содержание   ..  10  11  12   ..

μ-АГОНИСТЫ

Алкалоиды

Морфин

Морфин служит прототипом агониста (рис. 8-11). Как указано выше, он относится к опиатам, т. е. к алкалоидам, получаемым из самого опиумного мака. Это растение все еще остается основным источником морфина, поскольку его химический синтез затруднен.

Фармакокинетика. После внутривенного введения морфин быстро рас­пределяется в органах и тканях. Уже через 10 мин 96-98% этого препарата исчезает из плазмы крови. Объем распределения морфина относительно велик, что указывает на его интенсивное поглощение тканями, в том числе скелетными мышцами [97, 98].

Stanski и сотр. [98] показали, что пик концентрации препарата в крови наступает через 7,5-20 мин после его внутримышечного введения. Brunk и Delle [99] нашли, что в период от 15 мин до 3 ч концентрация морфина в крови поддерживается на более высоком уровне после внутримышечного и подкожного введения, чем после внутривенной инфузии. Очевидно, в последнем случае морфин быстрее выходит из плазмы, а при внутримышечном и подкожном введении создаются депо препарата, служащие источником его последующего поступления в кровь.

Быстрое исчезновение морфина из плазмы при внутривенном введении приводит к тому, что уровень его в крови не коррелирует с фармакологическим действием [100, 101]. Относительно замедленное проникновение морфина через гематоэнцефалический барьер можно объяснить его гидрофильностью. Пик концентрации морфина в цереброспинальной жидкости наступает через 15-30 мин после его внутривенной инфузии, а последующее снижение уровня происходит медленнее, чем соответствующее падение концентрации препарата в крови. Таким образом, аналгетическое действие морфина может не иметь явной связи с пиком его концентрации в крови после внутривенного введения.

Метаболизм: значение глюкуронидовых метаболитов. Основной путь метаболизма морфина - это его глюкуронизация, происходящая в печени, а также в других органах, например в почках [102]. Основные метаболиты морфина - морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид (рис. 8-12) [62, 103]. Морфин-6-глюкуронид обладает выраженными аналгезирующими свойствами и, возможно, в определенной степени определяет обезболивающее действие препарата. Этот метаболит в 45 раз активнее морфина при внутримозговом введении и в 4 раза - при подкожном введении [104].

Рис. 8-12. Метаболизм морфина.

Основными метаболитами являются морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид. Послед­ний обладает выраженным аналгезирующим действием и в значительной степени обусловли­вает обезболивающее влияние морфина. Оба метаболита выделяются с мочой и могут аккумулироваться при повторном назначении у больных с почечной недостаточностью. Деметилирование играет незначительную роль в метаболизме морфина.

Деметилирование играет незначительную роль в метаболизме морфина. Этому типу метаболизма подвергается около 5% введенной дозы пре­парата, преобразующегося в норморфин [105]. Проявлением обычного метаболизма морфина может быть также продукция небольшого коли­чества кодеина.

Печень служит главным органом, осуществляющим метаболизм морфина [106]. Печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния прекомы [107, 108].

Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7-10% продуктов его обмена. Менее 10% морфина выделяется почками в неизмененном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью [62, 101, 109], однако активный метаболит (морфин-6-глюкуронид) может кумулироваться при снижении выделительной функции почек. Это вызывает продление действия, седацию и угнетение дыхания [110-114]. Поэтому у больных с почечной недостаточностью для обезболивания следует выбирать не опиоиды, а другие препараты.

Фармакологическое действие. Как указано выше, морфин является про­тотипом опиоидов. Основные его фармакологические свойства уже обсуждены в предыдущих разделах этой главы.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Морфин вы­пускают в виде гидрохлорида и сульфата. Для энтерального употребления имеются таблетки быстрого и замедленного действия, а также эликсир. Метаболизм принятого энтерально морфина проходит по первому из указанных выше путей, в общую циркуляцию попадает около 30% при­нятой дозы препарата. Несмотря на это, повторное назначение препаратов медленного действия обеспечивает хорошее обезболивание при выражен­ных и тяжелых болях хронического характера. Препараты быстрого дей­ствия используются для устранения внезапно возникающих болей и обеспе­чивают дополнительную аналгезию [115]. Морфин можно назначать ректально в свечах, а также в виде инъекций.

Кодеин

Кодеин это натуральный алкалоид группы морфина. Он образуется при субституции метиловой группы в С₃ молекулы морфина (рис. 8-13). В результате подобного замещения снижается метаболизм этого препарата в печени (метаболизм первого прохождения), что усиливает эффект дейст­вия кодеина.

Фармакокинетика. После всасывания кодеин подвергается метаболизму в печени (преимущественно деметилирование с образованием норкодеина) и затем выделяется почками. В отличие от морфина он выводится преиму­щественно в неактивной форме. Около 10% введенной дозы кодеина после деметилирования трансформируется в морфин. Именно данная фракция объясняет обезболивающее действие кодеина, поскольку сам он обладает очень слабым аффинитетом к опиоидным рецепторам [73, 116].

Рис. 8-13. Кодеин синтезируется путем подстановки метильной группы к С₃ в молекуле морфина. Кодеин относится к алкалоидам, встречающимся в природе. Он значительно активнее при энтеральном приеме, так как в незначительной степени подвержен метаболизму при первичном прохождении.

Фармакологическое действие. Кодеин обладает слабым или умеренным обезболивающим действием, его не следует применять при выраженных болях. Точно так же ограничена его способность вызывать седативный эффект, тошноту, рвоту и угнетать дыхание. Кодеин выпускают и для инъекций, но внутривенное введение препарата не рекомендовано, поскольку его способность стимулировать высвобождение гистамина выражена даже сильнее, чем у морфина. Вероятность развития наркотической зависимости при приеме кодеина очень невелика (см. табл. 8-11).

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Энтеральный прием кодеина в дозе 15 мг оказывает выраженное противокашлевое действие. При повышении дозы до 60 мг этот эффект усиливается [117]. Кодеин обычно включают в состав комплексных препаратов, используя его противокашлевое действие, а также часто комбинируют с неопиоидными анальгетиками для снятия легких или умеренных болей [118]. Макси­мальный обезболивающий эффект отмечают при дозе 60 мг, эквивалентной 650 мг ацетилсалициловой кислоты (аспирин). При внутримышечном вве­дении 130 мг кодеина эквивалентны 10 мг морфина.

Полусинтетические опиоиды

Эта группа опиоидов объединяет препараты, получаемые синтетическим путем при простой химической модификации молекулы морфина (см. рис. 8-2). В природных условиях данные препараты не встречаются.

Диацетилморфин (героин, диаморфин)

Диацетилморфин (рис. 8-14) это представитель препаратов, не связывающихся с опиоидными рецепторами и не оказывающих аналгезирующего действия. Он подвержен быстрому гидролизу с образованием 6-моно-ацетилморфина и морфина. Фармакологический профиль диацетилморфина очень похож на профиль морфина и не имеет преимуществ перед ним при внутримышечном или энтеральном введении [119, 120]. До сих пор не установлено, есть ли у диацетилморфина какие-либо преимущества перед морфином при внутривенном, эпидуральном или субарахноидальном при менении. Диацетилморфин запрещен к производству и применению в США из-за его способности быстро вызывать наркотическую зависимость.

Рис. 8-14. Диацетилморфин относится к продуктам, быстро гидролизирующимся в плазме с образованием моноацетилморфина (обладающего болеутоляющим действием) и морфина.

Гидроморфон (дилаудид)

Гидроморфон (см. рис. 8-2) при парентеральном введении действует примерно в 7-8 раз сильнее морфина. Клинико-морфологический его профиль такой же, как у морфина [121, 122]. Есть не внушающие большого доверия сообщения о меньшей частоте побочных реакций (тошнота, рвота, угнетение дыхания, ретенция мочи и запоры), однако подтверждений подобных сведений мало [121].

Фармакокинетика. Несмотря на многолетнее применение гидроморфона в клинике, фармакокинетика этого препарата изучена недостаточно [123]. Недавно было установлено, что скорость распределения препарата в тканях такая же, как и у морфина. Около 90% препарата исчезают из плазмы крови уже через 10 мин после его введения. Выделение гидроморфона, как и морфина, зависит от его быстрого потребления тканями с последующим медленным выходом обратно в кровь [124].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Гидроморфон в отличие от морфина, кодеина и меперидина не подвергается метаболизму с образованием норгидроморфона [116]. Эта особенность делает при­менение гидроморфона особенно целесообразным у пациентов с почечной недостаточностью. В остальных отношениях фармакологический профиль гидроморфона почти не отличается от такового морфина, что не позволяет говорить о его преимуществах.

Гидроморфон выпускают в таблетках, содержащих от 1 до 4 мг препарата. Растворы для инъекций содержат его в дозах 1, 2 и 4 мг/мл. Внутримышечное введение 1,5 мг гидроморфона оказывает действие, эквивалентное 10 мг морфина. Аналгезирующий эффект продолжается 3-5 ч. Обезболивающее действие препарата при энтеральном приеме в 5 раз слабее, чем при внутримышечном введении. Имеются свечи с гидроморфоном для ректального введения [125, 126].

Оксиморфон (нуморфан)

Оксиморфон синтезируют путем присоединения гидроксильной группы к С₁₄ в молекуле гидроморфона (см. рис. 8-2). При парентеральном введении оксиморфон примерно в 10 раз активнее морфина [127, 128]. Соотношение активности оксиморфона при энтеральном и парентеральном назначении составляет 1:6 [128]. Клинико-фармакологический профиль в остальных отношениях такой же, как у морфина. Отмечается быстрое развитие наркотической зависимости (такое же, как у героина) и слабое высвобождение гистамина (см. табл. 8-11) [129, 130]. Отдельные сообщения о большой частоте побочных реакций (тошнота и рвота) большинством исследователей подтверждены не были.

Важное значение имеет структурное сходство между оксиморфоном и налоксоном (рис. 8-15). Налоксон (опиоидный антагонист) представляет собой N-аллил-(—СН₂—СН=СН₂)-замещенный аналог оксиморфона. Структурное сходство этих двух опиоидов используют для изучения взаимоотношений между структурой и активностью, для уточнения взаимодействия агонистов, антагонистов и рецепторов, а также для синтеза новых агонистов [131 134].

Рис. 8-15. Налоксон (антагонист опиоидов) является N-аллил-(—СН₂—СН=СН₂)-замещенным аналогом оксиморфона, мощного μ-агониста.

Фармакокинетика. Фармакокинетика оксиморфона изучена недостаточ­но Менее 10% введенной дозы препарата выводится мочой в неизмененном виде [135].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Проводились обширные исследования по использованию оксиморфона для подкожной и внутривенной АКП [136-139]. Высокая активность препарата, кратко­временность его действия и возможность энтерального приема сделала перспективными исследования по трансдермальному введению оксимор­фона [140]. Обычная доза при чрескожном и внутримышечном введении оксиморфона равна 1-1,5 мг каждые 4-6 ч. При внутривенной инфузии начальная доза составляет 1,5 мг.

Выпускают оксиморфон в ампулах, содержащих 1 или 1,5 мг/мл вещества. Имеются также ректальные свечи, активность препарата в которых в 10 раз меньше, чем активность той же дозы при внутримышечном введении [141].

Гидрокодон (гикодан, лортаб, викодин, туссионекс)

Клинико-фармакологический профиль гидрокодона такой же, как у кодеина. Он хорошо всасывается при энтеральном приеме (около 50%) и оказывает выраженное противокашлевое действие (см. табл. 8-10). Гидрокодон используют только энтерально обычно в комбинации с другими неопиоидными анальгетиками для получения обезболивающего эффекта.

Фармакокинетика. Гидрокодон подвергается 0-демегилированию, N-деалкализации и 6-кеторедукции [142]. Полагают, что при метаболизме в печени он может образовать гидроморфон. Последнее обстоятельство способно объяснить два описанных в литературе случая смерти после приема гидрокодона в качестве противокашлевого средства [143].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Гидрокодон обычно выпускают в комбинации с ацетаминофеном или с ацетилсалициловой кислотой. Подобное сочетание обеспечивает синергизм действия, уровень обезболивания соответствует действию удвоенной дозы каждого из этих препаратов. Побочные же эффекты при этом ослабевают [144].

Оксикодон (перкоцет, перкодон, роксицет, роксикодон, тилокс)

Фармакологический профиль оксикодона такой же, как у морфина. Подобно кодеину и гидрокодону, оксикодон хорошо всасывается после приема внутрь, оказывая обезболивающее действие в течение не менее получаса. Оксикодон выпускают обычно в комбинации с другими анальгетиками неопиоидного ряда. Оксикодон не используют как противокашлевое средство. Кроме того, препарат обладает значительным потенциалом в отношении наркотической зависимости [145].

Фармакокинетика. Фармакокинетика оксикодона, как и большинства других полусинтетических опиоидов, изучена недостаточно. Продуктом его метаболизма является нороксикодон [146, 147].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. В США окси­кодон назначают только энтерально. При этом его действие в 4 раза слабее, чем у гидрокодона. Препараты для парентерального применения в США не используют. Продолжается изучение средств для трансдермального вве­дения [148].

Синтетические опиоиды

Леворфанол (лево-дроморан)

Леворфанол единственный доступный μ-агонист из группы морфина (см. рис. 8-3; рис. 8-16). Правовращающий изомер (декстрометорфан) обладает такой же противокашлевой активностью, как кодеин, но не оказывает обезболивающего действия и не вызывает наркомании.

Фармакологический профиль леворфанола такой же, как у морфина, он подвержен значительному метаболизму при первом прохождении, хотя возможны индивидуальные отклонения [149, 150]. Соотношение актив­ности при оральном и парентеральном назначении такое же, как у кодеина и оксикодона. Леворфанол в 7 раз активнее морфина при энтеральном и в 5 раз при парентеральном введении (см. табл. 8-8).

Фармакокинетика. Леворфанол быстро рассасывается после подкожного введения. Максимальная аналгезия наступает через 60-90 мин, а про­должительность обезболивания такая же, как после парентерального введения морфина. Метаболизм препарата осуществляется медленно (время полувыведепия 11 ч). Поэтому повторные инъекции препарата через короткие интервалы времени могут вызвать его аккумуляцию [150].

Рис. 8-17. Меперидин.

Рис. 8-16. Леворфанол. Обезбо­ливающими свойствами обла­дает только его левовращающий изомер.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Леворфанол чаще всего используют при хронических болях, преимущественно при ведении больных раком [52, 151].

Выпускают препарат в виде леворфанола гартарата, в таблетках по 2 мг или в растворе для инъекций с концентрацией вещества 2 мг/мл.

Меперидин (демерол)

Меперидин - один из препаратов группы фенилпиперидина (рис. 8-17) относится к опиоидным μ-агонистам. Преимущественно используемые опиоидные анестетики фентанил, суфенганил и алфентанил (рис. 8-18, 8-19 и 8-20) являются аналогами меперидина.

Фармакокинетика. При энтеральном назначении препарат подвергается метаболизму в печени, и биологическое действие оказывает 45-75% вве­денной дозы. Меперидин всасывается медленнее, пик его концентрации в крови наступает через 2 ч после приема внутрь [152].

Скорость рассасывания препарата при внутримышечном введении весь­ма вариабельна, поэтому обезболивающее его действие неустойчивое и часто недостаточное [54, 153].

После внутривенного введения меперидин переходит из крови в ткани, распределение его завершается через 30-45 мин, что гораздо медленнее, чем у морфина (10 мин после внутривенного введения).

Время полувыведения меперидина составляет 3-4,4 ч [154]. Около 60% препарата связывается белками плазмы. Ослабление связывания препарата белками крови у пожилых лиц может привести к увеличению содержания свободной фракции меперидина и вызвать повышенную чувствительность к нему [155].

Рис. 8-21. Метаболизм нормеперидина в печени.

Метаболизм: значение метаболита нормеперидина. Меперидин интенсив­но разрушается в печени (рис. 8-21). Примерно 90% всей введенной дозы подвергается N-деметилированию с образованием нормеперидина и гидро­лизу до меперидиновой кислоты [156, 157]. С мочой выделяется менее 5% введенной дозы препарата. Нормеперидин также подвержен гидролизу с образованием нормеперидиновой кислоты. Кислотные метаболиты не обладают биологической активностью и выделяются с мочой в неизмененном и частично в конъюгированном виде [158].

Выделение меперидина с мочой зависит от показателя рН. Если рН мочи опускается ниже 5,0, то с ней выделяется в неизмененном виде около 25% принятой дозы опиоида. Скорость выведения меперидина можно увеличить, способствуя подкислению мочи [159].

Время удаления меперидина колеблется от 15 до 40 ч, препарат можно обнаружить в моче даже через 3 дня после его приема. Нормеперидин оказывает возбуждающее действие на ЦНС, его токсические эффекты выражаются миоклонусом и судорогами [157, 160, 161]. Поэтому назна­чение меперидина больным с почечной недостаточностью может привести к его накоплению и развитию нормеперидиновой интоксикации [160, 162]. Цирроз печени иногда становится причиной сниженного клиренса и дли­тельной задержки нормеперидина в крови. В то же время больные с циррозом печени до некоторой степени защищены от интоксикации нормеперидином вследствие снижения метаболизма препарата. При повторных назначениях препарата опасность токсических реакций возрастает [163].

Фармакологическое действие. Меперидин почти в 10 раз слабее морфина при энтеральном приеме и в 7-10 раз - при парентеральном введении. В аналгезирующих дозах не оказывает видимого влияния на сердечно­сосудистую систему. Меперидин в противоположность морфину и другим опиоидам не замедляет ритма сердца. Напротив, благодаря своему струк­турному сходству с атропином (см. рис. 8-10) он способен спровоцировать тахикардию. В больших дозах меперидин снижает сократительную спо­собность миокарда, величину ударного объема и одновременно повышает давление наполнения. Отрицательный инотропный эффект меперидина проявляется при его назначении в дозе 2-2,5 мг/кг [89, 90].

Незначительное антиспастическое действие этого препарата было отмечено уже при первом описании свойств этого вещества Eisleb и Shaumann в 1939 г. При назначении в эквивалентных с морфином аналгезических дозах не происходит столь значительного спазма желчных путей [164]. Слабое влияние на гладкую мускулатуру делает меперидин препаратом выбора среди других опиоидов при лечении больных с почечной коликой.

В отличие от других опиоидов меперидин чаще вызывает мидриаз, а не миоз, что отражает его атропиноподобные свойства.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Меперидин назначают внутримышечно при сильных болях по 75-100 мг [165, 166]. Повторные введения препарата могут потребоваться каждые 2-4 ч, так как продолжительность создаваемой им аналгезии меньше, чем у морфина. При ведении послеоперационных больных меперидин назначают в инфузиях, нагрузочная доза составляет 0,5-1,5 мг/кг. Спустя 30-60 мин переходят на поддерживающие дозы 0,25/0,75 мг/мин [167]. Поддержи­вающие дозы необходимо часто корригировать (см. гл. 10). Меперидин чаще других препаратов используют для ВВ-АКП [138, 168, 169].

Меперидина гидрохлорид выпускают в таблетках по 50 и 100 мг, а также в растворах (50 мг в чайной ложке). Препарат для парентерального при­менения выпускается в различных концентрациях.

Фентанил

Фентанил является производным меперидина и входит в группу фенил-пиперидина (см. рис. 8-18). Обезболивающее действие препарата в 75-125 раз сильнее, чем у морфина [170].

Фармакокинетика. Более высокая, чем у морфина, растворимость в липидах объясняет быстрое наступление эффекта после введения фентанила (в течение 30 с) и небольшую продолжительность действия. Высокая липофильность объясняет быстрое и значительное распределение препарата в тканях. В хорошо перфузируемых тканях высокая концентрация фен­танила достигается быстро. Эффект от действия фентанила вскоре прекра­щается в связи с быстрым высвобождением его из жировой ткани и из скелетных мышц и соответственно снижением его содержания в плазме крови [171].

Таким образом, кратковременность действия однократной дозы фентанила отражает быстрое его потребление тканями и столь же быстрое высвобождение с падением уровня препарата в крови. При повторных введениях или при непрерывной инфузии фентанила может наступить насыщение им неактивных жировых и мышечных депо. В этом случае темпы снижения его концентрации в крови замедляются и действие фен­танила удлиняется. Следовательно, снижение уровня препарата в крови отражает его удаление, а не распределение в тканях [172].

Метаболизм фентанила проходит путем деалкилирования, гидроксилирования и амидного гидролиза с образованием норфентанила и деспропионилнорфентанила, которые выводятся с мочой и желчью. В неизмененном виде с мочой выделяется не более 8% принятой дозы препарата. В противоположность меперидину норметаболиты фентанила неактивны и не оказывают стимулирующего влияния на ЦНС. Считается, что фентанил является препаратом выбора для больных с нарушением функции почек [173, 174].

Несмотря на кратковременность действия фентанила, выведение его из организма происходит относительно медленно. Время полувыведения составляет 185-219 мин, что отражает большой объем распределения препарата в тканях (см. табл. 8-7). Последнее обстоятельство связано с высокой растворимостью препарата в липидах. Цирроз печени не ока­зывает заметного влияния на сроки выведения фентанила [175]. У лиц пожилого возраста удаление препарата замедлено еще больше, что связано с более медленным клиренсом. Объем распределения препарата у лиц пожилого возраста остается таким же, как и у молодых [176, 177]. Следовательно, в пожилом возрасте действие фентанила может пролонги­роваться.

Фармакологическое действие. Фентанил влияет на ЦНС как депрессант, вызывая аналгезию и подавляя дыхание. Весьма примечательно, что в отличие от меперидина фентанил в малых дозах (1-2 мкг/кг) обладает слабым гипнотическим и седативным действием (см. табл. 8-9). Большие дозы, не применяемые в практике обезболивания (50-150 мкг/кг), вы­зывают глубокую седацию вплоть до потери сознания.

Фентанил при парентеральном введении почти в 100 раз активнее морфина, но, несмотря на это, при введении названных средств в эквивалентных дозах угнетение дыхания развивается в одинаковой степени.

В отличие от морфина фентанил даже в больших дозах не высвобождает гистамин [95]. Введение фентанила способно индуцировать брадикардию, но выраженной степени она достигает только при анестезирующих дозах препарата [178].

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Фентанила цитрат применяют в концентрации 50 мкг/мл. Препарат выпускают в таблетках вместе с дроперидолом (инновар), однако эта комбинация малопригодна для устранения послеоперационной боли.

Продолжаются интенсивные исследования по внутривенному (см. гл. 10), эпидуральному и субарахноидальному введению фентанила (гл. 11 и 12). Сведений о фармакокинетике фентанила после его внутримышечного введения в литературе нет.

В недавнем прошлом фентанил не назначали энтерально из-за выраженного метаболизма в печени и слабой усвояемости в биологически активной форме (32%) [79]. Однако созданы новые модификации пре­парата, например, в виде трансмукозального фентанила цитрата для энтерального употребления, и его усвояемость повышается до 52% [179]. Препарат обычно применяют для предоперационной седации в педиатрии [180, 181] и для купирования болей у больных раком [182, 183]. Дозы варьируют от 10 до 25 мкг/кг. Побочное действие при таких дозах про­является легким зудом в области лица (65-85%) и слабым зудом всего тела (10-30%) либо выраженной тошнотой (30-37%) [183-186]. Трансмукозальный фентанила цитрат не используют для преодоления послеопе­рационных болей. Чаще его применяют как дополнительное средство для обезболивания и седации в палатах интенсивной терапии [186]. Однако в последнее время описаны показания для интраназального применения фентанила с целью снятия болей в послеоперационном периоде [187].

Трансдермальное введение фентанила. Разработка трансдермальных ме­тодов введения (транстермальные терапевтические системы-ТТС) эстрогенов, клофелина и скополамина вызвало интерес к подобному же методу назначения липофильных опиоидов [188]. Липофильность фентанила, воз­можность седативного действия и влияние на сердечно-сосудистую систему - все это делает весьма привлекательным трансдермальный путь его введения.

Разработаны четыре системы для эффективного трансдермального введения препаратов. В отношении фентанила используют ТТС, основанную на принципе мембранного проникновения (рис. 8-22). Фентанил помещают в мелкий резервуар из непроницаемой пленки, верхнюю поверхность которого прикрывают мелкопористой мембраной, ограничивающей ско­рость трансдермального проникновения. Плотный контакт с кожей обеспе­чивается специальным адгезивным полимером, нанесенным на внешнюю сторону микропористой мембраны. В резервуаре содержится небольшое количество фентанила (до 10 мг) в гелевом матриксе, который и определяет скорость диффузии. При необходимости повысить дозировку достаточно увеличить поверхность контактирующей с кожей ТТС так, чтобы под­держивалось постоянное поступление фентанила со скоростью 25, 50, 75 или 100 мкг/ч в течение до 3 дней [188].

Основным препятствием для поступления препарата является роговой слой эпидермиса, поскольку диффузия происходит в основном с участием внутриклеточных липидных сред [190]. Кожа представляет собой как бы резервуар, который должен наполниться, прежде чем будет поддерживаться постоянная абсорбция. В последующем поступление фентанила будет продолжаться даже после удаления ТТС [188].

После наложения ТТС концентрация фентанила в плазме крови возрастает на протяжении 12-18 ч, пока не стабилизируется на определенном уровне (плато). Это состояние соответствует окончательному формиро­ванию депо препарата в коже. Концентрация фентанила в плазме крови остается постоянной весь срок прикрепления ТТС к коже. После удаления ТТС уровень препарата в крови постепенно снижается. Периодполу выведения составляет 15-21 ч, что соответствует опорожнению фентанилового депо [190-192].

Рис 8-22 Мембранная пермеация (проникновение) при трансдермальном терапевтическом введении опиоидов. (Из Tarver и Stanley [189], с разрешения.)

Таблица 8-12. Преимущества и недостатки фентанил-ТТС при ведении больных с послеоперационными болями

По данным всех исследований, посвященных послеоперационной боли, при использовании фентанил-ТТС потребность в опиоидах снижается. Побочные реакции проявляются тошнотой и рвотой (30-85%) или угне­тением дыхания [191-196].

Преимущества и недостатки фентанил-ТТС приведены в табл. 8-12. Основной недостаток этой методики связан с титрованием дозы препарата. Эффективное преодоление острой боли зависит именно от возможности варьировать дозировку в соответствии со степенью выраженности болевых ощущений. К сожалению, фентанил-ТСС имеет такие же недостатки, как и другие системы фиксированного дозирования, делающие их малоприемлемыми для преодоления послеоперационной боли (в нашем понимании этой проблемы). Наиболее целесообразно применять фентанил-ТТС для снятия болей у онкологических больных. Трансдермальное назначение фентанила может стать эффективным промежуточным методом на этапе перехода от орального к парентеральному введению опиоидов.

Суфентанил

Суфентанил (см. рис. 8-19) является тиаминовым аналогом фентанила и входит в группу фенилпиперидиповых синтетических опиоидов. Он активнее фентанила в 5-10 раз, соответственно выше и аффинитет его рецепторного связывания.

Фармакокинетика. Высокая растворимость суфентанила в липидах (раз­делительный коэффициент 1250) согласуется с быстрым проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер и объясняет быстрое наступление его действия. Высокий тканевый аффинитет (обусловленный липофильностью препарата) приводит к быстрому его распределению в организме. Как и у фентанила, быстрое перераспределение суфентанила в неактивные ткани (жир, скелетные мышцы) резко ограничивает его действие, особенно при назначении небольших доз [198].

Суфентанил подвержен быстрому метаболизму путем N-деалкилирования пиперидинового азота и 0-деметилирования [199]. Продукты деалкилирования не обладают биологической активностью. Десметилсуфентанил, образующийся при деметилировании, сохраняет примерно 10% активности суфентанила. С мочой выводится менее 1% неизмененного суфентанила.

Метаболиты суфентанила выделяются как с мочой, так и с калом. Около 30% выделяющихся метаболитов конъюгируют, преимущественно это происходит с десметилсуфентанилом. Вследствие значительной способ­ности к конъюгации и продукции активных метаболитов назначать пре­параты пациентам с почечными заболеваниями следует с осторожностью [200, 201].

Объем распределения суфентанила несколько меньше, а скорость выделения вдвое меньше, чем у фептанила. Суфентанил интенсивно связывается с белками плазмы (90% препарата). Клиренс препарата ослабевает у лиц пожилого возраста, однако время полувыведения не изменяется из-за уменьшения объема перераспределения. Тем не менее у пожилых пациентов может наблюдаться и пролонгированное действие препарата [202].

Фармакологическое действие. Клинико-фармакологический профиль су­фентанила почти такой же. как у фентанила, но более выражено седативное действие. При назначении суфентанила несколько чаще развиваются брадикардия, миоз, yгнетение дыхания, тошнота, рвота и спазм гладких мышц.

Применение в клинике и фармацевтические препараты. Для инъекций выпускают суфентапил цитрат в концентрации 50 мкг/мл. Для энтерального приема препарат не производят, продолжается его изучение с целью трапсдсрмального назначения [203, 204].

Опыт применения суфентанила для купирования послеоперационной боли весьма ограничен. Основные исследования проводятся по применению суфентанила при анестезии, контролируемой пациентом (АКН), и при эпидуральной анестезии [205 208].

Алфентанил

Алфентанил (см. рис. 8-20) является производным фептанила. Он слабее последнего в 5-10 раз, а продолжительность его действия на ¹/₃ короче, чем у фентанила.

Фармакокинетика. Главными фармакологическими особенностями алфентанила, объясняющими его действие в клинике, служат его низкий рН (6,5) и малый объем распределения [209-211]. Аналгезия после внутривенного введения алфентанила наступает очень быстро (через 1-2 мин). Это может быть связано с низкими величинами рКа, поскольку почти 90% препарата ионизируется при рН 7,4 (см. табл. 8-7). Благодаря высокой ионизации препарат быстро проникает через гематоэнцефалический барьер несмотря на слабую растворимость в липидах.

Объем распределения алфентапила в 4-5 раз меньше, чем у фентанила [209, 210]. Слабый тканевый аффинитет алфентанила отражает его слабую растворимость в липидах и высокую степень связывания с протеинами.

Небольшая продолжительность действия алфентанила обусловлена его перераспределением в неактивные ткани и столь же быстрым метабо­лизмом в печени, как и у суфентанила. С мочой выделяется менее 1% неизмененного алфентанила.

Время полувыведения препарата составляет 70-98 мин [210]. У больных с циррозом печени этот показатель возрастает до 219 мин [211]. Кроме того, возрастание свободной фракции алфентанила у больных с печеночной патологией объясняется изменением состава белков крови и нарушением их способности связывать препарат. Более медленное выделение алфентанила и увеличение его свободной фракции у больных с циррозом печени могут привести к усилению и к удлинению действия препарата. У больных с патологией почек клиренс алфентанила не нарушается, но объем распре­деления может измениться в зависимости от связывания препарата белками плазмы. Таким образом, выделение алфентанила не нарушается при па­тологии почек, но нарушение связывания с белками способно влиять на его распределение.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Подобно суфентанилу, лучше всего изучено применение алфентанила для эпидуральной анестезии [213, 214] и для внутривенной анестезии, контролируемой па­циентом (АКП) [213-216].

Краткость действия алфентанила имеет значение для его использования при АКП. В то же время краткосрочность действия может потребовать чрезвычайно больших дозировок и приведет к истощению собственных возможностей пациента в процессе АКП [216]. К сожалению, проведение инфузий, ориентированных на нижнюю границу потребностей пациента, не обеспечивает достаточного обезболивания [215, 216].

В настоящее время алфентанил выпускают только для инъекций, концентрация раствора 500 мкг/мл.

Метадон (дольфин)

Метадон впервые был синтезирован немецкими фармацевтами в период второй мировой войны. Двойная пространственная формула метадона несколько напоминает морфин (рис. 8-23). Однако объемные характерис­тики придают метадону конфигурацию, более сходную с псевдопиперидиновым кольцом. (Структура пиперидинового кольца, по-видимому, яв­ляется обязательным условием опиоидной активности.) Левовращающий изомер активнее правовращающего в 8-50 раз, что придает ему основное значение в обезболивании [72].

Рис. 8-23. Метадон.

Фармакокинетика. Метадон хорошо всасывается при энтеральном при­менении (41-90%) [217, 218]. В плазме крови препарат обнаруживают уже через 30 мин после приема, а пик его концентрации наступает через 4 ч. Признаки аналгезии появляются через 30-60 мин после проглатывания. Достаточная концентрация в крови после подкожного введения достигается через 10 мин, а пик концентрации в мозговой ткани - через 1-2 ч.

Метадон подвергается интенсивной биотрансформации в печени, в основном путем N-деметилирования и циклизации с формированием пиролидинов и пирролина. Неактивные метаболиты вместе с небольшим количеством неизмененного метадона выводятся с мочой и желчью [220, 221]. Подкисливание мочи способствует повышению выделения метадона с мочой [222].

Метадон прочно связывается белками крови и тканей, поэтому при повторных его назначениях может накапливаться в тканях. Постепенное высвобождение метадона из этих соединений поддерживает его содержание в крови и объясняет замедленный клиренс препарата [221, 223] (см. табл. 8-7). Время полувыведения метадона после однократного внутри­венного введения составляет 14 ч, а половина оставшейся дозы выводится уже за 55 ч по мере истощения тканевых запасов препарата. При систе­матическом приеме метадона время его полувыведения равно 22 ч [221].

Фармакологическое действие. Профиль клинико-фармакологического действия метадона такой же, как у морфина. Несмотря на длительное время первичного полувыведения (14 ч), продолжительность аналгезии не превышает 4-5 ч [224]. При повторных приемах наблюдается кумулятивный эффект (высвобождение метадона из тканей). В случае длительного энтерального приема последующие дозировки препарата следует снижать или увеличивать интервалы между приемами. Действенность энтерального применения метадона к парентеральному соотносится как 1:2.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Метадон считается отличным анальгетиком, наиболее пригодным для устранения хронических болей [225, 226]. Некоторые работы посвящены его эпидуральному назначению [227, 228]. В то же время исследований по его ис­пользованию для внутривенной АКП не проводилось. Правда, в серии исследований Gourlay и сотр. [223, 229, 230] продемонстрирована высокая эффективность интермиттирующих внутривенных введений метадона для устранения послеоперационных болей.

Метадона гидрохлорид выпускают для энтерального употребления в таблетках по 5 и 10 мг и в растворе (10 мл в чайной ложке). Для инъекций производят растворы с концентрацией 10 мг/мл.

Пропоксифен (дарвоцет, вигезиг)

Пропоксифен (рис. 8-24) по своей структуре очень близок к метадону, но обладает более слабым аналгезирующим действием и применяется только энтерально. Известны четыре изомера препарата, обладающие только а-анальгегической активностью. В отличие от метадона обезболивающее действие оказывает только правовращающий изомер [72].

Фармакокинетика. Пропоксифен подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении, поэтому его биологическое действие при энтеральном пути введения проявляется на 30-70%. Процессы метаболизма состоят в деметилировании с образованием норпропоксифена, ко­торый постепенно выделяется с мочой. Время полувыведения норпропоксифена составляет примерно 23 ч, а самого пропоксифена - 14,6 ч. Поэтому при повторных приемах препарата уровень норпропоксифена в крови может оказаться в 4 раза выше, чем самого пропоксифена [231].

Рис. 8-24. Пропоксифен.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. В клинике пропоксифен используют как легкий анальгетик и назначают только энтерально. Его доза 90-120 мг эквивалентна 60 мг кодеина или 600 мг аспирина [232]. Пропоксифен не оказывает противовоспалительного и жаропонижающего действия, его противокашлевое влияние незначительно.

Пропоксифена гидрохлорид выпускают в таблетках по 32 и 65 мг, а пропоксифена напсилат - в таблетках по 100 мг или в виде суспензии.

содержание   ..  10  11  12   ..