содержание   ..  9  10  11  ..

8

Опиоиды

Ф. Майкл Ферранте (F. Michael Ferrante)

Истоки применения макового сока уходят в далекое прошлое. Уже в папирусе Эберса (около 1552 г. до нашей эры) содержится несколько прописей по использованию опиума с лечебной целью [1]. Однако первая достоверная ссылка на молочный сок мака имеется у Теофраста [2]. Само слово «опиум» является производным от греческого слова, означающего «сок». Опиум представляет собой сухую порошковую смесь 20 алкалоидов, содержащихся в незрелой коробочке мака (рис. 8-1).

Рис. 8-1. Восточный мак.

Опиум представляет собой сухой порошок, полученный из сока незрелых семенных коробочек мака.

Мы знаем об опиоидах, несомненно, больше, чем современники Теофраста и Гиппократа. Эти знания особенно возросли за последние два десятилетия. Изменения терминологии, возникающие в результате улучшения наших знаний по фармакологии этих веществ, часто становятся причиной недоразумений. Термин «опиаты» относится ко всем производ­ным опиума (в том числе и к алкалоидам). Термин «опиоиды» применим ко всем производным опиума (эндогенным и экзогенным, естественным и искусственным, синтетическим субстанциям), которые обладают морфино-подобными свойствами. Таким образом, точный, так сказать «генети­ческий», термин для соединений данного класса – это «опиоиды».

СООТНОШЕНИЕ СТРУКТУРЫ И АКТИВНОСТИ

Алкалоиды – производные опиума могут быть разделены на два различных химических класса: фенантрены и бензилизохинолоны. Основными представителями соединений первого из этих классов являются морфин, кодеин и тебаин (табл. 8-1). Алкалоидами опиума из класса бензил изохинолонов являются папаверин (вазодилататор) и носкапин, не обладающие морфиноподобным действием.

Таблица 8-1. Классификация опиоидов по их активности

¹Активность подразумевает интенсивность действия на лекарственный рецепторный комплекс (см. в тексте).

Морфин считают прототипом опиоидов. Его молекулярную структуру составляют пять совмещающихся колец. Модификация молекулярной структуры морфина, приводящая к созданию полусинтетических опиоидов (рис. 8-2) (см. табл. 8-1), сопровождается изменением фармакологических свойств возникающих соединений. Например, замена гидроксильной груп­пы на метиловую С₃ приводит к появлению кодеина. Заменив ацетиловые группы на гидроксильные у С₃ и С₆, можно получить героин (диацетил-морфин).

Синтетические опиоиды (см. табл. 8-1) возникают не при модификации функциональных групп на фенантреновой части молекулы, а при прогрессирующем сокращении числа слившихся колец (рис. 8-3). Однако их ос­новное ядро остается производным молекулы морфина и имеет Т-образную структуру. Ее горизонтальную часть образует пиперидиновое кольцо (воз­можно, сохраняющее «опиоидоподобные» свойства), а вертикальную ось составляет гидроксилированная фениловая группа [3].

Опиоиды с выраженным биологическим действием могут иметь множество других структурных особенностей: четвертичный углерод, фенол-гидроксиловую группу (у производных морфина), кетоновую группу (меперидин, метадон), третичный аминнитроген. Последний при рН 7,4 хорошо ионизируется, способствуя растворению опиоидов в воде. Эти особенности, так же как и остальные ведущие характеристики многих опиоидов, больше не рассматриваются как исключительные объяснения морфиногюдобной активности [5]. Показательно, что стереометрическая структура соединений также определяет их морфиноподобное действие. Например, L-изомеры обладают более высокой активностью [6].

ФАРМАКОДИНАМИКА

Эндогенные опиоидныс пептиды

Эндогенные опиоиды являются лишь одним из компонентов эндогенной аналгезии, входящих в систему ноцицептивной модуляции (см. гл. 2) [7]. В составе эндогенных опиоидов выделяют следующую аминокислотную последовательность: тирозин-глицин-глицин-фенилаланин, образу­ющуюся при расщеплении более крупных молекул-предшественников. В зависимости от типа молекул-предшественников - проэнкефалин А, проопиомеланокортин и продипорфин (проэнкефалин В), различают три груп­пы эндогенных опиоидов (табл. 8-2).

При расщеплении проэнкефалина А образуются метэнкефалин и лейэнкефалин. Энкефалины присутствуют в органах желудочно-кишечного тракта, в симпатической нервной системе и в надпочечниках (в их мозговом слое). Заметное их количество находят в зонах ЦНС, участвующих в антиноцицепции: в периакведуктальном сером веществе, в ростровентрикулярной части продолговатого мозга, в пластинах Рекседа I, II, V и Х (рис. 8-4).

Β-Эндорфин - это производное проопиомеланокортина. Он выделяется гипофизом одновременно с АКТГ и является наиболее действенным из всех эндогенных опиоидов. Его обнаруживают в гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе и в области голубоватого места. Ранее эндогенные опиоиды называли «эндорфинами», но это обозначение могло привести к недоразумениям из-за смешения со специфическим термином для обозна­чения β-эндорфина.

Рис. 8-2. Полусинтетические опиоиды образуются при замене функциональных групп в основной молекулярной структуре морфина.

Рис. 8-3. Синтетические опиоиды.

Синтетические опиоиды создаются при удалении кольцевых структур из пятикольцевой фенантреновой молекулы морфина. Однако «основное ядро» в виде Т-образной структуры сохраняется у всех опиоидов. Горизонтальную ее часть образует пиперидиновое кольцо (очевидно, сохраняющее «опиоидоподобные свойства»), а вертикальную ось составляет гидроксилированная феноловая группа.

Таблица 8-2. Классификация эндогенных опиоидных пептидов

Продинорфин (проэнкефалин В) образует динорфин и а-неоэндорфин. Первый не обладает заметными аналгезирующими свойствами, хотя и локализуется в тех же участках, что и энкефалины (см. рис. 8-4). Динорфин имеет отношение к связыванию капа-рецепторов, но его физиологическая функция не совсем ясна.

Полное описание нейроанатомии и физиологии эндогенных опиоидов приведено в гл. 2.

Рис. 8-4. Распространение эндогенных опиоидных пептидов в ЦНС. Приведены только те структуры, которые участвуют в модуляции и в трансмиссии боли.

а – наиболее широко распространенные проэнкефалиновые производные. Они присутствуют в клетках и в окончаниях миндалевидного тела, в гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе среднего мозга, ростровснтрикулярном отделе продолговатого мозга, в заднем роге спинного мозга и в пластине X;

б – β-эндорфин в ЦНС продуцируется преимущественно клетками дугообразного ядра гипоталамуса. Значительные его количества имеются в пери­акведуктальном сером веществе и гораздо меньшие в продолговатом и в спинном мозге;

в - пептиды, связанные с динорфином, встречаются в тех же структурах, что и энкефалин, но в значительно меньших количествах, чем динорфин, в гипоталамусе и в ростровентральном отделе продолговатого мозга. (Из Fields, с разрешения.)

Опиоидные рецепторы

Экзогенные опиоиды вызывают аналгезию, воздействуя на специфические рецепторы в ЦНС подобно эндогенным опиоидным пептидам [7]. Рецепторы представляют собой группы молекул, способных избирательно взаимодействовать с различными анальгетиками. Рецепторы выполняют две функции: осуществляют химическую регуляцию и биологическое дей­ствие. Эти функции обеспечиваются разными участками рецепторного комплекса. Распознавание этих участков подразумевает высокую специ­фичность. Так, обезболивающее действие оказывают только L-изомеры [6]. Опиоиды фиксируются на этих «распознающих» участках с разной степенью прочности, которую обозначают как связывающий аффинитет (табл. 8-3) [8]. Использование биологических систем оценки позволит охарактеризовать степень выраженности этого аффинитета, который четко коррелирует с анальгетическим действием опиоида [9].

Таблица 8-3. Аффинитет связывания рецепторов опиоидами (в порядке убывания аффинитета)

¹ Аффинитет связывания измеряют по равновесию константы ингибиции (К_L) для [³Н] суфентанила (НМ). Чем ниже К,, тем выше аффинитет для μ-рецепторов.

² Специфичность связывания характеризуется процентом назна­ченного опиоида, связавшегося с рецептором (специфическое связы­вание) в противоположность неспецифическому связыванию с жировой тканью.

Продолжительный контакт рецепторов с высокими концентрациями опиоидов повышает их устойчивость и приводит к прогрессирующему ослаблению действия опиоидов. Поэтому при длительном употреблении этих препаратов приходится постепенно увеличивать дозы для того, чтобы достигнуть того же обезболивающего эффекта. Данный феномен харак­терен для всех соединений группы опиоидов. При возникновении устой­чивости к одному из препаратов этого класса одновременно возникает перекрестная устойчивость и к остальным опиоидам.

Различают несколько типов опиоидных рецепторов (табл. 8-4). Рецепторы каждого из этих типов обладают определенным спектром действия [10-15].

Большинство опиоидов естественного происхождения, полусинтетические и синтетические опиоиды связываются с «преимущественно морфинными» рецепторами μ-рецепторы). Прототипом эндогенного связы­вания служит β-эндорфин, а экзогенного морфин. С помощью метода гистоавторадиографии было показано, что μ-рецепторы локализуются именно в тех участках мозга, которые непосредственно участвуют в аналгезии, вызываемой опиоидами, в периакведуктальном сером веществе, в большом ядре шва и в среднем таламусе [16-18]. Другие опиоидные рецепторы, опосредующие аналгезию (дельта- и капа-рецепторы), локализуются соматотропно в спинном мозге (хотя там также обнаруживаются и μ-рецепторы). Таким образом, активация μ-рецепторов обеспечивает аналгезию главным образом на супраспинальном уровне.

Различают два подтипа μ-рецепторов. Активация мю₁-рецепторов соответствующими агонистами вызывает аналгезию. Активация же мю₂-рецеп­торов приводит к угнетению дыхания, нарушениям сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. К сожалению, пока нет препаратов, активирующих избирательно только мю₁-рецепторы, не влияя одновременно на мю₂-рецепторы. Подобным же образом налоксон является антагонистом как мю₁-, так и мю₂-рецепторов. Однако его производные (налоксононазин и налоксозон) являются из­бирательными антагонистами мю₁-рецепторов [22, 23]. Рецепторная спе­цифичность в отношении производных налоксона позволяет надеяться, что будут синтезированы столь же специфичные агонисты мю₁-рецепторов.

Таблица 8-4.

Классификация типов рецепторов и их предполагаемое действие

Спинальная аналгезия обусловлена в основном активацией дельта- и капа-рецепторов. Энкефалины служат прототипом соединений, воздействующих на дельта-рецепторы. Классические исследования Yaksh и сотр. [23-25] показали, что при субарахноидальном введении аналоги энкефалина вызывали значительно более глубокую аналгезию, чем морфин. У человека субарахноидальное введение энкефалинов, воздействующих на дельта-рецепторы, ока­залось в пять раз эффективнее по сравнению с морфином [26].

В настоящее время μ-агонисты применяют при спинальной (эпидуральной и субарахноидальной) аналгезии (см. гл. 11). Если дельта-рецепторы опосредуют опиоидную анестезию на уровне спинного мозга, что дельта-селективные агонисты будут скорее всего препаратами выбора при спинальной анесте­зии. Этот метод обезболивания, опосредованный активацией дельта-рецепторов, не сопровождается подавлением дыхания (проявление активации мю₂-цепторов). К сожалению, энкефалины после их введения быстро раз­рушаются пептидазой. При подавлении активности этого фермента обезбо­ливающее действие энкефалинов усиливается [27, 28]. Синтезированы стабильные, не поддающиеся разрушению аналоги энкефалина [29]. Однако клиническое использование дельта-селективных агонистов для проведения спи­нальной анестезии требует дальнейших исследований.

Активация капа-рецепторов вызывает не только спинальную аналгезию, но и седативный эффект. Как и при активации дельта-рецепторов, это действие не сопровождается угнетением дыхания. Динорфин служит прототипом эндогенного агониста, а кетоциклазоцин – экзогенного агониста. Морфин также действует на капа-рецепторы как агонист. Однако аффинитет морфина к μ-рецепторам в 200 раз сильнее, чем в отношении капа-рецепторов. Таким образом, обезболивающие свойства опиоидов связаны с их агонист-антагонистическим влиянием на капа-рецепторы.

Описание эпсилон-рецепторов было дано при экспериментальных исследованиях на семявыносящем протоке крыс. Эти рецепторы еще недостаточно изучены. Их эндогенным агонистом предположительно является β-эндорфин, который высвобождается в молярном соотношении один к одному под влиянием гипофизарного АКТГ. Гормональное действие β-эндорфина, возможно, опосредовано именно эпсилон-рецепторами [15].

К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся дельта-рецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют дельта-рецепторы.

Связывание рецепторов и их реакция: истинная активность

Интенсивность биологических реакций (аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов (в данном случае мю₁- и мю₂-рецепторов), называют агонистами. Препараты типа налоксона совсем не обладают или имеют очень слабую истинную активность, но они противодействуют агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам. Подобные препараты называют антагонистами (рис. 8-5) Г301.

Рис. 8-5. Концепция истинной активности.

Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания). Частичные агонисты вызывают менее выраженные реакции даже при назначении в высоких дозах. Антагонисты устраняют биологические реакции на агонисты. Поэтому эффект от назначения последних представлен здесь равным нулю.

Другие опиоиды даже при назначении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа (например, действие бупронорфина на μ-рецепторы). Подобные препараты называют частичными агонистами. Препараты последней группы обладают вполне определенными отличительными особенностями:

1) наклон кривой соотношения между дозой препарата и наступившей реакцией не столь крутой, как у полных антагонистов (см. рис. 8-5);

2) кривая, характеризующая реакции на разные дозы препарата, имеет более низкий подъем (субмаксимальная реакция по сравнению с максимальной реакцией на действие полных агонистов);

3) совместное введение частичных и пол­ных агонистов снижает (антагонизирует) эффект действия полных агони­стов.

Выше рассмотрено действие препарата на один из рецепторов. Однако опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновре­менно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты - в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами [31, 32]. Напри­мер, морфин действует как полный агонист на μ-рецепторы. Налоксон является антагонистом в отношении μ- и капа-рецепторов, но обладает и большим связывающим аффинитетом к μ-рецепторам. Он не обладает свойствами агониста. Пентазоцин одновременно проявляет слабую антаго­нистическую активность в отношении μ-рецепторов и является сильным антагонистом в отношении капа- и сигма-рецепторов. Налбуфин благодаря анта­гонизму к μ-рецепторам устраняет нарушения дыхания, вызванные опиоидами, но обеспечивает аналгезию как частичный агонист в отношении капа-рецепторов [33]. Таким образом, набуфин и пентозоцин являются яркими образцами агонист-антагонистичных опиоидов. Влияние опиоидов на раз­ные подтипы рецепторов приведено в табл. 8-5.

Молекулярные механизмы, определяющие биологические реакции

Зона опиоидного рецептора имеет отрицательный заряд, поэтому для плотного связывания с ним соответствующие вещества должны быть ионизированы [34]. Связывание опиоидов с их рецепторами сопровож­дается активированием аденилатциклазы [35]. Кроме того, подобное свя­зывание ослабляет транспорт кальция и пресинаптические воздействия с высвобождением других нейротрансмиттеров [36, 37]. Вызванное опиоидами угнетение высвобождения ацетилхолина на окончаниях нервов может играть важную роль в развитии аналгезии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается только после их контакта с соответствующими рецепторами (табл. 8-6). Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь и последующее их поступление в зону рецепторов.

Таблица 8-5. Собственная активность опиоидов в отношении рецепторов разных типов

Таблица 8-6.

Пути поступления препаратов

Это происходит при:

1) всасывании препаратов в общую систему кровотока;

2) создании депо препарата с последующим его вымыванием;

3) непосредственном введении препарата в кровь.

Изучение фармакокинетики при прямом пути введения препаратов только еще начинается [38, 40]. Поэтому в данной главе обсуждается фармакокинегика только при непрямом пути введения, в частности при внутривенном вливании пре­паратов.

После внутривенного введения опиоиды распределяются в плазме, проникают в клетки крови, связываются с другими внутрисосудистыми компонентами. Распределение препаратов в тканях определяется харак­тером кровотока в них (влияют величина сердечного выброса, коэффициент распределения кровотока в тканях) и соответственно проникновением препаратов к рецепторам (рис. 8-6). Регионы, где распределяются рецеп­торы, в целом обозначаются как биофаза. Именно здесь связывание опиоидов с рецепторами обеспечивает фармакологический эффект. Таким образом, наблюдаемая нами интенсивность клинических реакций или действие препарата определяется двумя процессами:

1) поступлением опиоидов к рецепторам (распределение) и

2) соответствием («подгонкой») опиоидов и рецепторов (т.е. аффинитет связывания, см. табл. 8-3).

Хи­мическая структура опиоидов неизбежно определяет как их проникновение к рецепторам, так и их соответствие физико-химическим свойствам ре­цепторов [41]. В табл. 8-7 приведены физико-химические и фармакокине­тические характеристики опиоидов, которые имеют важное значение в определении их действенности.

Рис. 8-6. Фармакокинетика опиоидов.

Фармакокинетика позволяет судить о количественном распределении препаратов в организме. Необходимо учитывать процессы абсорбции из места введения препарата, его распределение в тканях и в жидкостях, экскрецию и биотрансформацию. Опиоиды оказывают действие при связывании с рецепторами в биофазе. Для μ-агонистов принципы общей фармакокинетики определяются концентрацией опиоидов в биофазе. Фармакодинамика - это отражение реак­тивности рецепторов и клинического действия опиоидов.

Таблица 8-7. Физико-химические и фармакокинетические свойства неко­торых опиоидов

Обозначения: V_d,- объем распределения, ТВС1-тотальный клиренс.

¹n-октанол: рН 7,4, буфер.

Проникновение к рецепторам

Клиническая фармакокинетика позволяет сопоставить концентрацию опиоидов в крови или в плазме с их общим действием (аналгезия, угнетение дыхания). Концентрация опиоидов в крови четко коррелирует с изме­нениями на электроэнцефалограмме [42]. Остается неясным соотношение этих изменений со степенью наступающей аналгезии. Поскольку концент­рация опиоидов на рецепторах находится в равновесии с их уровнем в крови или в плазме, то любое изменение фармакокинетики этих препаратов отразится на их фармакологическом действии (см. рис. 8-6). Фармако­кинетические свойства отдельных опиоидов определяют их концентрацию в крови или плазме, а также сроки их действия.

Влияние физико-химических свойств препаратов на их действие

Физико-химические свойства, растворимость в липидах и величина рКа (см. табл. 8-7) являются первостепенными факторами, определяющими поступление опиоида к рецепторам [41, 43, 44]. Все опиоиды-агонисты являются щелочными аминами и умеренно липофильны (кроме морфина). Естественная липофильность опиоидов характеризуется коэффициентом распределения. Этот коэффициент отражает распределение, или «разделение» препарата между водной и липидной фазами после тщательного перемешивания в условиях эксперимента. Растворимость в липидах и рКа функционально взаимозависимы, так как они отражают ионизированную форму опиоидного препарата, способную диффундировать через мембраны и связываться с рецептором. Величины рКа (определяются как отри­цательный логарифм константы кислотной диссоциации основания или конъюгированной кислоты) функционально равны рН при условии ионизации 50% всех молекул. Таким образом, рКа опиоидов определяет фракцию катионов (гидрофильная) отдельно от щелочной, или неионизированной (липофильная) фракции при данных величинах рН. Следо­вательно, разные величины рКа у отдельных опиоидов влияют на степень их ионизации и, несомненно, на растворимость в липидах при физиоло­гических значениях рН (см. табл. 8-7) [41, 44].

Точно так же колебания в связывании с протеинами плазмы и с эритроцитами зависят от величин липофильности и рКа. По мере на­растания ионизации увеличивается и связывание с протеинами плазмы (имеется в виду гидрофобное связывание). При повышении ионизации облегчается диффузия опиоидов в эритроциты, но все же их содержание в клетках крови всегда бывает ниже, чем в плазме [41].

Таким образом, клиническое действие опиоидов коррелирует со способностью жирорастворимой, ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в биофазу, содержащую опиоидные рецепторы. Приведенное положение объясняет различия в действенности морфина и фентанила или суфентанила. В места расположения рецепторов попадает значительно большая часть от введенной дозы фен­танила или суфентанила, чем это имеет место у морфина. Если же провести соответствующую коррекцию, то клиническое действие этих препаратов окажется одинаковым [8, 45, 46]. Следовательно, все опиоиды вне за­висимости от путей их введения способны оказывать одинаковое обезболи­вающее действие при условии соответствующей коррекции их дозировки (см. ниже).

Влияние фармакокинетических свойств на действенность препаратов

Количество опиоидов, действительно достигающих рецепторов, зависит не только от величины жирорастворимой ионизированной фракции пре­парата, но и от его концентрации в крови после распределения препарата в других тканях. Поэтому важное значение в оценке эффективности дей­ствия жирорастворимых опиоидов приобретает истинный объем их распре­деления. (Последний характеризуется коэффициентом распределения ткани : кровь.) Вероятный объем распределения можно представить как простран­ство, в котором рассредоточена введенная доза опиоида, создавая при этом имеющийся уровень препарата в крови. Таким образом, чем больше объем распределения введенной дозы препарата, тем меньше его концентрация в крови. Например, быстрое наступление и краткая продолжительность действия алфентанила по сравнению с фентанилом можно объяснить небольшим объемом его распределения (т. е. меньшим его поглощением тканями) [42].

Биофаза и рецепторная кинетика

Физико-химические свойства опиоидов оказывают парадоксальное влияние на их центральное действие. Как уже было показано, липофильность и избыток несвязанной ионизированной фракции опиоидов облегчает их проникновение через гематоэнцефалический барьер и про­хождение в биофазу. Однако подобные свойства одновременно замедляют рецепторную кинетику липофильных опиоидов. Не все связи между опиоидами и рецепторами возникают и разрываются с одинаковой ско­ростью. Эти процессы определяются ассоциационно-диссоциационной константой, различающейся у отдельных опиоидов и рецепторов. Сроки наступления равновесия также неодинаковые у разных опиоидов и ре­цепторов [8, 47]. Это можно объяснить тем, что конъюгированная кислота опиоида должна преодолевать гидрофильный барьер, прежде чем она займет свое место на аниоидном участке рецептора [34]. Следовательно, липофильный опиоид, точнее его ионизированная фракция, при проник­новении через гидрофильный гематоэнцефалический барьер столкнется со значительными препятствиями, и прохождение ее замедлится. Последний момент может оказать определяющее влияние при решении вопроса о прямой доставке опиоидов к их рецепторам (эпидуральное или субарахноидальное их введение) [48].

Различия рецепторной кинетики в отношении частичных агонистов μ-репепторов (бупренорфин) и для агонист-антагонистов опиоидов не определяются степенью их липофильности или ионизации. Динамика обезболивания в случае применения этих опиоидов зависит прежде всего от кинетики их диссоциации с рецепторами (т. е. от аффинитета связыва­ния отдельных опиоидов) [41, 44]. Сам аффинитет связывания можно определить с помощью конкурирующего замещающего анализа [8, 9, 49].

Следствием подобной рецепторной кинетики может стать то, что фармакокинетический профиль и концентрация в крови не позволят устанавливать оптимальные дозировки частичных агонистов и агонист-антагонистов [50, 51]. Однако различия для μ-агонистов невелики, поэтому соотношение время-эффект у них определяется общими принципами фармакокинетики опиоидов в организме. Фармакокинетический статус μ-агонистов можно характеризовать по соответствующему им объему распределения и по клиренсу (см. табл. 8-7), независимо от частной фармакокинетической модели [51].

ФАРМАКОЛОГИЯ

Действие на центральную нервную систему

Опиоиды способны как подавлять, так и возбуждать центральную нервную систему. Подавление ЦНС клинически проявляется аналгезией, изменением характера дыхания, снижением уровня сознания и соответствующими сдвигами на электроэнцефалограмме. Стимулирующий или возбуждающий эффект выражается миозом, тошнотой и рвотой.

Аналгезия

Все экзогенные опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя на специфические рецепторы точно таким же образом, как это делают эндогенные опиоидные нейротрансмиттеры. Невральные проводящие пути и рецепторные механизмы развития аналгезии подробно описаны в гл. 2 и в предыдущем разделе данной главы.

Концепция дозирования для равной аналгезии

Интенсивность аналгезии или действенность отдельных опиоидов определяется, как было показано выше, следующими факторами:

1)     доступом к рецепторам и

2)     аффинитетом связывания («подгонка» к рецептору).

Доступ к рецептору для μ-агонистов зависит от следующих физико-хими­ческих и общих фармакологических характеристик:

1)     липофильность;

2)     величина рКа;

3)     степень ионизации;

4)      доля несвязанного препарата;

5)     явный объем распределения;

6)     клиренс;

7)     пути введения препарата.

Таким образом, различия в клиническом действии отдельных опиоидов на самом деле отражают особенности физико-химических и фармакокинетических характеристик разных препаратов, а не различия их фармакодинамики. Эта концепция крайне важная для правильного клинического исполь­зования опиоидов. Так, все опиоиды способны обеспечить одинаковый обезболивающий эффект, быть одинаково действенными при соответству­ющей коррекции их дозировки с учетом путей введения и физико-химиче­ских и фармакологических характеристик (рис. 8-7, табл. 8-8). Эта концеп­ция известна как концепция равнообезболиваюгцего дозирования [52, 53].

Схему равнообезболивающего дозирования, изображенную на рис. 8-7 и в табл. 8-8, следует использовать лишь в качестве ориентира. При создании подобных конверсионных таблиц приходится сталкиваться со множеством методологических проблем. Поэтому практический врач не должен быть догматиком при интерпретации приведенных в ней данных.

Рис. 8-7. Пути назначения препаратов в концепции равнообезболивающей конверсии.

Приведенное конверсионное соотношение является приблизительным, поэтому практикующий врач не должен быть догматиком в интерпретации полученных результатов.

Таблица 8-8. Аналгезические эквиваленты опиоидов

¹Каждый препарат вводили в однократной дозе внутримышечно, а его действие сравнивали с действием морфина для определения относительной силы.

²Конверсию доз различных опиоидов проводили без учета воз­можной перекрестной переносимости (неполной устойчивости).

³Соотношение действенности морфина при энтеральном его вве­дении к парентеральному в однократной дозировке по поводу острых или послеоперационных болей равно 1 :6. Это соотношение может снизиться до 1:3 или 1:2 при повторных введениях препарата (хрони­ческие боли). (По Foley, с разрешения [52].)

Замысел исследования. Схема равнообезболивающего дозирования тра­диционно основана на однократном внутримышечном введении опиоида. При этом сравнивают полученный эффект с действием морфина и вы­числяют соотношение действенности препаратов [52]. Однако разные режимы введения препаратов обусловливают существенные вариации в величинах создающихся пиков концентрации препаратов и во времени их наступления. (Полное обсуждение ситуаций, встречающихся при расса­сывании препаратов из мышечных депо, приведено в гл. 10.) Более прак­тичным является сравнение действенности препаратов при их внутривенном введении.

В клинической практике продолжительную аналгезию редко удается обеспечить однократным введением опиоидов. Более реальным конверсионным ориентиром могла бы стать методика с использованием много­кратных дозировок. С этой целью проводятся исследования по внутривенной аналгезии, контролируемой самим пациентом (ВВ-АКП). Исполь­зование ВВ-АКП устраняет стремление экспериментировать, так как предоставляет пациенту самому определять, когда и сколько опиоидов он должен получить. ВВ-АКП также позволяет определить среднее потребле­ние анальгетиков, несмотря на значительные различия в необходимости обезболивания [55-59].

Неполная перекрестная устойчивость. Развитие устойчивости к обезболи­вающему действию одного из опиоидов служит основанием для замены препарата. Более выраженный аналгезирующий эффект нового препарата в этих условиях объясняется неполным характером перекрестной устой­чивости [60, 61]. Новый опиоид рекомендуют назначать в начальной дозе, равной половине равнообезболивающей. Подобная доза устанавливается эмпирически. Предполагается, что относительная эффективность опиоидов может нарастать при их повторном введении [53]. Необходимо отметить, что в табл. 8-8 не была учтена неполная перекрестная устойчивость.

Соотношение активности при оральном и парентеральном назначении. Биологическое использование морфина при его энтеральном введении варьирует от 15 до 64%, в среднем составляя 38% [62]. Большинство авторов полагают, что при парентеральном введении биологическое дей­ствие оказывают все 100% введенной дозы препарата. Поэтому при переходе с энтерального на парентеральный путь введения морфина важно правильно учесть особенности первоначального метаболизма этого пре­парата [63].

В случаях острой боли и при однократном применении отношение активности при оральном назначении морфина к его активности при парентеральном введении равно 1:6 [64]. При хронических болях и повторных назначениях морфина это отношение становится 1:2 или 1:3 [62, 65, 66]. Приведенные данные были получены эмпирически и адаптированы в отношении других опиоидов.

Эквивалентность активности при разных путях парентерального введения. Многие конверсионные схемы одинакового обезболивания основаны на предположении, что при подкожном (ПК), внутримышечном (ВМ) и внутривенном (ВВ) введении опиоиды действуют одинаково. Подобное предположение заранее допускает одинаковую биологическую активность независимо от пути введения препарата. Между тем установлены от­дельные факты, позволившие многим авторам поставить под сомнение данное допущение.

В исследованиях Urquhart и сотр. [67] установлено, что при подкожном введении гидроморфона (ПК-АКП) для аналгезии требовалось значительно большее количество препарата, чем при внутривенном его введении (ВВ-АКП). Это наблюдение подтверждает неодинаковую биологическую активность препарата при разных путях его введения. По мнению автора, соотношение активности гидроморфона при ПК и ВВ введении варьирует от 1 : 1,5 до 1:2.

Дыхание

Все μ-агонисты и частичный агонист бупренорфин угнетают реакцию дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию дву­окиси углерода в крови (РСО₂). Степень этого угнетения пропорциональна дозе опиоида. Препараты со свойствами агонист-антагонистов не вы­зывают столь выраженного угнетающего действия, зависящего от дозы, а оказывают лишь ограниченное влияние (так называемый потолочный эффект) [32]. Опиоиды со свойствами агонистов подавляют дыхательные центры также в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания. Это проявляется удлинением пауз между вдохами, за­медленным вдохом и появлением периодического дыхания [68, 69].

Снижение возбудимости дыхательных центров к СО₂, вызванное μ-агонистами, сопровождается увеличением показателя РСО₂ и смещением кривой реакции вправо (рис. 8-8). Под влиянием эквивалентных доз μ-агонисты вызывают одинаковые по степени нарушения дыхания и соответствующее смещение кривой реакции на СО₂ [70-72]. Агонист-антагонисты также смещают кривую реакции на СО₂ вправо, но при нарастающих дозах эта кривая приобретает закругленность («форма колокола»).

Рис. 8-8. Кривые реакции дыхания (СО₂), полученные до и через 1 ч после внутримышечного введения 10 мг морфина.

Эквивалентные обезболивающие дозы опиоидов вызывают сопоставимые изменения реак­тивности дыхательных центров и одинаковое смещение кривой реакции на СО₂ вправо.

Угнетение дыхания, вызванное опиоидами, в клинике выражается снижанием числа дыхательных движений и часто сопровождается увеличением дыхательного объема. Однако подобная компенсация оказывается явно недостаточной, что подтверждается ростом РСО₂. После введения те­рапевтических доз препарата минутный объем дыхания может оставаться сниженным в течение 4-5 ч. Высокие дозы μ-агонистов или частичных агонистов вызывают апноэ. Особенно значительное угнетение дыхания под влиянием опиоидов отмечают у пожилых пациентов во время сна. В то же время боль в послеоперационном периоде противодействует угнетению дыхания опиоидами [71].

Снижение уровня сознания

Опиоиды относятся к препаратам, изменяющим душевное состояние. Больные, которые должны были бы испытывать боли, испытывают ощущение тепла, говорят о своем хорошем самочувствии, у них появляются сонливость и эйфория. Нарушения душевного состояния и восприятия окружающего, вероятно, опосредованы лимбической системой [73].

Таблица 8-9.

Гипнотическое действие опиоидов (в по­рядке снижения активности)

По данным Freye [75].

Иногда опиоиды вызывают сон, но потери сознания не происходит даже при высоких дозах. Повреждающие стимулы могут разбудить больных даже после введения больших («анестетических») доз препарата [74]. Способность опиоидов вызывать сон значительно варьирует даже при введении эквивалентных обезболивающих доз разных препаратов (табл. 8-9) [75].

Изменения на электроэнцефалограмме под влиянием опиоидов напоминают сдвиги, возникающие во сне. Они заключаются в смене быстрых а-волн более медленными дельта-волнами (рис. 8-9) [76].

Противокашлевое действие

Все опиоиды подавляют кашлевой рефлекс (некоторые частично), оказывая непосредственное влияние на кашлевой центр в продолговатом мозге. Зависимости между угнетением дыхания и подавлением кашля не обнаружено [72]. Способность разных опиоидов подавлять кашлевой реф­лекс различна (табл. 8-10).

Таблица 8-10.

Противокашлевой эффект опиоидов (в порядке снижения активности)

Диацстилморфин = фентанил = гидроморфон = гидрокодон

Метадон

Кодеин

Морфин

Леворфанол

Меперидин == пентазоцин

По данным Freye [75].

Зрачковый эффект

Большинство μ- и капа-агонистов вызывают сужение зрачка у человека. Миоз служит проявлением возбуждающего действия опиоидов на автономный сегмент ядра глазодвигательного нерва (сегмент Эдингера-Вест-фаля). После применения высоких доз опиоидов зрачки становятся раз­мером с булавочную головку. Миоз можно устранить атропином.

Тошнота и рвота

Опиоиды вызывают тошноту и рвоту, стимулируя хеморецепторы триггерной зоны продолговатого мозга (area postrema) [72]. Этот эффект отражает действие опиоидов как агонистов допамина и его рецепторов. Кроме того, опиоиды могут провоцировать тошноту и рвоту, замедляя пассаж содержимого по желудочно-кишечному тракту. При назначении в эквивалентных дозах все опиоиды в одинаковой степени вызывают тошноту и рвоту.

Рис. 8-9. Типичный пример сжатого спектрально-рядового анализа одного производного ЭЭГ (T_III-C_viii) во время анестезии суфентанилом 15 мкг/кг. Отмечен сдвиг высокой энергии активности. (Из Bovill et al., с разрешения.)

Толерантность, физическая зависимость и наркомания

Продолжительный прием опиоидов в больших дозах приводит к ослаблению их действия. Поэтому требуются все возрастающие количества препарата для достижения одной и той же степени аналгезии. Данный феномен, называемый толерантностью, характерен для всех препаратов из группы опиоидов. Толерантность может возникать при назначении любого из них и сопровождаться перекрестной устойчивостью к действию также и остальных опиоидов. Часто подобная толерантность бывает неполной [7]. Толерантность совсем не обязательно сопровождается фи­зической зависимостью.

Физическая зависимость не является синонимом наркомании. Это физиологическое состояние, проявляющееся синдромом отмены после прекращения приема опиоидов (абстиненция). Начальный период синдрома отмены сопровождается сонливостью, зевотой, потливостью, насморком, тахикардией. Схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота достигают максимальной силы через 72 ч после отмены препарата. Во время проявлений синдрома отмены толерантности к опиоидам нет.

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) дано следующее определение наркомании: «Психическое, а иногда и физическое состояние в результате взаимо­действия человеческого организма и препарата, характеризующееся по­веденческими и другими реакциями, всегда включающими внутреннее принуждение к непрерывному или периодическому приему препарата с целью испытать его действие на психику, иногда для устранения диском­форта, вызванного отсутствием препарата». Толерантность при этом может наблюдаться или нет [77].

Это определение тесно примыкает к распространенному представлению о наркомании как о принуждении или очень сильном стремлении испытать действие препарата на психику. Наркомания включает компульсивное поведение и психологическую зависимость. Она отличается от толерант­ности по концептуальным и феноменологическим характеристикам (фарма­кологические свойства препаратов этой группы), а также от физической зависимости (физиологический эффект свойствен препаратам этой группы).

Обычно спрашивают, может ли назначение опиоидов с лечебной целью (например, послеоперационная аналгезия) индуцировать наркоманию? Частота развития наркомании была изучена у 12000 госпитальных больных, получавших не менее одного из сильнодействующих опиоидов. Только у 4 из них в последующем развилась наркомания. Следовательно, мор­финизм редко бывает следствием медицинских мероприятий [78].

Тенденция опиоидов вызывать наркоманию в определенной степени связана с их обезболивающим действием (табл. 8-11). Только агонист-антагонистические опиоиды значительно менее опасны в этом отношении, возможно, именно из-за антагонистического компонента их смешанного действия [75]. Привыкание к опиоидам определяется не только психогенным действием препаратов. Продолжительный прием опиоидов без развития наркомании продемонстрирован у пациентов с болями на почве неопухолевого поражения. Прием препаратов сам по себе еще не является главным фактором в развитии наркомании. Более важными моментами в ее возникновении могут быть предшествующие личностные особенности, социальное окружение и финансовые возможности [81].

Таблица S-11. Потенциал наркотической зависимости опиоидов (в порядке снижения потенциала)

Диацетилморфин = оксиморфон

фентанил = метадон

Лtворфанол= морфин

Меперидин

Кодеин

Налбуфин =пентазоцин

По данным Freye [75].

Действие на желудочно-кишечный тракт

Желудок, тонкий и толстый кишечник

Опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого кишечника, замедляя пассаж его содержимого. Одновременно усиливается поперечная перистальтика, проявляющаяся как ритмичные сегментарные сокращения разных отделов кишечника. Двигательная активность желудка снижается, а тонус его антрального отдела усиливается. Замедленному опорожнению желудка способствует также повышение тонуса начального отдела двенадцатиперстной кишки. Под влиянием опиоидов нарастает тонус привратника, анального сфинктера и илеоцекального клапана. Все эти изменения, сочетающиеся с ослаблением продольной перистальтики, значительно удлиняют время пассажа содержимого по кишечнику. Длительное прохождение содержимого в свою очередь способствует усиленному вса­сыванию воды из кишечника, повышению вязкости и плотности каловых масс. Все это приводит к развитию запоров.

Механизм действия. Тонкости механизмов влияния опиоидов на перистальтику кишечника остаются неясными. В них сочетаются факторы локального и центрального воздействия. Опиоиды влияют на холинергические, серотонинергические и энкефалинергические рецепторы нервных сплетений в мышечном слое стенки кишечника. Предотвратить действие опиоидов на кишечник в условиях эксперимента на животных не удается ни назначением ганглиоблокирующих агентов, ни исключением внешней ин­нервации. Введение опиоидов в область спинного мозга в такой же степени подавляет перистальтику (см. гл. 11 и 26). Подвижность кишечника осла­бевает даже при введении препарата в желудочки мозга. Правда, внутри­венное введение налоксона или ваготомия устраняют этот эффект [82]. Таким образом, приведенные сведения убеждают, что снижение кишечной моторики, связанное с приемом опиоидов, опосредовано как локальными, так и центральными механизмами.

Желчные пути

Под влиянием μ-агонистов давление в желчных путях резко возрастает. После подкожного введения 10 мг морфина давление в общем желчном протоке увеличивается в 10 раз [72]. Опиоиды из группы агонист-антагонистов воздействуют на давление в желчных путях гораздо слабее, чем μ-агонисты [84]. Налбуфин снимает спазм сфинктера Одди и устраняет болевые ощущения (аналгезия, опосредованная капа-рецепторами) [85].

Действие на сердечно-сосудистую систему

Опиоиды используют как средства анестезии во время операций, рассматривая их как препараты, не ухудшающие функцию сердечно-сосудистой системы. Между тем эти препараты оказывают хронотропное, инотропное действие и влияют на периферические сосуды. Опиоиды в зависимости от дозировки вызывают более или менее выраженную брадикардию вследст­вие стимуляции ядра блуждающего нерва в продолговатом мозге. Это действие может быть блокировано атропином [86-88]. Меперидин благо­даря своему структурному сходству с атропином вызывает тахикардию (рис. 8-10).

Опиоиды, за исключением меперидина, в клинических дозах не подавляют сократительную способность миокарда. Отрицательное инотропное действие меперидина проявляется при его введении в дозах 2-2,5 мг/кг. Все опиоиды способны оказывать угнетающее влияние на миокард, но этот эффект в условиях клинической анестезиологии не достигается даже при назначении высоких доз [89-92].

Морфин оказывает как непосредственное, так и опосредованное влияние на гладкие мышцы сосудов. Опосредованное влияние связано со сти­муляцией выделения гистамина, расширяющего артерии и вены. Именно этот медиатор играет ведущую роль в расширении сосудов. Меперидин и кодеин также высвобождают гистамин, в то время как фентанил и суфентанил не оказывают подобного действия [93-96].

Рис. 8-10. Меперидин в высоких дозах может вызывать тахикардию вследствие его струк­турного сходства с атропином.

содержание   ..  9  10  11  ..