недель по мере развития анксиолитического действия {!]. У некоторых больных также могут возникать такие явления, как растерянность, атаксия, ажита­ция, экзальтация, транзиторная гипотония, голо­вокружения и желудочно-кишечные расстройства.

-       553

ПСИХИЧЕСКАЯ РАСТОРМОЖЕННОСТЬ

Сразу после введения в практику хлордиазепок-сида появилось сообщение о связи между при­емом БЗД и формированием агрессивного по­ведения [2]. С этого времени неоднократно пуб­ликовались сообщения о том, что у некоторых больных на фоне приема БЗД формируются явления агрессивности и враждебности, выра­женность которых колеблется от субъективных ощущений до откровенно враждебных поступ­ков. Манифестация подобного состояния со­провождается следующими признаками:

• Враждебность.

• Агрессивность.

• Приступы ярости и гнева.

• Периодически возникающее волнение.

• Раздражительность.

• Неконтролируемое поведение [3].

В большинстве сообщений отмечается не­возможность прогнозировать возникновение состояния агрессивности и враждебности в от­вет на применение БЗД. Даже у больных с ха­рактерологическими нарушениями, указаниями в анамнезе на агрессивное поведение и на зло­употребление алкоголем подобные состояния возникали не чаще, чем у других больных, при­нимавших БЗД, а в некоторых сообщениях указывается, что у таких больных не бывает ос­ложнений при назначении БЗД [4,5]. На осно­вании данных контролированных иссле­дований терапевтической эффективности БЗД, в которых сообщалось о побочных явлениях, частота возникновения состо­яний неконтролируемого агрессивного поведения оценивается менее чем в 1%, что вполне сопоставимо с частотой этих состояний при назначении плацебо. Час­тота появления откровенно враждебных поступков еще ниже.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Летальных исходов при передозировке БЗД практически не бывает. Существуют сообщения о трех случаях смерти в результате передози­ровки триазолама у больных пожилого возрас-

 

та [181,182]. Даже при инъекционном введении больших доз препаратов процесс выздоровления проходит достаточно быстро и без тяжелых осложнений или последействий лекарств [6-9]. Тем не менее комбинированное введение БЗД с другими препаратами, угнетающими действие ЦНС, может привести к угнетению центров ЦНС и респираторным расстройствам, а также вы­звать гипотонию [6-8]. Тяжесть этой симпто­матики в большей степени зависит от вида и количества сопутствующего лекарственного ве­щества, нежели от концентрации БЗД в крови [6,8].

ПСИХОМОТОРНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Данные целого ряда исследований показа­ли, что БЗД как при неотложном назначе­нии, так и при длительном приеме могут вызвать у здоровых добровольцев и у боль­ных с тревожными расстройствами опре­деленные психомоторные расстройства, такие как нарушение координации и не­возможность сохранять внимание и кон­центрацию. Тем не менее эти результаты час­то носят противоречивый характер, в особен­ности у больных с тревожным расстройством, длительно принимающих БЗД. Часть таких больных редко испытывают осложнения подоб­ного рода, возможно, потому, что БЗД, снижая уровень тревоги (которая сама по себе наруша­ет функционирование), могут вызывать пара­доксальное улучшение психомоторных функ­ций больного. Однако во многих работах имен­но в связи с этими осложнениями указывается на особый риск для водителей, принимающих БЗД [10-13]. Кроме того, комбинация терапевти­ческих доз БЗД и даже небольшого количества алкоголя может привести к существенному ухуд­шению состояния психомоторных функции.

НАРУШЕНИЕ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ

На протяжении почти трех десятилетий было известно, что даже однократная дозировка БЗД вызывает нарушение познавательных функций. Психологические нарушения у здоровых людей

и у больных тревожными расстройствами были зафиксированы также при непродолжительном курсовом назначении БЗД [14]. В ходе одного исследования с использованием батареи нейро-психологических тестов изучались способность БЗД вызывать при длительном применении на­рушения познавательной сферы психической деятельности, а также причина и выраженность этих нарушений [15]. Исследователи обнаружили, что у больных, длительное время принимаю­щих минимальные терапевтические дозировки БЗД, снижается качество визуально-простран­ственных видов деятельности и ухудшается вни­мание. Подобные признаки указывают на то, что функционирование этих больных в обы­денной жизни существенно страдает. Результаты тестов также свидетельствовали, что испытуе­мые не осознавали и не ощущали снижения сво­их познавательных способностей. Это подтвер­ждается также клиническими наблюдениями, когда больные после отмены терапии БЗД от­мечают улучшение сенсорного восприятия и способности концентрировать внимание. В большинстве случаев больные начинают отда­вать себе отчет в ухудшении познавательных функций вследствие приема БЗД только после прекращения терапии [16].

Аналогичные результаты были получены при исследовании больных пожилого возраста, у которых нарушение познавательных функций накапливается незаметно и качественно прояв­ляется спустя несколько лет после начала лече­ния [17]. В работе сравнивались больные с хро­ническими болевыми синдромами, которые были распределены на три группы — без меди­каментозного лечения, принимающие наркоти­ческие анальгетики и принимающие бензодип-зепины. У больных последней группы обнару­живались более выраженные признаки наруше­ния познавательной функции и изменения на ЭЭГ, чем у больных, принимавших наркотичес­кие анальгетики [18].

Результаты инструментальных исследований с изображением картины головного мозга

Наличие структурных изменений головного мозга в сочетании с нарушением познаватель-

 

ных функций у больных алкоголизмом натолк­нули Lader и др. на мысль о возможности су­ществования подобных изменений у больных, длительное время принимавших БЗД и обнару­живающих аналогичные нарушения в познава­тельной сфере после прекращения лечения [19, 20]. У 20 больных, принимавших длительное время (2-20 лет) БЗД, была проведена компью­терная томография мозга. Для сравнения бра­лись томограммы мозга больных алкоголизмом и здоровых людей, соответствующих больным основной группы по показателям возраста и пола. У некоторых больных, принимавших БЗД, соотношение объема мозговых желудочков к объему мозга (вентрикулярно-мозговой коэф­фициент — ВМК) было больше, чем у здоровых людей в контрольной группе, но меньше, чем у больных алкоголизмом. При этом корреляции между изменениями на томограмме и показа­телями возраста или длительностью приема БЗД не обнаруживались.

Schmauss и Krieg, проведя исследование на 17 стационарных больных со сформировав­шейся зависимостью от БЗД, подтвердили ре­зультаты предыдущей работы [21]. На получен­ных томограммах соотношение объема желу­дочков мозга к объему всего мозга у больных с зависимостью от БЗД в малых или больших до­зировках было выше, чем у здоровых испыту­емых в контрольной группе. Средние значения этого соотношения были также выше у больных с зависимостью к большим дозировкам БЗД, чем у больных с зависимостью к малым дозировкам препаратов этого ряда, что указывает на воз­можное существование связи структурных из­менений от дозировки принимаемого препарата. Ни возраст больных, ни продолжительность применения БЗД не были связаны с наблюдае­мыми изменениями на томограммах.

Uncle и Kellner сообщили о положительной корреляции между продолжительностью прие­ма БЗД и ВМК. Они исследовали 19 больных с состояниями тревоги со средней продолжитель­ностью приема БЗД 3,6 года (от 0,5 до 12 лет) [22]. Отмечая, что 70% больных в их исследова­нии принимали БЗД менее 2,5 лет, они выска­зали предположение, что отсутствие корреля­ции между длительностью приема препаратов

и показателями ВМК в работе Lader и др. связа­но с методическим недостатком последней, так как в нее не включались больные с относительно краткими сроками приема транквилизаторов. Пока что трудно говорить о клиническом значении наблюдаемых изменений при томог­рафии, однако необходимо подчеркнуть, что в ходе двух похожих исследований не обнаружи­валось существенных различий между томог-раммами больных, принимавших БЗД, и здоро­вых испытуемых в контрольных группах [23, 24]. С другой стороны, Poser и др. обнаружили наличие атрофических изменений головного мозга у больных с явлениями комбинирован­ной зависимости к алкоголю и БЗД [23]. Uhde и Kellner также указывали, что выявленная связь между ВМК и продолжительностью приема БЗД может оказаться вторичной по отношению к употреблению алкоголя, потому что лица, при­выкшие к приему БЗД, также достаточно часто принимают алкоголь [22].

СИНДРОМ ОТМЕНЫ

В течение прошлого десятилетия сформирова­лось четкое представление о способности лю­бого бензодиазепинового препарата вызывать формирование зависимости .с появлением при­знаков синдрома отмены в клиническом состо­янии больных. В процессе некоторых исследо­ваний вероятность возникновения этого явле­ния у части больных подтверждалась даже в отношении курсового применения малых доз БЗД [25, 26]. Было также подтверждено ло­гически верное предположение о том, что чем продолжительней прием БЗД, тем вероятнее возникновение синдрома отмены даже при минимальных дозиров­ках препарата, особенно при резком пре­кращении терапии [27].

К наиболее часто встречающимся призна­кам синдрома отмены относятся:

• Различные признаки желудочно-кишечных расстройств.

• Повышенное потоотделение.

• Т^емор, повышенная сонливость, головокру­жение, головные боли.

• Непереносимость резкого звука и запаха.

 

• Беспокойство, бессонница, раздражитель­ность, тревога.

• Шум в ушах.

• Деперсонализационные ощущения.

Эти признаки обычно описываются как незначительные по степени выраженности и очень непродолжительные (от нескольких дней до нескольких недель). Ни один из этих при­знаков не представляет реальной угрозы для жизни больного и не делает больного несостоя­тельным на продолжительное время, за исклю­чением редко возникающих судорожных при­ступов и/или психотических реакций.

У некоторых больных, однако, прекраще­ние терапии, будь то резкое или постепенное, ведет к появлению следующих тяжело перено­симых признаков:

• Выраженная и продолжительная депрессия [28,29].

• Галлюцинации [28, 30-32].

• Продолжительный шум в ушах [30, 33].

• Опистотонус, хореоатетоз, миоклонус и при­чудливые непроизвольные мышечные движе­ния [34-36].

• Делириозные состояния с кататоническими включениями [37].

• Панические атаки и агорафобия [28, 30, 38].

Согласно некоторым сообщениям, у ряда больных проявления синдрома отмены могут быть очень тяжелыми и длиться до 0,5-1 года [28, 30, 39]. Ashton утверждает, что тяжесть и длительность расстройств часто недооценива­ются медицинским персоналом, который оши­бочно принимает симптомы абстиненции за невротические признаки [30]. Chouinard наблю­дал восстановление тревоги такой тяжести, что больные верили в приближение смерти [40].

Синдром отмены редко возникает раньше первых 3-4 месяцев непрерывного лечения БЗД. В некоторых исследованиях были отмече­ны ранние признаки формирующейся зависи­мости в виде появления синдрома отмены спус­тя 6 недель применения БЗД, в частности, при назначении препарата короткого действия аль-празолама [41-47].

Последние данные указывают на кли­нически важное явление синдрома отме-

 

ны в виде возобновления симптомов меж­ду приемами альпразолама, иногда назы­ваемое как "междозовая" симптоматика или симптомы "прорыва" [48,49].

Синдром прекращения приема бензодиазепинов

Клинически значимые симптомы, вызванные прекращением приема БЗД, возникают только при резкой отмене назначений в виде симп­томов "отдачи", напоминающих симптомы то­го состояния, по поводу которого были назна­чены БЗД. Основное отличие этих симптомов от исходного состояния заключается в большей выраженности и быстроте формирования сра­зу после отмены лечения. Тревога и бессонница как проявления синдрома "отдачи" описаны, в первую очередь, как возможные последствия отмены БЗД с коротким периодом полувыведе­ния [50,51]. Продолжительность синдрома "от­дачи" не превышает нескольких дней после от­мены препарата, но вслед за этим может воз­никать истинный рецидив изначального состояния. Появление синдрома "отдачи" не означает существования физической зависи­мости у больного [52-54]. Основные проявле­ния этого синдрома (тревога и бессонница) ча­сто бывают достаточно выражены и плохо пе­реносятся больными, но обычно они длятся недолго (от 1 дня до 1 недели). Больные, не же­лая терпеть эти неприятные ощущения, час­то прибегают к возобновлению приема БЗД, что ведет к формированию лекарственной за­висимости в результате длительного приема препарата.

Проявления истинного синдрома отмены в отличие от симптомов "отдачи" или рецидива составляют такие субъективные и объективные явления, которые не наблюдались в состоянии больного, предшествующего назначению БЗД. Эти явления могут возникать, но не обязатель­но, вслед за симптомами "отдачи" или рециди­ва. К наиболее часто встречающимся признакам резкого прекращения терапии БЗД относятся бессонница, беспокойство, раздражительность, неусидчивость, признаки, напоминающие про­студу, обостренное слуховое восприятие, трево­га и подавленность. К более редким симптомам

 

относятся шум в ушах, судорожные приступы и психотические признаки [55].

Ранее считалось, что судорожные проявле­ния возникают только после прекращения сверхвысоких дозировок БЗД, однако в настоя­щее время показано, что они могут формиро­ваться и после применения обычных терапев­тических дозировок, особенно препаратов с коротким периодом полувыведения. Следует особо подчеркнуть, что при постепенной отмене препаратов судорожные приступы не наблюдаются [55].

Затяжной синдром

отмены бензодиазепиновых

препаратов

Обычно проявления синдрома отмены разре­шаются спонтанно и полностью исчезают в те­чение 4-12 недель. Однако у 10-15% больных, длительное время принимавших БЗД, синдром отмены может приобретать затяжной характер и длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Считается, что в основе этого лежит замед­ленное восстановление рецепторных функций, измененных под влиянием БЗД. Подтверждени­ем этому может также служить существование соматических проявлений в отсутствии психо­патологических признаков (тревоги, истеричес­ких проявлений) на протяжении нескольких лет. Динамика затяжного синдрома отмены БЗД характеризуется постепенным убыванием сим­птоматики с периодическим наступлением ко­ротких промежутков благополучного состоя­ния. Восстановление может быть неполным и длительно существующие симптомы заключа­ются в проявлениях тревоги, бессонницы, по­давленности, разнообразных сенсорных и дви­гательных нарушениях, желудочно-кишечных расстройствах [56].

Вопрос терапии затяжного синдрома отме­ны является одной из трудных клинических задач, которая требует как можно более быст­рого решения. В противном случае больной, стремясь облегчить свое состояние, обязатель­но вернется к употреблению БЗД. По этой при­чине, а также потому, что подобные состояния с трудом поддаются лечению небензодиазепи-новыми препаратами или психотерапией, не-

 

скольким больным назначался в/в антагонист бензодиазепинов — флумазенип. По предвари­тельным оценкам применение этого препара­та может оказаться очень перспективным. Он обладает достаточно продолжительным дей­ствием, практически не имеет побочных эф­фектов и вызывает ослабление как соматичес­ких, так и психических проявлений затяжного синдрома отмены [57].

Клинические проявления, следующие за синдромом отмены

Речь в первую очередь идет о субъективных ощущениях больных, длительное время прини­мавших БЗД и перенесших синдром отмены. Эти расстройства наблюдаются на протяжении многих месяцев после того, как последняя мо­лекула БЗД была выведена из организма [58]. Согласно Peter Тугег

"Проявления настоящего синдрома отмены и кли­нического состояния, следующего за синдромом отмены, могут накладываться друг на друга, но последний в большей степени напоминает кли­нические проявления тревожных расстройств (ощущение напряжения и неопределенной опас­ности, дрожание, желудочно-кишечный диском­форт). В таком состоянии больные в большей степени подвержены действию различных стрес­совых факторов и нуждаются в большей социаль­но-психологической поддержке. Возобновление приема БЗД на этом этапе не ведет к обязатель­ному развитию лекарственной зависимости. Тем не менее предпочтительнее применение социаль­но-психологических способов терапии" [59].

Существует определенное расхождение во мнениях специалистов, насколько симптомы, наблюдаемые спустя 6 месяцев после полного прекращения приема БЗД, можно отнести к последствиям лекарственной терапии. Не явля­ются ли эти затяжные признаки проявлением невротических, личностных или конверсион­ных расстройств, а не следствием терапии БЗД? До того как будет получен точный ответ на этот вопрос, можно наметить основные позиции в этой проблеме:

• Проблема лекарственной зависимости и со­стояния отмены в ответ на прекращение при-

 

ема БЗД стала широко обсуждаться в перио­дической литературе после 1979 г.

• Первоначально внимание концентрирова­лось в основном на синдроме отмены, фор­мирующемся после 4-6-недельного приема БЗД и проявляющемся спустя 2-5 дней после их отмены. Этот синдром может длиться до нескольких недель. Его трактуют как немед­ленный синдром отмены, большинство сим­птомов которого могут наблюдаться также при типичном тревожном расстройстве. Та­кие симптомы, как обостренная чувствитель­ность к свету, шуму, запахам, эпилептиформ-ные проявления, изменение сознания, можно без оговорок отнести к явлениям отмены, а не к тревожным расстройствам.

• Клинические проявления, следующие за син­дромом отмены, возникают после полного разрешения синдрома отмены, могут про­должаться на протяжении нескольких лет и наблюдаются даже после возобновления приема БЗД.

• Клинические проявления, следующие за син­дромом отмены, в большей степени напоми­нают тревожное расстройство, чем синд­ром отмены.

• Клинические проявления, следующие за син­дромом отмены, могут наблюдаться в виде вторичных осложнений состояния тревоги — панических атак и агорафобии.

• В настоящее время неизвестно, как долго могут длиться клинические проявления, сле­дующие за синдромом отмены.

• Признаки лекарственной зависимости не обязательно возникают при возобновлении приема БЗД в период клинических проявле­ний, следующих за синдромом отмены.

• Средством первого выбора при этих проявле­ниях считается когнитивная психотерапия.

Зависимость, связанная с терапевтическими дозировками

Сейчас уже трудно сказать, когда именно воз­никло представление о возможности форми­рования зависимости к БЗД в терапевтических дозировках. В течение первых 15 лет после по-

558       Принципы и практика психофармакотерашш

явления БЗД случаи выявления лекарственной зависимости при применении терапевтических дозировок были очень редкими. Это было свя­зано с преобладающим распространением в то время длительно действующих БЗД, применени­ем низких дозировок, редким назначением пре­паратов на период свыше нескольких месяцев. Рекомендации ограниченного использования БЗД в то время скорее диктовались соображе­ниями по поводу злоупотребления этими пре­паратами [60].

После появления на рынке в 1978 г. лора-зепама — высокопотенцированного препарата с коротким сроком действия — врачи стали выписывать его очень часто, отказываясь от назначения препаратов длительного действия. Спустя 2 года больных, принимавших лоразе-пам, можно было разделить на две группы. У больных первой группы можно было наблю­дать рецидив тревожного расстройства, по по­воду которого назначался предыдущий транк­вилизатор длительного действия. Иными слова­ми, у таких больных была зависимость к терапевтическим дозам исходного, принимав­шегося до лоразепама, БЗД, а наблюдаемая сим­птоматика была проявлением абстиненции от этого раннего препарата, а не от лоразепама. Во второй группе у больных отмечались жалобы на обострение тревоги между приемами лоразе­пама, которые исчезали после сокращения интер­валов между приемами препарата. Эти симптомы не относились к проявлениям зависимости, а оп­ределялись недостаточностью режима дозировок препарата, назначаемого как анксиолитическое средство. У части больных развивались признаки синдрома отмены после резкой отмены лоразе­пама, который они принимали не менее месяца.

Большинство врачей трактовали появление этих симптомов как остаточные признаки тре­вожного расстройства, а не как показатели ле­карственной зависимости. У таких больных не диагностировали зависимость на основании того, что они не стремились повышать дозиров­ки лоразепама и не совершали поступки, харак­терные для людей, злоупотребляющих лекар­ствами. Таким образом, большинство этих боль­ных можно было отнести к разряду обычных пользователей медицинскими услугами.

 

Затяжной синдром зависимости при применении бензодиазепинов

Затяжной синдром зависимости при примене­нии бензодиазепинов является физиологичес­ким состоянием — непатологическим следстви­ем фармакологического влияния БЗД. При нем не наблюдается формирования необратимых соматических или психопатологических ослож­нений. Этот синдром можно назвать ахиллесовой пятой курсового назначения БЗД длитель­ного действия. Однако об этом синдроме можно говорить только в качестве предположения, пото­му что до настоящего времени известно всего несколько сообщений о подобных больных.

Shader и Greenblatt утверждают, что не су­ществует надежных свидетельств реальности существования затяжного синдрома зависимос­ти при применении бензодиазепинов. Экспери­ментальные нейрофармакологические исследо­вания показывают, что все побочные эффекты БЗД, будь, то психические или нейрохимичес­кие, исчезают в течение нескольких дней или недель после отмены лекарственного средства. Существуют весомые данные о том, что любые новые симптомы, существующие более двух ме­сяцев после отмены препарата, являются либо проявлением преморбидного состояния, либо результатом продолжения исходного заболева­ния, либо случайным совпадением [54].

Это расстройство, если допустить возмож­ность его существования, возникает у больных, принимающих БЗД в терапевтических или больших дозировках более двух месяцев. Этот синдром состоит из двух компонентов: физио­логическая зависимость в связи с приспособле­нием клеток к присутствию БЗД и психологи­ческая зависимость от стереотипа приема БЗД. Явление абстиненции, основанное на реакции клетки на недостаток ставшего привычным уровня концентрации БЗД, может быть сведе­но к минимуму постепенной отменой препа­рата. Вероятно, при этом имеют значение и фармакокинетические особенности БЗД на что указывает частота возникновения этих состоя­ний после введения в практику БЗД короткого действия.

Психологическая зависимость формируется у больных, длительное время принимающих БЗД, и предшествует появлению физиологической зависимости. Первоначально психологическую зависимость можно трактовать как одно из про­явлений исходного тревожного расстройства, по поводу которого и назначались БЗД. Психо­логическая зависимость имеет большое значе­ние в стремлении больного к длительному при­ему препаратов, что, в конечном счете, приво­дит к формированию физической зависимости.

Применение БЗД длительного действия редко сопровождается формированием затяж­ного синдрома зависимости, если у больного нет сильно выраженных невротических или личностных нарушений, которые лежат в осно­ве его мотивации к длительному приему БЗД. В противном случае у некоторых больных даже до начала снижения дозировок БЗД могут по­являться соматические и психические наруше­ния, вызванные только одними мыслями о не­обходимости существовать без ставших уже привычными регулярных доз препарата. Анало­гичное явление можно было наблюдать при приеме инактивного плацебо у больных с пси­хологической зависимостью.

Значение постепенности при прекращении лечения

Начиная с конца 60-х годов было известно, что вероятность развития зависимости к любому из бензодиазепинов зависит от величины прини­маемой дозировки и продолжительности тера­пии. Так же, как и зависимость, тяжесть синд­рома отмены после резкого прекращения на­значений связана с длительным приемом или с высокими дозировками БЗД Общепризнанным также является представление о возможности снизить вероятность возникновения явлений абстиненции путем постепенной отмены пре­парата. Постепенная отмена БЗД обязатель­на для больных, принимавших БЗД свыше четырех месяцев, особенно в случае ис­пользования препаратов короткого дейст­вия, таких как альпразолам. Появления сим­птомов абстиненции можно избежать или све­сти к минимуму с помощью очень медленного, на протяжении многих месяцев, снижения на-

 

значений в сочетании с психологической под­держкой и когнитивной психотерапией. Осо­бенно важно соблюдать постепенность при окончании лечения у больных с указаниями в анамнезе на судорожные приступы. У некото­рых больных такое постепенное снижение до­зировок следует проводить только в стационар­ных условиях. В конце 60-х годов было показа­но, что переключение назначений с длительно действующих на препараты короткого действия повышает риск развития синдрома отмены. На­чиная с 80-х годов, исследователи интенсивно изучали вопрос фармакологических способов, которые вместе с постепенной отменой препа­рата смогут снизить вероятность появления и тяжесть синдрома абстиненции. К этим спосо­бам относится применение:

• Пропранолола [61].

• Клонидина [62].

• Карбамазепина [63].

Общепринятых конкретных рекомендаций по оптимальному режиму постепенного пре­кращения терапии не существует. Опыт свиде­тельствует, что такое снижение доз может осу­ществляться в течение 6-9 месяцев и должно ориентироваться на равновесие между клини­ческими признаками синдрома отмены и спо­собностью больного их переносить. Больной, испытывающий в процессе снижения дозировок психический и соматический дискомфорт, может попытаться возобновить прием препарата в пре­жних дозировках, поэтому он нуждается во вни­мании и поддержке со стороны окружающих.

ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРЕКРАЩЕНИЮ ПРИЕМА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

До недавнего времени число рекомендаций для врачей по оценке целесообразности продолже­ния лечения БЗД и предотвращения развития синдромов прекращения лечения было весьма ограниченным. Rickels и его коллеги предлага­ют использовать постепенную отмену препара­тов и подчеркивают обязательность лечения основного психопатологического состояния [64]. Приведем другие возможные способы пре­кращения приема БЗД:

• Разработка четкой схемы лечебного примене­ния препарата, препятствующей возможному злоупотреблению им.

• Правильный учет пользы и возможных отри­цательных моментов лечения.

• Заключение терапевтического соглашения с больным, обеспечивающего ему положитель­ную поддержку, с обещанием, что назначения будут отменяться постепенно, предотвращая обострение основного тревожного расстрой­ства и проявлений синдрома отмены.

• Постепенное уменьшение дозировок (в зави­симости от фармакокинетических особеннос­тей препарата), особенно медленное в послед­ние недели лечения. Тщательное наблюдение за возможным поздним появлением симпто­мов прекращения лечения (2-4 недели или позже) при отмене препаратов длительного действия.

• Убеждение больного в том, что при постепен­ном снижении дозировок возобновление симп­томов будет непродолжительным и вполне переносимым (при условии отказа от употреб­ления алкоголя и других психоактивных ве­ществ).

• Решение вопроса о необходимости альтер­нативного лечения (психотерапия, поведен­ческая терапия или медикаментозные назна­чения).

• Объяснение больному, что возникающие кли­нические признаки отмены являются есте­ственным психофизиологическим процессом, а не результатом каких-либо ошибок врача или больного.

В заключение необходимо подчеркнуть, что затяжной синдром зависимости при примене­нии бензодиазепинов развивается не более чем у одной трети больных, принимающих БЗД свы­ше двух месяцев. У остальных больных могут сформироваться явления физической зависимос­ти к БЗД, но изменение дозировки препарата или постепенная отмена лечения не приводит к появлению у них клинических признаков. Поэтому можно предположить, что в основе затяжного синдрома зависимости лежит не столько формирующаяся физическая зависи­мость, сколько исходное тревожное расстрой­ство или личностные особенности больного.

 

Судорожные приступы

Судорожные приступы, хотя и редко, мо­гут возникать после резкой отмены назна­чений БЗД как при высоких, так и терапев­тических дозировках. Некоторые исследова­тели высказывают предположение, что риск возникновения судорог выше при использова­нии препаратов короткого действия, однако имеющиеся клинические данные недостаточны для проверки этой теории. Оценка сообщений о возникновении судорожных приступов при применении лоразепама и оксазепама показала, что почти во всех случаях происходила резкая отмена препарата в сочетании с приведенными ниже факторами (одним или несколькими):

• Использование высоких дозировок.

• Длительное применение БЗД (от четырех ме­сяцев до нескольких лет).

• Сопутствующий или последующий прием пре­паратов, повышающих риск возникновения судорожных приступов.

• Указание на судорожные приступы в анам­незе [65].

Наибольшая частота возникновения судо­рожных приступов наблюдалась при приеме аль-празолама и равнялась общему числу судорож­ных приступов, ставших следствием приема всех других БЗД. При этом факторы, связанные с по­вышенным риском возникновения судорог при приеме альпразолама, были несколько отлич­ными от вышеприведенных [66-69]. Следующим по частоте возникновения судорожных приступов был лоразепам [70]. В отчете FDA указывается:

• Большинство случаев возникновения судо­рожных приступов при приеме альпразола­ма наблюдалось при использовании высоких дозировок.

• Данные о соотношении дозировки и длитель­ности терапии свидетельствуют о повышен­ном риске возникновения судорог при дли­тельной терапии с использованием терапев­тических дозировок альпразолама или при непродолжительном назначении высоких дозировок препарата.

• Наиболее часто судороги возникали при со-четанном приеме альпразолама с препара-

томи, снижающими порог судорожной ак­тивности, такими как мапротилин. • При постепенной отмене альпразолама боль­шинство случаев возникновения судорожных приступов приходилось на конечный этап этого процесса.

Число сообщений о случаях возникнове­ния судорожных приступов при приеме аль­празолама, возможно, связано с представлени­ем о его особой эффективности в отношении панических расстройств при условии исполь­зования высоких дозировок или продолжитель­но приема.

ПРЕКРАЩЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕНЗОДИАЗЕПИНАМИ

Кратковременное лечение

Клинические проявления синдромов "отдачи" и отмены могут все равно возникать при посте­пенной отмене БЗД, даже у больных, которые принимали их всего несколько недель. Rickels и др. в своем сообщении об испытании клоразепайта и лоразепама предупрежда­ют практических врачей об ошибочности отнесения симптомов, которые возобнов­ляются вскоре после прекращения лече­ния БЗД, к показателям рецидива исходно­го заболевания, требующего продолжения назначений [42]. Практическую важность сво­ей рекомендации они усматривают в том, что возобновление у больных признаков тревоги спустя 1-2 недели после прекращения лечения, влекущее за собой бесполезное продолжение терапии, скорее всего может свидетельствовать о привыкании таких больных к лекарствам.

Длительная терапия

Как уже отмечалось, резкое прекращение про­должительного применения терапевтических дозировок БЗД может привести к проявлению признаков синдрома отмены в клиническом состоянии больного [183]. При изучении по­следствий резкого прекращения приема БЗД с коротким и длительным периодом полувыведе­ния у больных в рамках продолжительного кур­сового лечения Rickels и др. обнаружили сле­дующее:

 

• Синдром отмены появляется у большинства больных.

• Синдром отмены был более тяжелым и про­являлся раньше при приеме препаратов с коротким периодом полувыведения (альпра-золам, лоразепам), по сравнению с использо­ванием препаратов с длительным периодом полувыведения (диазепам, клоразепайт).

• К факторам, способствующим более тяжело­му проявлению синдрома отмены, можно от­нести короткий период полувыведения, более высокие суточные дозировки, выраженность исходного психопатологического состояния и низкий общеобразовательный уровень.

• Не возобновляли прием БЗД в течение пер­вой недели после прекращения лечения 73% больных, принимавших препараты с длитель­ным периодом полувыведения, и 43% — с ко­ротким периодом полувыведения.

• Спустя 5 недель эти цифры составляли 45% и 38% больных соответственно [71].

Постепенное снижение дозировок препа­рата может значительно уменьшить интенсив­ность проявления синдрома отмены, но не мо­жет полностью предотвратить его возникно­вение. В другом исследовании тех же авторов указывается, что почти 90% больных, леченных БЗД, испытывают признаки синдрома отмены, несмотря на применяемое постепенное сниже­ние дозировок (на 25% каждую неделю) [72]. Они также сообщают следующее:

• 32% больных, принимавших препараты с дли­тельным периодом полувыведения, и 42% — с коротким периодом полувыведения, не смогли переносить постепенную отмену терапии и возобновляли прием в прежних дозировках.

• В отличие от результатов работы по изучению последствий резкого прекращения лечения тяжесть и длительность синдрома отмены после постепенной отмены препаратов бы­ла одинакова как в случаях использования препаратов с длительным периодом полувы­ведения, так и в случаях использования пре­паратов с коротким периодом полувыведения.

• К факторам, способствующим более тяжело­му проявлению синдрома отмены относятся принадлежность к женскому полу, высокий

показатель Айзенка по невротизму и значи­тельное употребление алкоголя. • Спустя 5 недель после постепенного прекра­щения лечения не возобновили прием ЩД 56% больных, принимавших препараты с длительным периодом полувыведения, и 53% больных, принимавших препараты с корот­ким периодом полувыведения.

Приведенные результаты исследований пока­зывают, что, несмотря на высокую вероятность возникновения синдрома отмены как при рез­ком, так и при постепенном прекращении ле­чения бензодиазепинами, выраженность абсти­нентной симптоматики может быть снижена при постепенной отмене препаратов, особенно в случаях приема транквилизаторов с коротким периодом полувыведения.

Постепенную отмену лечения на практике не всегда легко осуществить. Schweizer и др. показали, что первоначальное снижение дози­ровки на 50% вызывает незначительные прояв­ления синдрома отмены и может быть осуще­ствлено достаточно быстро, однако появление большей части симптомов абстиненции отно­сится к последним этапам процесса отмены лечения [72]. Тугег в аналогичной работе отме­тил, что признаки синдрома отмены появляются только тогда, когда доза препарата уменьшается до так называемой "субтерапевтической", и что такое появление не может быть объяснено сугубо психологическими причинами [73]. Schweizer и др. также пришли к заключению, что снижение дозировки на 25% в неделю мо­жет оказаться слишком быстрым для большин­ства больных, длительно принимающих БЗД [72]. В ходе их исследования 51% больных потребо­валось более медленное снижение дозировок.

Таким образом, для большинства БЗД снижение дозировки препарата до поло­вины первоначальной может быть доста­точно быстрым, однако последующее сни­жение следует проводить медленнее (на 10-20% новой дозировки через каждые 3-5 дней). У больных, которые испытывают вы­раженное беспокойство по поводу сокращение дозировки препарата, можно использовать ме­тод плато, когда в определенные периоды вре­мени прекращают снижение дозировки для

 

того, чтобы больной мог успокоиться и привык­нуть к меньшей дозе препарата. Такой способ позволяет врачу определить характер возника­ющей у больного тревоги. Тревога как реакция на процесс отмены препарата будет уменьшать­ся к концу плато-периода, а тревога как обо­стрение основного тревожного расстройства, будет в течение плато-периода нарастать.

Использование альпразолама предпола­гает очень продолжительную и как можно более постепенную отмену терапии [49,74, 75]. В инструкции к препарату указывается, что прекращение лечения проводится уменьшением дозировки на 0,5 мг каждые три дня. При при­еме 10 мг препарата в день при выраженных панических расстройствах прекращение лечения займет около 60 дней. У некоторых больных сни­жение возможно только по 0,25 мг через каждые 4-7 дней, что при прекращении лечения (при дозе в 10 мгДуг) займет около шести месяцев.

Можно также указать на сообщения о слож­ности отмены лоразепама у некоторых больных (значительный процент больных, возвращаю­щихся к приему препарата, и выраженные при­знаки абстиненции) [76,77]. Ashton отмечал, что больные, принимающие лоразепам, ощущают, что не могут обойтись без таблетки в течение дня. Для прекращения приема БЗД таких больных приходится переводить на диазепам [30].

Помимо постепенной отмены препарата испытывались также и другие способы ослаб­ления синдрома отмены. Результаты примене­ние р-блокаторов, клонидина и карбамазепина были достаточно противоречивыми. Примене­ние карбамазепина может оказаться целесооб­разным у больных, предрасположенных к воз­никновению судорожных приступов [78]. Также сообщалось о положительном опыте примене­ния вальпроатов в процессе прекращения про­должительного приема бензодиазепинов, что может быть связано с предполагаемыми анксио-литическими свойствами этого лекарственно­го вещества [79]. Анксиолитический препарат буспирон оказался неэффективным в купиро­вании синдрома отмены, в частности, у больных, длительное время принимавших БЗД [80,81].

В целях купирования бессонницы в рамках синдрома отмены Rickels и др. рекомендуют

дополнительное использование снотворных препаратов типа дифенгидрамина, доксилами-на, хлоралгидрата или седативного трицикли-ческого антидепрессанта доксепина [78]. Эти исследователи также советуют применять адек­ватную антидепрессивную терапию при нали­чии признаков депрессии у больных, длитель­но принимающих БЗД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все больные должны придерживаться схемы по­степенного прекращения лечения, которую ре-

 

комендует врач, а не следовать легкомысленным советам окружающих "бросить" прием момен­тально. Врач должен знать все уязвимые места больного и стремиться его поддерживать, а так­же информировать по поводу всех возможных симптомов в процессе прекращения терапии БЗД. Как замечают Farid и Bulto, наибольшие сложности у врача связаны не с назначением длительного курса БЗД, а со слишком быстрой отменой предписанного лечения, которая к тому же не сопровождается никакими вспомо­гательными формами терапии [82].