Панические расстройства

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

В1964 г. Klein описал синдром со следующими характерными особенностями:

• Внезапное спонтанное появление ощущений ужаса и тревоги.

• Наличие выраженных вегетативных прояв­лений тревоги.

• Желание любой ценой ускользнуть из создав­шейся ситуации и вернуться в безопасное место.

• Фобтеское избегание тех мест и ситуаций, где возникают подобные приступы [1].

Такие приступы обычно возникают в об­щественных местах (многолюдные магазины и базары, автобусы, лифты и др.). По существу, такой больной испытывает три вида рас­стройств: собственно паническую атаку; тре­вогу, спроецированную в будущее и заключаю­щуюся в ожидании такого же состояния в оп­ределенных ситуациях; и наконец, фобическое избегание ситуаций, которых он опасается.

Клиническое разнообразие состояния та­ких больных все же не предполагает обязатель­ного обнаружения всех симптомов, описанных для подобных расстройств. У части больных

 

(возможно, около 25%) подобные приступы не сопровождаются субъективным ощущением тревоги или наблюдаемые признаки не в пол­ной мере соответствуют диагностическим кри­териям (так называемый неполный приступ). В этом случае больной испытывает сердцебиение, повышенную потливость и тремор, которые не сопровождаются ощущением острой тревоги. Последнее принципиально важно, поскольку очень часто в общественных местах или в опре­деленных ситуациях могут неожиданно и бес­причинно самостоятельно возникать сомати­ческие проявления тревоги. Хотя это может слу­читься в общественном месте, но не обязательно под воздействием психогенно-травмирующего фактора или в эмоционально-напряженной ситу­ации. Когда это случается впервые, больные чаще всего пытаются обратиться к врачу по скорой помощи. Обычно их тщательно обследуют и после этого заверяют, что они здоровы и что это всего-навсего стресс. Но, самое интересное, что подобный приступ возникает вне стрессо­вой ситуации и реактивная модель расстройства для понимания состояния больного не подхо­дит. Другими словами, объяснение, предлагае­мое медицинским персоналом, является невер-

ным, так как не соответствует тому, что на са­мом деле произошло с больным. В результате больной чаще всего начинает допускать нали­чие у него нераспознанного соматического рас­стройства. Такие состояния чаще всего впервые появляются в третьем десятилетии жизни и в некоторых наиболее тяжелых случаях вынуж­дают больного не выходить из дома на протя­жении многих лет. Семейные исследования панических расстройств свидетельствуют о повышенной частоте подобных присту­пов у прямых родственников [2].

Тяжелым и закономерным осложнением этого синдрома является злоупотребление се-дативными средствами и алкоголем, формиру­ющееся при попытках заниматься самолечением. В нескольких исследованиях было показано, что при успешно проведенной терапии анти­депрессантами у таких больных никогда по­вторно не формируется злоупотребление ал­коголем и психоактивными веществами, тогда как в контрольной группе больные, не получав­шие активных лекарственных средств, возоб­новляют злоупотребление психоактивными ве­ществами в степени, требующей лечения в ста­ционарных условиях. Другим осложнением является высокий риск совершения суи­цидальных попыток, не уступающих по частоте суицидам при депрессивном рас­стройстве [3-6].

Синдром пролабирования митрального клапана

Этот синдром встречается чаще у больных с паническими расстройствами, чем в общей по­пуляции населения. Он характеризуется нали­чием шума в области верхушки сердца во вре­мя систолы. К другим проявлениям синдрома относятся постоянное ощущение больным сво­его сердца, атипичные боли в грудной клетке, дрожание, одышка, слабость, утомляемость, го­ловокружение, а также различные нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата (напри­мер, кифосколиоз и другие изменения осанки). У больных с синдромом пролабирования мит­рального клапана часто отмечается повышен­ное содержание в моче адреналина и норадре-

 

налина. Объективно диагноз может быть под­твержден эхокардиографией.

Синдром ДаКосты (DaCosta)

Синдром раздраженного сердца, кардиальный невроз, или синдром DaCosta, описан со време­ни Гражданской войны. К его симптомам отно­сятся различные кардиологические нарушения и повышенный уровень активности симпати­ческого отдела вегетативной нервной системы (повышенный уровень или повышенная чувст­вительность к периферическим катехолами-нам). У этих больных отмечается частое появ­ление панических приступов, связанных с по­вышением уровня содержания лактата в крови в сочетании с повышенным выделением адре­налина с мочой.

До сих пор не установлен характер взаимо­отношений между паническими приступами, синдромом пролабирования митрального кла­пана, синдромом ДаКосты и повышенным сим­патическим тонусом.

Пробы

на паническое расстройство

В 1951г. Cohen и White описали у больных с так называемым "синдромом усилия" — чрезмерное повышение уровня молочной кислоты после интенсивной физической нагрузки [7]. Затем Pitts и McClure показали, что у таких больных, в отличие от здоровых лиц в контрольной груп­пе, введение лактата может вызывать приступы тревоги [8]. В дальнейшем Kelly отметил, что по­ложительное терапевтическое действие лекар­ства проявляется в прекращении панических при­ступов, спровоцированных повышением уровня молочной кислоты [9]. И наоборот, неэффектив­ные средства не предотвращают панических при­ступов, вызванных введением молочной кисло­ты. Liebowitz и др. пришли к аналогичным вы­водам [10]. Панические приступы также прово­цировались введением таких веществ, как СОз, изопротеренол, метахлорофенил пиперизин (тСРР) и флумазенил. Механизмы действия этих веществ, способствующих возникновению по­добных симптомов, позволяют судить о биоло­гической природе панических расстройств [И].

      

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПАНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Так же, как генерализованное тревожное рас­стройство (ГТР), паническое расстройство (ПР) в сочетании с фобиями или без них является хроническим, ведущим к выраженному психи­ческому снижению, заболеванием [12-16]. Ле­чение этого расстройства (хотя общепринятых схем не существует) включает:

• Определенные бензодиазепиновые препара­ты (БЗД).

• Антидепрессанты.

• Гетероциклические.

• Определенные селективные ингибиторы ре-аптейка серотонина (SSRI).

• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).

• Поведенческая и/или когнитивная психоте­рапия самостоятельно или в комбинации с фармакотерапией.

Применение лекарств часто предотв­ращает развитие панических приступов, однако, не всегда может влиять на предше­ствующую этому тревогу. Таким образом, больные по-прежнему могут ожидать на­ступления приступов паники, не отдавая себе отчета в том, что на фоне лекарствен­ной терапии они обычно не повторяются. Больные могут настаивать на том, что никако­го улучшения не наступило, потому что они по-прежнему не могут заставить себя появляться в общественных местах и проверить на практи­ке эффект лекарственной терапии. После по­давления панических приступов с помощью SSRI, имипрамина, фенелзина или альпразола-ма больные должны осознать, что повторения приступов больше не будет. Таким образом, ре­акция на лечение позволяет подразделить име­ющийся синдром на два патопсихофизиологи-ческих процесса: приступы паники и предше­ствующая тревога. Психологические способы лечения иногда бывают полезны для преодоле­ния предшествующей тревоги и дают возмож­ность больному находиться в ситуациях, при которых чаще всего возникали панические при­ступы.

 

Бензодиазепины

До 80-х годов БЗД считались малоэффективны­ми в лечении ПР. Однако первые контролиро­ванные испытания триазолобензодиазепина альпразолама продемонстрировали, что он об­ладает антипаническими свойствами, но при условии назначения в больших дозировках (4-10 мг/сут), чем при применении его в качестве анксиолитического средства. Терапевтическое действие альпразолама наступает в течение первой недели, а для проявления действия антидепрессантов требуется несколько недель. Это особенно интересно в связи с тем, что аль-празолам может также обладать антидепрессив­ными свойствами и использоваться при лече­нии депрессивных расстройств. Это позволяет сделать вывод, что при этих двух заболеваниях могут применяться различные классы лекар­ственных веществ.

Другой высокопотенцированный БЗД — клоназепам также оказался эффективным при лечении панических расстройств. Дополни­тельно можно указать, что диазепам,лоразепам, бромазепам и клобазам в высоких дозировках также могут предотвращать наступление пани­ческих приступов [17].

Альпразолам

Эффективность кратковременной терапии

Данные нескольких краткосрочных испытаний показали, что альпразолам уменьшает частоту и интенсивность приступов паники, хотя как минимум в одном исследовании не было обна­ружено разницы в эффективности альпразола­ма и плацебо [18-26] (табл. 13.1). В первой фазе совместного мультицентрового исследования, включавшего 500 больных в 8 научных центрах, альпразолам к концу 1-й недели лечения был более эффективен, чем плацебо, в купировании спонтанно возникающих и ситуационно обус­ловленных панических приступов тревоги и вторично формирующейся функциональной несостоятельности больных [22]. К 4-й неделе паническое расстройство не наблюдалось у 50% больных, принимающих альпразолам и у 28% — плацебо. Однако к 8-й неделе этот процент в

576       -

¥аблица 13.1.

Эффективность альпразолама в сравнении с плацебо: лечение панического расстройства

		Число больных,	Число больных,
Число	Число	проявивших	проявивших		Среднее
исследований	больных	терапевтическую	терапевтическую	Различие, %	квадратическое	Значение р
		реакцию на	реакцию на		отклонение
		альпразолам, %	плацебо, %
7	1486	72	45	26	122,7	2x1 0'28

группе плацебо также увеличился — до 50%, а в группе альпразолама — до 59%. Исследователи отмечают, что эти данные не могут отражать индивидуальную эффективность лечения с те­чением времени, а относятся только к групповым показателям. Они также предложили ряд мето­дических возможных объяснений высоких по­казателей терапевтической реакции в группе плацебо, включая психотерапевтический эф­фект самого факта включения больных в кли­ническое исследование [27-29].

Эффективность долгосрочной терапии

Вопрос о преимуществах применения аль­празолама в плане отдаленной перспекти­вы остается в основном открытым. Достиг­нутое улучшение состояния больных сохраня­ется по мере продолжения назначений препа­рата, однако в нескольких работах была проде­монстрирована высокая частота обострений заболевания в течение четырнадцати месяцев катамнестического наблюдения больных после прекращения лечения [30-32].

Nagy и др. в течение 2,5 лет наблюдали 60 больных с ПР или агорафобией с паническими атаками. Больным изначально на протяжении четырех месяцев проводилась комбинирован­ная лекарственная и психотерапия с последу­ющей поддерживающей терапией альпразола­мом [33]. Nagy и др. отметили, что достигнутый эффект сохранялся при продолжении назначе­ний альпразолама и при этом не развивалась толерантность к препарату. Более того, этот эф­фект сохранялся у многих больных при даль­нейшем снижении дозировок и прекращении лечения. Наличие признаков депрессии в анам­незе или в текущем состоянии больных ассоци­ировалось с большей тяжестью заболевания. Де­прессивные состояния возникали у таких боль-

 

ных после прекращения лечения и не предотвра­щались поддерживающим лечением альпразола-мом в комбинации с поведенческой терапией. К недостаткам этого исследования можно отнести комплексность проводимой терапии, которая не позволяла дифференцировать удельный вес каждого из компонентов терапии в достигнутом конечном эффекте каждым из компонентов.

Дозировка

Альпразолам в связи с непродолжительно­стью его действия (2-6 ч) назначается в раздельных дозировках в течение дня (до 4-5 приемов). При лечении ПР эффективные дозировки альпразолама составляют от 2 до 10 мг/сут, существенно больше, чем рекомен­дуемые для лечения генерализованного тревож­ного расстройства. В одном из исследований с использованием метода фиксированных дози­ровок было показано, что 60% больных про­являют положительную терапевтическую ре­акцию при дозировке в 2 мг/сут, а на 6 мг/сут положительно реагирует 75% больных. В дру­гом исследовании было показано, что дозиров­ка в 6 мг/сутки более эффективна, чем 2 мг/сут [34, 35].

Существуют свидетельства, что поддержи­вающая дозировка альпразолама может быть значительно ниже, чем исходные дозировки. Это отмечалось в исследовании Nagy и др., а также и в ряде других работ [30, 33, 36]. В про­тивоположность этому Rashid и др. отмечали необходимость повышения дозировки альпра­золама с течением времени [37].

Осложнения терапии альпразоламом

Наиболее типичными осложнениями при лече­нии ПР альпразоламом являются чрезмерная седация, атаксия и повышенная утомляемость

 

[37]. Толерантность к седативному действию формируется в течение нескольких дней после начала лечения, однако такое приспособление может носить только частичный характер. В ходе упомянутого мультицентрового исследова­ния на 4-й и 8-й неделе многие больные про­должают испытывать седацию (48% и 39% со­ответственно), атаксию (25% и 16% соответ­ственно) и повышенную утомляемость (19% и 16% соответственно) [22]. В открытом исследо­вании амбулаторных больных, которые прини­мали альпразолам в среднем 13,3 месяца, Rashid и др. описали появление следующих симптомов:

• Тугоподвижность суставов или колющие боли в костях и суставах.

• Чрезмерная слезливость без соответствующе­го аффекта.

• Ощущение стеснения в межреберных мыш­цах.

• Затруднение дыхания и/или нехватка воз­духа.

• Расстройства аккомодации.

• Кратковременные состояния обильной пот­ливости.

• Частая смена настроения [37].

Некоторые из признаков напоминали проявления синдрома отмены, возникаю­щие спустя 4 ч после приема последней до­зы препарата. Другие признаки побочно­го действия альпразолама, включающие раздражительность, повышенную тревогу и панические симптомы, можно было принять за проявление "междозового" обострения [38].

Применение альпразолама при лечении больных с ПР часто сопровождается появлени­ем депрессивной симптоматики (аналогичные данные получены в отношении клоназепама и лоразепама) [32,33,39-41]. Во многих работах указывается на возникновение признаков агрес­сивности и потери контроля над собственным поведением у больных с ПР, принимающих БЗД, в частности альпразолам [42-45]. По дан­ным FDA, альпразолам занимает второе место (из 329 препаратов) после триазолама по час­тоте возникновения реакции враждебного по­ведения, совпадающих с приемом препарата [46].

19 _

 

Клинические признаки, возникающие при прекращении приема альпразолама

Прекращение терапии альпразоламом тре­бует постепенного снижения дозировок на протяжении длительного времени даже в тех случаях, когда препарат назначается всего на несколько недель. Несмотря на по­степенное снижение дозировок препарата, у многих больных ухудшается клиническое со­стояние, в том числе возобновляется тревога и приступы паники [30, 32, 47-50]. В табл. 13.2 приведены другие симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения альпразоламом. У неко­торых больных симптомы отмены возникают только тогда, когда дозировка препарата сни­жается до очень низкого уровня [47,48,51]. Прояв­ления синдрома отмены могут наблюдаться на протяжении четырех недель, хотя у большин­ства больных они исчезают в течение 1-2 не­дель [32, 47]. Резкая отмена назначений связа­на с высоким риском возникновения психоти­ческих реакций и судорожных приступов [52-54]. На рис. 13-1. представлена схема постепен­ной отмены альпразолама.

Таблица 13.2.

Симптомы, описанные при прекращении назначений альпразолама в процессе лечения панического расстройства________

Растерянность

Нечеткость восприятия

Обостренная чувствительность к внешним стимулам

Нарушение сна

Парестезии

Мышечное напряжение, подергивания и судороги

Диарея

Снижение аппетита

Потеря в весе

Общее недомогание

Слабость

Тахикардия

Головокружение

Бледность

Повышенная потливость

Депрессивная симптоматика

Раздражительность

Повышение уровня концентрации кортизола в крови

Головные боли

Неусидчивость

 

Рис. 13.1. Предполагаемая схема постепенной отмены апьпразолама. При использовании дозировки свыше 2 мг/сут дозировку снижают на 0,5 мг/сут один раз в неделю. По достижению суточной дозировки в 2 мг (или в случае, если больной принимал альпразолам в дозировке не более 2 мг/сут) дальнейшее снижение осу­ществляется уменьшением дозировки на 0,25 мг еженедельно вплоть до полной отмены

При отмене альпразолама у больных, принимающих препарат в дозировке свыше 2 мг/сут, уменьшение дозировки производится по 0,5 мг/сут. Каждое последующее снижение дозировки следует через недельные интерва­лы. По достижению суточной дозировки в 2 мг или у больных, принимавших альпразо­лам в дозировке не выше 2 мг/сут, каждое пос­ледующее снижение проводится не больше чем на 0,25 мг/сут с соблюдением таких же недельных интервалов.

Клоназвпам

В данных нескольких открытых клинических испытаний сообщалось о значительном улуч­шении клинического состояния или достиже­нии состояния ремиссии при лечении больных с ПР клоназепамом [55-61]. В одном из иссле­дований с использованием плацебо контроля и двойного слепого метода проводилось сравне­ние эффективности альпразолама и ююназепа-ма. Было показано, что оба препарата превос­ходят по эффективности плацебо и вполне со­поставимы между собой [62]. В большинстве

 

случаев наибольший терапевтический эффект при назначении клоназепама достигается в те­чение первой недели, поэтому отсутствие реак­ции на прием препарата в течение этого пери­ода может быть предиктором отрицательного результата терапии [40,56,63]. Обострение симп­томатики в период между приемами препарата для клоназепама не описано. Эффективность клоназепама при лечении ПР изучена недоста­точно, поскольку препарат не зарегистрирован FDA как средство лечения этого заболевания.

Эффективность долгосрочной терапии

При катамнестическом наблюдении в течение одного года 20 больных с ПР или агорафобией с паническим расстройством, принимающих клоназепам, Pollack и др. сообщали о том, что у 90% больных сохранялся достигнутый терапевти­ческий эффект [40]. Хотя реакция больных на кли­ническое действие препарата не менялась, одна­ко у 40% из них дозировку пришлось увеличивать в течение наблюдаемого периода для поддержа­ния достигнутого эффекта. Около 50% больных за этот же период прекратили прием клоназепа­ма в связи с возникающими осложнениями, не­адекватной терапевтической реакцией или пред­почитая раннее используемые средства.

       579

Дозировки

Величина эффективной суточной дозировки клоназепама колеблется от 0,25 до 9 мг. У боль­шинства больных, наблюдавшихся в ходе от­крытого исследования Pollack и др., терапевти­ческий эффект достигался и поддерживался при средней дозировке 2-3 мг/сут [63]. В сравни­тельном исследовании альпразолама и клона­зепама средние дозировки составили 5,2 мг/сут и 2,4 мг/сут соответственно [62]. В связи с от­носительно длительным периодом полувыведе­ния препарат можно назначать 2 раз в день. Доза препарата в утренний прием вначале дол­жна быть несколько меньшей. Это необходимо для того, чтобы в течение нескольких дней сформировалась толерантность к выраженно­му седативному действию этого препарата.

Перевод на назначения альпразолама

В рамках открытого клинического исследова­ния Herman и др. наблюдали 48 больных с ПР, успешно лечившихся альпразоламом, но пере­веденных на назначения клоназепама в связи с беспокойством, возникающим у больных меж­ду приемами препарата, или из-за симптомов "отдачи" в утренние часы [64]. Большинство больных продолжали лечение клоназепамом на протяжении 40 недель при средней дозировке препарата 1,5 мг/сут. Терапевтический эффект был сопоставим с таковым при назначении аль­празолама. 34 больных оценили клоназепам как лучший препарат, чем альпразолам, 5 — как аналогичный альпразоламу.

Осложнения при терапии клоназепамом

Наиболее выраженным побочным действием клоназепама, наблюдаемым в течение первых 2-3 дней лечения, является чрезмерная седация. У некоторых больных она может носить более продолжительный характер. Дополнительно описаны следующие признаки:

• Атаксия.

• Раздражительность.

• Тошнота.

• Дистимия.

При продолжительном катамнестическим исследовании Pollack и др. наблюдали, что

19*

 

5 больных были вынуждены прекратить лече­ние, а четырем больным потребовалось значи­тельно снизить дозировки препарата в связи с непереносимостью побочных эффектов (в ос­новном седативного действия) [40].

Так же, как и в случае с альпразоламом, при­ем клоназепама может вызывать у некоторых больных возникновение депрессивной симпто­матики. Так, в исследовании Pollack и др. толь­ко у 10% больных, продолжавших принимать клоназепам, имелись указания на депрессивные состояния в анамнезе, а среди больных, прекра­тивших прием препарата, у 47% имелись указа­ния на перенесенные в прошлом депрессивные или дистимические состояния [40]. При возник­новении у больных с ПР признаков депрессии на фоне приема клоназепама эти авторы реко­мендуют снижать дозировки препарата или до­полнительно назначать антидепрессанты.

Существуют определенные данные, что применение клоназепама чаще приводит к возникновению депрессивной симпто­матики, чем прием альпразолама. При срав­нении 177 больных, леченных клоназепамом, с аналогичными больными, принимавшими аль­празолам, Cohen и Rosenbaum показали, что де­прессия возникала у 5,5% больных в первой группе и только у 0,7% больных во второй [65].

В одной из ранних работ отмечалась высо­кая частота возникновения агрессивного поведе­ния у неврологических больных (преимуществен­но детей) при приеме клоназепама [66]. В других работах также сообщалось о появлении у незна­чительной части больных признаков раздражи­тельности и угрожающего поведения на фоне при­ема клоназепама [40,67]. Однако многие ученые, применявшие клоназепам при лечении ПР, не на­блюдали подобного побочного эффекта [55,58].

Клинические признаки, возникающие при прекращении приема клоназепама

Существуют представления о том, что в связи с длительным действием клоназепа­ма, его применение в меньшей степени со­провождается возникновением синдрома отмены и быстрым возобновлением при­знаков панического расстройства. Ограни-

ченность объективных данных о применении препарата у больных с ПР не позволяет под­твердить это предположение, однако известно сообщение о возникновении умеренных при­знаков тревоги при прекращении его назначе­ния [58]. При постепенной отмене терапии кло-назепамом у больных с различными психичес­кими расстройствами, как правило, не возни­кало никаких основных проявлений синдрома отмены [68,69]. Прекращение назначений кло-назепама, так же как и других БЗД, следует про­водить постепенно, потому что резкая отмена препарата может вызвать формирование выра­женных признаков абстиненции [70, 71].

Другие бензодиазепиновые препараты

Имеются некоторые данные о том, что более высокие, чем обычно, дозировки БЗД с меньшей потенцированностью действия могут оказать положительный терапевтический эффект при лечении ПР [17, 24,41, 72-75]. Например, в ис­следованиях, сравнивающих альпразолам с ло-разепамом или диазепамом, указывается на при­близительно равную эффективность этих пре­паратов [24,41, 75, 76].

Заключение

В заключение необходимо отметить, что мно­гим больным с паническим расстройством мо­жет быть показана продолжительная терапия препаратами бензодиазепинового ряда. К сча­стью, большинство клинических катамнести-ческих исследований указывают на отсутствие толерантности к антипаническому — антифо-бическому действию этих препаратов. Более то­го, похоже, что многим больным при проведе­нии поддерживающей терапии требуются более низкие, чем изначальные, дозировки БЗД [77]. При необходимости прекращения назначении препаратов его следует проводить постепенно с одновременным наблюдением за возможным появлением симптомов отмены или обострения основного заболевания (см. также гл. 12). Более легко осуществляется прекращение лечения, ве­роятно, вследствие использования высокопо­тенцированных БЗД более длительного дей­ствия [78].

 

Антидепрессанты

Трицикличеекие антидепрессанты

Результаты сравнительных исследований эф­фективности трициклических антидепрессан­тов (ТЦА), селективных ингибиторов реаптей-ка серотонина (SSRI) и ингибиторов моноами-ноксидазы (ИМАО) в сравнении с плацебо при лечении больных с паническим расстройством приведены в табл. 13.3-13.5. Результаты иссле­дований, сравнивающих альпразолам или SSRI со стандартными ТЦА, обобщены в табл. 13.6 и 13.7. Все препараты обладали несомненным преимуществом в сравнении с плацебо и были сопоставимы между собой.

Имипрамин является наиболее широко изученным трициклическим антидепрессантом при лечении ПР и агорафобии, а имеющиеся данные свидетельствуют о его высокой эффек­тивности [79, 80]. Имеются также указания на эффективность при лечении ПР и других ТЦА:

• Дезипрамина.

• Нортриптилина.

• Амитриптилина.

• Доксепина [79,81].

В большинстве исследований, сравниваю­щих эффективность имипрамина и альпразо-лама, но не во всех, указывается, что оба пре­парата вызывают сопоставимое уменьшение клинических симптомов, однако развитие кли­нического действия трициклического анти­депрессанта происходит значительно медлен­нее и занимает от 2 до 12 недель [20, 23,25,35, 76,82].

Трицикличеекие антидепрессанты, до­полнительно к антихолинергическому и гипотензивному действию, могут вызы­вать ухудшение клинического состояния больных на ранних этапах лечения, увели­чивая уровень тревоги, волнение и дисфо-рию (эффект чрезмерной стимуляции) [83]. Такое же явление наблюдается и при назначе­нии SSRI. Именно это побочное явление в наи­большей степени ограничивает возможность применения ТЦА при лечении панических рас­стройств. Повышение переносимости больными

Глава 13. Диагностика и лечение других расстройств       581

этого осложнения можно достигать с помощью назначения низких начальных дозировок (до 10 мг) с дальнейшим их постепенным повыше­нием. Также можно дополнительно назначать БЗД на непродолжительное время до появления терапевтического действия антидепрессантов.

Данные относительно возможного возник­новения рецидива после отмены ТЦА весьма скудны и противоречивы, частично в связи с нечеткостью определения самого понятия ре­цидива. Имеющиеся данные контролированных и открытых клинических испытаний свидетель­ствуют о возникновении рецидивов после пре­кращения назначений антидепрессантов. На­пример, Sheehan и Paji указывают, что у боль­шинства наблюдаемых ими больных произошло повторное возникновение симптоматики пос­ле прекращения медикаментозных назначений [84]. Частота возникновения подобных рециди­вов колеблется в разных работах от 33 до 90% [20, 79, 83, 85-90].

Gittleman-Klein и Klein провели двойное сле­пое исследование с плацебо контролем 35 де­тей, страдающих школьной фобией непсихоти­ческого уровня [91]. Положительный терапевти­ческий эффект при назначении имипрамина наблюдался у всех детей, а при назначении пла­цебо положительная реакция возникала только у 21% больных. Школьную фобию можно трак­товать как возрастной вариант панических рас­стройств, что доказывает эффективность имип­рамина при этих состояниях.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина

В данных нескольких исследований последова­тельно указывается, что SSRI, такие как флуок-сетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин (так же, как кломипрамин и тразодон) облада­ют эффективным антипаническим действием, хотя, может быть, несколько меньшим, чем имипрамин [23,92-96]. Более приемлемый про­филь побочных свойств делает SSRI препарата­ми первого выбора.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Почти в то же время, когда Klein исследовал имипрамин в Соединенных Штатах, ученые в

 

Англии отметили, что у некоторых больных с истерией проявляется положительная реак­ция на ИМАО. Впоследствии исследователи в Англии и Канаде показали, что ИМАО обладают преимуществом по отношению к плацебо при лечении больных истерией с фобическими про­явлениями (один из вариантов состояний, ко­торые описал Klein).

Клинический опыт свидетельствует, что траншщипромин может являться эффектив­ным антипаническим средством, однако конт­ролированные испытания, которые могли бы это подтвердить, не проводились. А вот эффек­тивность фенелзина была подтверждена как в открытых, так и в контролированных испыта­ниях [20, 97, 98]. Время наступления клиничес­кого эффекта у этих препаратов не отличается от такового при использовании других анти­депрессантов. Необходимость соблюдать спе­цифическую диету может ограничить примене­ние ИМАО у некоторых больных. К сожалению, частота возникновения обострений при отме­не назначений ИМАО сопоставима с таковой при назначении БЗД и трициклических анти­депрессантов. Например, Kelly, проведя катам-нестическое наблюдение 246 больных, показал, что в течение первого года после прекраще­ния приема ИМАО у 50% больных возник реци­див [99].

Другие виды лекарственной терапии

Некоторые данные свидетельствуют в пользу применения противосудорожных препаратов (в частности, дивалпроэкса) в терапии панических расстройств [100-102]. С учетом того, что эти препараты действуют на ГАМК-нейротрансмит-терную систему, можно говорить о целесооб­разности их назначения больным с терапевти­чески резистентными состояниями в рамках панических расстройств как в виде монотера­пии, так и в комбинации с другими ГАМКерги-ческими веществами (например, клоназепам) [103]. Проводимые в настоящее время контро­лированные клинические испытания позволят уточнить значение этих препаратов в терапии панических расстройств.

 

 

Рис. 13.2. Схема лечения панического расстройства с агорафобией или без

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ПАНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

К эффективным немедикаментозным способам лечения относятся:

• Терапия экспозицией в ситуациию.

• Когнитивная терапияю.

• Прикладные техники релаксации [104-108].

Неэкспозиционные виды терапии, соглас­но Marks, не позволяют достичь устойчивого и

 

надежного снижения испытываемых больным страхов [104]. Хотя выдерживание больного в ситуации, которой он опасается, вызывает у него ощущение выраженного дискомфорта, однако признаки улучшения появляются уже спустя несколько часов. Для получения макси­мального эффекта может потребоваться не­сколько недель или месяцы. Достигнутый эф­фект в некоторых случаях наблюдается спустя 4-8 лет без какой-либо медикаментозной тера­пии [109].

 

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

В нескольких исследованиях было показано, что комбинация шшпрамина с поведенческой терапией была эффективней, чем каждый из этих способов по отдельности. Терапевтическая эффективность сочетанного проведения пове­денческой терапии и БЗД систематически не изучалась [110-113]. В обзоре литературы, про­веденном Wardle, было показано, что эффектив­ность применения диазепама на фоне экспози­ционной терапии в трех исследованиях из че­тырех была выше, чем применение плацебо в сочетании с психотерапией [114].

Систематического объективного изучения эффективности комбинированной терапии БЗД и трициклическими антидепрессантами так­же не проводилось. Тем не менее некоторые практические врачи в целях достижения быст­рого терапевтического эффекта и предупреж­дения развития зависимости и возникновения выраженного синдрома "отдачи", формирую­щихся при длительном использовании и резкой отмене БЗД, прибегают к сочетанному назначе­нию альпразолама и имипрамина. В рамках та­кого комбинированного лечения дозировки альпразолама постепенно снижаются и отменя­ются по мере достижения терапевтического уровня концентрации имипрамина [115].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Паническое расстройство и связанные с ним проявления могут существенно нарушать соци­альное функционирование больных. Данные о том, что определенные способы лекарственной терапии позволяют эффективно препятствовать возникновению панических приступов, всели­ли надежду тысячам таких больных. Для дости­жения оптимальных результатов терапии тем не менее требуется дополнительное применение различных методов поведенческой терапии, для того чтобы купировать все соответствующие компоненты этого расстройства (панические приступы, предшествующую тревогу, реакции фобического избегания).

В Приложениях I и J обобщаются соответ­ствующие диагностические критерии, а на рис. 13.2 приводится схема принятия терапев­тического решения.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Klein DF. Delineation of two drug-responsive anxiety syndromes. Psychopharmacologia 1964; 5: 397-408.

2. Carey G, Gottesman II. Twin and family studies of anxiety, phobic and obsessive disorders. In: Klein DF, Rabkin J, eds. Anxiety: new research and changing concepts. New York: Raven Press, 1981.

3. Weissman MM, Klerman GL, Markowitz JS, et al. Suicidal ideation and suicide attempts in panic disorder and attacks. N Engl J Med 1989; 321: 1209-1214.

4. Johnson J, Weissman MM, Klerman GL. Panic dis­order, comorbidity, and suicide attempts. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 805-808.

5. Fawcett J. Suicide risk factors in depressive dis­orders and in panic disorder. J Clin Psychiatry 1992; 53 (3,suppl): 9-13.

6. Lepine JP, Chignon JM, Teherani MS. Suicide at­tempts in patients with panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:144-149.

7. Cohen M, White P. Life situations, emotions and neurocirculatory asthenia. Psychosomatic Medi­cine 1951; 13: 335-35"/.

8. Pitts FN, McClure JN. Lactate metabolism in an­xiety neurosis. N Engl J Med 1967; 277:132-136.

9. Kelly D, Mitchell-Heggs N, Sherman D. Anxiety and the effects of sodium lactate assessed clini­cally and physiologically. Br J Psychiatry 1971; 119:129-141.

10. Liebowitz RR, Gorman JM, Fyer A, etal. Lactate provocation of panic attacks. II. Biochemical and physiologic findings. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 709-719.

11. Nutt D, Lawson C. Panic attacks. A neurochemi-cal overview of models and mechanisms. Br J Psychiatry 1992; 160: 165-178.

12. Coryell W, Noyes R, Clancy J. Panic disorder and primary unipolar depression. A comparison of background and outcome. J Affective Disord 1983; 5:311-317.

13. Uhde TW, Boulenger JP, Roy-Byrne PP, et al. Lon­gitudinal course of panic disorder: clinical and biological considerations. Prog Neuropsycho-pharmacol Biol Psychiatry 1985; 9: 39-51.

14. Breier A, Charney DS, Heninger GR. Agoraphobia with panic attacks: development, diagnostic sta­bility and course of illness. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:1029-1036.

 

15. Markowitz JS, Weissman MM, Ouellette R, et al. Quality of life in panic disorder. Arch Gen Psy­chiatry 1989; 46: 984-992.

16. Weissman MM. Impact of panic disorder on the quality of life. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, New York, May 1990.

17. Judd FK, Norman TR, Burrows GD. Pharmaco-therapy of panic disorder. Int Rev Psychiatry 1990; 2: 287-298.

18. Klosko JS, Barlow DH, Tassinari RB, Cerny JA. Alprazolam vs. cognitive behavior therapy for panic disorder: a preliminary report. In: Hand I, Witchen HU, eds. Panic and phobias. New York: Springer Verlag, 1988; 54-65.

19. Chouinard G, Annable L, Fontaine R, Solyom L Alprazolam in the treatment of generalized anx­iety and panic disorders: a double-blind, place­bo-controlled study. Psychopharmacology 1982; 77: 229-233-

20. Sheehan DV, Claycomb JB, Surnam OS. The rela­tive efficacy of alprazolam, phenelzine, and imi-pramine in treating panic attacks and phobias. Presented at the Annual Meeting of the Ameri­can Psychiatric Association, Los Angeles, May 1984.

21. Sheehan DV, Coleman JH, Greenblatt DJ, et al. Some biochemical correlates of panic attacks with agoraphobia and their response to a new treatment.] Clin Psychopharmacol 1984; 4:66-75.

22. Charney DS, Heninger GR. Noradrenergic func­tion and the mechanism of action of antianxiety treatment. I. The effect of long-term alprazolam treatment. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:458-467.

23. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, et al. Drug treatment of panic disorder: the comparative ef­ficacy of imipramine, alprazolam, and trazodone. J Clin Psychiatry 1986; 47: 580-586.

24. Dunner DL, Ishiki D, Avery DH, Wilson LG, Hyde TS. Effect of alprazolam and diazepam on anxiety and panic attacks and panic disorder: a control­led study. J Clin Psychiatry 1986; 47:458-460.

25. Rizley R, Kahn RJ, McNair DM, Frankenthaler LM. A comparison of alprazolam and imipramine in the treatment of agoraphobia and panic disorder, Psychopharmacol Bull 1986; 22:167-172.

26. Ballenger JC, Burrows GD, DuPont RL, et al. Al­prazolam in panic disorder and agoraphobia: re­sults from a multicenter trial. I. Efficacy in short-term treatment. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 413-422.

 

27. Clark DB, Taylor CB, Roth WT, et al. Surreptitious drug use by patients in a panic disorder study. Am J Psychiatry 1990; 147: 507-509.

28. Coryell W, Noyes R. Placebo response in panic disorder. Am J Psychiatry 1988; 145:1138-1140.

29. Marks IM, De Albuquerque A, Cottraux J, et al. The "efficacy" of alprazolam in panic disorder and ag­oraphobia: a critique of recent reports. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:668-670.

30. DuPont RL, Pecknold JC. Alprazolam withdrawal in panic disorder patients. Presented at the An­nual Meeting of the American Psychiatric Asso­ciation, Dallas, Texas, May 1985.

31. Sheehan DV. One-year follow-up of patients with panic disorder and withdrawal from long-term antipanic medications. In: Program and abstracts of the Panic Disorder Biological Research Work­shop, April 16,1986, Washington, DC: 35.

32. Fyer AJ, Liebowitz MR, Gorman JM, et al. Discon­tinuation of alprazolam in panic patients. Am J Psychiatry 1987; 144: 303-308.

33. Nagy LM, Krystal JH, Woods SW, Charney DS. Cli­nical and medication outcome after short-term alprazolam and behavioral group treatment in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 993-999.

34. Ballenger JC, Lydiard RB, Lesser IM, Rubin RT, DuPont RL Acute fixed dose alprazolam study in panic disorder patients. Presented at the Pharma­cology/ Pharmacokinetic Studies Workshop at the Panic Disorder Biological Research Workshop, Washington, DC, April 1986.

35. Uhlenhuth EH, Matuzas W, Glass RM, et al. Re­sponse of panic disorder to fixed doses of alpra­zolam or imipramine. J Affective Disord 1989; 17: 261-270.

36. Sheehan DV. Benzodiazepines in panic disorder and agoraphobia. J Affective Disord 1987; 13: 169-181.

37. Rashid K, Patrisi G, Cook B. Multiple serious symptom formation with alprazolam. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiat­ric Association, Montreal, Canada, May 1988.

38. Noyes R, DuPont RL, Pecknold JC, et al. Alpra­zolam in panic disorder and agoraphobia: patient acceptance, side effects, and safety. Arch Gen Psy­chiatry 1988; 45:423-428.

39. Lydiard BR, Laraia MT, Ballenger JC, Howell EF. Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder. Am J Psy­chiatry 1987; 144: 664-665.

586       -

40. Pollack MH, Tesar GE, Rosenbaum JF, et al. Clo nazepam in the treatment of panic disorder and agoraphobia: a one-year follow-up. J Clin Psy-chopharmacol 1986; 6: 302-304.

41. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, et al. The efficacy of lorazepam in panic disorders. Present­ed at the Annual Meeting of the American Psy­chiatric Association, Chicago, Illinois, May 1987.

42. Noyes R, DuPont RL, Pecknold J, et al. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 423-428.

43. Pyke RE, Kraus M. Alprazolam in the treatment of panic attack patients with and without major depression. J Clin Psychiatry 1988; 49:66-68.

44. Rosenbaum JE, Woods SW, Groves JE, et al. Emer­gence of hostility during alprazolam treatment. Am J Psychiatry 1984; 141: 792-793.

45. Gardner DL, Cowdry RW. Alprazolam-induced dys-control in borderline personality disorder. Am J Psychiatry 1985; 142:98-100.

46. Kowley G, Springen K, larovice D, Hager M. Sweet dreams or a nightmare? Newsweek 1991; (Aug 19): 38-44.

47. Pecknold JC, Swinson RP, Kuch K, Lewis CP. Al­prazolam in panic disorder and agoraphobia: re­sults from a multicenter trial. III. Discontinuation effects. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:429-436.

48. Roy-Byrne PP, Dager SR, Cowley DS, Vitaliano P, Dunner DL. Relapse and rebound following dis­continuation of benzodiazepine treatment of panic attacks: alprazolam versus diazepam. Am J Psychiatry 1989; 146: 860-865.

49. Mellman ТА, Uhde TW. Withdrawal syndrome with gradual tapering of alprazolam. Am J Psy­chiatry 1986; 143:1464-1466.

50. Rickels K, Schweizer E, Weiss S, Zavodnick S. Main­tenance drug treatment for panic disorder. II. Short- and long-term outcome after drug taper. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:61-68.

51. Burrows GD, Norman TR Judd FK, Marriott PF. Short-acting versus long-acting benzodiazepines: discontinuation effects in panic disorders. J Psy-chiatr Res 1990; 24 (Suppl 2): 65-72.

52. Levy AB. Delirium and seizures due to abrupt al­prazolam withdrawal: case report. J Clin Psychi­atry 1984; 45: 38-39.

53. Noyes R Jr, Chaudhry DR, Domingo DV. Pharma-cologic treatment of phobic disorders. J Clin Psy- • chiatry 1986:47:455-452.

54. Brown JL, Hauge Kf. A review of alprazolam with­drawal. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20:837-884.

 

55. Spier SA, Tesar GE, Rosenbaum JF, etal. Treatment of panic disorder and agoraphobia with clon-azepam. J Clin Psychiatry 1986; 47: 238-242.

56. Tesar GE, Rosenbaum JF. Successful use of clo-nazepam in patients with treatment resistant panic. J Nerv Ment Dis 1986; 174:477-482.

57. Fontaine R, Chouinard G. Antipanic effect of clo-nazepam. Am J Psychiatry 1984; 141:149.

58. Fontaine R. Clonazepam for panic disorders and agitation. Psychosomatics 1985; 26 (Suppl 12): 13-16.

59. Beaudry P, Fontaine R, Chouinard G, Annable L Clonazepam in the treatment of patients with recurrent panic attacks. J Clin Psychiatry 1986; 47: 83-85.

60. Beckett A, Fishman SM, Rosenbaum JF. Clona­zepam blockade of spontaneous and C0₂ inha­lation-provoked panic in a patient with panic disorder. J Clin Psychiatry 1986; 47:475-76.

61. Judd FK, Burrows GD. Clonazepam in the treat­ment of panic disorder [Letter]. Med J Aust 1986; 145 (1): 59.

62. Tesar GE, Rosenbaum JE, Pollack MH, et al. Clon­azepam versus alprazolam in the treatment of panic disorder: interim analysis of data from a prospective, double-blind, placebo-controlled tri­al. J Clin Psychiatry 1987; 48 (Suppl): 16-19.

63. Pollack MH, Rosenbaum JE, Tesar GE, et al. Clo­nazepam in the treatment of panic disorder and agoraphobia. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 141-144.

64. Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The al­prazolam to Clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 175-178.

65. Cohen LS, Rosenbaum JF. Clonazepam: new uses and potential problems. J Clin Psychiatry 1987; 48 (Suppl 10): 50-55.

66. Browne TR Clonazepam. N Engl J Med 1978; 299: 812-816.

67. Karson CN, Weinberger DR, Bigelow L, et al. Clon­azepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind, placebo-con­trolled trial. Am J Psychiatry 1982; 139; 1627-1628.

68. Albeck JH. Withdrawal and detoxification from benzodiazepine dependence: a potential role for Clonazepam. J Clin Psychiatry 1987; 48 (Suppl 10): 43-48.

69. Patterson JF. Withdrawal from alprazolam depen­dency using Clonazepam: clinical observations. J Clin Psychiatry 1990; 5 (Suppl 5): 47-49.

 

70. Jaffe R, Gibson E. Clonazepam withdrawal psy­chosis [Letter]. J Clin Psychopharmacol 1986; 6:

193-

71. Ghadirian AM, Gauthier S, Wong T. Convulsions in patients abruptly withdrawn from clonazepam while receiving neuroleptic medication [Letter]. Am J Psychiatry 1987; 144: 686.

72. Noyes R Jr, Anderson DJ, Clancy J, et al. Diazepam and propranolol in panic disorder and agorapho­bia. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 287-292.

73. Rickels K, Schweizer ЕЕ. Benzodiazepines for treatment of panic attacks: a new look. Psycho­pharmacol Bull 1986; 22:93-99.

74. Howell EF, Laraia M, Ballenger JC, Lydiard RB. Lorazepam treatment of panic disorder. Presen­ted at the Annual Meeting of the American Psy­chiatric Association, Chicago, May 1987.

75. Schweizer E, Fox I, Case WG, Rickels K. Alpra-zolam versus lorazepam in the treatment of panic disorder. Presented at the Annual NCDEU Meet­ing, Key Biscayne, FL, May 1987.

76. Ballenger JC, Howell EF, Laraia MT, et al. Com­parison of four medications in panic disorder. Presented at the Annual Meeting of the Ameri­can Psychiatric Association, Chicago, May 1987.

77. Davidson JRT. Cpntinuation treatment of panic disorder with high-potency benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 12A): 31-37.

78. Pollack MH. Long-term management of panic disorder. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 5): 11-13.

79. Lydiard RB, Ballenger JC. Antidepressants in panic disorder and agoraphobia. J Affective Dis 1987; 13:153-168.

80. Liebowitz MR. Antidepressants in panic disorders. Br J Psychiatry 1989; 155 (Suppl 6): 46-52.

81. Lydiard RB. Desipramine in agoraphobia with pa­nic attacks: an open, fixed-dose study. J Clin Psy­chopharmacol 1987; 7: 258-260.

82. Schweizer E, Rickels K, Weiss S, Zavodnick S. Main­tenance drug treatment of panic disorder. I. Re­sults of a prospective, placebo-controlled com­parison of alprazolam and imipramine. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 51-60.

83. Noyes R, Garvey MJ, Cook BL, Samuelson L. Prob­lems with tricyclic antidepressant use in patients with panic disorder or agoraphobia: results of a naturalistic follow-up study. J Clin Psychiatry 1989; 50:163-169.

84. Sheehan DV, Paji BA. Panic disorder. In: Dun-ner DL, ed. Current psychiatric therapy. Philadel­phia: Saunders, 1992; 275-282.

 

85. Zitrin CM, Klein DF, Woerner MG, et al. Treatment of phobias: I. Comparison of imipramine hydro-chloride and placebo. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:125-138.

86. Fyer AJ, Liebowitz MR, Gorman JM, et al. Com­parative discontinuation of alprazolam and imi­pramine in panic patients. Presented at the An­nual Meeting of the ACNP, San Juan, Puerto Rico, December 1988.

87. Mavissakalian M, Michelson L. Two-year follow-up of exposure and imipramine treatment of ago­raphobia. Am J Psychiatry 1986; 143:1106-1112.

88. Zitrin CM, Juliano M, Kahan M. Five-year relapse rate after phobia treatment. Presented at the An­nual Meeting of the American Psychiatric Asso­ciation, Chicago, May 1987.

89. Cohen SD, Monteiro W, Marks IM. Two-year follow-up of agoraphobics after exposure and imipramine. Br J Psychiatry 1984; 144: 276-281.

90. Mavissakalian M, Perel JM. Protective effects of imipramine maintenance treatment in panic dis­order with agoraphobia. Am J Psychiatry 1992; 149:1053-Ю57.

91. Gittleman-Klein R, Klein DF. Controlled imipra­mine treatment of school phobia. Arch Gen Psy­chiatry 1971; 25: 204-207.

92. Gorman JM Liebowitz MR, Fyer AJ, et al. An open trial of fluoxetine in the treatment of panic at­tacks. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 329-332.

93. Schneier FR, Liebowitz MR, Davies SO, et al. Flu­oxetine in panic disorder. J Clin Psychopharma­col 1990; 10(2): 1 19-121.

94. Den Boer JA, Westenberg HGM, Kamerbeek WDJ, et al. Effect of serotonin uptake inhibitors in anx­iety disorders: a double-blind comparison of clo-mipramine and fluvoxamine. Int Clin Psy­chopharmacol 1987; 2: 21-32.

95. Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, et al. Trazo-done in the treatment of panic disorder and ag­oraphobia with panic attacks. Am J Psychiatry 1987; 144:785-787.

96. Black DW, Wesner R, Bowers W, Gabel J. A com­parison of fluvoxamine, cognitive therapy, and placebo in the treatment of panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:44-50.

97. Lydiard RB, Ballenger JC. Panic-related disorders: evidence for the efficacy of the antidepressants. J Anx Disord 1988; 2: 77-94.

98. Buigues J, Vallejo J. Therapeutic response to phe-nelzine in patients with panic disorder and agoraphobia with panic attacks. J Clin Psychia­try 1987,48: 55-59.

588       -

99.   Kelly D, Guirguis W, Frommer E, Mitchell-Heggs N, Sargant W. Treatment of phobic states with anti-depressants. A retrospective study of 246 pa­tients. Br J Psychiatry 1970; 116: 387-398.

100. Lum M, Fontaine R, Elie R, Ontiveros A. Proba­ble interaction of sodium divalproex with ben-zodiazepines. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1991; 15 (2): 269-273.

101. Primeau F, Fontaine R, Beauclair L Valproic acid and panic disorder. Can] Psychiatry 1990; 35 (3): 248-250.

102. Roy-Byrne PP, Ward NG, Donnelly PJ. Valproate in anxiety and withdrawal syndromes. J Clin Psy­chiatry 1989; 50 (Suppi 3): 44-48.

103. Ontiveros A, Fontaine R. Sodium valproate and clonazepam for treatment-resistant panic disor­der. J Psychiatr Neurosci 1992; 17(2): 78-80.

104. Marks IM. Fears, phobias and rituals. New York: Oxford University Press, 1987.

105. Barlow DH. Anxiety and its disorders: the nature and treatment of anxiety and panic. New York: Guilford Press, 1988.

106. Clum GA, Borden JW. Etiology and treatment of panic disorders, Prog Behav Modif 1989; 24:192-222.

107. Beck AT, Emery G. Anxiety disorders and pho­bias: a cognitive perspective. New York: Basic Books, 1985.

 

108. Ost LG. Applied relaxation: description for a coping technique and review of controlled stu­dies. Behav Res Ther 1987; 25: 397-409.

109. Marks I, O'Sullivan G. Drugs and psychological treatments for agoraphobia/panic and obses­sive-compulsive disorders. Br J Psychiatry 1988; 153:650-658.

110. Mavissakalian M, Michelson L, Dealy RS. Phar­macological treatment of agoraphobia: imipra-mine versus imipramine with programmed prac­tice. Br J Psychiatry 1983; 143: 348-355.

111. Telch MJ, Agras WS, Taylor CB, et al. Combined pharmacological and behavioral treatment of agoraphobia. Behav Res Ther 1985; 23; 325-335.

112. Mavissakalian M, Michelson L. Agoraphobia: re­lative and combined effectiveness of therapist-assisted in vivo exposure and imipramine. J Clin Psychiatry 1986; 47: 117-122.

113. Klein DF, Ross DC, Cohen P. Panic and avoidance in agoraphobia: application of path analysis to treatment studies. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 377-385.

114. Wardle J. Behavioral therapy and benzodiaze-pines: allies or antagonists? Br J Psychiatry 1990; 156:163-168.

115. Sargent M. NIMH Report: Panic disorder. Hosp Comm Psychiatry 1990; 41: 621-623.