содержание   ..  1  2  3  4  5  ..

2

Ноцицепция

Натаниэль Катц, Ф. Майкл Ферранте (Nataniel Katz, F. Michael Ferrante)

Боль определяют как «неприятное ощущение и эмоциональное испытание, связанное с имеющимся или потенциальным повреждением тканей, либо же испытываемое в момент этого повреждения» [1]. Между местом повреждения и моментом восприятия боли лежит целая серия сложных электрохимических явлений, объединенных термином «ноцицепция». Ноци­цепция включает четыре физиологических процесса (рис. 2-1).

1. Трансдукция-процесс, при котором повреждающее воздействие трансформируется в виде электрической активности на окончаниях чувствительных нервов.

2. Трансмиссия проведение возникших импульсов по системе чувствительных нервов. Невральные проводящие пути, обеспечивающие трансмис­сию, сформированы из трех компонентов:

1)     первичный чувствительный афферентный нейрон, доходящий до спинного мозга;

2)     восходящий про­межуточный нейрон, простирающийся от спинного мозга до стволовой части головного мозга и таламуса;

3)     таламокортикальные проекции.

3. Модуляция это процесс, при котором ноцицептивная трансмиссия модифицируется под влиянием невральных воздействий. Указанные выше процессы имеют механистический характер и не отличаются от процессов, лежащих в основе любого другого вида восприятия. Они составляют один из компонентов сенсорно-дискриминативных аспек­тов боли.

4. Перцепция является финальным процессом, при котором трансдукция, трансмиссия и модуляция, взаимодействуя с индивидуальными физиологическими особенностями личности, создают конечное субъективное эмоциональное ощущение, воспринимаемое нами как боль.

Ощущение, которое мы называем болью, всегда несет в себе явное неудовольствие и стремление избежать его. Эти характеристики являются составным компонентом ощущения боли и обозначаются как активно-мотивационный ее аспект.

Рис. 2-1. Четыре физиологических процесса, составляющих ноцицепцию: трансдукция, транс­миссия, модуляция и перцепция.

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Основы анатомии

Нервная система разделяется на два основных отдела: центральная нервная система (ЦНС) и периферическая нервная система (ПНС). В состав ЦНС входят головной и спинной мозг. ПНС состоит из черепных и спинальных нервов с их разветвлениями. Автономная нервная систем (АНС) является особой функциональной структурой и также состоит из центрального и периферического компонентов. Подробное обсуждение АНС приве­дено в гл. 3.

Выделяют 12 пар черепных нервов, выходящих на разных уровнях из области базальной части мозга и моста, проникающих через основание черепа и иннервирующих структуры на голове, шее, а также органы грудной и брюшной полости.

Спинальные нервы формируются при слиянии вентрального и дорсального корешков спинного мозга (рис. 2-2). Из позвоночного канала они выходят через межпозвоночное отверстие и сразу же разделяются на вентральную и дорсальную ветви. Дорсальная ветвь направляется кзади, иннервируя мышцы и кожу спины. Вентральные ветви соединяются в шейной и в пояснично-крестцовой областях, формируя соответствующие нерв­ные сплетения (плечевое и пояснично-крестцовое). Наиболее крупные нервы выходят из этих сплетений. На уровне грудного отдела позвоночника спинальные нервы переходят в межреберные (см. рис. 2-2).

Тела клеток соматических моторных нейронов лежат в передних рогах спинного мозга или в ядрах черепных нервов. Аксоны этих клеток проходят в вентральных корешках спинальных или в моторных корешках черепных нервов. Клетки соматических чувствительных нейронов расположены в задних корешковых ганглиях, локализующихся в межпозвоночных отверстиях. Клетки этих ганглиев имеют периферический аксон, который выходит в составе заднего корешка, вливаясь в спинальный нерв. Центральный аксон проникает в спинной мозг вместе с проксимальной частью заднего корешка (рис. 2-3). Тела клеток сенсорных нервов, обеспечивающих чувст­вительность внутренних органов, также расположены в ганглиях заднего корешка. Их аксоны могут проходить к периферии в составе автономных нервов, хотя они не принадлежат к автономной нервной системе.

Рис. 2-2. Формирование периферических нервов (в данном случае межреберных).

Рис. 2-3. Формирование периферических нервов.

Клетки чувствительных нейронов расположены в ганглии заднего корешка. Их центральный отросток проникает в задний рог вместе с задним корешком, а передний отросток входит в состав спинномозгового нерва.

Сенсорная иннервация головы осуществляется аналогичным образом. Тела клеток чувствительных нервов локализуются в ганглии тройничного нерва (гассеров узел). Центральные его отростки входят в ствол мозга вместе с чувствительным корешком тройничного нерва. Периферический аксон выходит из полости черепа в составе тройничного нерва, иннервирующего большую часть передней поверхности головы.

Микроскопическое строение

Периферические нервы состоят из миелинизированных и немиелинизированных волокон (рис. 2-4 и табл. 2-1). Первые окружены концентри­ческими слоями плазматической мембраны шванновских (леммоциты) клеток, продуцирующих миелин. Немиелинизированные волокна окружены только цитоплазмой шванновских клеток и не имеют миелинового футляра.

Отдельные нервные волокна окружены также соединительной тканью, так называемым эндоневрием. Такие нервные волокна могут группировать­ся в пучки или фасцикулы, окруженные периневрием (рис. 2-5).

Периферические нервы содержат аксоны, весьма различные по своей функции, диаметру, степени миелинизации и по скорости проведения импульса (рис. 2-6). Электрическая стимуляция нерва с одновременной регистрацией вольтажа реакции на некотором расстоянии от места раздражения позволяет определить потенциал действия. Он состоит из нескольких пиков, каждый из которых характерен для определенных групп волокон с различной скоростью проведения импульса (см. рис. 2-6).

Волокна периферических нервов можно классифицировать по скорости проведения импульсов, по диаметру и степени миелинизации, которая пропорциональна скорости проведения импульса. Возможна классификация и по функциональным особенностям, которые опять-таки обусловлены их диаметром, степенью миелинизации, скоростью проведения. В табл. 2-1 суммированы две наиболее применяемые системы классификации нервных волокон [3-6]. Система Lloyd Hunt применима только к волокнам мышц. Система Gasser и Erianger применима ко всем периферическим нервным волокнам. Как будет показано ниже, ноцицептивное восприятие обычно осуществляется по нервным волокнам класса Аδ и С.

Рис. 2-4. Поперечный разрез периферического нерва под электронным микроскопом.

Волокна Аа имеют большой диаметр и окружены толстым слоем миелина; волокна малого диаметра не имеют миелиновой оболочки.

Рис. 2-5. Поперечный разрез периферического нерва; видны фасцикулы и слои соединительной ткани.

Таблица 2-1. Классификация волокон периферических нервов

Рис. 2-6. Составной потенциал действия, зарегистрированный при стимуляции всею нерва.

Электрическую стимуляцию проводили на расстоянии от места регистрации вольтажа. Скорость проведения представлена в зависимости от диаметра и степени миелинизации волокон отдельных типов.

Нервные волокна подходят к иннервируемым органам, разветвляются в их глубине и могут оканчиваться специальными структурами, способ­ными к трансдукции стимулов. Например, волокна группы 1а и II оканчи­ваются в мышечных веретенцах, а волокна группы II – также и в сухо­жильном органе Гольджи (см. табл. 2-1). Большинство волокон типа Аδ и С завершаются не специальными структурами, а как свободные нервные окончания. Что касается иннервации кожных покровов, то волокна Аδ теряют свою миелиновую оболочку, их аксон остается окруженным собст­венной базальной мембраной и шванновскими клетками вплоть до их окончания в эпидермисе [7]. Немиелинизированные волокна типа С могут оканчиваться в поверхностных слоях кожи в виде свободных кистеобразных формирований, окруженных цитоплазмой шванновских клеток (в волосистой части кожи) или как вертикально ориентированные волокна, образуя окончания типа точек в поверхностных слоях дермы (безволосая гладкая кожа) [8]. Таким образом, специальный поиск особых структур, обеспечивающих ноцицептивную рецепцию, заставил сделать вывод, что этот вид восприятия осуществляется свободными нервными окончаниями.

ТРАНСДУКЦИЯ

Характеристика ноцицепторов

Первичные афферентные чувствительные волокна, обеспечивающие ноцицепцию, называют ноцицепторами. Поскольку истинные рецепторы этих афферентов не удается дифференцировать, этот термин применяют условно для обозначения волокон и их предполагаемых рецепторов. В данной главе термин «ноцицептор» используется вместо названия «болевые волокна» для обозначения волокон, связанных с трансдукцией и с трансмиссией повреждающих воздействий.

Изучение кожных нервов подтвержает, что аксоны ноцицепторов в основном идентичны. Не секрет, что изучать иннервацию наружных покровов значительно легче, чем внутренних органов. Это объясняется тем, что:

1)     кожа обладает обильной иннервацией;

2)     нервы легко выделить и сти­мулировать;

3)     области кожи, обеспеченные особой иннервацией (например, рецептивные поля), легко локализовать;

4)     для воздействия на такие поля могут быть применены точно градуированные стимулы, а реакции аксонов можно учесть.

При этом удается идентифицировать аксоны, наиболее реагирующие на повреждающее воздействие.

Использование этой модели показало, что афферентные миелинизированные волокна большого диаметра не повышают свою активность в ответ на повреждающую стимуляцию и поэтому не могут участвовать в ноцицепции [6]. Дальнейшее подтверждение этого положения было получено у людей, у которых раздражение этих волокон не вызывало боли [9]. В то же время повреждающая стимуляция многих афферентных волокон, как миелинизированных, так и немиелинизированных, вызывала максимальную реакцию (рис. 2-7). Характеристика классов ноцицепторов приведена в табл. 2-2 и обсуждается в дальнейшем.

Рис. 2-7. Сопоставление реакции терминальных ноцицепторов (черный квадрат) и неноцицептивных терморецепторов (светлый квадрат).

Оба нейрона могут реагировать на неповреждающие температурные воздействия, но при повышении температуры до повреждающих величин только ноцицепторы реагируют измене­нием частоты своих сигналов.

Таблица 2-2.

Категории ноцицепторов

¹ Механорецептор с низким порогом не относится к ноцицепторам, но приведен здесь для сравнения.

Миелинизированные ноцицепторы

Повреждающие стимулы активируют миелинизированные волокна типа Аδ, которые проводят сигналы со скоростью 20 м/с [10]. Они реагируют на механические раздражители (например, давление). Волокна типа Аδ хотя и не столь чувствительны, как большие миелинизированные волокна Аа (так называемые механорецепторы с низким порогом - МНП), но их воз­будимость резко увеличивается по мере возрастания интенсивности раз­дражения. Поэтому волокна Аδ называют механорецепторами высокого порога (МВП). Таким образом, иллюстрируется общий (но не неизменный) принцип: ноцицептивная афференция отличается от неноцицептивной более высоким порогом стимуляции.

МВП не реагируют на однократную термальную стимуляцию, однако после повторных стимуляций они приобретают повышенную чувствительность (достижение нижнего порога термальной стимуляции) и усиливают частоту своих сигналов. Подобный процесс известен как сенсибилизация (рис. 2-8). Порог механической стимуляции при этом не изменяется.

Рецептор вначале нечувствителен к повреждающему термальному раздражителю, но начинает реагировать на повторную стимуляцию.

Примерно 20-50% Аδ-ноцицепторов в нормальных условиях реагируют как на термальные, так и на механические стимулы без сенсибилизации [10]. Эти так называемые механотермальные ноцицепторы Аδ также поддаются сенсибилизации. Некоторые из них реагируют и на холод.

Немиелинизированные ноцицепторы

Значительная часть волокон периферических нервов представлена С-волокнами. Большинство, если не все эти волокна, являются ноцицептивными [2, 12]. Обычно С-волокна реагируют на повреждающие воздействия механического, термического и химического характера, являясь так назы­ваемыми С-полимодальными ноцицепторами (С-ПМН). Их рецептивные поля могут быть достаточно велики (до 17 мм²). Этим они отличаются от Аδ-ноцицепторов, рецептивные поля которых обычно представляют собой группу точек [11]. С-ПМН приобретают чувствительность после повторных повреждающих воздействий и могут выдавать продолжительные сигналы. Так, химические раздражители продуцируют сигналы, длящиеся несколько минут [13]. Имеются сообщения о болях, соответствующих сигналам С-волокон во время применения термических, химических и механических раздражителей у человека [11, 14, 15].

Роль ноцицепторов в перцепции боли

Выше было показано, что существует три основных класса ноцицепторов: МВП, Аδ-механотермальные ноцицепторы и С-ПМН. Роль, которую играют эти волокна в перцепции боли, можно проанализировать при электрической стимуляции нервов. Раздражение малой интенсивности активирует преимущественно наиболее крупные волокна [6, 9]. Установлено, что однократное раздражение Аδ-волокон вызывает ощущение покалы­вания, а повторное раздражение - боли. Возбуждение С-волокон вызывает чувство интенсивной и длительной боли [16].

Волокна разных типов блокируются также по-разному (в определенных пределах) [6]. Локальные анестетики в очень низкой концентрации блокируют преимущественно очень малые немиелинизированные волокна, в то время как при сдавливании прежде всего блокируются миелинизированные волокна. Восприятие боли сохраняется на фоне примененного давления. Эта оставшаяся часть восприятия боли связана с активацией С-волокон [17, 18].

В самом начале нашего столетия Lewis и Pechin [19] отметили, что короткое раздражение вначале воспринимается как острая непродолжительная боль («первая боль»). Более длительная тупая боль («вторая боль») начинает ощущаться после короткого перерыва. Придавливание может блокировать «первую боль», а местные анестетики «вторую» [20]. Ла­тентный период - время между воздействием повреждающего раздражителя и появлением «первой боли» - соответствует минимальной скорости про­ведения импульса по волокнам Aδ [21]. Так как «первая боль» может возникать в ответ на термическое повреждение и в значительной степени купируется при надавливании, то ее трансмиссия должна осуществляться по системе Аδ механотермических ноцицепторов.

Сенсибилизация и гиперсенсибилизация

Истинные механизмы, в силу которых повреждающее воздействие трансформируется в электрические импульсы, передающиеся по нервным волокнам, пока неясны. Вероятно, разные раздражители трансформируют­ся с помощью разных механизмов, так как порог реакции различен для механических и температурных раздражителей даже в одном ноцицепторе [22].

Lewis описал характерные изменения, возникающие после повреждения кожи и известные как тройная реакция:

1)     интенсивное расширение сосудов;

2)     местный отек (волдырь);

3)     последующее расширение сосудов в окруж­ности места раздражения (воспаление).

Сам субъект исследования отмечает снижение порога чувствительности к неповреждающим воздействиям (ги­перестезия), снижение порога к повреждающим воздействиям и усиление боли в ответ на повреждающее раздражение (первичная гипералгезия), нанесенное в зоне поражения. Эти нарушения быстро распространяются на соседние участки, не подвергавшиеся стимулированию (вторичная гиперал­гезия).

Гипералгезию, относящуюся к реакции субъекта, не следует смешивать с сенсибилизацией, которая является реакцией ноцицептивных афферентных волокон.

Специфические механизмы первичной гипералгезии не исключают сенсибилизацию С-ПМН, которая может наблюдаться в зоне повреждения и способна привести к феномену термальной гипералгезии [23]. Механизм этого феномена, по-видимому, неодинаков в разных тканях. На гладкой коже рук первичная гипералгезия возникает благодаря механизмам сенсибилизации МВП [24].

Механическая гипералгезия не может быть объяснена сенсибилизацией ноцицепторов. Порог при механической стимуляции ноцицепторов ос­тается неизменным даже при развитии механической гипералгезии [25]. Другие возможные механизмы развития подобной гипералгезии включают совокупность пространственных факторов (эти механизмы активируют преимущественно периферические нервы), существование новых рецепторов, воздействия центрального характера и недостаточ­ную ингибицию ноцицепции, вызванную снижением реактивности МНП [26].

Вторичная гипералгезия зависит от активности первичных немиелинизированных афферентов при сенсибилизации С-ПМН. Сама сенсибилизация С-ПМН и спонтанная деполимеризация развиваются после повреждающего раздражения даже вне их рецептивных полей [27]. Эта активность С-ПМН в неповрежденных тканях служит причиной распространенной вазодилатации, отека и дальнейшей сенсибилизации С-ПМН в соседних рецептивных полях. Подобное явление получило название «нейрогенное воспаление» из-за его сходства с воспалительным процессом.

Первичная гипералгезия может развиться при использовании модели термального раздражения, если в последующем применяют механическое или повторное температурное повреждающее воздействие. Вторичная гипералгезия возникает только в ответ на повторное механическое раздражение [28]. Следовательно, механизмы первичной и вторичной гипералге­зии, вероятно, различны.

Таким образом, события, развивающиеся после повреждения тканей, проявляются распространенной вазодилатацией, отеком и гипералгезией (нейрогенное воспаление). Сенсибилизация объясняет некоторые, но не все эти процессы.

Биохимические субстраты

Накопление алгогенных веществ в зоне поражения является составной частью механизмов, лежащих в основе трансдукции и сенсибилизации. Некоторые из этих веществ идентифицированы, например калий, ионы водорода, серотонин, гистамин, брадикинин, ацетилхолин, простагландины, лейкотриены, а также субстанция Р [29] (табл. 2-3). Источники происхождения этих веществ различны, в том числе поврежденные клетки, ноцицепторы, повышенная проницаемость капилляров и повышенная продукция этих веществ энзимами. Процесс трансдукции может инициировать­ся и усиливаться в результате действия нескольких механизмов:

1)     прямая активация ноцицепторов;

2)     сенсибилизация ноцицепторов с последующим усилением их активности;

3)     выход аллогенных веществ из плазмы [30].

При повреждении тканей высвобождается значительное количество внутриклеточных соединений, в том числе аденозиндифосфат, возбуждающих С-ПМН. Инъекции этих веществ человеку вызывают боли [2].

Брадикинин представляет собой пептид, содержащий 9 аминокислот. Он образуется на месте повреждения благодаря действию ферментов. Фактор XII проникает в поврежденные ткани и конвертируется в них в активную форму. Затем, воздействуя на прекалликреин, переводит его в калликреин, а последний конвертирует белок-предшественник кининоген в брадикинин. Брадикинин вызывает у человека боли в концентрациях, эквивалентных обнаруживаемым в поврежденных тканях [31]. Местом связывания брадикинина являются сенсорные волокна и задний рог спинного мозга. Наряду с этим брадикинин усиливает сосудистую проницаемость, повышает хе­мотаксис лейкоцитов и сенсибилизирует ноцицепторы [32].

Соединения других классов, появляющихся в области поврежденных тканей, представлены просганоидами (продукты метаболизма арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы, в том числе тромбоксаны, простациклины и простагландины), а также эйкосаноидами (продукты метаболизма арахидоновой кислоты под действием фермента липоксигеназы, в том числе 5-НЕТЕ и лейкотриены) (рис. 2-9) (см. также гл. 7). Арахидоновая кислота в нормальных условиях эстерифицируется и входит в состав фосфолииидов клеточных мембран. После повреждения клетки под действием активированного фермента фосфолиназы А из клеточных мембран высвобождается арахидоновая кислота. Активация самой фос­фолиназы А осуществляется многими веществами, в том числе норадреналином и донамином. Под действием фермента циклооксигеназы на арахидоновую кислоту образуются простагландины. Последние усиливают трансдукцию, сенсибилизируя ноциценторы к влиянию других алгогенных соединений [19, 33]. Описанный процесс лежит в основе развития боли при воспалении [34].

Таблица 2-3. Алгогенные субстанции, вовлеченные в трансдукцию

Лейкотриены возникают при действии фермента липоксигеназы на арахидоновую кислоту (см. рис. 2-9). Инъекция лейкотриенов человеку вызывает у него гипералгезию, которая, по-видимому, опосредована полиморфно-ядерными лейкоцитами [36]. Роль лейкоцитов в процессах естест­венной трансдукции остается неясной.

Электрическая стимуляция афферентных волокон сопровождается высвобождением в межклеточное пространство веществ, активирующих С-волокна и вызывающих боли при инъекциях [37, 38]. Одним из таких веществ и является субстанция Р. Это пептид, состоящий из 11 аминокислот, впервые выделенных в 1931 г. [39] и, как впоследствии было установлено, связанных с сенсорной трансмиссией и вазодилатацией. Субстанция Р синтезируется в нервных клетках ганглия заднего корешка, а затем переносится к периферическим и центральным терминалам, где накапливается в вези­кулах [40]. Она высвобождается при стимуляции первичных афферентных ноцицепторов, вызывая расширение сосудов и отек [41]. Кроме того, субстанция Р способствует выходу гистамина из тучных клеток, что еще более усиливает расширение сосудов и отек.

Отдельные факты позволяют предполагать, что субстанция Р является медиатором нейрогенного воспаления. Ее введение провоцирует экстравазацию плазмы, в то время как другие пептиды не дают подобного эффекта [42]. Капсаицин ослабляет действие субстанции Р, предотвращая при этом экстравазацию плазмы, наблюдающуюся при стимулировании нервов [43]. Несмотря на важную роль субстанции Р в инициации и в развитии нейрогенного воспаления, она не вызывает болей при локальном введении и не активирует ноцицепторы.

Гистамин высвобождается из тучных клеток, а также выходит из поврежденных тканей при стимуляции субстанцией Р. Действие гистамина проявляется активацией ноцицепции, расширением сосудов и появлением отека. Высказано предположение, что воспаление и вторичная гипералгезия в результате повреждения тканей связаны с высвобождением субстанции Р с последующим выходом гистамина и сенсибилизацией ноцицепто­ров [44]. Однако высказывались и противоположные мнения, что вве­дение гистамина вызывает только ощущение зуда при нейтральном рН [26].

Серотонин также относится к алгогенным соединениям. Он высвобождается тучными клоками, а также тромбоцитами при действии на них активирующего фактора. Серотонин вызывает чувство боли как непосред­ственно, так и потенцируя ноцицептивный зффект брадикипина [44, 45, 46].

Рис. 2-9. Метаболизм арахидоновой кислоты. Формирование пяти основных групп метаболитов: простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, 5-НЕТЕ и лейкотриенов.

Серотониновые рецепторы расположены на периферических нервах, где их можно заблокировать [47].

Имеются сведения о важной роли катехоламинов в процессах трансдукции. После повреждения тканей усиленная активность эфферентных симпа­тических нервов стимулирует Аδ-механотермальные афференты с помощью а-рецепторов [48]. Адреналин также активирует С-волокна в экспериментах на невромах, вызывая феномен, сходный с опосредованными а-рецепторами [49].

Приведенный обзор представляет собой ориентировочные сведения о процессах трансдукции и ноцицепции с позиций использования повреждающих воздействий на кожу. Последующий раздел посвящен трансдукции в глубоких тканях и во внутренних органах.

Трансдукция в глубоких соматических тканях

Боли, возникающие в суставах, мышцах и в других соматических структурах, имеют универсальный характер, но еще мало изучены. Материалы некоторых исследований показали, что трансдукция в глубоких структурах по своим механизмам аналогична трансдукции в коже.

Мышцы

Иннервация мышц осуществляется свободными нервными окончаниями ноцицепторов типа Аδ и С [50]. Волокна Аδ реагируют на повреждающее и неповреждающее давление, химические раздражители и на высокую температуру. Волокна С восприимчивы к химическим раздражителям, высокой температуре и к интенсивному сдавливанию [51, 53]. Различают три типа С-волокон:

1)     ноцицептивные волокна, не реагирующие на мышечную активность;

2)     ноцицептивные волокна, реагирующие на мы­шечную активность и

3)     волокна, реагирующие в обоих случаях.

Боли в скелетных мышцах описываются как диффузные, слабо локализуемые и усиливающиеся при сокращении и при ишемии. Эти условия способствуют максимальной разрядке афферентов в скелетных мышцах [51]. Подобные же волокна, сенсибилизирующиеся под влиянием алгогенных факторов, были обнаружены также и в миокарде [53].

Суставы

Иннервация суставов осуществляется ноцицепторами Аδ и С, свободные нервные окончания которых образуют распространенные сплетения. Почти половина волокон Аδ и все волокна С реагируют только на давление и на крайние движения в суставах. Сенсибилизация этих ноцицепторов происхо­дит при воспалении, а активация - под влиянием обычных неповреждающих движений в суставе или при давлении. Возможно появление продолжитель­ных фоновых разрядов.

Кости

Иннервация костной ткани осуществляется волокнами Аδ и С, образующими сплетения в надкостнице и окружающими плоские кости [59].

В корковом слое и костном мозге ноцицептивных волокон нет. Костная ткань, по-видимому, обладает самым низким болевым порогом из всех глубоких соматических структур [60].

Трансдукция в висцеральных органах

Наблюдения во время операций показали, что внутренние органы относительно менее чувствительны к стимуляции (разрез, ожог, сжатие), чем наружные покровы. Тем не менее эти органы восприимчивы к сме­щениям типа скручивания и растяжения [60, 61]. Их иннервация обеспе­чивается волокнами типа Аδ и С.

Висцеральные афференты обычно проходят вместе с симпатическими волокнами, вследствие чего их ошибочно называют «симпатическими афферентными волокнами». Подобное обозначение неверно, так как висцеральные афференты не относятся к автономной нервной системе. Они, как правило, снабжены большими сливающимися полями рецепции и при определенных условиях способны к сенсибилизации (например, при воспалении).

Резюме по вопросам трансдукции

Информация о повреждающих стимулах поступает в ЦНС по нервным волокнам, называемым первичными афферентными ноцицепторами. Эти волокна бывают нескольких типов:

1)     Аδ-механорецепторы (МВП), реагирующие на механическое раздражение;

2)     Аδ-механотермальные ноцицепторы, восприимчивые к механическим и к термальным раздражителям;

3)     С-ПМН, чувствительные к химическим, механическим и термальным воздействиям.

«Первая боль» переносится но системе Аδ-волокон, а «вто­рая» - по С-волокнам. После локального повреждения ноцицепторы приоб­ретают гиперчувствительность к повреждающим влияниям в результате процесса сенсибилизации. Последняя, возможно, опосредована алгогенными субстанциями, высвобождающимися на периферии. Последователь­ность событий, происходящих после локального повреждения тканей, следующая: расширение сосудов в месте повреждения, отек (волдырь), распространение вазодилатации (покраснение), гипералгезия в зоне по­вреждения (первичная гипералгезия) и ее распространение (вторичная ги­пералгезия). При стимуляции ноцицепторов можно воспроизвести подоб­ную же картину, обозначаемую как нейрогенное воспаление. Сенсибили­зация, возможно, несет ответственность за первичную гипералгезию, но развитие вторичной гипералгезии происходит с участием центральных механизмов.

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Прежде чем обсуждать физиологию процессов трансмиссии и модуляции, необходимо остановиться на основах анатомии и ультраструктуры ЦНС. В ее составе выделяют головной и спинной мозг. Головной мозг в свою очередь включает кору мозга, промежуточный мозг (таламус и гипоталамус), мозжечок, базальные ганглии и ствол мозга (рис. 2-10). Эти структуры окружены менингеальными оболочками и помещаются в кост­ном черепе и в позвоночном канале.

Гл. 5 посвящена подробному описанию анатомии спинного мозга и позвоночника, поэтому в данном разделе основное внимание уделено анатомии головного мозга и ультраструктуре спинного мозга.

Рис. 2-10. Головной мозг; разрез в сагиттальной плоскости.

Ультраструктура спинного мозга

Функциональной единицей как центральной, так и периферической нервной системы является нейрон. Цепочки связанных между собой нейронов называют проводящими путями. Группы аксонов в проводящих путях составляют путь, стебель, пучок или петлю. Примером пучка аксонов могут служить периферические нервы [62].

На поперечном сечении спинного мозга выявляется участок серого вещества, имеющий форму бабочки и состоящий из тел нервных клеток (рис. 2-11). Он окружен белым веществом, представляющим собой пучки аксонов. В фигуре серого вещества выделяют задний (дорсальный) рог, вентральный (передний) рог и центральную комиссуру. Передние и задние корешки выходят из соответствующих рогов. Выходящие корешки разде­ляют белое вещество спинного мозга на три сегмента: дорсальный, лате­ральный и вентральный стебли.

Главные восходящие и нисходящие проводящие пути спинного мозга приведены на рис. 2-12. Спиноталамический тракт обеспечивает проведение болевых и температурных импульсов. Синапсы первичных афферентных ноцицепторов расположены в заднем роге. Аксоны нейронов второго порядка перекрещиваются и на противоположной стороне проходят в переднем участке латерального стебля (его переднебоковой квадрант). Затем они в составе спиноталамического пути восходят через ствол мозга к таламусу (рис. 2-13).

Рис. 2-11. Спинной мозг; разрез в поперечной плоскости. Видны серое и белое вещество.

Рис. 2-12. Поперечный разрез спинного мозга.

Главные восходящие пути обозначены слева: дорсальный столб (пучки тонкий и клиновидный), спинно-мозжечковый, спинно-ретикулярный и спиноталамический пути. Главные нисходящие пути обозначены справа: боковой и передний корково-спинномозговые, красноядерно-спинно-мозговой и ретикулярно-спинномозговой пути. Заднебоковой столб (пунктирная линия) крайне важен для проведения нисходящих антиноцицептивных сигналов. Серое вещество окружено собственным пучком, состоящим из коротких нисходящих и восходящих волокон.

Рис. 2-13. Спиноталамический путь.

Тела клеток спиноталамического пути расположены в пластинах I, VII и VIII. Их аксоны переходят на противоположную сторону спинного мозга и восходят в его псреднебоковом квадранте. По достижении таламуса спиноталамический путь разделяется на медиальный и латеральный. Медиальный доходит до ретикулярной формации ствола мозга, до гипоталамуса, периакведуктального серого вещества, средних ядер таламуса, центрального бокового ядра интраламинарного комплекса и до субмедиального ядра. Последующие разветвления идут в разные участки коры и в лимбическую систему. Медиальный спиноталамический путь, вероятно, обеспечивает аффективно-мотивационные аспекты перцепции боли. Латеральный отдел спиноталамического пути заканчивается в ядрах таламуса (боковом, переднебоковом и заднем). Латеральный спиноталамический путь, по-видимому, участвует в сенсорно-дискриминативных аспектах перцепции боли.

Волокна проприорецептивной и грубой тактильной, чувствительности вступают в задний рог, а затем поднимаются по той же стороне спинного мозга в составе задних стволов (пучки клиновидный и тонкий) (см. рис. 2-13; рис. 2-14). Эти волокна пересекаются в области продолговатого мозга и входят в таламус в составе медиальной петли, распространяясь затем вплоть до коры.

Неосознаваемые ощущения передаются по спинно-мозжечковому пути (см. рис. 2-12; рис. 2-15). Соответствующие аксоны восходят по той же стороне спинного мозга в составе бокового стебля, проходят через мост и заканчиваются в соответствующем полушарии мозжечка.

Главные нисходящие пути, обеспечивающие двигательную активность, проходят в составе корково-спинномозгового (кортико-спинальный) пути. Этот путь начинается от коры мозга, спускается через стволовую его часть, пересекается в продолговатом мозге и нисходит в составе латерального стебля спинного мозга вплоть до синапсов, расположенных в передних рогах на разных уровнях спинного мозга (рис. 2-16).

Рис. 2-14. Задний столб (осознаваемая проприорецспция и стсреогнозис). (Модифицировано по Goldberg [62], с разрешения.)

Рис. 2-15. Спинно-мозжсчковый   путь.

(Модифицировано по Goldberg      [62], с разрешения.)

Рис. 2-16. Корково-спинномозговой путь, (Модифицировано no Goldberg [62], с разрешения.)

Ультраструктура головного мозга

Стволовая часть мозга

Наиболее каудальная часть головного мозга называется его стволом. Он включает продолговатый мозг (myelencephalon), мост (metencephalon) и средний мозг (mesencephalon). Ромбовидный мозг (rhombancephalon) относится к мосту и к продолговатому мозгу. Ствол мозга отграничен сверху таламусом, каудально-спинным мозгом, спереди плоскими костями ската черепа, а сзади его крышей служат IV желудочек и мозжечок. Ствол мозга сформирован восходящими и нисходящими путями и большим числом ядер, в том числе дающих начало черепным нервам, а также из диффузного созвездия ядер, получившего название ретикулярная формация.

Продолговатый мозг – самая каудальная часть ствола. Он образован IV желудочком, формирующим его крышу, пирамидами и оливами (рис. 2-17 и 2-18, табл. 2-4). Важнейшими структурами продолговатого мозга являют­ся восходящий спиноталамический путь, медиальная петля, ретикулярная формация, ядра и аксоны выходящих черепных нервов (тройничного, преддверно-улиткового, языкоглоточного, блуждающего, подъязычного) (рис. 2-17, 2-21).

Таблица 2-4.

Главные структуры ствола мозга

¹ КСП корково-спинномозговой путь.

Рис. 2-17. Ствол мозга (вид сбоку).

Главными компонентами моста являются IV желудочек, образующий его крышу с расположенными по бокам ножками мозжечка, соединяющие мозжечок с мостом (см. рис. 2-19). Выступающее основание моста сформировано корково-спинномозговым путем (см. рис. 2-18, 2-22). Другими важными структурами служат ядра и аксоны выходящих черепных нервов (тройничного, отводящего, лицевого, преддверно-улиткового), восходящий спиноталамический путь, центральный покрышечный путь, медиальная петля и ретикулярная формация (см. рис. 2-17, 2-19; рис. 2-22).

На уровне среднего мозга IV желудочек переходит в узкий водопровод мозга, окруженный серым мозговым веществом. Крыша среднего мозга представляет собой пластинку четверохолмия (см. рис. 2-17, 2-19). Его задний участок образован ножками мозга, в которых проходит корково-спинномозговой путь (см. рис. 2-18). Другими важными структурами являются ядра и выходы аксонов глазодвигательного и блокового нервов, красное ядро, черное вещество и голубоватое место (рис. 2-23).

Рис. 2-18. Ствол мозга (вид спереди).

Таламус

Таламус и базальные ядра - это первые подкорковые структуры с многочисленными взаимосвязями. Среди базальных ядер различают хвостатое ядро, скорлупу чечевицеобразного ядра и бледный шар. Они имеют отношение к двигательной активности. Перечисленные базальные ядра не обсуждаются в дальнейшем, поскольку они не участвуют в процессах ноцицепции. Сам же таламус играет в этом отношении крайне важную роль.

В составе таламуса выделяют медиальные и латеральные группы ядер, разграниченные пучком волокон, называемым медуллярной пластиной (рис. 2-24, 2-25). Медиальная группа ядер включает дорсомедиальное ядро. Другие ядра, входящие в состав этой группы, часто объединяются с ядрами в пластине (интраламинарные ядра). Сама внутренняя пластина содержит центромедиальные и центролатеральные ядра.

Латеральная группа ядер делится на передний и задние ряды (см. рис. 2-25). Задний ряд включает подушку таламуса, наружное заднее и наружное дорсальное ядра. В состав переднего ряда входят вентральное переднее, вентральное боковое, вентральное заднебоковое и вентральное заднемедиальное ядра. Как будет показано, два последних ядра наиболее тесно связаны с передачей боли и с нейроэндокринными реакциями на хирургический стресс (см. гл. 4).

Рис. 2-19. Ствол мозга (вид сзади).

Рис. 2-21. Поперечное сечение продолговатого мозга на уровне каудальной части нижнего ядра оливы.

Рис. 2-22. Поперечное сечение каудальной части крыши моста.

Внутренняя медуллярная пластина делит таламус на среднюю и боковую группы ядер. Вентральные заднебоковые и вентральные заднемедиальные группы ядер в наибольшей степени связаны с перцепцией боли и с нейроэндокринными реакциями на хирургический стресс.

Рис. 2-23. Поперечное сечение ростральной области среднего мозга.

Рис. 2-24. Таламус, вид сверху, косой (продольный).

Рис. 2-25. Коронарное сечение через половину таламуса. Боковая группа ядер разделена на задний и вентральный ряды. Вентральный ряд включает вентральные передние, вентральные боковые и вентральные задние (боковые и средние) ядра.

ТРАНСМИССИЯ

Первичные афферентные волокна в заднем корешке

Ранее уже было отмечено, что клеточные тела афферентных нейронов расположены в ганглиях заднего корешка. Периферический отросток этих клеток выходит в составе заднего корешка, а центральный идет к спинному мозгу в проксимальном отрезке этого же корешка (см. рис. 2-3). По некоторым данным, центральный аксон может попадать в спинной мозг и через передний корешок [63] (рис. 2-26). Клетки ганглия заднего корешка не имеют симпатических связей и поэтому играют незначительную (если вообще играют) роль в информационных процессах. Большинство же аксонов заднего корешка относятся к немиелинизированным, что подразумевает их участие в ноцицепции.

Задний корешок подходит к спинному мозгу, расщепляясь на 12-15 пучков. Немиелинизированные волокна при этом смещаются в передне-латеральном, а большие миелинизированные – в заднемедиальном направлении (рис. 2-27). Большие волокна проникают в спинной мозг медиально и сразу раздваиваются на восходящую и нисходящую ветви в составе заднего столба. Коллатерали этих волокон проникают в задний рог.

Малые волокна входят в спинной мозг латеральное и также разделяются на восходящую и нисходящую ветви, которые распространяются всего на 1-2 сегмента от места вхождения. Большинство этих волокон проходят в составе тракта Лиссауэра, который в виде ленты накрывает задний рог (см. рис. 2-27). Поднявшись или опустившись на 1-2 сегмента, эти малые волокна проникают в серое вещество спинного мозга, образуя множество разветвлений.

Рис. 2-26. Вероятное расположение вентральных сенсорных афферентов.

а - центральный отросток клетки ганглия заднего корешка проходит в задний рог через вентральный корешок; б - центральный отросток входит в вентральный корешок, но затем образует обратную петлю.

Первичные афферентные волокна в спинном мозге

Серое вещество спинного мозга по своей структуре представляет собой слои или пластины, идущие в направлении от продолговатого мозга каудально. Впервые их описал Rexed [64] у кошек. Эти пластины пронумерованы римскими цифрами в порядке их расположения начиная от дорсальной поверхности (рис. 2-28). Непосредственно к заднему рогу спинного мозга примыкает тракт Лиссауэра, в котором проходит большинство волокон Аδ и С [65, 66]. Повреждение этого тракта вызывает дегенеративные изменения в пластинах I и II. Этот факт подразумевает, что первичные афферентные ноцицептивные волокна типа Аδ и С оканчиваются в этих пластинах [67].

Пластина I представляет собой самый поверхностный слой заднего рога, ее еще называют краевым слоем. Он содержит большие плоские «маргинальные клетки» и нейроны промежуточного размера. Пластину II назы­вают «желатинозной» из-за ее желатиноподобного вида на свежем срезе спинного мозга. В ее состав входят мелкие плотно расположенные клетки. Пластина III содержит крупные рыхло располагающиеся клетки. Пластина IV, самая толстая из расположенных в заднем роге, скомпанована из больших нейронов с дендритами, распространяющимися в другие пласти­ны. Вместе пластины III и IV образуют собственное ядро (nucleus proprius). Пластина V состоит из мелких нейронов. Пластина VI локализуется в самом основании заднего рога и прослеживается только в зонах утолще­ния спинного мозга (шейный и поясничный отделы). Весь задний рог сформирован пластинами I-VI.

Пластина VII занимает неправильной формы область в центре серого вещества спинного мозга. Пластина VIII охватывает внутреннюю половину переднего рога в области шейного и поясничного его утолщений. Пластина IX соответствует расположению группы двигательных нейронов в переднем роге, а пластина Х окружает центральный канал. Таким образом, передний рог сформирован пластинами VII-X.

Рис. 2-27. Вхождение первичных афферентов в спинной мозг.

Вблизи зоны вхождения заднего корешка аксоны, ранее перемешавшиеся, разделяются на две группы. Аксоны типа Aδ смещаются в заднемедиальную зону дорсального корешка и всту­пают в задний столб. Аксоны малого диаметра Аδ и С (содержащие все ноцицепторы) занимают вентролатеральную позицию в заднем корешке и затем вступают в тракт Лиссауэра (Модифицировано по Fields [2].)

Рис. 2-28. Пластины Рекседа.

Терминалы первичных афферентов

Миелинизированные и немиелинизированные афферентные волокна заканчиваются в пластинах I, II и V заднего рога. Волокна С заканчиваются преимущественно в пластинах I и II [66]. Окончания ноцицепторов Аδ находятся главным образом в пластинах I и V и частично - в пластине X [68]. Афферентные волокна от внутренних органов оканчиваются преимущественно в пластинах I и V [69]. Большие миелинизированные афференты (вступающие в составе дорсомедиальной части заднего кореш­ка) заканчиваются в пластине III или глубже. Большинство афферентных волокон заканчивается в заднем роге той же стороны, но некоторые из них пересекают серое вещество сразу же позади центрального канала и заканчиваются в заднем роге противоположной стороны.

Нейротрансмиттеры первичных аффекторов

Приняты следующие критерии, позволяющие признать какое-либо соединение нейротрансмиттером первичных афферентных ноцицепторов:

1)     наличие этого вещества в синапсах первичных аффекторов заднего рога;

2)     высвобождение данного вещества при повреждающей стимуляции;

3)     введение вещества должно давать такой же эффект, как и стимуляция первичных аффекторов;

4)     назначение антагонистов блокирует как действие этого вещества, так и первичных аффекторов [2].

Многие вещества пре­тендовали на роль нейротрансмиттеров первичных аффекторов ноцицеп­торов, например субстанция Р, соматостатин, сосудисто-активные интестинальные полипептиды. Однако ни одно из них не удовлетворило всем приведенным выше требованиям.

Субстанцию Р обнаруживают в пластинах I и II, соматостатин - в пластине II, а полипептиды - в пластине I. После пересечения заднего корешка содержание всех этих соединений в заднем роге быстро снижается [2]. Субстанция Р вызывает такую же деполимеризацию нейронов второго порядка в заднем роге, как и стимуляция первичных афферентов [70]. Однако ее нельзя признать только первичным афферентным нейротрансмиттером, поскольку она присутствовала менее чем в 25% клеток ганглия заднего корешка. Кроме того, ноцицепция сохранялась даже после разру­шения субстанции Р [71]. Другие пептиды, в том числе холецистокинин, гастринвысвобождающий пептид, динорфин, энкефалин, ангиотензин II и бомбезин также обнаруживались в первичных афферентах и могли играть роль в ноцицепции.

Между тем продолжается накопление доказательств существования первичных афферентных нейротрансмиттеров. Доказано, что существуют быстрые и медленные компоненты, стимулирующие нейроны задних рогов. Субстанция Р напоминает медленный компонент. Аминокислоты, такие как глутаминовая и аспарагиповая, могут проводить быстрый компонент стимуляции.

Трансмиссионные клетки в спинном мозге

Анатомия

В заднем роге содержатся клетки трех классов:

1) проекционные клетки, передающие информацию ростральным центрам;

2) возбуждающие про­межуточные нейроны, обеспечивающие дальнейшую передачу к проекцион­ным клеткам, к другим промежуточным нейронам или к двигательным клеткам, осуществляющим простые рефлексы;

3) угнетающие промежуточ­ные нейроны, моделирующие ноцицептивную трансмиссию [74].

Крите­риями, позволяющими отличить проекционный нейрон, являются макси­мальная реакция при возбуждающей стимуляции, а также расположение нейрона в зоне, вовлеченной в поцицепцию. Нейроны, соответствующие этим критериям, концентрируются в пластинах I, II и V.

Большинство нейронов пластины I реагируют на повреждающее дейст­вие. В этой пластине происходит конвергенция многих афферентных нейро­нов. Поэтому рецептивные поля каждого из таких первичных афферентных нейронов становятся в несколько раз больше, чем его собственная зона рецепции. Клетки пластины I могут получать сигналы по миелинизированным и по немиелинизированным волокнам. Некоторые клетки возбуж­даются только от поцицепторов (ноцицептивпо-специфичсские клетки [НС]). Значительное большинство клеток пластины I являются НС-клет­ками, или нейронами с высоким порогом возбуждения. Остальные клетки этой пластины получают дополнительную информацию от неноцицептивных аффекторов. Такие клетки получили названия нейронов широкого динамизма (НШД), поскольку они реагируют на широкий спектр стимулов разной интенсивности (рис. 2-29). Большинство клеток пластины 1 являются проекционными, передающими сигнал дальше в таламус.

В пластине II также содержится много ноцицептивных клеток. Большинство из них - это промежуточные нейроны, соединяющиеся с другими клетками этой пластины, расположенные в одном двух соседних сегмен­тах. Многие клетки из других пластин связаны своими дендритами с клет­ками пластины II, а это подразумевает, что последняя может воздействовать на другие участки серого вещества спинного мозга. Так, клетки одного типа («стержневые» клетки) посылают сигналы в пластину I [75, 76]. Клетки другого типа («островные» клетки), по-видимому, являются инги­биторами, некоторые из них могут обладать разносторонним энергетическим влиянием [77-79].

Рис. 2-29. Различие между ноцицсптивно-специфическими нейронами (а) и нейронами широ­кого динамизма (б) в заднем роге.

Ноцицептивно-специфические нейроны слабо реагируют на все безвредные стимулы (почесы­вание, надавливание, пощипывание) (а), но бурно отвечают на повреждающее воздействие, например сжатие (б). Нейроны широкого динамизма реагируют и на безвредные воздействия. Степень их реакции возрастает по мере усиления повреждающего воздействия. (Модифици­ровано по Fields [2].)

Нейроны пластин III и IV, как правило, очень восприимчивы к неповреждающим воздействиям и связаны синапсами преимущественно с большими миелинизированными афферентами. Некоторые из этих клеток связаны с другими пластинами и могут моделировать ноцицепцию, а дру­гие дают отростки до таламуса. Пластина V, подобно пластине I, связана в основном с ноцицепцией. Ее клетки имеют обширные рецептивные поля благодаря конвергенции афферентных сигналов из разных источников. Дендриты клеток этой пластины проникают в слои пластин I и II. Афферентные сигналы из пластины I передаются промежуточными нейронами через пластину IV к пластине V. Большинство клеток последней относятся к типу НШД. В этой же пластине расположено большинство тел клеток спиноталамического тракта. Кроме того, значительное большинство клеток пластины V дают аксоны, доходящие до таламуса.

На ведущую роль пластин I, II и V в ростральной ноцицептивной трансмиссии указывают такие признаки, как:

1)     клетки этих структур дают аксоны вплоть до таламуса;

2)     пересечение этих путей устраняет восприятие боли с кожи [79 ];

3)     раздражение, нанесенное в области пластин I и II, вызывает боль [79];

4)     импульс в этих клетках нарастает по мере усиления раздражения [80];

5)     кратковременное раздражение нейронов I и II пластин вызывает раннюю и позднюю реакции, аналогичные «первой» и «второй» боли [20, 81].

Пластина VI получает преимущественно сигналы проприорецептивного характера и проецирует их в мозжечок. В пластинах VII и VIII содержится много ноцицептивных нейронов, получающих сложные сигналы с обшир­ных рецептивных полей [82]. Последующая передача этих сигналов проис­ходит в таламус и в ретикулярную формацию.

Клетки пластины Х принимают в основном ноцицептивные сигналы с малых рецептивных полей (подобно клеткам I и II пластин) [83].

Суммируя сведения, приведенные выше, можно отметить, что пластины I, II и V являются основными зонами конвергенции ноцицептивной трансмиссии в спинном мозге. В пластинах I, V, VII и VIII содержится большая часть нейронов, обеспечивающих ростральную проекцию. Пластина II состоит преимущественно из промежуточных нейронов, пластина 1 - из ноцицептивно специфических клеток, а пластина V - из НШД. Нейроны пластин VII и VIII воспринимают сложные афферентные импульсы с обширных рецептивных полей.

Центральная гиперсенсибилизация, или нервное перевозбуждение

Если нейрон, проводящий ноцицептивные стимулы в спинной мозг, повторно стимулировать с интенсивностью, достаточной для активации волокон С, то со временем частота реакции этого нейрона резко возрастет (рис. 2-30) [84-86]. Одновременно будет усиливаться и ощущение боли [87]. Такой процесс называют гиперсенсибилизацией, или нервным перевозбуждением [84-90]. Нервное перевозбуждение может возрастать и без сенси­билизации периферических ноцицепторов, и, вероятно, отражает централь­ный механизм продолжительного нарастания ноцицепции [90]. Характе­ристики центральной гиперсенсибилизации не отличаются от реакций, индуцированных при воздействии аминокислот на N-метил-D-аспартат (NMDA) [88]. Действительно, антагонисты NMDA, например кетамин и МК801, устраняют центральную гиперсенсибилизацию, не изменяя обыч­ных реакций клеток заднего рога на повреждающее воздействие [88].

Рис. 2-30. Частота сигналов, вызванных в задней двуглавой мышце бедра у крысы а-двигательными нейронами при стимуляции повторно пересекаемого пояснично-крестцового нерва.

Стимуляция 20с, 10 Гц, раздражающая С-волокна. Период стимуляции – короткая горизон­тальная линия ниже линии регистрации результатов. Стимуляция пересеченного нерва вызвала очень сильный и длительный ответ (перевозбуждение) (а). Стимуляция неповрежденного пояснично-крестцового нерва вызвала более слабую и короткую реакцию (б). (Модифици­ровано по Wall, Woolf [84], с разрешения.)

Вероятная роль центральной гиперсенсибилизации в возникновении острой и хронической боли имеет особое значение [91-93]. Ее возможное использование в клинике обсуждается в гл. 12.

Восходящие ноцицептивные проводящие пути

Более столетия тому назад было установлено, что переднебоковой квадрант (ПБК) спинного мозга является зоной проведения ноцицепции у животных. Это же было подтверждено у человека [60]. Главным восхо­дящим ноцицептивным путем в ПБК является спиноталамический путь (СТП) (см. рис. 2-13). В восприятие боли вовлечены также и другие проводящие пути:

1)     вентральный СТТ;

2)     спинно-ретикулярный путь (СРП);

3)     спинно-мезэнцефальный тракт (СМТ);

4)     дорсальный столб постсинаптической спиномедуллярной системы;

5)     проприоспинальная мультисинаптическая восходящая система.

Спиноталамический путь (СТП)

Клеточные тела СТП локализуются в пластинах I, V, VII и VIII [67]. Их аксоны переходят на противоположную сторону спинного мозга в пределах нескольких соседних сегментов, вступают в состав СТП, восходящего в ПБК, и достигают многих ядер в стволе мозга и в таламусе. Вступив в таламус, СТП разделяется на медиальную и латеральную части [99] (см. рис. 2-13). Медиальная часть заканчивается в среднем ядре таламуса, в центральном боковом ядре интраламинарного комплекса и в субмедиальном ядре (см. рис. 2-24, 2-25). Латеральная часть заканчивается в латеральном, вентробазальном и заднем таламическом ядрах.

Большинство аксонов СТП начинается в пластинах I и V. Образующие их клетки бывают как НС (пластина I), так и НШД (пластина V). Рецептивные поля этих нейронов обычно маленькие, расположенные на нежных участках конечностей. После образования синапсов в латеральном отделе таламуса проецирование сигналов в соматосенсорные участки коры происходит по принципу соматотопической ориентации. Латеральную часть СТП иногда рассматривают как неоспиноталамический путь, по­скольку у низших животных его нет. Функция этого проводящего пути, по-видимому, состоит в локализации и характеристике ноцицептивных стимулов (сенсорно-дискриминативные аспекты болевой перцепции).

Большинство аксонов медиального СТП восходят в пределах пластин VII и VIII. У этих нервов большие сложные рецептивные поля, которые могут быть двусторонними. Их аксоны прослеживаются до средних отде­лов таламуса и ретикулярной формации ствола мозга, а также до периакведуктального серого вещества и гипоталамуса. Дальнейшая проекция от этих структур происходит во многие области коры и в лимбическую систему (см. рис. 2-13). Медиальная часть СТП имеется также у низших животных, что дало ей название «палеоспиноталамический путь» [95, 96]. Эта часть СТП предназначена для проведения общих возбуждающих стимулов и автоматических реакций на боль (аффективно-мотивационный аспект болевой перцепции).

Вентральный спиноталамический путь

Вентральный компонент СТП называют также вентральным СТП. Клеточные тела нейронов этого проводящего пути расположены в пласти­нах I, IV VII. Путь восходит в вентральном пучке спинного мозга и заканчивается в различных ядрах ствола и таламуса. Имеются косвенные признаки его участия в ноцицепции [97].

Спинно-ретикулярный путь (СРП)

Клетки, дающие начало СРП, расположены в пластинах I, V-VII [98]. Их аксоны восходят, смешиваясь с волокнами СТП, и заканчиваются билатерально в ретикулярной формации ствола мозга. Полагают, что СРП принимает участие в афферентно-мотивационной перцепции боли.

Спинно-мезэнцефалический путь (СМП)

Клетки, дающие начало СМП, локализуются преимущественно в пластинах I и V. Их аксоны переходят на противоположную половину спинного мозга и поднимаются в составе ПБК и в других его участках [60]. СМП также принимает участие в афферентно-мотивационных аспектах перцепции боли.

СРП, СМП и средний пучок переднего мозга иногда рассматривают как функционально единое образование, обозначая его «спинно-ретикулярно-таламический путь» [99] (рис. 2-31). Он формирует проводящие пути с многочисленными синаптическими связями между спинным мозгом, стволом мозга, ретикулярной формацией, таламусом и гипоталамусом (путь медиального пучка переднего мозга). В частности, его волокна доходят до ядер гипоталамуса, которые являются главными интегрирую­щими центрами общей гормональной и автономной реактивности [100].

Таким образом, спинно-ретикулярно-таламический путь, несомненно, участвует в нейроэндокринных реакциях на боль и в патогенезе хирурги­ческих стрессовых реакций (см. гл. 4).

Рис. 2-31. Спинно-ретикулярно-таламическии путь.

Спинно-ретикулярный путь, спинно-мезэнцефалический путь и средний пучок переднего мозга иногда объединяют в функционально единое образование под названием спинно-ретикулярно-таламический путь. Он формирует проводящие пути с множеством синаптических связей между спинным мозгом, ретикулярной формацией спинного мозга, таламусом и гипота­ламусом. Поскольку эти проводящие пути заканчиваются в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, продолжаясь в медиальный пучок переднего мозга, то спинно-ретикулярно-таламический путь, несомненно, вовлечен в нейроэндокринные реакции на боль.

Дорсальный столб постсинаптической спинно-медуллярной системы

Задние столбы спинного мозга традиционно рассматривались как пучки нейронов первого порядка, обеспечивающие проведение проприоцептивной и грубой тактильной чувствительности. Однако в этих столбах находятся также и аксоны постсинаптических нейронов, восприимчивых к повреж­дающим воздействиям [101]. Волокна этих нейронов исходят из клеток, располагающихся в пластинах III и IV, и восходят в составе задних столбов. Заканчиваются они в ядре заднего столба продолговатого мозга, откуда затем идет передача сигналов по медиальной петле в латеральный отдел таламуса [102]. Роль полисинаптической системы заднего столба в чувстви­тельности у человека остается неясной. Возможно, эта система модулирует информацию, передающуюся по СТП.

Проприоспинальная мультисинаптическая восходящая система

Спинной мозг непосредственно окружен белым веществом, представляющим собой нервные пути из коротких восходящих и нисходящих волокон (так называемые собственные проприоцептивные волокна) (см. рис. 2-11). Многочисленные наблюдения подтвердили важное значение этих структур в ноцицепции:

1) определенные болевые ощущения, исходящие из висцеральных органов, сохраняются даже после двустороннего пересечения спинного мозга [103];

2) время реакции на болевое раздражение может не снизиться после одновременной билатеральной гемитранссекции спинного мозга на разных уровнях [104]. Роль этого проводящего пути в перцепции боли остается неясной.

Ростральные центры

Ретикулярная формация

Ретикулярная формация состоит из большого числа нечетко сформированных ядер, расположенных в центральной части ствола мозга и рас­пространяющихся по всему его рострокаудальному отделу (см. рис. 2-20, 2-23). Аксоны, отходящие от клеток ретикулярной формации, обычно длинные, с большим числом синапсов по всему своему протяжению. Ретикулярная формация принимает участие в регулировании двигательной, чувствительной и автономной функций.

Многие нейроны ретикулярной формации восприимчивы к повреждающим воздействиям [105], а некоторые реагируют только на специфические раздражители [106]. Стимуляция волокон Аδ и С вызывает возбуждение в клетках ретикулярной формации у кошек. Стимуляция же этих клеток на периферии сопровождается поведением, как в условиях опасности. Прямое раздражение самих ядер воспроизводит подобное поведение [107]. Рети­кулярная формация, очевидно, принимает участие в формировании афферентно-мотивационного компонента боли и в интеграции боли с авто­номными и двигательными функциями.

Таламус

Из структур, расположенных в таламусе, участие в ноцицепции принимают следующие: вентробазальный комплекс, задняя группа ядер латерального ядра, центролатеральное ядро и субмедиальное ядро.

Вентробазальный комплекс. Эта структура состоит из двух ядер: вент­рального заднебокового и вентрального заднемедиального (см. рис. 2-24). Первое получает ноцицептивные сигналы по латеральным волокнам СТП, а неноцицептивные из дорсального столба и от периакведуктального серого вещества. Второе принимает аналогичные сигналы от лицевой области по латеральному тригеминоталамическому тракту (см. рис. 2-24).

Большинство нейронов этого комплекса восприимчивы как к ноцицептивным, так и к обычным стимулам. Сигналы, поступающие в вентро­базальный комплекс, подвергаются обработке и уже в организованном виде проецируются в соматосенсорную зону коры. В частности, вентральное заднемедиальное ядро передает информацию о чувствительности лица.

Задняя группа ядер. Ноцицептивные сигналы для этой системы ядер поступают по СТП и по задним столбам, передаваясь затем без соматотопической организации в ретроинсулярную зону коры и в дополнительную соматосенсорную область. Рецептивные поля этих нейронов большие и сложные.

Центральное боковое ядро. Центральное боковое ядро медуллярной пластины получает билатеральную информацию от глубокой пластины спинного мозга по медиальному отделу СТП и через ретикулярную формацию, наиболее обширная трансмиссия поступает от глубоких соматических структур [60]. Возбуждение возникает при стимуляции ретикулярной формации продолговатого мозга, а также периферических волокон Аδ и С [108]. Последующая проекция импульсов происходит диффузно в разные отделы мозга без какой-либо топографической направлен­ности [109]. Полагают, что центральное боковое ядро проводит сигналы общего пробуждения и реакции на боль.

Субмедиальное ядро. Информация в субмедиальное ядро таламуса поступает из пластины I в топографически ориентированном виде [110]. По структуре это ядро не отличается от вентробазального комплекса, но проецирует получаемые сигналы в орбито-фронтальный отдел коры, т.е. в зону, роль которой в восприятии боли остается неизвестной.

Гипоталамус и лимбическая система

Лимбическая система включает внутренние слои коры больших полушарий (поясная, субкаллозная борозды и борозда гиппокампа), подкорко­вые ядра, часть таламуса и среднего мозга, а также гипоталамус. Фило­генетически эта система очень древняя. Она связана с регулированием автономной нервной системы, висцеральной активностью, эмоциями, мотивацией, пробуждением и комплексом поведения. Отдельные части лимбической системы взаимосвязаны посредством большого числа проводящих путей, в состав которых входят маммилоталамический путь, медиальный пучок переднего мозга и дорсальные длинные пучки.

Гипоталамус в качестве регулятора автономной нервной системы определяет автономные и эндокринные реакции в ответ на все виды стимуляции, включая боль. Клетки гипоталамуса реагируют как на повреждающие, так и на обычные раздражители, но не обеспечивают их дифференциацию. Стимуляция отдельных частей лимбической системы может спровоциро­вать поведение в состоянии опасности или реактивное состояние [60]. Повреждение в области поясной зоны (наподобие ранее проводившейся при непереносимых болях «префронтальной лоботомии») приводит к потере афферентного компонента перцепции боли, оставляя интактным сенсорно-дискриминативный ее компонент [112].

Таким образом, лимбическая система, очевидно, обеспечивает аффективно-мотивационный аспект перцепции боли.

Кора мозга

Первоначальные наблюдения относительно роли коры в восприятии боли давали противоречивые результаты. Удаление больших участков коры не изменяло восприятия боли, а электрическое раздражение кортикальных зон не вызывало болевых ощущений [113, 114]. Однако в последующем появились сообщения о возникновении болей при электрической стимуля­ции [67]. Эпилептические припадки, как известно, могут сопровождаться болями [115]. Некоторые повреждения коры приводят к снижению чувстви­тельности на контралатеральных участках тела [116]. Причины столь значительных расхождений в результатах исследований остаются неясны­ми, но роль коры в перцепции боли не подвергается сомнению.

Соматосенсорная способность коры. Преимущественно соматосенсорная зона коры (зоны Бродманна 1-3) получает прямые и уже топографически ориентированные сигналы из латеральных участков таламуса (рис. 2-32). Клетки этой области очень восприимчивы к повреждающей стимуляции [117]. Некоторые из них являются НС, а другие - НШД. Среди НС-нейро­нов различают два типа клеток: обладающие малыми рецептивными полями, расположенными контралатерально (например, нейроны из бо­кового отдела СТП) либо имеющие большие комплексные поля рецепции (например, нейроны из медиального СТП). Преимущественно соматосен­сорная зона коры определяет сенсорно-дискриминативные аспекты вос­приятия боли.

Лобная доля. В прошлом фронтальную лоботомию осуществляли, чтобы устранить непереносимые боли [113]. Однако подвергшиеся этой операции пациенты продолжали ощущать боли и сообщали о них при направленном опросе. Но сами они редко жаловались и переставали беспокоиться по поводу своих болей. Фронтальная лоботомия устраняла у них мотивационно-аффективный компонент перцепции боли. Подобная же кар­тина наблюдалась и при двустороннем повреждении таламуса [2]. Лобная доля получает сигналы диффузного характера из медиального ядра тала­муса, которое, очевидно, обеспечивает аффективно-мотивационные аспекты перцепции боли благодаря своим фронтально-лимбическим связям.

Резюме по вопросам трансмиссии

Спинной мозг по своей ультраструктуре разделяется на ряд слоев, называемых пластинами. В них находятся как возбуждающие, так и ингибирующие промежуточные нейроны, а также передающие клетки, трансли­рующие сигналы в ростральные центры. Определенные клетки этих пластин реагируют только на ноцицептивные раздражения (НС-клетки), другие нейроны второго порядка восприимчивы к широкому спектру стимулов (НШД).

Рис. 2-32. Кора головного мозга.

Кора мозга разделена на лобную, теменную, височную и затылочную доли. Цифрами обозначены отдельные функционально различные зоны (по Бродманну). Преимущественно соматическими являются зоны 3, 1,2. Двигательные участки коры соответствуют зонам 4 и 6.

Большие миелинизированные афферентные волокна (Аα- и Аβ-волокна) проходят в заднемедиальной зоне заднего корешка. В заднем столбе спинного мозга они раздваиваются на восходящую и нисходящую ветви. Заканчиваются эти волокна в пластинах III и IV. Волокна типа Аδ и С входят в спинной мозг в вентральном боковом участке заднего корешка, вступая затем в состав тракта Лиссауэра и заканчиваясь синап­сами в пластинах I, II и V.

Главным восходящим проводящим путем является СТП, тела клеток которого расположены преимущественно в пластинах I и V, а также VII и VIII. Восходящие аксоны этих нейронов проходят в ПБК спинного мозга. На уровне таламуса из этого квадранта выделяются два разных типа проводящих путей. Латеральная их часть (неоспиноталамический путь) образует синапсы в латеральном отделе таламуса, откуда сигналы проеци­руются в соматосенсорную зону коры. Латеральный СТП обеспечивает сенсорно-дискриминативные аспекты болевой перцепции. Медиальный СТП (палеоспиноталамический путь) образует многочисленные синапсы в ретикулярной формации ствола мозга, в медиальном отделе таламуса, в периакведуктальном сером веществе и в гипоталамусе. Последующая проекция происходит диффузно в разные зоны коры и в лимбическую систему. Таким образом, медиальный СТП обеспечивает аффективно-мотивационные аспекты болевой перцепции.

МОДУЛЯЦИЯ

Уже давно привлекал внимание тот факт, что повреждения одинаковой тяжести вызывают у разных лиц резко различающиеся по степени выраженности болевые ощущения в зависимости от физиологических, ситуационных, культурных и других факторов. Например, травма на поле боя может сопровождаться значительно меньшими болями по сравнению с подобными же повреждениями в обычных условиях [118]. Кроме того, введение инертных веществ или плацебо может обеспечить выраженное обезболивание [119]. Таким образом, способность ЦНС модулировать боль известна давно, но механизм этого воздействия начал выясняться лишь недавно.

Аналгезия, возникающая при стимуляции

Reynolds первым наблюдал глубокую аналгезию у крыс во время электрической стимуляции центрального серого вещества, окружающего водопровод мозга [120]. Длительность подобной аналгезии была заметно дольше времени стимуляции. В частности, рефлекс отдергивания угнетался на длительный срок и не зависел от интенсивности повреждающего воздействия [123]. У крыс подобный рефлекс осуществляется на уровне спинного мозга. Продуцированная аналгезия угнетает рефлекс отдерги­вания путем активации нисходящих антиноцицептивных проводящих путей. Отсутствие изменений в других сенсорных и моторных системах указывает на специфический характер действия системы моделирования боли. Аналгезия, возникающая при стимуляции, наблюдается также у человека [124].

Аналгезия, обеспечиваемая опиоидами

Многие зоны мозга у человека и животных способны при стимуляции вызывать аналгезию [125]. Было обнаружено, что такие участки совпадают или перекрывают зоны мозга с повышенной концентрацией эндогенных опиоидных нейротрансмиттеров [126]. Многочисленные исследования не выявили каких-либо отличий в структуре, физиологии и фармакологии при аналгезии, вызванной стимуляцией или назначением опиоидов. Введение минимальных количеств морфина в зоны мозга, раздражение которых продуцировало аналгезию, вызывало выраженное обезболивание [127]. Пациенты и подопытные животные могли приобретать устойчивость к стимуляционно вызванной аналгезии. Установлена также перекрестная устойчивость между морфином и стимуляционно вызванной аналгезией [128]. Кроме того, введение антагонистов опия ликвидирует анальгетический эффект стимуляции [124, 129]. Однако механизмы опиоидной и стимуляционной аналгезии различны, поскольку существуют также и другие формы аналгезии при стимулировании, которые не опосредованы системой эндогенных опиоидов.

Анатомия нисходящей модулирующей системы

Средний мозг

Самым надежным способом создания аналгезии при стимуляции у человека - это вызвать раздражение серого вещества периакведуктальной области (средний мозг) или перивентрикулярного серого вещества латеральнее гипоталамуса [131] (см. рис. 2-23, рис. 2-33). Эти две области, анатомически объединенные между собой в продолговатом мозге, назы­вают ростровентральной его частью [132, 133]. Этот участок продолго­ватого мозга получает сигналы от серого вещества периакведуктальных и перивентрикулярных областей, от обширных зон головного и от спинного мозга [134]. В свою очередь ростровентральная часть продолговатого мозга проецирует сигналы по ретикулярно-спинномозговому пути и по дорсолатеральному канатику к пластинам I, II и V заднего рога [135] (см. рис. 2-12, 2-33). Как было отмечено, эти пластины в большом количестве получают афферентную ноцицептивную информацию.

Мост

Стимуляция латеральных и заднелатеральных участков крыши мос­та вызывает аналгезию у животных [136]. В этих зонах расположены норадренергические нейроны, передающие сигналы к периакведуктальному серому веществу, ростровентральному продолговатому мозгу и спинному мозгу.

Продолговатый мозг

Стимуляция ростровентральной части продолговатого мозга закономерно вызывает аналгезию [137]. Как уже указывалось, этот участок продолговатого мозга получает сигналы от периакведуктального серого вещества и проецирует их в задний рог спинного мозга по ретикулярно-спинномозговому пути, который заканчивается в пластинах I, II и V (см. рис. 2-12 и 2-33). По-видимому, через эти проводящие пути серое вещество периакведуктальной области оказывает угнетающее влияние на задний рог. Ростровентральная часть продолговатого мозга включает также меди­альное ядро, содержащее серотонин (ядро шва). Таким образом, серотонин играет роль нейротрансмиттера сигналов по этим проводящим путям.

Рис. 2-33. Нисходящие проводящие пути.

Кора и промежуточный мозг

Стимуляция преимущественно соматических участков коры у животных угнетает реактивность НШД спинного мозга. В наибольшей степени угне­таются сигналы, передаваемые по С-волокнам [131]. Это угнетающее влияние осуществляется, вероятно, через корково-спинномозговой путь. Стимуляция различных подкорковых структур, в том числе таламуса, также может вызывать аналгезию [139]. Конкретные механизмы, лежащие в ос­нове этого процесса, остаются неизвестными.

Нейротрансмиттеры нисходящих проводящих путей

Норадреналин

Многие данные указывают на угнетающее влияние а-рецепторов на нисходящие ноцицептивные импульсы. Норадреналинергические нейроны располагаются в дорсолатеральной части моста, в месте проведения аналгезии, вызванной стимулированием [141]. Высокая концентрация а₂-рецепторов обнаружена в задних рогах спинного мозга [142]. Вве­дение норадреналина в спинной мозг угнетает активность ноцицептивных нейронов задних рогов и снижает реакцию животных на повреждающие раздражители [144]. Подобные эффекты, вероятно, опосредованы а₂-рецепторами.

Клофелин (а₂-агонист) при его введении в спинной мозг угнетает реакцию ноцицептивных нейронов в задних рогах спинного мозга и вызывает аналгезию у животных и человека [146, 147]. Иохимбин (Johimbine), а₂-антагонист, снижает антиноцицептивный эффект стимуля­ции стволовой части мозга [148]. Норадреналин может оказаться важным элементом аналгезии, вызываемой опиоидами. Было показано, что на­значение а-антагонистов ослабляет аналгезию опиоидами как при их общем назначении, так и при микроинъекции морфина в нервные ткани [149].

Серотонин

Причислить серотонин к нейротрансмиттерам нисходящих антиноцицептивных проводящих путей позволили факты, аналогичные приведенным выше в отношении норадреналина [150]. Ростровентральный участок продолговатого мозга богат серотонинергическими нейронами, направляю­щими свои сигналы в спинной мозг [151]. Стимуляция окончаний таких нейронов угнетает ноцицептивные нейроны в пластинах I и II [72]. Анта­гонисты серотонина, напротив, могут устранять аналгезию, вызываемую стимуляцией ростровентрального участка продолговатого мозга [152]. Наконец, введение серотонина в спинной мозг угнетает нейроны СТП и ликвидирует боль [153, 154].

Серое вещество латеральнее гипоталамуса и периакведуктальной области среднего мозга анатомически взаимосвязаны. Они дают начало нисходящим импульсам, которые проходят через ростровентральную часть продолговатого мозга к синапсам ноцицептивных нейронов в пластинах I, II и V. Помимо этой прямой и небольшой проекции, ростровентральная часть продолговатого мозга действует как транслятор сигналов из многих ростральных центров в спинной мозг. Кроме указанных проводящих путей, независимые норадренергические нейроны дорсолатерального отдела крыши моста и серотонинергические нейроны ростро-вентральной части продолговатого мозга также дискретно проводят импульсы по дорсолатеральному канатику к пластинам I, II и V.

Эндогенные опиоиды

Место действия. Опиоиды наиболее мощные из существующих анальгетиков, известные уже тысячелетия. Многочисленные наблюдения пока­зали, что опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя непосредст­венно на ЦНС [2, 155]. В частности, инъекция минимального количества морфина (в дозах, значительно меньших, чем при обычном назначении) в зону центров нисходящего влияния головного или спинного мозга может вызывать глубокую аналгезию. Главными анатомическими зонами, связан­ными с опосредованной опиоидами аналгезией, являются серое вещество перивентрикулярной и периакведуктальной локализации и ростровентральная часть продолговатого мозга (все те структуры, стимуляция которых вызывает аналгезию). Инъекция налоксона в эти зоны устраняет аналгезию, вызываемую опиоидами. Это позволяет считать, что действие опиоидов опосредовано именно данными структурами ЦНС. Достижение аналгезии у крыс после двустороннего пересечения дорсовентрального канатика спинного мозга возможно только после введения более высоких доз морфина. Это подразумевает способность опиоидов активировать нисхо­дящие антиноцицептивные пути [2, 155].

Опиоиды также могут активировать моноаминергическис антиноцицептивные проводящие пути. Так, при супраспинальном введении опиоидов усиливается высвобождение серотонина и норадреналина в спинном мозге. Антиноцицептивное действие морфина на серое вещество периакведукталь­ной зоны напоминает эффект от введения серотонина или норадреналина в спинной мозг. Антагонисты адреналина и норадреналина подавляют этот эффект [155].

Активация нисходящих проводящих путей ствола мозга недостаточно полно объясняет аналгезию, вызываемую опиоидами. Обычное назначение опиоидов не может обеспечить такую их концентрацию в тканях, какая создается при их микроинъекции в серое вещество периакведуктальпой зоны или в ростровентральную часть продолговатого мозга. Введение опиоидов непосредственно в спинной мозг вызывает глубокую аналгезию, но не влияет на другие сенсорные или моторные системы [73, 156]. Одновременное введение морфина в ствол мозга и в спинной мозг дает синергический эффект [157]. Таким образом, при обычном назначении опиоиды вызывают обезболивание, синергично воздействуя на многие участки ЦНС и активируя нисходящие моноаминергические нисходящие пути.

Биохимия эндогенных опиоидов, а также вопросы опиоидных рецепторов и их классов подробно освещены в гл. 8. В ней читатель найдет обсуждение этих весьма важных проблем.

Резюме по вопросам модуляции

В составе ЦНС имеются нисходящие проводящие пути антиноцицептивного предназначения. Важными центрами этой нисходящей модулирующей системы являются перивентрикулярное и периакведуктальное скопление серого вещества, дорсолатеральный отдел моста, ядро шва и ростровентральный отдел продолговатого мозга. Биогенные амины (серотонин и норадреналин), так же как и эндогенные опиоиды, представляют собой нейротрансмиттеры этой системы. Нисходящие проводящие пути проходят в дорсолатеральном канатике спинного мозга и заканчиваются в пластинах I, II и V. Активация этих антиноцицептивных путей происходит при электрическом раздражении, обычном назначении опиоидов или при нейроаксиальном введении опиоидов либо а₂-агонистов, а также при стрессе, внушении и боли.

ПУТИ КОНТРОЛЯ ТЕОРИИ БОЛИ

Знания нейроапатомии и нейрофизиологии ноцицепции представляют не только академический интерес. Практическое значение они приобретают в формировании основ рационального подхода к контролю послеопера­ционной боли путем регулирования физиологических процессов трансдукции, трансмиссии и модуляции. Все эти процессы протекают одновременно, влияя на ноцицептивные нейроны в пластинах I, II и V заднего рога. Поэтому задний рог служит центром или воротами на пути интеграции и модуляции процессов ноцицепции (рис. 2-34). Таким образом, невральные пути проведения болевых ощущений не являются «маркированной линией» или телефонным кабелем в сети периферической и центральной нервной системы. Ноцицепция представляет собой динамичный и изменчивый процесс, подверженный модификации и модуляции на разных уровнях с учас­тием высокоспецифических факторов. Концепция о заднем роге как о воротах, которые могут быть «закрыты» с помощью фармакологического воздействия на процессы трансдукции, трансмиссии и модуляции, формулирует основополагающий физиологический принцип эффективного преодоления послеоперационной боли.

Рис. 2-34. Пути контроля теории боли.

Физиологические процессы, лежащие в основе ноцицепции (трансдукция, трансмиссия, моду­ляция), сходятся и взаимно влияют на ноцицептивные нейроны в пластинах I, II и V заднего рога. Таким образом, задний рог является фокусом, центром или «воротами» интеграции и модуляции процессов ноцицепции. Фармакологические воздействия на процессы трансдукции, трансмиссии и модуляции с помощью высокоспецифических агентов способны «закрыть» эти ворота. Эта ключевая концепция формулирует основополагающие принципы эффектив­ного преодоления послеоперационной боли.

Список литературы

1. Mersky H: Classification of chronic pain: description of chronic pain syndromes and definition of pain terms. Pain, suppl. 3: SI, 1986

2. Fields HL Pain. McGraw-Hill, New York, 1987

3. Gasser HS: Pain-producing impulses in peripheral nerves. Proc A Res Nerv Ment Dis 23:44, 1943

4. Hursh J В: Conduction velocity and diameter of nerve fibers. Am J Physiol 127:131, 1939

5. Lloy DPC: Neuron patterns controlling transmission of ipsilateral hind limb reflexes in cat. J Neurophysiol 6:293, 1943

6. Bishop GH: Neural mechanisms of cutaneous sense. Physiol Rev 26:77, 1946

7. Cauna N: The free pencillate nerve endings of human hairy skin. J Anat 115:277, 1973

8. Cauna N: Fine morphological characteristics and microtopography of the free nerve endings of the human digital skin. Anat Rec 198:643, 1980

9. Collins WF Jr, Nulsen FE. Randt CT. Relation of peripheral nerve fiber size and sensation in man. Arch Neurol 3:381, 1960

10. Adriaensen H, Gyhels J, Handworker H, Van Hees J: Response properties of thin myelinated (A8) fibers in human skin nerves. J Neurophysiol 49: 111, 1983

11. Besson P. Peri ER: Response of cutaneous sensory units with unmyclinated fibers to noxious stimuli. J Neurophysiol 32:1025, 1969

12. Torebjork HE: Afferent С units responding to mechanical, thermal and chemical stimuli in human nonglabrous skin. Acta Physiol Scand 92:374, 1974

13. Van Hees J, Gvhels JM: Pain related to single afferent С fibers from human skin. Brain Res 48:397, 1972

14. Gybels J, Handworker HO, Van Hees J'. A comparison between the discharges of human nociceptive nerve febres and the subject's ratings of his sensations. J Physiol 292:193, 1979

15. LaMotte RH. Camphell JN: Comparison of responses of warm and nociceptive C-fiber afferents in monkey with human judgements of thermal pain. J Neurophysiol 41 :509, 1978

16. Price DD, Duhner R'. Neurons that subserve the sensory-discriminative aspects of pain. Pain 3:307, 1977

17. Torebjork HE, Hullin RG: Perceptual changes accompanying controlled preferential blocking of A and C-fibre responses in intact human skin nerves. Exp Brain Res' 16:321, 1973

18. Torebjork HE, Hallin RG. Identification of afferent С units in intact human skin nerves. Brain Res 67:387, 1974

19. Lewis T, Pechin ЕЕ: The double pain response of the human skin to a single stimulus. Clin Sci 3:67, 1937

20. Price DD, Ни JW, Dubncr R. Graeely RH: Peripheral suppression of first pain and central summation of second pain evoked by noxious heat pulses. Pain 3:57, 1977

21. Camphell JN, LaMotte RH: latency to detection of first pain. Brain Res 266:203, 1983

22. Georgopoulos АР: Functional preperties of primary afferent units probably related to pain mechanisms in primate glabrous skin. J Neurophysiol 39:71, 1976

23. Lewis T: Pain. Macmillan, New York, 1942

24. Meyer RA, Camphell JN: Myelinated nociceptive afferents account for the hyperalgesia that follows a burn to the hand. Science 213: 1527, 1981

25. Camphell JN, Meyer RA, LaMotte RH: Sensilization of myelinated nociceptive afferents that innervate monkey hand. J Neurophysiol 42:1669, 1979

26. Camphell JN. Raja SN, Cohen PH et al: Peripheral neural mechanisms of nociception. p. 22. In Wall PD, Melzack R (eds): Textbook of Pain. 2nd Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1989

27. Fitzgerald M: The spread of sensitization of polymodal nociceptors in the rabbit from nearby injury and by antidromic nerve stimulation. J Physiol 297:207, 1979

28. Raja SN, Camphell JN, Meyer PA: Evidence for different mechanisms of primary and secondary hyperalgesia following heat injury to the glabrous skin. Brain 107:1179, 1984

29. Juan H, Lemheck F: Action of peptides and other algesic agents on paravascular pain receptors of the isolated perfused rabbit ear. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 283:151, 1974

30. Yaksh TL, Hammond DL: Paripheral and central substrates in the rostral transmission of nociceptive information. Pain 13:1, 1982

31. Armstrong D: Bradykinin, kallidin, and kallikrein. p. 434. In Erdos EG (ed): Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 25. Springer-Verlag, Berlin, 1970

32. Beck PW, Handworker HO: Bradykinin and serotonin effects on various types of cutaneous nerve fibres. Pflugers Arch 347:209, 1974

33. Ferreira SH: Prostaglandins, aspirin-like drugs, and analgesia. Nature New Biol 240:200, 1972

34. Fock S, Mense S: Excitatory effects of 5-hydroxytryptamine, histamine and postassium ions on muscular group IV afferent units: a comparison with bradykinin. Brain Res 105:459, 1976

35. Bisgaard H, Krislensen JK: Leukotriene B4 produces hyperalgesia in humans. Prostaglandins 30:791, 1985

36. Levine JD, Lau W, Kwiat G, Goetzl EJ: Leukotriene B4 produces hyperalgesia that is dependent upon polymorphonuclear leukocytes. Science 225:743, 1984

37. Chahl LA, Ladd RJ: Local oedema and general excitation of cutaneous sensory receptors ^ produced by electrical stimulation of the saphenous nerve in the rat. Pain 2:25, 1976

38. Chapman LF, Ramos АО, Goodell H, Wolff HG: Neurohumoral features of afferent fibers in man. Arch Neurol 4:617, 1961

39. van Enler US, Gaddum JH: An unidentified depressive substance in certain tissue extracts. J Physiol 72:74, 1931

40. Brimijoin S, Lundberg JM, Brodin E et al: Axonal transport of substance P in the vagus and sciatic nerves of the guinea pig. Brain Res 191 :443, 1980

41. Otsuka M, Konishi S, Yanagisawa M et al: Role of substance P as a sensory transmitter in the spinal cord and sympathetic ganglia. Ciba Found Symp 91:13, 1982

42. Gamse R, Petsche U, Lemhack F, Jancso G: Capsaicin applied to peripheral nerve inhibits axoplasmic transport of substance P and somatostatin. Brain Res 239:447, 1982

43. Jansco N. Jansco-Gabor A, SzolcsanyiJ: Direct evidence for neurogenic inflammation and its prevention by denervation and by pretreatment with capsaicin. Br J Pharmacol 31 : 138, 1967

44. Lambeck F: Sir Thomas Lewis's nocifensor system, histamine and substance-P-containing primaty afferent nerves. Trends Neurosci 6:106, 1983

45. Richardson BP, Engel G, Donalsch P, Stadler PA: Identification of serotonin M-receptor subty­pes and their specific blockade by a new class of drugs. Nature 316:126, 1985

46. Sicuteri F, Fanciullacci M, Franchi G, Del Bianco PL: Serotonin-bradykinin potcntiation of the pain receptors in man. Life Sci 4:309, 1965

47. Richardson BP, Engel G: The pharmacology and function of 5-HT3 receptors. Trends Neurosci 9:424, 1986

48. Roberts WJ, Elardo SM: Sympathetic activation ofA§ nociceptors. Somatosensory Res 3 : 33,1985

49. Korenman EMD. Devor M: Ectopic adrenergic sensitivity in damaged peripheral nerve axons in the rat. Exp Neurol 72:63, 1981

50. Mense S, Meyer H: Different types of slowly conducting afferent units in cat skeletal muscle tendon. J Physiol 363:403, 1985

51. Mense S, Stahnke M: Responses in muscle afferent fibres of slow conduction velocity to contractions and ischaemia in the cat. J Physiol 342:383, 1983

52. Kumazawa T, Mizumura К: Thin-fibre receptors responding to mechanical, chemical, and thermal stimulation in the skeletal muscle of the dog. J Physiol 273:179, 1977

53. Mense S: Nerve outflow from skeletal muscle following chemical noxious stimulation. J Physiol 267:75, 1977

54. Mense S: Sensitization of group IV muscle receptors to bradykinin by 5-hydroxytryptamine and prostaglandin E2. Brain Res 225:95, 1981

55. Brown AM: Excitation of afferent cardiac sympathetic nerve febres during myocardial ischaemia. J Physiol 190:35, 1967

56. Schaible HG, Schmidt RF: Activation of groups III and IV sensory units in medial articular nerve by local mechanical stimulation of knee joint. J Neurophysiol 49:35, 1983

57.     Schaihie HG, Schmidt RF: Responses of fine medial articular nerve afferents to passive    movements of knee joints. J Neurophysiol 49:1118, 1983

58.     Coggeshall RE, Hong KA, Longford LA et al: Discharge characteristics of fine medial articular       afferents at rest and during passive movements of inflamed knee joints. Brain Res 272: 185, 1983

59.     Hurrell DJ: The nerve supple of bone. J Anat 72:54, 1937

60.     Bonica JJ: The Management of Pain. 2nd Ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1990

61.     Cervero F, Morrison JFB: Visceral Sensation. Elsevier, Amsterdam, 1986

62.     Goldberg SG: Clinical Neuroanatomy Made Ridiculously Simple. Medmaster, Miami, 1990.

63.     Coggeshall RE: Afferent fibers in the ventral root. Neurosurgery 4:443, 1979

64.     Rexed В. A cytoarchitectonic atlas of the spinal cord in the cat. J Comp Neurol 96:415, 1952

65.     Coggeshall RE, Chung K, Chung JM. Langford LA: Primary afferent axons in the tract of        Lissauer in the monkey. J Comp Neurol 196:431, 1981

66.     LaMotte С: Distribution of the tract of Lissauer and the dorsal root fibers in the primate spinal          cord. J Comp Neurol 172:529, 1977

67.     Willis WD: The Pain System. S Karger, Basel, 1985

68. Light AR, Peri ER: Spinal termination of functionally identified primary afferent neurons with slowly conducting myelinated fibers. J Comp Neurol 186: 133, 1979

69. Willis WD Jr: Visceral inputs to sensory pathways in the spinal cord. Prog Brain Res 67:207, 1986

70. Urban L, Randic M: Slow excitatory transmission in rat dorsal horn: possible mediation by peptides. Brain Res 290:336, 1984

71. Bittner MA, Lahann TR: Biphasic time-course ofcapsaicin-induced substance P depletion: failure to correlate with thermal analgesia in the rat. Brain Res 322:305, 1984

72. Ruda MA, Bennet GJ, Duhner R: Neurochemistry and neurocircuitry in the dorsal horn. Prog Brain Res 66:219, 1986

73. Yaksh TL, Noueihed R: The physiology and pharmacology of spinal opiates. Annu Rev Pharmacol Toxicol 25:433, 1985

74. Dubner R, Bennet GJ: Spinal and trigeminal mechanisms of nociception. Annu Rev Neurosci 6:381, 1983

75. Price DD, Hayashi H, Duhner R, Ruda MA: Functional relationship between neurons of marginal and substantia gelatinosa layers of primate dorsal horn. J Neurophysiol 42: 1590, 1979

76. Gobel S: Golgi studies of the neurons in layer II of the dorsal horn of the medulla (trigeminal nucleus caudalis). J Comp Neurol 180:395, 1978

77. Cervero F, Iggo A: The substantia gelatinosa of the spinal cord: a critical review. Brain 103:717, 1980

78. Gobel S: Neural circuitry in the substantia gelatinosa of Rolando: anatomical insights, p. 175. In Bonica JJ, Liebeskind J, Albe-Fessard D (eds): Advances in Pain Research and Therapy. Vol. 3. Raven Press, New York, 1979

79. Mayor DJ, Price DD. Becker DP: Neurophysiological characterization of the anterolateral spinal cord neurons contributing to pain perception in man. Pain 1:51, 1975

80. Kenshalo DR Jr, Leonard RB, Chung JM, Willis WD: Responses of primate spinothalamic neurons to graded and repeated noxious heat stimuli. J Neurophysiol 42:1370, 1979

81. Chung JM, Kenshalo DR Jr, Gerhart KD, Willis WD: Excitation of primate spinothalamic neurons by cutaneous C-fiber volleys. J Neurophysiol 42:1354, 1979

82. Fields HL, Clanton CH, Anderson SD: Somatosensory properties of spinoreticular neurons in the cat. Brain Res 120:49, 1977

83. Nahin RL Madsen AM, Giesler GJ Jr. Anatomical and physiological studies of the grey matter surrounding the spinal cord central canal. J Comp Neurol 220:321, 1983

84. Wall PD, Woolf CJ: The brief and the prolonged facilitatory effects of unmyelinated afferent input on the rat spinal cord are independently influenced by peripheral nerve section. Neuroscience 17:1199, 1986

85. Wall PD, Coderre TJ. Stern Y, Wiesenfeld-Hallin Z: Slow shanges in the flexion reflex of the rat following arthritis or tenotomy. Brain Res 447:215, 1988

86. Woolf С J: Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature 306:686, 1983

87. Price DD, Hayes RJ, Ruda M, Dubner R: Spatial and temporal transformations of input to spinothalamic tract neurons and their relation to somatic sensations. J Neurophysiol 41:933, 1978

88. Dickenson АН: A cure for wind-up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics. Trends Pharmacol Sci 11:307, 1990

89. Cook AJ, Woolf С J, Wall PD, McMalwn SB: Dynamic receptive field plasticity in rat spinal cord dorsal horn following C-primary afferent input. Nature 325: 151, 1987

90. Coderre TJ. Melzack R: Cutaneous hyperalgesia: contributions of the peripheral and central nervous systems to the increase in pain sensitivity after injury. Brain Res 404:95, 1987

91.     Tverskoy M, Cozacov C, Ayuche M et al: Postoperative pain after inguinal herniorrhaphy with different types of anesthesia. Anesth Analg 70:29, 1990

92.     Wall PD: The prevention of postoperative pain (editorial). Pain 33:289, 1988

93. Bach S, Noreng MF, Tjellden NU: Phantom limb pain in amputees during the first 12 months following limb amputation, after preoperative lumbar epidural blockade. Pain 33:297, 1988.

94. Mehler WR: The anatomy of the so-called "pain tract" in man: an analysis of the course and distribution of the ascending fibers of the fasciculus anterolateralis, p. 26. In French JD, Portor RW (eds): Basic Research in Paraplegia. Charles С Thomas, Springfield, 1962

95. Mehler WR: Some neurological species differences-a posteriori. Ann NY Acad Sci 167:424, 1969

96. Kevetter GA, Willis WD: Collateralization in the spinothalamic tract: new methodology to support or deny phylogenetic theories. Brain Res 319:1, 1984

97. Kerr FWL: The ventral spinothalamic tract and other ascending systems of the ventral funiculus of the spinal cord. J Comp Neurol 159:335, 1975

98. Kevetter GA, Haher LH, Yezierski RP et al: Cells of origin of the spinoreticular tract in the monkey. J Comp Neurol 207:61, 1982

99. Yaksh TL: Neurologic mechanisms of pain. p. 791. In Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. 2nd Ed. JB Lippincott, Philadelphia, 1988

100. Swanson LW, Sawchenko PE: Hypothalamic integration: organization of the paraventricular and supraoptic nuclei. Anni Rev Neurosci 6:269, 1983

101. Bennett GJ, Nishikawa /V, hi GW et al: The morphology of dorsal column postsynaptic spinomedullary neurons in the cat. J Comp Neurol 224:568, 1984

102. Dennis SG, Melzack R: Pain-signalling systems in the dorsal and ventral spinal cord. Pain 4:97, 1977

103. Wfiite JC. Sweet WH: Pain and the Neurosurgeon. Charles С Thomas, Springfield, IL 1969

104. Bashaum Al: Conduction of the effects of noxious stimulation by short-fiber multisynaptic systems of the spinal cord in rat. Exp Neurol 40:699, 1973

105. Bowsher D: Role of the reticular formation in responses to noxious stimulation. Pain 2:361, 1976

106. Casey KL: Reticular formation and pain: toward a unifying concept, p. 93. In Bonica JJ (ed); PahL Raven Press, New York, 1980

107. Casey KL Somatosensory responses of bulboreticular units in awake cat: relation to escape-producing stimuli. Science 173:77, 1971

108. Dung WK, Ryu H, Wagman IH: Nociceptive responses of neurons in medial thalamus and their relationship to spinothalamic pathways. J Neurophysiol 41:1592, 1978

109. Kaufman EF, Rosenguist AC: Efferent projections of the thalamic intralaminar nuclei in the cat. Brain Res 335:257, 1985

110. Craig AD Jr, Burton H: Spinal and medullary lamina I projection to nucleus submedius in medial thalamus: a possible pain center. J Neurophysiol 45:443, 1981

111. Albe-Fessard D. Berkley KJ, Kruger L et al: Diencephalic mechanisms of pain sensation. Brain Res 9:217, 1985

112. Foltz EL. White LE: Pain "relieF by frontal cingulotomy. J Neurosurg 19:89, 1962

113. Barber TX: Toward a theory of pain: relief of chronic pain by prefrontal cencotomy, opiates, placebos, and hypnosis. Psychol Bull 56:430, 1959

114. Penfield W, Boldrey E: Somatic motor and sensory representation in cerebral cortex of man as studied by electrical stimulation. Brain 60:389, 1937

115. Young GB, Blume WT: Painful epileptic seizures. Brain 106:537, 1983

116. Lewin W, Phillips CG: Observations on partial removal of the postcentral gyrus for pain. J Neurol Neurosurg Psychiatry 15:143, 1952

117. Kenshalo DR Jr, Isensee 0: Responses of primate SI cortical neurons to noxious stimuli. J Neurophysiol 50:1479, 1983

118. Beecher HK: The Measurement of Subjective Responses. Oxford University Press, New York, 1959

119. Fields HL, Levine JD: Placebo analgesia-a role for endorphins? Trends Neurosci 7:271, 1984

120. Reynolds DV: Surgery in the rat during electrical analgesia induced by local brain stimulation. Science 164:444, 1969

121. Mayor DJ, Price DD: Central nervous system mechanisms of analgesia. Pain 2: 379, 1976

122. Fields HL, Bashaum Al: Brain stem control of spinal pain-transmission neurons. Annu Rev Physiol 40:217, 1978' 1746

123. Mayer DJ, Wolfle 77., Akil H ct ul: Analgesia from electrical stimulation in the brainstem of the rat. Science 174: 1351, 1971

124. Hosobuchi Y, Adams JE, Linchit: R: Pain relief by electrical stimulation of the central gray matter in humans and its reversal by naloxonc. Science 197: 183, 1977

125. Baskin DS, Mehler WR, Hosohuchi Yet al: Autopsy analysis of the safety, efficacy and cartography of electrical stimulation of the central gray in humans. Brain Res 371 :231, 1986

126. Snyder SH: Brain peptides as neurotransmitters. Science 209:976, 1980

127. Yaksh TL, Rady ТА: Narcotic analgesics: CNS sites and mechanisms of action as revealed by intracerebral injection techniques. Pain 4:299, 1978

128. Mayer DJ, Hayes RL Stimulation-produced analgesia: development of tolerance and cross-tolerance to morphine. Science 188:941, 1975

129. Akil H, Mayer DJ, Liebeskind JC: Antagonism of stimulus-produced analgesia by naloxone, a narcotic antagonist. Science 191 :961, 1976

130. Basbaum Al, Fields HL: Endogenous pain control systems: brainstem spinal pathways and endorphin circuitry. Annu Rev Neurosci 7:309, 1984

131. Hammond DL: Control systems for nociceptive afferent processing: the descending inhibitory pathways, p. 363. In Yaksh TL (ed): Spinal Afferent Processing. Plenum Press, New York, 1986

132. Abels IA, Bashaum Al: Afferent connections of the rostral medulla of the cat: a neural substrate for midbrain-medullary interactions in the modulation of pain. J Comp Neurol 201 :285, 1981

133. Mantyh PW: The ascending input to the medbrain periaqueductal grey in the primate. J Comp Neurol 211:50, 1982

134. Mantyh PW. Connections of midbrain periaqueductal gray in monkey. II. Descending efferent projections. J Neurophysiol 49:582, 1983

135. Basbaum Al, Marley NJ, O'Reeje J. Clanton СИ: Reversal of morphine and stimulus-produced analgesia by subtotal spinal cord lesions. Pain 3:43, 1977

136. Hodge CJ Jr, Apkarian AV. Stevens RTet al: Dorsolateral pontine inhibition of dorsal horn cell responses to cutaneous stimulation: lack of dependence of catechollaminergic system in the cat. J Neurophysiol 50:1220, 1983

137. Zorman G, Hentall ID. Adams JE. Fields HL Naloxone-reversible analgesia produced by microstimulation in the rat medulla. Brain Res 219:137, 1981

138. Fields HL, Heinrieher MM: Anatomy and physiology of a nociceptive modulatory system. Philos Trans R Soc Lond [Biol] 308:361, 1985

139. Sedan R, Lazorthes Y, Verdie JC et ul: La neurostimulation electrique therapeutique. Neurochirurgie, suppl. 24: SI, 1978

140. Dugqan AW. Pharmacology of descending control systems. Philos Trans R Soc Lond [Biol] 308:375, 1985

141. Westlund KN, Bowker RM, Ziegler MG. Coulter JD: Origins and terminations of descending noradrenergic projections to the spinal cord of the monkey. Brain Res 292:1, 1984

142. Unnerstall JR, Kopajtic ТА, Kuhar MJ: Distribution of tt^ agonist binding sites in the rat and human central nervous system: analysis of some functional, anatomic correlates of the pharmacologic effects of clonidine and related adrenergic agents. Brain Res 319:69, 1984

143. Belcher G, Ryall RW, Schaffner R: The differential effects of 5-hydroxytryptamine, noradrenaline, and raphe stimulation on nociceptive and non-nociceptive dorsal horn interneurons in the cat. Brain Res 151:307, 1978

144. Ready SV. Yaksh TL: Spinal noradrenergic terminal system mediates antinociception. Brain Res 189:391, 1980

145. Fleetwood-Walker SM. Mitchell R, Hope PJ et al: An c^ receptor mediates the selective inhibition by noradrenaline of nociceptive responses of identified dorsal horn neurones. Brain Res 334: 243, 1985

146. Yaksh TL, Reddy SV: Studies in the primate on the analgetic effects associated with intrathecal actions of opiates, a-adrenergic agonists and baclofen. Anesthesiology 54:451, 1981

147. Sosnowski M, Yaksh TL: Spinal administration of receptor-selective drugs and analgesics: new horizons. J Pain Symptom Manag 5:204, 1990

148. Barbara NM, Hammond DL, Fields HL: Effects of intrathecally administered mcthyscrgide and yohimbine on microstimulation-produced antinociception in the rat. Brain Res 343:223, 1985

149. Hammond DL: Pharmacology of central pain-modulating networks (biogenic amines and non-opioid analgesics), p. 499. In Fields HL, Dubner R, Cervero F (eds): Advances in Pain Research and Therapy. Vol. 9. Raven Press, New York, 1985

150. Roberts MH: 5-Hydroxytryptamine and antinociception. Neuropharmacology 23:1529, 1984

151 Bowker R. Westlund KN. Coulter JD: Origins of scrotonergic projections of the spinal cord in rat:

an immunocytochemical-retrograde transport study. Brain Res 226:187, 1981

152 Yezierski RP Wilcox TK. Willis WD: The effects of serotonm antagonists on the inhibition ol primate spinothalamic tract cells produced by stimulation in nucleus raphe magnus or periaquaductal gray. J Pharmacol Exp Ther 220:226, 1986

153 Jordan I.M. Kenshalo DR Jr, Martin RF et al: Depression of primate spinothalamic tract neurons by iontophorctic application of 5-hydroxytryptamine. Pain 5:135, 1978

154 Yaksh TL. Wilson PR: Spinal serotonin terminal system mediates antmoception. J Pharmacol Lxp Ther 208:446, 1979

155 Yaksh TL AI-Rodhan NR. Jensen TS: Sites of action of opiates in production ot analgesia. 1 rog Brain Res 77:371. 1988

156. Cousins MJ, Mother LE: Intrathecal and epidural administration of opioids. Anesthesiology 61:276, 1984

157 Yeunu JC Rudv ТА: Sites of antinociceptive action of systemically injected morphine: involvement of supraspinal loci as revealed by intracerebroventricular injections of naloxone. J Pharmacol Exp Ther 215:626, 1980

содержание   ..  1  2  3  4  5  ..