Лечение расстройств сна

В DSM-IV расстройства подразделяются сна на три категории:

• Первичные расстройства сна.

• Диссомнии.

• Парасомнии.

• Расстройства сна, связанные с другими пси­хическими заболеваниями.

• Другие расстройства сна.

Последние две категории обычно предпо­лагают лечение психического или соматичес­кого состояния, которое вызвало расстройство сна. Для всех категорий непродолжительное назначение снотворных средств может оказы­вать положительный терапевтический эффект.

 

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

Применение БЗД является симптоматическим лечением обратимой и непродолжительной бессонницы. Обычно они не рекомендуются для продолжительного лечения больных с хро­нической бессонницей или больных, страдаю­щих ночным апноэ. В настоящее время несколь­ко таких препаратов предлагаются в качестве снотворных средств в США и других странах (табл. 12.4), хотя и остальные БЗД также могут использоваться с этой целью.

Знание врача о принципах назначения снотворных средств и особенностей фармако­логии конкретного препарата обеспечивают

Таблица 12.4.

Бензодиазепиновые препараты, применяемые в качестве снотворных средств

 
 
 

 

Длительного действия
Флунитразепам	19-22	Нет
флуразепам	75-150	Несколько, включая М-дезалкилфлуразепам
Медазепам	65	М-дисметилдиазепам
Нитразепам	18-34	Нет
Квазепам	75-150	М-дезалкилфлуразепам
Средней длительности действия
Эстазолам	15-18	Нет
Лорметазепам	9	Нет
Темазепам	8-38	Нет
Короткого действия
Бротизолам	3-6	Нет
Мидазолам	1,5-3,5	Нет
Триазолам	2-5	Нет

-       539

Таблица 12.5.

Принципы назначения снотворных препаратов

1. Снотворные препараты назначаются только после тщательного Всестороннего обследования больного, по­скольку расстройства сна могут являться симптоматическими проявлениями основного соматического или пси­хического заболевания

2. Любые снотворные препараты при лечении бессонницы назначаются только в виде непродолжительного курса (7-10 дней). Общим мнением производителей лекарственных препаратов в США, FDA и клиницистов является обязательность использования снотворных средств только в виде жестко ограниченных по времени курсов [63]

3. В большинстве случаев нет необходимости В длительном назначении снотворных препаратов, потому что бессонница является преходящим и непродолжительным расстройством

4. В тех случаях, когда больной принимает снотворные средства более 2 недель, требуется обязательная по­вторная оценка показаний для продолжения этих назначений

5. Отсутствие положительных результатов лечения бессонницы спустя 2 недели приема снотворных средств ука­
зывает на необходимость диагностики и лечения возможного основного соматического или психического
заболевания                                                                    .

6. Ухудшение бессонницы или появление дополнительных расстройств мышления или поведения может быть свя­зано с наличием нераспознанного основного психического заболевания

7. Не рекомендуется Выписывать больному снотворные препараты в количестве, превышающем потребность больного в них на 1 месяц

8. Больным, с указаниями в анамнезе на злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами или с выра­женными признаками личностных расстройств, снотворные средства следует выписывать только на ограни­ченный срок и при условии тщательного врачебного контроля

9. Выписывая снотворные средства, врач обязан полностью информировать больного обо Всех преимуществах и недостатках данного вида терапии, пояснить причины ограничения сроков лечения и возможный времен­ный характер облегчения состояния в результате применения этих средств. Больной также должен получить вместе с рецептом краткую памятку о способе применения назначаемого препарата

10. Больной должен в полной мере осознавать все аспекты безопасного применения назначенного препарата (осторожность при управлении движущимися механизмами, опасность употребления алкоголя)

11. Повторное назначение снотворных препаратов (при обязательном соблюдении перерыва в назначении не ме­нее 1 недели,/ осуществляется только после повторной клинической оценки его состояния

12. Риск формирования психологической и физической зависимости снижается при назначении минимальных до­зировок и соблюдении ограничения длительности приема снотворных препаратов, что особенно важно для боль­ных пожилого возраста

13. Не рекомендуется назначать снотворные средства при бессоннице, Возникающей на фоне болевого синдрома, за исключением тех случаев, когда она продолжается после купирования боли анальгетиками

14. Для исключения возможных нежелательных признаков лекарственного взаимодействия врач, выписывая сно­творные препараты, должен собрать информацию об опыте приема больным нерецептурных лекарств

15. Больных, страдающих судорожными приступами, следует предупреждать об опасности резкого прекращения приема снотворных средств, независимо от использования поддерживающей терапии антиконвульсантами

рациональное эффективное и безопасное при­менение этих препаратов (табл. 12.5).

Снотворные бензодиазепиновые препара­ты, так же как и анксиолитические БЗД, можно классифицировать по длительности периода полувыведения (см. табл. 12.4). В руководстве практического врача указывается на связь ско­рости выведения снотворных препаратов и об­разуемых метаболитов с особенностями и про­должительностью клинического действия и профилем нежелательных побочных явлений. При длительном периоде полувыведения лекар-

 

ства и его метаболитов в ночное время может происходить накопление вещества в организме, что вызывает снижение познавательных и пси­хомоторных функций больного в период бод­рствования. При этом также повышается веро­ятность взаимодействия с другими лекарствен­ными веществами и алкоголем. И наоборот, при коротком периоде полувыведения препарат и его метаболиты выводятся из организма до вве­дения следующей дозы препарата, что сводит до минимума возможность нежелательного про­лонгирования действия препарата, которое свя-

зано с чрезмерной седацией больного и подав­лением активности ЦНС. Действие БЗД с дли­тельным сроком полувыведения продолжается и на следующей день после приема, поэтому их назначение наиболее целесообразно при лече­нии расстройств, связанных с ранним пробуж­дением и бессонницей в утренние часы, в осо­бенности в сочетании с тревожными расстрой­ствами в дневное время. К таким препаратам относятся флунитразепам (20-30 ч), нитразе-пам (15-38 ч), медазепам (65 ч), флуразепам (72-150 ч) и квазепам (72-150 ч).

Препараты со средней продолжительнос­тью периода полувыведения при ежедневном назначении (в связи с возможностью накопле­ния) могут обладать некоторым остаточным дей­ствием в дневное время. К таким препаратам относятся эстазолам (15-18 ч), лорметазепам (10-12 ч) и темазепам (8-12, ч). Снотворные БЗД короткого действия либо быстро выводят­ся из организма, либо имеют продолжительную фазу распределения, что и определяет быстрое снижение уровня концентрации этих препара­тов в крови. Их применение наиболее целе­сообразно при лечении ранней бессонницы (позднего засыпания).

Различным препаратам в этой группе свой­ственна различная скорость снижения уровня концентрации в крови, что и определяет дли­тельность их снотворного действия. В целом в связи с непродолжительностью действия и от­сутствием накопления при курсовом приеме такие препараты не оказывают действия на сле­дующий после приема день. К ним относятся мидазолам (1,5-3,5 ч), триазолам (1,5-5 ч) и бротизолам (3-6 ч). Некоторые БЗД короткого действия (например, мидазолам и триазолам) очень быстро выводятся из организма, в резуль­тате чего оказываемое ими снотворное дей­ствие непродолжительно и больной может про­буждаться намного раньше желаемого времени. Промежуточное место бротизолама среди снот­ворных средств определяется периодом полу­выведения (5 ч), при котором снотворный эф­фект не только быстро достигается, но и сохра­няется на протяжении длительного времени без остаточного действия на следующий день и без аккумуляции при курсовом лечении.

 

Применение некоторых короткодействую­щих снотворных препаратов, не образующих активных метаболитов, может быть связано с развитием толерантности и приспособления организма к их действию. При этом в период между приемами препарата может формиро­ваться относительный дефицит лекарственного вещества или его метаболита в месте действия. В результате этого после нескольких недель приема формируются два клинических феноме­на — раннее пробуждение и появление призна­ков тревоги в дневное время.

Любой БЗД, принимаемый в достаточно большой дозировке может оказывать снотвор­ное действие. Два бензодиазепиновых анксио-литика — клоразепайт и диазепам — часто ис­пользуются в качестве снотворных средств в тех случаях, когда бессонница у больного ассоци­ируется с выраженными признаками тревоги. Хлорозепайт является предшественником N-дизметилдиазепама, который медленно выво­дится из организма, что и делает клоразепайт показанным при этих состояниях. Дисметилди-азепам оказывает неплохое снотворное дей­ствие и одновременно обладает устойчивым ан-ксиолитическим действием в дневное время на протяжении следующего дня. При этом наибо­лее эффективным считается прием однократ­ной в течение дня дозировки препарата в ко­личестве 15 мг или 22,5 мг на ночь. Медленно выводимый из организма диазепам и его актив­ный метаболит — метилдиазепам также имеют тенденцию накапливаться и оказывать анксио-литическое действие при курсовом назначении. Эффективной считается однократная в течение дня дозировка диазепама 5-10 мг.

ОТДЕЛЬНЫЕ

СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОГО РЯДА Эстазолам

Эстазолам ([1,4] триазолобензодиазепин) — снотворное средство, действие которого прояв­ляется в подавлении активности лимбических и подкорковых отделов головного мозга. Он потенцирует действие ГАМК на соответству­ющие рецепторы, усиливая процесс ингибиро-

-       541

вания и блокирование активности корковой и лимбической активности. Препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте в течение 1-3 ч. Максимальный уровень концентрации препарата в крови достигается в течение 2 ч. Эстазолам на 93% связывается бел­ками и активно метаболизируется в печени. Пе­риод полувыведения колеблется от 15 до 18 ч. Препарат относится к группе жирораствори­мых веществ.

Препарат рекомендуется для непродолжи­тельного курсового лечения бессонницы, ха­рактеризующейся трудностью засыпания, час­тыми ночными или утренними пробуждениями. Длительный прием эстазолама в связи с непро­должительностью и приступообразным харак­тером бессонницы в большинстве случаев не рекомендуется. Необходимо соблюдать осто­рожность при назначении этого препарата больным пожилого возраста или больным с признаками органического слабоумия, а также при нарушениях функции почек и печени. Обычная начальная дозировка препарата со­ставляет 1 мг, в некоторых случаях — 2 мг.

Эстазолам потенцирует угнетающее дей­ствие на ЦНС фенотиазинов, наркотических средств, антигистаминовых препаратов, ИМАО, барбитуратов, алкоголя, общих анестетиков и трициклических антидепрессантов. При соче­танием назначении препарата с циметидином, дисульфирамом, пероральными контрацепти­вами и изониазидом может происходить сни­жение уровня метаболизма в печени, в резуль­тате чего наступает повышение уровня концен­трации эстазолама в крови и повышение его угнетающего действия на ЦНС. Интенсивное ку­рение (более двадцати сигарет в день) ускоря­ет процесс выведения эстазолама из организ­ма. Теофиллин является антагонистом эстазола­ма, а рифампин повышает клиренс и сокращает период полувыведения эстазолама.

Квазепам

Квазепам ([1,4] БЗД) является снотворным сред­ством, которое действует на лимбические и та-ламические отделы ЦНС, связываясь с БЗД ре­цепторами, ответственными за процесс сна. Препарат хорошо всасывается и достигает мак-

 

симального уровня концентрации в крови (15 нг/мл) в течение 2 ч. Состояние устойчи­вой концентрации при однократном в течение дня приеме препарата достигается к седьмому дню приема. Препарат на 95% связывается бел­ками. Период полувыведения препарата и его активного метаболита — 2-оксоквазепама — в среднем составляет 39 ч, тогда как другой ме­таболит дизалкилфлуразепам имеет период по­лувыведения в 73 ч, при этом у больных пожи­лого возраста он увеличивается в 2 раза.

Показания и способ применения препара­та такие же, как у эстазолама. Квазепам выпус­кается в форме непокрытых таблеток по 7,5 мг и 15 мг. Начальная дозировка препарата для взрослых составляет 15 мг. У некоторых боль­ных из-за индивидуальных различий в терапев­тической реакции доза может быть уменьшена до 7,5 мг. Такая же дозировка показана больным пожилого возраста.

Прием алкоголя, антигистаминных препа­ратов, опиоидных анальгетиков и других БЗД на фоне приема квазепама потенцирует угнетаю­щее действие на ЦНС. Прием квазепама про­тивопоказан при беременности, а также в период естественного вскармливания ребенка.

Темозепам

Этот седативно-снотворный БЗД угнетает дея­тельность ЦНС на уровне лимбических и под­корковых отделов. Он потенцирует действие ГАМК на соответствующие рецепторы, усиливая процесс ингибирования и блокирование актив­ности корковой и лимбической активности. Пре­парат быстро и полностью всасывается в желу­дочно-кишечном тракте в течение 1-3 ч. Дей­ствие препарата наступает через 30-60 мин. Темазепам на 98% связывается белками, а пери­од его полувыведения колеблется от 8 до 12 ч.

По сравнению с другими бензодиазепино-выми снотворными средствами темазепам об­ладает меньшей жирорастворимостью и, следо­вательно, его нужно принимать за час до опо­рожнения кишечника [1].

Применять темазепам больным с психоти­ческими состояниями нецелесообразно, по­скольку он может вызывать парадоксальные

542       Принципы и практика психофармакотералии

реакции. Он может также усиливать проявления миастения гравис, болезни Паркинсона и хро­нических обструктивных заболеваний легких. Темазепам может вызывать снижение уровня концентрации галоперидола в крови.

В последние годы в Великобритании значительно повысилась частота злоупот­ребления темазепамом. Больные токсикома-нией растворяют капсулы темазепама в воде и полученный раствор вводят внутривенно. Этот способ в их среде называется "горячей линией". Подобное злоупотребление часто вызывает тя­желое местное повреждение сосудов с последу­ющей гангреной. Поэтому в Великобритании было запрещено распространение темазепама, выпускаемого в желатиновых капсулах. Другие формы выпуска препарата по-прежнему доступ­ны [2, 3].

Триазолам

'фиазолам является триазолобензодиазепи-новым седативно-снотворным средством, угне­тающим деятельность ЦНС на уровне лимби-ческих и подкорковых отделов. Он потенциру­ет действие ГАМК на соответствующие ре­цепторы, усиливая процесс ингибирования и блокирование корковой и лимбической актив­ности. Препарат быстро и полностью всасыва­ется в желудочно-кишечном тракте в течение 1-2 ч. Действие препарата наступает через 15-30 мин. 'фиазолам связывается белками на 90%, а период его полувыведения составляет 1,5-5 ч. Триазолам потенцирует угнетающее дей­ствие на ЦНС фенотиазинов, наркотических средств, антигистаминовых препаратов, ИМАО, барбитуратов, алкоголя, общих анестетиков и антидепрессантов. Сочетанное назначение ци-метидина и дисульфирама может повышать уровень концентрации триазолама в крови. Не-фазодон может существенно снижать кли­ренс триазолама, что приводит к увеличе­нию уровня концентрации триазолама в крови на 400% [4]. Аналогичное действие мо­жет оказывать эритромицин. Макролидные ан­тибиотики (тролеандомицин, кларитромицин, флуритромицин, джосамицин, мидекамицин, рокситромицин) также могут подавлять метабо­лизм триазолама [5]. Сочетанное с триазоламом

 

назначение итраконазола или кетаконазола ве­дет к повышению уровня концентрации триа­золама в крови (в некоторых случаях в 3 раза) и вызывает нарушение психомоторных функ­ций и усиление других побочных эффектов препарата [6-8].

Использование триазолама в высоких дози­ровках (0,5-1,0 мг) может вызвать появление выраженной тревоги, параноидной симптома­тики, обострение слухового восприятия, нару­шение обоняния и вкуса, парестезии. Усиление тревоги в дневное время может наблюдаться при курсовом назначении триазолама в каче­стве снотворного средства. Эти симптомы яв­ляются следствием синдрома отмены препара­та, возникающего в результате его быстрого вы­ведения (см. также гл. 14).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ: КРАТКОВРЕМЕНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Применение снотворных бензодиазепино-вых препаратов обычно ведет к сокраще­нию времени засыпания, однако степень этого сокращения может иметь индивиду­альные различия. К препаратам с быстрым проявлением снотворного действия относятся флуразепам, диазепам и клоразепайт. Относи­тельно медленное развитие действия наблюда­ется у триазолама, эстазолама, квазепама, аль-празолама, лоразепама, хлордиазепоксида, кло-назепама и темазепама в новой форме выпуска. В отношении последнего можно сказать, что при новой форме выпуска значительно повы­силась скорость всасывания темазепама и, со­ответственно, сократилось время проявления его снотворного действия [9-12] (см. также гл. 3). С другой стороны, действие оксазепама, галазе-пама и празепама проявляется более поздно, что предполагает прием этих препаратов за 30-60 мин до сна [13].

БЗД длительного действия способствуют поддержанию сна на протяжении всей ночи и снижению уровня тревоги в дневное время, а препараты короткого действия могут вызывать пробуждение в ранние утренние часы.

-       543

В результатах экспериментальных исследо­ваний было показано, что длительно действу­ющие соединения, такие как квазепам и флура-зепам, сохраняют свое снотворное действие при назначении их перед сном в течение четырех недель, хотя к концу этого периода их эффек­тивность несколько снижается [14-21]. В одной из работ сообщалось, что эстазолам, препарат со средней длительностью периода полувыве­дения, сохранял свою эффективность в качестве снотворного средства в тeчeниe^шести недель [22]. Существуют многочисленные свидетель­ства того, что, несмотря на высокую изначаль­ную эффективность, высокопотенцированные бензодиазепиновые препараты с коротким пе­риодом действия (такие как триазолам и лора-зепам) при курсовом применении могут терять свои снотворные качества в течение 3-14 дней [17, 23-29].

До сих пор не решен вопрос возможности сохранения снотворного действия БЗД при ис­пользовании минимальных дозировок. Эф­фективность триазолама в низких дозировках (0,25 мг и 0,125 мг) до настоящего времени ос­тается неподтвержденной [30-35]. Флуразепам в дозировке 15 мг сохраняет свою эффектив­ность в качестве снотворного средства только в течение одной недели [36-38]. Эффектив­ность темазепама в течение двух недель была продемонстрирована в ходе одного исследова­ния, но не подтвердилась в другом [10,39]. Име­ются сообщения об эффективности эстазолама (1,0 мг и 2,0 мг) на протяжении одной недели, однако до сих пор не сообщалось о его эффек-. тивности при более продолжительном приме­нении в низких дозировках [40].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ: ПРОДОЛЖИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Ни один результат исследований не пока­зал эффективность БЗД в качестве сно­творных средств за период свыше 12 не­дель. Более того, в работах с использованием параллельных плацебо групп, начиная со 2-3 недели лечения, не обнаруживалось разли-

 

чий в действии активного лекарственного ве­щества и плацебо [30, 37,41].

Исследование сна у людей среднего и по­жилого возраста в экспериментальных услови­ях показали, что толерантность формируется при постоянном приеме снотворных средств. Так, Schneider-Helmert (1988) исследовал эф­фективность БЗД при долгосрочном (от шести месяцев до нескольких лет) постоянном приеме препаратов в дозировках от 0,25 мг/сут до пре­вышающих в два раза обычно рекомендуемые [42]. У больных, принимающих БЗД, в сравне­нии с лицами, страдающими бессонницей и не принимающими лекарства, было обнаружено снижение эффективности снотворного дейст­вия препаратов и значительное изменение дельта-периода и периода быстрого движения глаз. Резкая отмена препаратов восстанавлива­ла обычную активность в этих периодах и не вызывала усиления бессонницы. В работе ис­пользовались БЗД с различной длительностью действия, однако существенного различия в их эффективности не было обнаружено. Субъек­тивная оценка эффективности снотворного препарата больными не находила подтвержде­ния при объективном исследовании. Schneider-Helmert пришел к выводу, что переоценка каче­ства сна больными, длительное время принима­ющими БЗД, в сочетании с их уверенностью в нарушении сна при отмене препаратов объяс­няет, почему у таких больных развивается "ле­карственная зависимость при низких дозиров­ках". Schneider-Helmert также высказывает пред­положение, что переоценка длительности сна больными может быть результатом антероград-ной амнезии, вызванной действием лекарств [43].

Золпидем

Золпидем является небензодиазепиновым снот­ворным препаратом, относящимся к классу имидазопиридинов, не вызывающим мышеч­ную релаксацию и не обладающим анксиоли-тическим и противосудорожным действием. Он быстро всасывается при пероральном приеме,

 

достигает пика концентрации в крови за 2,2 ч и активно связывается с белками. Период полу­выведения препарата составляет 2,4 ч (2,9 ч у больных в пожилом возрасте). В сравнении с более старыми снотворными средствами золпи-дем обладает таким же свойством потенциро­вать сон, однако при этом он в меньшей степе­ни меняет архитектонику сна. Он в большей степени, чем триазолам, влияет на III и IV стадии сна. Сравнительные характеристики золпидема и триазолама приведены в табл. 12.6.

В ходе рандомизированного плацебо кон­тролированного полисомнографического ис­следования 24 больных, страдающих хрони­ческой бессонницей, было показано, что эф­фективность снотворного действия золпидема (10 мг) сопоставима с эффективностью триазо­лама и выше, чем у плацебо. Кроме того, в груп­пе триазолама бессонница возобновилась в те­чение трех дней после прекращения назначе­ний, чего не наблюдалось в группах золпидема и плацебо [62].

Побочные явления

Известны сообщения о нескольких случаях воз­никновения психотических реакций в ответ на применение золпидема — два случая амнести-ческой психотической реакции и психотичес­кая галлюцинаторная реакция у больного, стра­дающего анорексией [44]. Золпидем был назна­чен 34-летней женщине с хронической бессон­ницей, однако его применение не принесло облегчения больной, а спустя 20 мин после его

 

приема у нее возникло ощущение странной особенности окружающих ее предметов. При­менение золпидема может также вызвать пси­хические расстройства и нарушение познаватель­ных функций, аналогичные тем, которые воз­никают при приеме бензодиазепинов [45].

Золпидем увеличивает дельта-период (пе­риод медленных волн) сна, а степень этого уве­личения зависит от возраста больного (чаще наблюдается у больных молодого возраста). При сочетании нескольких факторов, одним из которых является усиление дельта-периода сна под воздействием лекарства, могут формиро­ваться такие клинические феномены, как сно-хождения и ночные кошмары [46,47].

Таблица 12.6.

Сравнительные характеристики золпидема и триазолама

 
 

 

Быстро всасывается и достигает уровня максимальной

концентрации в крови в течение 2 ч Период полувыведения составляет 2,4-2,9 ч Метаболиты фармакологически неактивны Отнесен к препаратам IV группы Не вызывает усиление сонливости в дневное время Не вызывает возобновление бессонницы Эффективность сохраняется сроком до б месяцев

Может нарушать познавательные функции

Может вызывать отдельные признаки синдрома отмены

 

Быстро всасывается и достигает уровня максимальной концентрации в крови в течение менее 2 ч

Период полувыведения составляет 1,5-5 ч

Метаболиты фармакологически неактивны

Отнесен к препаратам IV группы

Может вызывать усиление сонливости в дневное время

Может вызывать возобновление бессонницы

Эффективность снижается после двух недель приема пре­парата

Может нарушать познавательные функции

Вызывает синдром отмены

 

Другие классы лекарственных препаратов

Антидепрессанты с преимущественно седа-тивным действием, такие как амитриптилин, доксепин или тразодон, могут оказывать сно­творное действие при использовании в низких дозировках, которые в меньшей степени ассо­циируются с побочными явлениями, характер­ными для этих препаратов.

Антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин или доксиламин) могут оказы­вать снотворное действие в течение одной не­дели. Эффективность этих препаратов в более длительный период не изучалась [49, 50]. Эти средства могут оказывать выраженное антихо-линергическое побочное действие.

Барбитураты и им подобные препараты (например, хлоралгидрат), являющиеся эффек­тивными снотворными средствами, считаются гораздо менее безопасными, чем БЗД в плане развития толерантности, взаимодействия с ал­коголем и летальности при передозировке. Именно поэтому в настоящее время применять их, как правило, не рекомендуют.

Мелагонин

Garfmkel и др. (1995) изучали действие мела-тонина на качество сна у 12 испытуемых по­жилого возраста с признаками бессонницы (7 мужчин, 5 женщин; средний возраст 76 лет) [51]. Во время исследования использовались двойной слепой метод, рандомизированное и перекрестное назначение. Испытуемые на про­тяжении трех недель принимали ежедневно перед сном 2 мг чистого мелатонина или пла-цебо. После недельного перерыва испытуемые получали противоположное назначение на про­тяжении еще трех недель. В сравнении с roia-цебо мелатонин повышал качество сна у испы­туемых и хорошо ими переносился. Более того, эффективность мелатонина как снотворного средства постепенно увеличивалась при после­дующем приеме препарата на протяжении двух месяцев [51].

В ходе другого исследования девяти боль­ным пожилого возраста (от 51 до 70 лет), жа­лующимся на позднее засыпание, частые ноч-

18^,

 

ные пробуждения и утреннюю бессонницу, на протяжении трех дней назначался мелатонин (0,3 мг) или плацебо [52]. При приеме мелато­нина значительно снижалось число двигатель­ных аномалий во время сна. Сокращался период засыпания, уменьшалось число ночных пробуж­дений и повышалась субъективная оценка каче­ства сна. При этом мелатонин в дни его при­ема не влиял на температуру тела больного.

Результаты контролированного исследова­ния Zhdanova и др. (1995) показали, что прием мелатонина в дозировках 0,3 мг и 1 мг вызывал у шести испытуемых сокращение периода засы­пания без сопутствующих явлений последей­ствия [53].

Биологические часы настроены на 24-часо­вой цикл. Яркий свет (например, солнечный) в утренние часы является точкой отсчета в этом цикле. Высвобождение мелатонина определяет­ся временем появления этого яркого света и происходит приблизительно спустя 14 ч. При перемещении через часовые пояса (дальние пе­релеты) биологические часы остаются настро­енными на изначальный цикл, в результате чего путешественник чувствует себя утомленным и испытывает затруднения в интеллектуальной деятельности. Рациональное применение ярко­го света и назначение мелатонина позволяют перенастроить биологические часы путешест­вующего человека [54,55].

При перемещении в восточном направле­нии регуляция биологических часов осуще­ствляется обеспечением искусственного ярко­го освещения при более раннем пробуждении. Arendt (1995) рекомендует в качестве альтерна­тивного средства назначение мелатонина в пос­леобеденное время в течение двух дней, пред­шествующих поездке, и в течение четырех дней по прибытию в место назначения [55]. При пе­ремещении в западном направлении необходи­мо отходить ко сну в более поздние часы, но при этом Arendt не рекомендует утренний при­ем мелатонина в период, предшествующий пу­тешествию, поскольку это вызывает чрезмер­ную сонливость, а по прибытии следует прини­мать мелатонин в вечернее время в течение четырех дней. Для более детального знакомства с этой проблемой читателю следует обратить-

ся к работе Lewy и др., в которой приводятся но­мограммы и логические пояснения для прове­дения нормализации временного смещения биологического ритма [54].

Данные нескольких двойных слепых иссле­дований показывают целесообразность приме­нения мелатонина. Так, например, у служащих сил быстрого реагирования, направленных на Ближний Восток, назначение мелатонина ассо­циировалось с лучшим качеством выполнения определенных тестовых заданий и более про­должительным сном, чем у лиц, принимавших плацебо [56, 57]. Arendt, обобщая опыт приме­нения препарата у 386 испытуемых, показал, что назначение мелатонина способствовало улучшению в изменении биологического рит­ма у 60% людей, перемещавшихся в восточном направлении, и у 40% — в западном [55]. Мы обязаны предупредить, что, несмотря на имеющиеся сведения о целесообразности применения мелатонина, оно до сих пор не одобрено FDA, правила которого требуют получения более весомых доказательств его эффективности и безопасности.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СПОСОБЫ НЕЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Гигиенические мероприятия, способствующие нормализации сна

Всегда следует рассматривать возможность при­менения гигиенических мероприятий в каче­стве альтернативы снотворным препаратам. Даже при назначении лекарственных препара­тов использование таких нефармакологических подходов позволяет значительно сократить ко­личество и время применения медикаментов. К таким способам терапии относятся:

• Соблюдение психогигиенических правил ре­жима сна и отдыха.

• Контроль и ограничение времени сна.

• Использование методик релаксации.

• Парадоксальное намерение.

• Обучение основам психогигиены сна.

Соблюдение психогигиенических правил режима сна и отдыха предполагает избегание

 

поступков, несовместимых со сном, и следо­вание режиму сна и отдыха, включая выполне­ние ряда инструкций: ложиться в постель толь­ко при возникновении чувства сонливости; покидать спальню после неудачной 15-20-ми­нутной попытки заснуть; вставать обязательно в одни и те же утренние часы, независимо от продолжительности сна, избегать кратковре­менных периодов дремоты в любое время су­ток.

Контроль и ограничение времени сна за­ключается в попытках сократить общее время пребывания в постели по отношению к истин­ной продолжительности сна. Необходимо стре­миться, чтобы фактическое время сна составля­ло 80-90% времени пребывания в постели.

Использование методик релаксации на­правлено против чрезмерного состояния бод­рствования, связанного как с соматическими, так и психическими факторами. Соматическая составляющая бодрствования может изменять­ся с помощью методик мышечной релаксации и/или методик с обратным подкреплением. Управление психической составляющей дости­гается применением методик, направленных на регуляцию процесса внимания (например, медитация, тренировка воображения). Пара­доксальное намерение направлено на поддер­жание концентрации в процессе деятельности и снижения при этом уровня сопутствующей тревоги и напряжения.

Обучение основам психогигиены сна на­правлено на коррекцию образа жизни:

• Привитие навыков здорового образа жизни (диета, физкультура, отказ от приема психо­активных веществ).

• Изменение факторов окружающей среды (ос­вещение, уровень шума, внешняя температу­ра) [13].

Поведенческая терапия

Результаты клинических исследований не позволяют прийти к единому мнению об эф­фективности различных поведенческих психо­терапевтических методик, включая методику обратного подкрепления, прогрессирующей ре­лаксации, гипноз и др. [58]. Marin и др. (1994)

 

 

провели обзор и мета-анализ сообщений об эф­фективности психотерапевтических вмеша­тельств при лечении бессонницы [59]. На ос­новании оценки материалов 59 исследо­ваний с общим числом более чем 2000 больных они пришли к выводу, что наибо­лее эффективными способами терапии были соблюдение психогигиенических правил режима сна и отдыха и контроль и ограничение времени сна. При этом они подчеркивали устойчивый характер достигну­того улучшения у больных, страдавших хрони­ческой бессонницей.

Депривациясна

С учетом того, что больные бессонницей в сво­их оценках склонны уменьшать продолжитель­ность сна, Spielman и др. (1987) провели экс­перимент, в котором испытуемым разрешали оставаться в постели только то время, которое они указывали как время сна [60]. Результаты свидетельствуют, что умеренное лишение боль-

18*

 

ных сна положительно сказывается на длитель­ности периода засыпания и ощущении насыще­ния сном.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кратковременное терапевтическое применение бензодиазепинов (1-2 недели) способствует со­кращению времени засыпания, а использование препаратов длительного действия (например, флуразепама) позволяет избежать последующего возобновления бессонницы. В рамках кратковре­менного курсового лечения может быть также эф­фективным использование низких дозировок препаратов. Ни в одном из исследований не выяв­лено эффективного снотворного действия препа­ратов спустя 3 месяца назначений. К эффектив­ным альтернативным способам лечения бессон­ницы можно отнести использование психогигие­нических методик и/или низких дозировок анти­депрессантов с седативным действием (например, тразодон) [61]. На рис. 12.4 представлена рекомен­дуемая нами тактика лечения бессонницы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Monane M. Insomnia In the elderly. J Clin Psychi­atry 1992; 53 (Suppl): 23-28.

2. Anonymous. Gelatin-filled temazepam capsules. Lancet 1995; 346: 303.

3. Carnwath T. Temazepam tablets as drags of mi­suse. Br Med J 1993; 307: 385-386.

4. Green DS, Dockens RC, Salazar DE, et al. Coad-ministration of nefazodone and benzodiazepines, I: pharmacokinetic assessment [Abstract]. Clin Pharmacol Ther 1994; 55:141.

5. Warot D, Bergougnan L, Lamiable D, et al. Trole-andomycin-triazolam interaction in healthy vo­lunteers: pharmacokinetic and psychometric evaluation. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 389-393.

6. Varhe A, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving sys­temic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1994; 56:601-607.

7. Shader RI. Question the experts. J Clin Psycho-pharmacology 1994; 14: 293.

8. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Interaction of triazolam and ketoconazole. Lan­cet 1995; 345:191.

9. Mitler MM. Evaluation of temazepam as a hyp­notic. Pharmacotherapy 1981; 1: 3-13.

10. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, et al. Effective­ness of temazepam with short-, intermediate-, and long-term use: sleep laboratory evaluation. J Clin Pharmacol 1978; 18:110-118.

11. Mitler MM, Seidel WE, van den Hoed J, et al. Com­parative efficacy of temazepam: a long-term sleep laboratory evaluation. Br J Clin Pharmacol 1979; 8:63s-68s.

12. Greenblatt DJ. Benzodiazepine hypnotics: sorting the pharmacokinetic facts.] Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 9): 4-10.

13. Gillin JC, Byerley WE. The diagnosis and manage­ment of insomnia. N Engl J Med 1990; 322:239-248.

14. Dement WC, Carskadon MA, Mider MM, et al. Pro­longed use of flurazeparn: a sleep laboratory study. Behav Med 1978; 5: 25-31.

15. Kales A, Bixler EO, Scharf M, et al. Sleep labora­tory studies of flurazeparn: a model for evaluating hypnotic drugs. Clin Pharmacol Ther 1976; 19: 576-583.

16. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, et al. Quazepam and flurazeparn: long-term use and extended with­drawal. Clin Pharmacol Ther 1982; 32:781-788.

 

17. Mamelak M, Csima A, Price V. A comparative 25-night sleep laboratory study on the effects of quazepam and triazolam on the sleep of chronic insomniacs. J Clin Pharmacol 1984; 24: 65-75.

18. Oswald L, Adam K, Borrow S, et al. The effects of two hypnotics on sleep, subjective feelings and skilled performance. In: Passouant P, Oswald I, eds. Pharmacology of the states of alertness. Eirnsford, NY: Pergamon Press, 1979.

19. Kales A, Alien C, Scharf MB, et al. Hypnotic drugs and their effectiveness. All night EEC studies of insomniac subjects. Arch Gen Psychiatry 1970; 23: 226-232.

20. Kales A, Kales JD, Bixler EO, et al. Effectiveness of hypnotic drugs with prolonged use: flura­zeparn and pentobarbital. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 356-363.

21. Kales J, Kales A, Bixler EO, et al. Effects of placebo and flurazeparn on sleep patterns in insomniac sub­jects. Clin Pharmacol Ther 1971; 12:691-697.

22. Lamphere J, Roehrs T, Zorick F, et al. Chronic hypnotic efficacy of estazolam. Drags Exp Clin Res 1986; 12: 687-691.

23. Kales A, Kales JD, Bixler EO, et al. Hypnotic effi­cacy of triazolam: sleep laboratory evaluation of intermediate-term effectiveness. J Clin Pharma­col 1976; 16: 399-406.

24. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Mitsky DJ, Kales JD. Dose-response studies of lormetazepam: effi­cacy, side effects, and rebound insomnia. J Clin Pharmacol 1982; 22: 520-530.

25. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, et al. Midazolam: dose-response studies of effectiveness and re­bound insomnia. Pharmacology 1983; 26: 138-149.

26. Kales A, Soldatos CR, Vela-Bueno A. Clinical com­parison of benzodiazepine hypnotics with short and long elimination of half-lives. In: Smith DE, Wesson DR, eds. The benzodiazepines. Current standards for medical practice. Lancaster: MTP Press, 1986.

27. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Compari­son of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and quazepam. Clin Pharma­col Ther 1986; 40: 378-386.

28. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Alpra-zolam: effects on sleep and withdrawal pheno­mena. J Clin Pharmacol 1987; 27: 508-515.

29. Committee on the Review of Medicines. System­atic review of the benzodiazepines. Br Med J 1980; 280:910-912.

-       549

30. Roth Т, Kramer M, Lutz Т. The effects of triazolam (0.25 mg) on the sleep of insomnia subjects. Drugs Exp Clin Res 1977; 1: 279-285.

31. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Compari­son of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and oxazepam. Clin Pharma-col Ther 1986; 40: 378-386.

32. Mamelak M, Csima A, Price V. The effects of a single night's dosing with triazolam on sleep the follow­ing night, J Clin Pharmacol 1990; 30: 549-555.

33. Fernandez Guardiola A, Jurado JL The effect of triazolam on insomniac patients using a labora­tory sleep evaluation. Curr Ther Res 1981; 29: 950-958.

34. Seidel W, Cohen SA, Bliwise NG, et al. Dose-re­lated effects of triazolam on a circadian rhythm in­somnia. Clin Pharmacol Ther 1986; 40:314-320.

35. O'Donnell VM, Balkin TJ, Andrade JR, et al. Ef­fects of triazolam on performance and sleep in a model of transient insomnia. Hum Perform 1988; 1:145-160.

36. Roehrs T, Zorick F, Kaffeman M, et al. Flurazepam for short-term treatment of complaints of insom­nia. J Clin Pharmacol 1982; 22: 290-296.

37. Mamelak M, Adele C, Buck L, et al. A compara­tive study of the effects of brotizolam and flu-razepam on sleep and performance in the elder­ly. J Clin Psychopharmacol 1989; 9; 260-267.

38. Bonnet MH. Effect of sleep disruption on sleep, performance, and mood. Sleep 1985; 8:11-19.

39. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, et al. Quazepam and temazepam: effects of short- and interme­diate-term use and withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 345-352.

40. Pierce MW, Shu VS. Efficacy of estazolam: the United States clinical experience. Am J Med 1990; 88(Suppl3A):6s-lls.

41. Kripke DF, Hauri P, Roth T. Sleep evaluation in chronic insomnia during short- and long-term use of two benzodiazepines, flurazepam and mi-dazolam. Sleep Res 1987; 16:99.

42. Schneider-Helmert D. Why low-dose benzodia-zepine-dependent insomniacs can't escape their sleeping pills. Acta Psychiatr Scand 1988; 78: 706-711.

43. Lucki I, Rickels K, Geller AM. Chronic use of ben­zodiazepines and psychomotor and cognitive test performance. Psychopharmacology 1986; 88: 416-433.

44. Ansseau M, Pichot W, Hansenne M, et al. Psychotic reactions to zolpidem. Lancet 1992; 339; 809.

 

45. Pies R. Dose-related sensory distortions with zol­pidem. J Clin Psychiatry 1995; 56: 35-36.

46. Iruela LM. Zolpidem and sleepwalking. J Clin Psy­chopharmacology 1995; 15: 223.

47. Mendelson WB. Sleepwalking associated with zol­pidem [Letter]. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 150.

48. Gericke CA, Ludolph AC. Chronic abuse of zolpi­dem. JAMA 1994; 272:1721-1722.

49. Rickels K, Morris RJ, Newman H, et al. Diphenhyd-ramine in insomniac family practice patients: a dou­ble-blind study.) Clin Pharmacol 1983; 23:235-242.

50. Rickels K, Ginsberg J, Morris RJ, et al. Doxylamine succinate in insomniac family practice patients: a double-blind study. Curr Ther Res 1984; 35: 532-540.

51. Garfmkel D, Laudon M, Nof D, et al. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541-554.

52. Wurtman RJ, Zhdanova IV. Improvement of sleep quality by melatonin. Lancet 1995; 346:1491.

53. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, et al. Sleep-inducing effect of low doses of melatonin ingest­ed in the evening. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 552-558.

54. Lewy AJ, Sack RL, Blood ML, Bauer VK, Cutler NL, Thomas KH. Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans. In: Circadian clocks and their adjustment. Ciba Foundation Symposium 183. New Yorfc John Wiley & Sons, 1995; 303-321.

55. Arendt. Discussion of Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circa­dian pacemaker in humans. In: Circadian clocks and their adjustment. Ciba Foundation Symposi­um 60.183. New York: John Wiley & Sons, 1995: 317-318.

56. Petrie K, Dawson AG, Thompson L, Brook R. A double-blind trial of melatonin as a treatment for jet lag in international cabin crew. Biol Psychia­try 1993; 33: 526-530.

57. Comperatore CA, Lieberman HR, Kirby AW, Adams B, Crowley JS. Melatonin efficacy in avia­tion missions requiring rapid deployment and night operations. Aviat Space Environ Med 1996; 67: 520-524.

58. Hauri P, Sataia MJ. Nonpharmacologic treatment of sleep disorders. In: Hales RE, Frances AJ, eds. Psychiatry update. American Psychiatric Associa­tion annual review. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1985; 4: 361-378.

550       -

59. Marin С, Culbert JP, Schwartz SM. Non-pharma­cological intervention for insomnia. A meta-ana-lysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151:1172-1180.

60. Spielman AJ, Saskin P, Thorpy MJ. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987; 10:45-56.

61. Mendelson WB, ed. Current strategies in the treatment of insomnia. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 6): 1-45.

 

62. Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, de la Giclais B, Morselli PL Zolpidem and rebound insomnia— a double-blind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsychi-atry 1994; 27:166-175.

63. Griffiths RR Commentary on review by Woods and Winger. Ben/odiazepines: long-term use among patients is a concern and abuse among polydrug abusers is not trivial. Psychopharmaco-Iogyl995;118:ll6.