содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10    ..

7

Нестероидные противовоспалительные препараты

Ф. Майкл Ферранте (F. Michael Ferrante)

Фармакологические исследования последних лет были сконцентрированы на анальгетиках, снижающих чувствительность периферических ноцицепторов (десенсибилизация) [1]. Простагландины, образующиеся при повреждении тканей, являются медиаторами ноцицепции, сенсибилизируя ее периферические механизмы и действуя в синергизме с другими хи­мическими медиаторами (гистамин, брадикинин, серотонин). При подав­лении активности циклооксигеназы (рис. 7-1) снижается уровень простагландинов в тканях, при этом ослабевает или прекращается подобное синергическое взаимодействие, что и приводит к ослаблению боли.

Рис. 7-1. Метаболизм арахидоновой кислоты по пути действия циклооксигеназы.

Простаноиды (тромбоксаны, простагландины и простациклин) являются активными метаболитами, возникающими под действием циклооксигеназы. Арахидоновая кислота также может подвергаться метаболизму под влиянием липоксигеназы (на рисунке не изображено) с возник­новением эйкозаноидов (лейкотриены и 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) давно используются в медицине благодаря своим способностям подавлять воспаление, снижать температуру тела и интенсивность болевых ощущений Однако широкое их использование как анальгетиков в послеоперационном периоде ограничивалось отсутствием достаточно мощных препаратов для парентерального введения. В настоящее время в распоряжении врачей появилось новое средство - кеторолак-трометамин - анальгетик не уступающий по своему действию опиоидам.

Данная глава посвящена описанию фармакологии НСПВП в целом истории их использования для обезболивания в послеоперационном пе­риоде, а также краткому обсуждению фармакологии кеторолака-трометамина.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

НСПВП блокируют синтез простагландинов, ингибируя фермент циклооксигеназу (простагландинсинтетаза) [2]. Этот фермент катализирует конверсию арахидоновой кислоты в циклический эндопероксид предшественник простагландинов (см. рис. 7-1). Простагландины являются медиато­рами нескольких компонентов воспалительной реакции, включая лихо­радку, боль, расширение сосудов [3, 4]. НСПВП, помимо действия на простагландины, способны ингибировать миграцию нейтрофилов и реактивность лимфоцитов, что также объясняет их благоприятное противовоспалительное и аналгезирующее действие [5].

ФАРМАКОЛОГИЯ

Практически все НСПВП, используемые в США, являются производными карбоксиловой кислоты и по своей структуре могут быть разделены на препараты салициловой, уксусной, пропионовой и антраниловой кислот (Таблю 7-1).

Эти препараты быстро всасываются в кишечнике, подвергаются метаболизму в печени и выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов [6] Только сулиндак и салицил-салицилат вначале являются неактивными соединениями, но после их конверсии в печени образуются метаболиты обладающие выраженным действием [7,8]. После проникновения в кровь НСПВП связываются белками плазмы (более 90% их количества).

Период полувыведения препаратов и их дозировка, рекомендованная в США, приведены в табл. 7-1. Следует помнить, что НСПВП различаются по своей способности оказывать аналгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие [9, 10]. Например, противовоспалительное действие кеторолака проявляется при значительно более высоких дозах чем требуется для проявления его аналгезирующих свойств Этот препарат не показан при ревматических процессах.

При пероральном приеме разные НСПВП вызывают очень различающиеся реакции, несмотря на сходные клинические условия и одинаковый уровень препаратов в крови. Вызвано ли это различие свойствами самих лекарственных средств или зависит от недостаточно расшифрованных особенностей индивидуальной реактивности организма на противовоспа­лительные агенты [6], неясно. Поэтому в клинической практике можно пытаться последовательно применять различные НСПВП, выбирая наи­более адекватно действующие [11]. В литературе нет сведений о вариабельности клинических реакций на НСПВП, назначаемые с целью послеоперационной аналгезии.

Таблица 7-1. Нестероидные противовоспалительные препараты, применяемые в настоящее время в США

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Назначение НСПВП сопряжено с тремя серьезными проблемами: гастропатия, нарушения гемокоагуляции и нефротоксичность. Все эти побочные реакции связаны с нарушением синтеза простагландинов. Препараты из группы неацетилированных салицилатов вызывают указанные побочные реакции реже, чем другие НСПВП [12-17]. Помимо указанных выше побочных реакций, НСПВП способны вызывать идиосинкразию со стороны ЦНС, дерматит, поражения печени, скелетных мышц, легких и другие общие реакции (табл. 7-2).

Таблица 7-2.

Реакции идиосинкразии на нестероидные противовоспалитель­ные препараты

Гастропатия

Различные простагландины, в том числе PGE₁, PGE₂ и просгациклин Pgl₂, принимают участие в сохранении целостности клеток слизистой оболочки желудка. Эти локально продуцируемые гормоны обладают многообразным протективным действием: усиливают секрецию бикарбонатов в желудке, улучшают кровоток, способствуют выработке слизи и снижают кислотность [22, 23].

Подавление простагландинов, вызываемое НСПВП, приводит к ослаблению защитного слоя слизи, к усилению кислотной секреции и в результате - к изъязвлениям слизистой оболочки. Симптомами гастропатии при назначении НСПВП служат диспепсия, боли в эпигастрии, анорексия, эзофагит, запор или понос [22, 23]. Указания в анамнезе на язвенную болезнь, на желудочное кровотечение, употребление алкоголя, преклонный возраст пациентов и повышенные дозы НСПВП - все это относится к факторам риска гастропатии при назначении этих препаратов.

Профилактика язвенной болезни при назначении НСПВП это комплексная и сложная проблема. Гистамин-Н₂-антагонисты снижают частоту язвенной болезни двенадцатиперстной кишки при лечении НСПВП, что подтверждается гастроскопией [26]. Язвенная болезнь реже развивается на фоне назначения омепразола [27]. При применении мизопростола (аналог простагландина) сокращается частота развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [28-30]. Профилактику язвенной болезни, связанной с НСПВП, можно считать эффективной, если уменьшается частота развития таких серьезных осложнений, как перфорация и крово­течение. Однако действительно ли число таких осложнений снижается под влиянием указанной профилактики, до настоящего времени остается не­ясным. Неизвестна также оптимальная продолжительность противоязвенной профилактики. По данным ряда авторов, к некоторым из противоязвенных препаратов возможно привыкание, что перечеркнет все пре­имущества длительного приема этих средств [24, 30].

Нарушения гемокоагуляции

Действие НСПВП на свертывание крови зависит от баланса взаимодействия между ингибицией тромбоксана А₂ (ТхА₂), синтезируемого в тромбоцитах, и ингибицией PGl₂, синтезируемого в эндотелиальных клетках. ТхА₂ является основным производным арахидоновой кислоты. Он обладает выраженным сосудосуживающим действием, стимулирует реак­цию выхода тромбоцитов и их агрегацию. Все эти сдвиги способствуют повышению свертываемости крови. PGl₂ относится к производным клеток эндотелия капилляров. Его действие выражается расширением сосудов, ослаблением агрегации тромбоцитов и усилением кровоточивости. Под влиянием НСПВП тормозится синтез обоих этих веществ, поэтому изменяющийся баланс данных процессов приводит либо к усилению свертываемости крови, либо к усилению кровоточивости [2].

Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов [32]. На фоне его назначения время кровотечения удлиняется до 6-10 дней (время жизни тромбоцитов). Показатели свертываемости крови норма­лизуются только после поступления в кровь новых тромбоцитов. Все остальные НСПВП, напротив, вызывают обратимое угнетение циклооксигеназы тромбоцитов [33]. Однако нормализация показателей свер­тывания наступает лишь после полного удаления этих препаратов из организма (спустя пять периодов полувыведения тромбоцитов). Таким образом, длительно действующие НСПВП создают определенную опас­ность кровоточивости (см. табл. 7-1).

НСПВП нарушают связывание коумадина и других препаратов с белками плазмы крови, что приводит к повышению их свободной концентрации. Поэтому назначать НСПВП необходимо с осторожностью, особенно больным, получающим также и другие противовоспалительные средства.

Нефротоксичность

Почечный кровоток и клубочковая фильтрация у здоровых лиц не зависят от простагландинов. Иначе дело обстоит у больных в состоянии гиповолемии, при застойной сердечной недостаточности или при циррозе печени. В этом случае активируются система ренин–ангиотензин и симпатическая нервная система. Помимо существующей в этом состоянии вазоконстрикции, выделяются ангиотензин II и норадреналин, которые способствуют локальной секреции простагландинов почками, что уменьшает почечную ишемию. При указанных выше заболеваниях НСПСП угнетают синтез простагландинов и соответственно ослабляют почечную перфузию и клубочковую фильтрацию [16, 17].

Простагландины также подавляют резорбцию натрия и воды в почечных канальцах, а также секрецию ренина в юкстагломерулярных структурах. Назначение НСПВП больным с сердечной недостаточностью, с циррозом печени, с отеками может привести к дальнейшей задержке жидкости, снижению эффективности и диуретической терапии и к гиперкалиемии [16, 17].

Реакции идиосинкразии

Гастропатия, нарушения гемокоагуляции и нефротоксичность – все это индуцированные НСПВП сдвиги обусловлены подавлением синтеза простагландинов. Однако эти препараты способны вызывать аллергические реак­ции, не связанные с простагландинами [18-21]. Подобная идиосинкразия к ним встречается редко, но может приводить к тяжелым последствиям (см. табл. 7-2).

НСПВП И ПРЕОДОЛЕНИЕ БОЛИ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

Парентеральное применение опиоидов с целью послеоперационной аналгезии часто сопровождается неблагоприятными побочными реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы. Поэтому в настоящее время все большее внимание привлекают НСПВП как альтернативные опиоидам или дополнительные анальгетики. До появления кеторолак-трометамина использование НСПВП было огра­ничено отсутствием достаточно мощного препарата, вводимого парен­терально. Большинство предшествующих исследований по парентераль­ному введению НСПВП с целью послеоперационной аналгезии были выполнены в Великобритании и опубликованы в Европе [34-42].

Ректальные свечи с индометацином оказались хорошим дополнительным анальгетиком после операций на брюшной полости. Их назначают одновременно с морфином и в более высоких дозах, чем рекомендовано при энтеральном приеме для подавления воспалительных реакций. Свечи мож­но назначать в послеоперационном периоде, не проводя предварительной проверки перед операцией. Однако на фоне применения свечей с индо­метацином чаще наблюдается кровоточивость в послеоперационном пе­риоде [34, 35].

Некоторое время в Европе применяли лизин-ацетилсалицилат, вводимый парентерально. Правда, мнения о его эффективности при устранении тяжелых болей остались весьма противоречивыми [36-40].

Диклофенак, вводимый внутримышечно, единогласно был признан эффективным анальгетиком, особенно при назначении в сочетании с морфином [41, 42]. В отличие от индометацина этот препарат не усиливал кровоточивости (по крайней мере после операций простатэктомии) [43]. К сожалению, парентеральное введение диклофенака изучено недостаточно для того, чтобы рекомендовать его широкое применение.

Кеторолак-трометамин (торадол)

Кеторолак-трометамин - это один из препаратов группы пиролуксусной кислоты, обладающих противовоспалительным действием (рис. 7-2). Он недавно принят в США как анальгетик короткого действия, вводимый парентерально [44]. Кеторолак обладает многими положительными свойствами и выступает как средство, заменяющее или дополняющее опиоиды. Препарат пригоден для парентерального введения, вызывает выраженное и быстро наступающее достаточно продолжительное аналгезирующее действие. На месте его инъекции не возникает раздражения. Препарат не обладает недостатками опиоидов и НСПВП, к нему не наступает привыкания и зависимости [45-55].

Аналгезия наступает уже спустя 10 мин после введения кеторолака (так же как и после введения опиоидов). Минимальная концентрация препарата в плазме (С_макс). равная 2,2-3 мкг/мл, наступает спустя 40-60 мин (Т_макс) [56, 57]. Аналгезия длится примерно 6 ч [45-47]. Подобно остальным НСПВП, кеторолак в значительной степени связывается белками плазмы, подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых с мочой [57]. Клиренс препарата заметно снижается у лиц пожилого возраста (65 лет и старше), а также у больных с патологией печени [58, 59].

Кеторолак по своему аналгезирующему действию вполне сопоставим с опиоидами (2 мг внутримышечно введенного кеторолака эквивалентны 1 мг морфина; 1 мг кеторолака эквивалентен 3-5 мг меперидина) [45-49, 60]. Время полувыведения кеторолака составляет 5-6 ч, поэтому повтор­ные введения необходимы каждые 6 ч для поддержания стабильного его уровня в плазме. Нагрузочная доза кеторолака равна 60 мг внутримышеч­но, затем каждые 6 ч инъецируют по 30 мг препарата. Лицам с массой тела менее 60 кг, старше 65 лет или с нарушениями функции почек лечение начинают с дозы 30 мг внутримышечно с последующим введением по 15 мг каждые 6 ч. Больным с циррозом печени корректировать дозировку не требуется [61]. Особенности фармакокинетики препарата у больных с другими поражениями печени не изучены.

Рис. 7-2. Кеторолак-трометамин (торадол) является одним из нестероидных противовоспа­лительных препаратов группы уксусной кислоты. Он первый из НСПВП был предложен для парентерального введения в США.

При сильных болях после операций одного кеторолака может оказаться недостаточно для обеспечения адекватной аналгезии. В таких случаях его используют как дополнительное обезболивающее средство наряду с уменьшенными дозами опиоидов.

Кеторолак в отличие от опиоидов не угнетает функцию дыхания, не снижает моторику желудочно-кишечного тракта, не вызывает психомоторных эффектов и привыкания [48-50, 55]. Однако при его назначении возможны такие же нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, гемокоагуляции и функции почек, как и при других НСПВП.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Пероральный прием кеторолака в дозах до 120 г/сут сопровождался развитием кровоточащей язвы желудка у 0,3% из 6400 больных [44]. В большинстве случаев кровотечения развивались в период от 38-го до 248-го дня после начала лечения этим препаратом. При кратковременном приеме препарата с целью послеоперационной аналгезии частота крово­течений должна быть гораздо меньшей.

Нарушения гемокоагуляции

Кеторолак увеличивает время кровотечения, однако у пациентов с нормальной коагулограммой эти сдвиги бывают незначительными [51]. Кеторолак, подобно другим НСПВП, вытесняет остальные препараты, связывающиеся с белками плазмы (коумадин). Несмотря на увеличение времени кровотечения, назначение кеторолака не сопровождается повышением кровоточивости в послеоперационном периоде [62].

Нефротоксичность

Кеторолак, по-видимому, обладает небольшим нефротоксическим действием, проявляющимся у больных с почечной недостаточностью. Поэтому данный препарат, как и другие НСПВП, следует применять с осторожностью у больных с активацией ренин-ангиотензиновой системы, и особенно велика роль простагландинов в поддержании почечного кровотока.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кеторолак в настоящее время рассматривается как новый мощный неопиоидный анальгетик, пригодный для преодоления послеоперационной боли. С его появлением можно надеяться на дальнейшие достижения в химии НСПВП и на создание средств, заменяющих или дополняющих опиоиды.

Список литературы

1. Lim RKS, Guzman F, Rodgers DW et al: Site of action of narcotic and non-narcotic analgesics determined by blocking bradykinin-evoked visceral pain. Arch Int Pharmacodyn Ther 152'22 1964

2. Vane JR: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs. Nature New Biol 231:232, 1971

3. Moncada S, Vane JR: Arachidonic acid metabolites and the interactions between platelets and blood-vessel walls. N Engi J Med 300:1142, 1979

4. Trang LE: Prostaglandins and inflammation. Semin Arthritis Rheum 9: 153, 1980

5. Abramson SB, Weissmann G: The mechanisms of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum 32:1, 1989

6. Brooks PM, Dav RO: Nonsteroidal antiinflammatory drugs-differences and similarities. N Engi J Med 324:1716, 1991

7. Simon LS, Mills JA: Nonsteroidal antiinflammatory drugs (Frist of two parts). N Engi J Med 302:1179, 1980

8. Simon LS, Mills JA: Nonsteroidal antiinflammatory drugs (Second of two parts). N Engi J Med 302:1237, 1980

9. Rooks WH II, Maloney PJ, Shott LD et al: The analgesic and anti-inflammatory profile of ketorolac and its tromethamine salt. Drugs Exp Clin Res 11:479, 1985

10. Rooks WH II. Tomolonis AJ, Maloney PJ et al: The analgesic and anti-inflammatory profile of (±)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H pyrrolo [1,2a] pyrrole-1-carboxylic acid (RS-37619). Agents Actions 12:684, 1982

11. Champion GD: Therapeutic usage of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Med J Aust 149:203, 1988

12. Kilander A, Dotevall G: Endoscopic evaluation of the comparative effects of acetylsalicylic acid and choline magnesium trisalicylate on human gastric and duodenal mucosa. Br J Rheumatol 22:36, 1983

13. Cohen A. Garher HE: Comparison of choline magnesium trisalicylate and acetylsalicylic acid in relation to fecal blood loss. Curr Ther Res 28: 187, 1978

14. Huskisson EC: Antiinflammatory drugs. Semin Arthritis Rheum 7:1, 1977

15. Abramson S, Korchak H. Ludewiq R et al: Modes of action of aspirin-like drugs. Proc Nat] Acad Sci USA 82:7227, 1985

16. Clive DM, Stoff JS: Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engi J Med. 310:563, 1984

17. Patrono С, Dunn MJ: The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. Kidney Int 32:1, 1987

18. O'Brien WM, Bauby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. (1). J Rheumatol 12:'13, 1985

19. O'Brien WM, Bagby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. (2). J Rheumatol 12:347, 1985

20. O'Brien WM. Bagby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. (3). J Rheumatol 12:562, 1985

21. O'Brien WM, Bagby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. (4). J Rheumatol 12:785, 1985

22. Semble EL, Wu WC: Antiinflammatory drugs and gastric mucosal damage, Sem Arthritis Rheum 16:271, 1987

23. Roth SH. Bennett RE: Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: recognition and response. Arch Intern Med 147:2093, 1987

24. Hawkev CJ: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcers. Br Med J 300:278, 1990

25. Soil АН: Pathogenesis of peptic ulcer and implications for therapy. N Engi J Med 322:909, 1990

26. Longman MJS: Treating ulcers in patients receiving anti-arthritic drugs (editorial). Q J Med 73:1089, 1989

27. Walan A, Bader JP. Classen M et a!: Effect of omeprazole and ranitidine on ulcer healing and relapse rates in patients with benign gastric ulcer. N Engi J Med 320:69, 1989

28. Roth S, Agrawal N, Malwwald M et ul: Misoprostol heals gastroduodenal injury in patients with rheumatoid arthritis receiving aspirin. Arch Intern Med 149:775, 1989

29. Graham DY, Agrawal N, Roth SH: Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misoprostol:

multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet ii: 1277, 1988

30. Agrawal NM, Roth S, Graham DY et al: Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric ulcer. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 115:195, 1991

31. Carson JL, Strom BL, Soper К A et ah The association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with upper gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med 147:85, 1987

32. Burch JW, Stanford N, Majerus PW: Inhibition of platelet prostaglandin synthetase by oral aspirin. J Clin Invest 61:3i4, 1978

33. All M, McDonald JWD: Reversible and irreversible inhibition of platelet cyclooxygenase and serotinin release by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Thromb Res 13:1057, 1978

34. Reasbeck PG, Rice ML. Reasbeek JC: Double-blind controlled trial of indomethacin as an adjunct to narcotic analgesia after major abdominal surgery. Lancet ii: 115, 1982

35. Engel С, Lund В, Kirstensen SS et ah Indomethacin as an analgesic after hysterectomy. Acta Anaesthesiol Scand 33:498. 1989

36. Doutre M, Perissat M, Uiriogoyen M el ah Utilisation de FE.B.49G (acetyl salicylate dc lysine) par voie intraveineuse et intramusculaire en analgesie post-operatoire. Bord Med 12:3081, 1970

37. Nicolas F, Jeanniard Du Dot X: Utilisation des proprietes analgcsiques de Facetylsalicylate de lysine dans la periode post-operatoire. L'Ouest Med 25:1191, 1972

38. Kweekel-de Vries WJ. Spierdijk J, Mattk' H, Hermans JMH: A new soluble acelylsalicylic acid derivantive in the treatment of postoperative pain. Br J Anaesth 46: 133, 1974

39. MeAteer E, Dundee JW: Injcctable aspirin as a postoperative analgesic. Br J Anaesth 53: 1069, 1981

40. Cashman JN, Jones RM, Foster JMG, Adams AP\ Comparison of infusions of morphine and lysine acetyl salicylate for the relief of pain after surgery. Br J Anaesth 57:255, 1985

41. Hodsman NBA, Bums J, Bl\'th A et ah The morphine sparing effects of diclofenac sodium following abdominal surgery. Anaesthesia 42: 1005, 1987

42. Moffat AC, Kenny GNC. Prentice JW: Postoperative ncofam and diclofenac. Evaluation of their morphine-sparing effect after upper abdominal surgery. Anaesthesia 45:302, 1990

43. Brieker SRW, Savage ME. Hanning CD. Peri-operative blood loss and non-stcroidal anti-inflammatory drugs: an investigation using diclofenac in patients undergoing transurethral resection of the prostate. Eur J Anaesthesiol 4:429, 1987

44. Kennv GNC: Kctorolac trometamol - A new non-opioid analgesic (editorial). Br J Anaesth 65:445, 1990

45. Yee JP, Koshiver J E, Allhon C, Brown С R: Comparison of intramuscular kctorolac tromethaminc and morphine sulfate for analgesia of pain after major surgery. Pharmacotherapy 6:253, 1986

46. Gillies GWA, Kennv GNC', Bullingham RES, MeArdle CS: The morphine sparing effect of ketorolac tromcthamine: a study of a new, parenteral non-stcroidal antiinflammatory agent after abdominal surgery. Anaesthesia 42:727, 1987

47. O'Hara DA, Fragcn RJ, Kinzcr M, Pcmbcrton D: Ketorolac tromethamine as compared with morphine sulfate for treatment of postoperative pain. Clin Pharmacol Ther 41:556, 1987

48. Bravo LJC. Mattie H, Spierdijk J el ah The effects on ventilation of kctorolac in comparison with morphine. Eur J Clin Pharmacol 35:491, 1988

49. Ruhin P, Yee JP, Murthv VS. Seavey W'. Ketorolac tromethamine (KT) analgesia: no post­operative respiratory depression and less constipation. Clin Pharmacol Thcr 41 : 182, 1987

50. MaeDonald FC, Gough KJ. Nicoll RA(], Dow RJ: Psychomotor effects of ketorolac in comparison with buprenorphine and diclofenac. Br J Clin Pharmacol 27:453, 1989

51. Spowart К, Greer ТА. MeLaren M et ah Haemostatic effects of ketorolac with and without concomitant heparin in normal volunteers. Thromb Haemost 60:382, 1988

52. Conrad К A, Fagan TC, Maekie MJ, Mayshar PV: Effects of ketorlac tromethamine on hemostasis in volunteers. Clin Pharmacol Ther 43:542, 1988

53. Lanza FL, Karlin DA, Yee J P: A double-blind placebo controlled endoscopic study comparing the mucosal injury seen with an orally and parenterally administered new nonsteroidal analgesic ketorolac tromethaminc at therapeutic and subtherapeutic doses, abstracted. Am J Gastroenterol 82:939, 1987

54. Orme ML: Non steroidal anti-inflammatory drugs and the kidney (editorial). Br Med J 292: 1621, 1986

55. Lopez M, Waterhury LD, Miehel A et ah Lack of addictive potential of ketorolac tromethamine. Pharmacologist 29:136, 1987

56. Jung D, Mroszezak EJ, Bynum L: Pharmacokinetics of ketorolac tromethamine in humans after intravenous, intramuscular and oral administration. Eur J Clin Pharmacol 35:423, 1988

57. Jung D, Mroszezak EJ, Wu A et al: Pharmacokinetics of ketorolac and /7-hydroxyketorolac following oral and intramuscular administration of ketorolac tromethamine. Pharm Res 6:62, 1989

58. Montova-lraheta С, Gary DC, Jallad NS et al: Pharmacokinetics of single dose oral and intramuscular kctorolac tromethamine in elderly vs young healthy subjects, abstracted. J Clin Pharmacol 26:545, 1986

59. Martinez JJ, Garg DC. Pages LJ et al: Single dose pharmacokinetics of ketorolac in healthy young and renal impaired subjects, abstracted. J Clin Pharmacol 27:722, 1987

60. Yee J, Bradley R, Stanski E et al: A comparison of analgesic efficacy of intramuscular ketorolac tromethamine and meperidine in postoperative pain, abstracted. Clin Pharmacol Ther 39:237, 1986

61. Pages LJ. Martinez JJ, Garg DC et al: Pharmacokinetics of kctorolac tromethamine in hepa-tically impaired vs young healthy subjects, abstracted. J Clin Pharmacol 27:724, 1987

62. Power I, Noble DW, Douglas N, Spenee A A: Comparison of IM kclorolac trometamol and morphine sulfate for pain relief after cholecystectomy. Br J Anaeslh 65:448, 1990

содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10    ..