ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТ-АНТАГОНИСТЫ
Опиоиды со свойствами агонист-антагонистов могут быть разделены на две группы по принципу их истинной активности (см. табл. 8-5). Смешанные агонист-антагонисты действуют одновременно как агонисты на одни рецепторы и как антагонисты - на другие. (Сам термин «смешанные агонист-антагонисты» иногда по ошибке используют обобщенно, включая в него обе группы этих соединений.) К смешанным агонист-антагонистам
Таблица 8-13. Клинические свойства опиоидных агонист-антагонистов по сравнению с чистыми агонистами
Сниженная способность к аналгезии по сравнению с чистыми μ-агонистами
Выраженный «потолочный» эффект как в отношении аналгезии, так и угнетения дыхания
Антагонистические свойства могут быть использованы для снятия действия μ-агонистов (угнетение дыхания, зуд, тошнота, рвота) при сохранении аналгезии
Дисфорическая реакция
Малая вероятность наркотической зависимости относятся налбуфин, пентазоцин и буторфанол.
Частичные агонисты (бупренорфин, дезоцин) оказывают субмаксимальное действие только на рецепторы определенного типа (см. рис. 8-5).
Клинические проявления действия препаратов обеих групп весьма сходны (табл. 8-13).
Смешанные агонист-антагонисты
Налбуфин (нубаин)
Налбуфин (рис. 8-25) является полусинтетическим смешанным агонист-антагонистом, близким по своей химической структуре оксиморфону и налоксону [75].
Фармакокинетика. После приема внутрь налбуфин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении в печени. Биологическое действие оказывает около 10% принятой дозы препарата [233]. Основным продуктом метаболизма является неактивный глюкуронид. Выведение налбуфина и его метаболитов происходит в основном с калом. Только 7% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного препарата или его метаболитов. Время полувыведения налбуфина 36 ч [234].
Фармакологическое действие. Как парциальный агонист налбуфин воздействует прежде всего на капа-рецепторы. Его аналгезирующие свойства связаны именно с этим рецепторным воздействием. Налбуфин одновременно является антагонистом в отношении μ-рецепторов [235].
Рис. 8-25. Смешанные агонист-антагонисты.
При внутримышечном введении налбуфин вызывает обезболивание, вполне сравнимое с действием морфина (соотношение действия 1:1). Время наступления обезболивания и его продолжительность такие же, как и у морфина. При повышении дозы сверх 0,45 мг/кг обезболивающее действие не усиливается, угнетение дыхания не усугубляется [236].
Аналгезирующее действие μ-агонистов, введенных после налбуфина, заметно ослабевает. Этот препарат также способен ускорять развитие симптомов отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Однако μ-антагонистические способности налбуфина можно использовать для быстрого восстановления дыхания, подавленного μ-агонистами. При этом обезболивающее действие последних сохранится. Точно так же налбуфин можно использовать для противодействия другим неблагоприятным влияниям μ-агонистов, например для устранения зуда [237-240].
Седативный эффект относится к наиболее частым проявлениям побочного действия налбуфина, наблюдающегося у 33% пациентов. Нередко имеет место и обильное потоотделение. Дисфория наблюдается реже, чем при назначении пентазоцина или буторфанола, однако частота ее увеличивается по мере нарастания дозировки. В отличие от пентазоцина и буторфанола налбуфин не повышаег артериальное давление, давление в системе легочной артерии и частоту сердечных сокращений [241].
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Как было отмечено выше, налбуфин весьма эффективен в реверсии побочного действия μ-агонистов, сохраняя в то же время их обезболивающее влияние. Опыт применения налбуфина для ВВ-АКП и для эпидуральной аналгезии невелик [242-245]. Можно полагать, что налбуфин весьма эффективен при ВВ-АКП, но слабо действует при эпидуральной введении.
Обычная доза препарата при внутримышечном или внутривенном введении взрослым равна 10 мг каждые 3-6 ч. Максимальная суточная доза составляет 160 мг. Налбуфина гидрохлорид выпускают в виде раствора для инъекций (10 мг/мл).
Пентазоцин (тальвин)
Пентазоцин является синтетическим опиоидом из группы бензоморфана (см. рис. 8-25). Аналгезирующие его способности связаны с левовращающим изомером этого препарата.
Фармакокинетика. Пентазоцин хорошо абсорбируется при энтеральном и парентеральном введении. После приема внутрь биологическое действие оказывает не более 20% введенной дозы препарата из-за интенсивного его метаболизма в печени [246]. Метаболизм происходит в основном путем оксидации концевых метальных групп с образованием неактивных глюкуронидов. Последние выделяются с мочой вместе с 5-25% неизмененного препарата [247].
Фармакологическое действие. Пентазоцин действует как антагонист на капа-рецепторы (вызывая аналгезию) и на дельта-рецепторы (вызывая психомиметический и дисфорический эффект). При парентеральном введении пентазоцин в 2-3 раза слабее морфина. Препарат также вызывает седативное действие (капа-агонистический эффект) и потоотделение. Высокие дозы пентазоцина провоцируют галлюцинации и психомиметический эффект («активная тревога», деперсонализация, ощущение «надвигающейся судьбы») [248].
Пентазоцин вызывает такое же угнетение дыхания, как и эквивалентные дозы μ-агонистов. Среди смешанных агонист-антагонистов он обладает максимальной способностью подавлять дыхание и вызывать аналгезию. При дозе препарата выше 30 мг пропорционального возрастания дыхательной депрессии не происходит. У взрослого человека с массой тела 70 кг максимальный эффект наступает при дозе 60 мг [249, 250].
Пентазоцин не вызывает гипотензии и брадикардии, однако может привести к повышению кровяного давления и давления в малом круге, учащению пульса. Влияние пентазоцина на давление в желчных путях выражено слабее, чем у других μ-агонистов [251-252].
Опасность привыкания невелика, но все же иногда появляются физическая зависимость и наркомания. Пентазоцин способен ускорять развитие синдрома отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Пентазоцина лактат выпускают в растворе для инъекций концентрацией 30 мг/мл. Для приема внутрь выпускают пентазоцина гидрохлорид с ацетилсалициловой кислотой (12,5 мг пентазоцина и 325 мг ацетилсалициловой кислоты) или с налоксоном (тальвин NX: 50 мг пентазоцина гидрохлорида и 0,5 мг налоксона).
Доза пентазоцина для взрослых-30 мг внутримышечно или 50 мг каждые 3-4 ч энтерально. В дозе 50 мг пентазоцин оказывает анальгетическое действие, эквивалентное 60 мг кодеина [72]. Назначение пентазоцина для эпидуральной анестезии и для ВВ-АКП изучено недостаточно.
Буторфанол (стадол)
Буторфанол представляет собой синтетический смешанный агонист-антагонист морфинового ряда. Агонистическое его действие выражено в 20 раз, а антагонистическое в 10-30 раз сильнее, чем у пентазоцина [253].
Фармакокинетика. Сведения о фармакокинетике буторфанола весьма неполные. Препарат быстро
и полностью абсорбируется после внутримышечного введения. Уже спустя 5 мин
распределяется
1/2 введенного препарата. Окончательное время
полураспределения, учитывая высокий клиренс препарата, составляет 160 мин [254,
255].
В процессе метаболизма буторфанола образуется гидроксибуторфанол и норбуторфанол. Оба метаболита неактивны. Почки выделяют около 25% введенной дозы препарата, и около 85% его количества связывается с белками плазмы крови [255].
При энтеральном приеме буторфанол малоэффективен из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении в печени.
Фармакологическое действие. Буторфанол обладает слабым аффинитетом в отношении μ-рецепторов (антагонист), выраженным аффинитетом в отношении капа-рецепторов (вызывает аналгезию) и минимальным - к дельта-рецепторам (слабый дисфорический эффект). Буторфанол в 3-5 раз более действен в отношении аналгезии, чем морфин.
Подобно другим смешанным агонист-антагонистам, буторфанол вызывает седацию и диафорез. Он может подавлять дыхание и вызывать аналгезию, как это свойственно смешанным агонист-антагонистам. Подобно пентазоцину, буторфанол повышает общее артериальное давление. давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений [241, 256]. Влияние его на желчные пути выражено слабее, чем у μ-агонистов [89].
Обезболивающее действие μ-агонистов может оказаться малоэффективным, если пациенты перед этим получали буторфанол. Данный препарат не устраняет депрессию дыхания, как это происходит при назначении налбуфина, но другие побочные реакции на μ-агонисты (например, зуд) после парентерального введения буторфанола исчезают [257].
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Показанием для назначения буторфанола служат выраженные или сильные боли. Внутримышечно препарат рекомендовано вводить в дозах 12 мг, а внутривенно по 0,5-2 мг каждые 3-4 ч. Буторфанол выпускают только для паренерального применения в растворе с концентрацией 1 или 2 мг/мл.
Буторфанол хорошо зарекомендовал себя как средство для эпидуральной анестезии, в частности при кесаревом сечении [258-260]. Хорошее обезболивание обеспечивается при введении 2 мг препарата в 10 мл нормального солевого раствора без консервантов. Эпидуральное введение препарата дает также и седативный эффект, особенно при повышенных дозировках [258].
Частичные агонисты
Бупренорфин (бупренекс)
Бупренорфин - это полусинтетический опиоид, производное опиоида тебаина (рис. 8-26).
Фармакокинетика. Бупренорфин обладает высокой липофильностью [261]. В отношении этого препарата подтверждается ранее высказанное в этой главе положение, что кинетика обезболивающего действия анальгетика после его парентерального введения регулируется не общей фармакокинетикой, а преимущественно динамикой рецепторных диссоциаций [41, 44]. Диссоциация бупренорфина с μ-рецепторами происходит замедленно, и это объясняет продолжительность действия препарата, не совпадающую с временем его полувыведения из крови, составляющим 3-5 ч [262, 263]. Следовательно, прямой связи между содержанием бупренорфина в крови и его фармакологическим действием нет. Примерно 96% введенной дозы препарата связывается белками сыворотки [263].
Рис. 8-26. Бупренорфин.
Фармакологическое действие. Бупренорфин - высокоактивный препарат.
При внутривенном его введении 0,3 мг этого препарата эквивалентны 10 мг морфина. На μ-рецепторы он действует как частичный агонист. Однако его аффинитет к этим рецепторам примерно в 50 раз сильнее, чем у морфина [264].
Побочные реакции на бупренорфин напоминают таковые у смешанных агонист-антагонистов. Седация и сонливость отмечаются почти у 50%, а тошнота и рвота - у 10-20% пациентов. Бупренорфин не вызывает психомиметических и дисфорических реакций, поскольку не является агонистом в отношении дельта-рецепторов.
Отмечено выраженное угнетение дыхания под влиянием бупренорфина. Это воздействие может быть весьма продолжительным из-за значительного и длительного аффинитета препарата к μ-рецепторам [265, 266]. По этой же причине реверсия подобного действия бупренорфина достигается лишь при назначении высоких доз налоксона [267]. Для поддержания адекватной вентиляции у больных, получивших большие дозы бупренорфина, можно применять доксапрам [268]. Обладая свойствами парциального агониста, бупренорфин способен несколько ослаблять действие высоких доз других μ-агонистов, уменьшая тем самым угнетение дыхания, вызванное этими опиоидами [269].
На сердечно-сосудистую систему бупренорфин оказывает такое же воздействие, как и морфин.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Бупренорфин обычно назначают внутримышечно или внутривенно в дозе 0,3 мг каждые 6 ч. При этом наиболее эффективно устраняются выраженные и тяжелые боли в послеоперационном периоде, болевой синдром при почечной колике, раке, инфаркте миокарда [270, 271].
В Европе бупренорфин выпускают для сублингвального употребления в дозах 0,4-0,8 мг. Этот путь введения обеспечивает хорошую послеоперационную аналгезию. Препарат также используется для АКП в послеоперационном периоде [272].
Для проведения ВВ-АКП бупренорфин теоретически является неподходящим препаратом. Аналгезия наступает медленно, но, развившись, продолжается длительно благодаря высокому аффинитету препарата к μ-рецепторам. По этой причине на фоне повторных назначений препарата может наступить передозировка, сопровождающаяся дальнейшим ухудшением дыхательной функции [273]. Однако были сообщения [274, 275] о том, что при проведении ВВ-АКТ бупренорфин обеспечивал хорошую аналгезию при минимальном угнетении дыхания.
Эпидуральное введение бупренорфина применяют для обезболивания после кесарева сечения и ортопедических операций [261, 276-278]. Бупренорфин, подобно налбуфину и буторфанолу, используют для устранения зуда после эпидурального введения μ-агонистов [279]. Субарахноидальному введению бупренорфина для аналгезии после операции кесарева сечения было посвящено всего одно исследование [280].
Бупренорфин выпускают в растворе концентрацией 0,3 мг/мл.
Дезоцин (далган)
Дезоцин относится к синтетическим препаратам морфинного ряда и обладает выраженными свойствами парциального μ-агониста (рис. 8-27).
Рис. 8-27. Дезоцин.
Фармакокинетика. Опубликованы результаты всего одного исследования по фармакокинетике дезоцина у человека [280]. Препарат быстро распределяется в организме, но медленно выводится. Объем распределения у него весьма высок, что указывает на его интенсивное поглощение тканями. Дезоцин выделяется почками в неизмененном виде, а также подвергается метаболизму в печени [281].
Фармакологическое действие. По механизму действия дезоцин относится к частичным μ-агонистам, но одновременно он обладает свойствами дельта-агониста и в минимальной степени - капа-агониста. В отличие от налбуфина, пентазоцина и буторфанола дезоцин усиливает обезболивающий эффект даже при его назначении после других μ-агонистов [283]. При парентеральном введении действие дезоцина эквивалентно морфину. Аналгезический эффект дезоцина быстро ревертируется под влиянием налоксона как в эксперименте, так и в клинике [284, 285]. Препарат не так плотно фиксируется μ-рецепторами, как бупренорфин.
Дезоцин вызывает побочные реакции, характерные для агонист-антагонистов в целом: седацию (иногда продолжительную), тошноту и рвоту. Седативный эффект наступает через 1 ч после внутримышечного введения 10-15 мг дезоцина [286]. Опубликовано сообщение о дисфорических реакциях после введения больших доз дезоцина, хотя аффинитет препарата к дельта-рецепторам невелик [287].
Угнетение дыхания под влиянием повышенных доз дезоцина имеет характер «потолка» действия [283, 284]. При дозах свыше 0,3 мг/кг не происходит дальнейшего увеличения ни аналгезии, ни угнетения дыхания [288].
Влияние дезоцина на сердечно-сосудистую систему пока недостаточно изучено. По данным единичных исследований больных, подвергшихся катетеризации сердца, дезоцин в дозе 0,125 мг/кг вызывает непродолжительное повышение давления в легочной артерии и сосудистого сопротивления в малом круге. Частота сердечных сокращений и артериальное давление не изменяются [288, 289].
Вероятность развития наркотической зависимости минимальная, хотя имеются сообщения о наркотическом потенциале дезоцина [290, 291]. Возможности дезоцина провоцировать развитие синдрома отмены у пациентов с зависимостью от опиоидов не изучены.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Дезоцина лактат выпускают в растворах концентрацией 5, 10 и 15 мг/мл. Было проведено несколько клинических исследований по парентеральному применению дезоцина с целью послеоперационной аналгезии [292-295], однако истинная его роль в этом отношении остается неясной. Отсутствует также опыт по использованию этого препарата для АКП или для энидуральной аналгезии.
АНТАГОНИСТЫ
Небольшие изменения химической структуры μ-агонистов способны трансформировать их в антагонисты по отношению к одному или многим рецепторам [75]. Налоксон является N-аллил-(—CH2—CH=CH2) производным оксиморфона (см. рис. 8-15). Налтрекс имеет циклопропилметиловую группу (—СН2—<) на третьем атоме азота. Известны и другие опиоидные антагонисты, и первый из них - налорфин, а также налмефен и холецистокинин [296-298]. Они не обсуждаются в данной главе.
Налоксон и налтрексон являются чистыми антагонистами в отношении μ-, капа- и дельта-рецепторов. Оба последних препарата обладают высоким аффинитетом к μ-рецепторам. Их аффинитет к дельта- и капа-рецепторам менее выражен, но тем не менее они вытесняют агонисты из связи с соответствующими рецепторами. Однако после вытеснения налоксон и налтрексон не активируют опиоидные рецепторы, вызывая антагонистическое действие.
Парентеральные антагонисты
Налоксон (наркан)
Фармакокинетика. Внутривенное введение налоксона в дозе 1-4 мкг/кг приводит к реверсии аналгезии и дыхательной депрессии, вызванных опиоидами. Продолжительность этого действия невелика (30-45 мин), что, вероятно, связано с метаболизмом и быстрым вымыванием препарата из рецепторов в мозге [299]. Поэтому для поддержания антагонистического действия препарата бывают необходимы повторные его введения.
Налоксон подвергается метаболизму при первом прохождении в печени (рис. 8-28). Время его полувыведения составляет 64 мин [300]. Особенно интенсивный метаболизм наблюдается при энтеральном приеме налоксона.
Рис. 8-28. Налоксон.
Фармакологическое действие. В отношении опиоидов, назначаемых обычными путями (не нейрогенными), налоксон действует как антагонист, устраняя вызванное ими нарушение дыхания и аналгезию (см. табл. 8-6). При специальном подборе дозировок можно сохранить, хотя бы частично, аналгезию при минимально выраженной дыхательной депрессии. Однако тошнота, рвота и стимуляция сердечно-сосудистой деятельности могут сопровождать частичное ослабление аналгезии.
Действие налоксона, введенного эпидурально, возрастает соответственно повышению дозировки. При инфузии налоксона в дозе 5 мкг/кг в 1 ч качество вызываемой эпидуральным введением морфина аналгезии не изменяется, но устраняются нарушения дыхания. Инфузия налоксона в дозе 10 мкг/кг в 1 ч уже снижает аналгезию [301]. Введение налоксона в дозах 5-10 мкг/кг в 1 ч устраняет как депрессию дыхания, так и аналгезию, вызванную фентанилом [302]. Причины столь выраженной разницы между морфином и фентанилом неясны.
Появление тошноты и рвоты непосредственно связано со скоростью введения налоксона [303, 304]. Малые дозы препарата, назначаемые каждые 2-3 мин, снижают частоту этих побочных реакций. Налоксон может увеличивать нагрузку на сердечно-сосудистую систему. Это выражается активацией симпатической нервной системы: тахикардия, гипертензия, аритмия, отек легких [305-307].
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Больным с выраженной седацией и угнетением дыхания (менее 8 вдохов в 1 мин) налоксон назначают внутривенно в начальной дозе 10 мкг. Эта доза удваивается каждые 23 мин (20, 40, 80, 160 мкг) вплоть до пробуждения пациента и нормализации дыхания. В последующем необходимо продолжать инфузии налоксона или вводить повторно те же дозы. Пациентам в состоянии апноэ и не пробуждающимся налоксон вводят в дозе 0,4 мг. Налоксона гидрохлорид выпускают в растворе концентрацией 0,02, 0,4 и 1 мг/мл. Для взрослых чаще всего используют ампулы с содержанием налоксона 0,4 мг/мл.
Пероральные антагонисты
Налтрексон
Налтрексон в отличие от налоксона весьма эффективен при назначении внутрь и оказывает выраженное антагонистическое в отношении опиоидов действие на протяжении 24 ч. Препарат выпускают в таблетках по 50 мг и применяют при лечении морфинистов [308].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Опиоиды, помимо их местного обезболивающего и нестероидного противовоспалительного действия, служат фармацевтической основой эффективного преодоления послеоперационной боли. Читатель, особенно анестезиолог, может удивиться, что при обсуждении опиоидов минимальное внимание было уделено их парентеральному или спинальному (эпидуральному и субарахноидальному) путям введения. Однако философские принципы авторов этой книги заключаются в том, что практический врач, устраняющий послеоперационные боли (можно сказать, анестезиолог), должен быть полноценным специалистом. Преодоление послеоперационной боли продолжается после прекращения сложных инвазивных вмешательств. Это требует совершенных, а не поверхностных знаний по фармакологии опиоидов. Цель данной главы – обеспечить врачей подобными знаниями.
Список литературы
1. Tainter ML: Pain. Ann NY Acad Sci 51 :3, 1948
2. Macht DI: The history of opium and some of its preparations and alkaloids. JAMA 46:477, 1915
3. Thorpe DH: Opiate structure and activity-a guide to understanding the receptor. Anesth Analg 63:143, 1984
4. Braenden OJ, Eddy NB, Hulbach H: Synthetic substances with morphine-like effect; relationship between chemical structure and analgesic action. Bull WHO 13:937, 1955
5. Janssen PAJ: A review of the chemical features associated with strong morphinelike activity. Br J Anacsth 34:260, 1962
6. Beckett АН, Casey AF: Synthetic analgesics, stereochemical considerations. J Pharm Pharmacol 6:986, 1954
7. Fields HL: Central nervous system mechanisms for control of pain transmission, p. 99. In: Pain. McGraw-Hill, New York, 1987
8. Ley sen JE, Gommeren W. Niemegeers CJ: j^HJSufentanil, a superior ligand for mu-opiate ) receptors: binding properties and regional distribution in rat brain and spinal cord. Eur J Pharmacol 87:209, 1983
9. Kosterlitz HW: Opiate actions in guinea pig ileum and mouse vas deferens. Neurosci Res Program Bull 13:68, 1975
10. Martin WR, Fades CG, Thompson J A et al'. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondcpendent and morphine-dependent chronic spinal dog. J Pharmacol Exp Ther 197: 517, 1976
11. Gilbert PE. Martin WR: The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondcpendent, morphine-dependent and cyclazocinc-depcndcnt spinal dog. J Pharmacol Exp Ther 198:66, 1976
12. Maze M: Clinical implications of membrane receptor function in anesthesia. Anesthesiology 51:160, 1980
13. Vaught JL, Rothman RB. West/nil TC: Mu and delta receptors: their role in analgesia and in the differential effects of opiod peptides on analgesia. Life Sci 30:1443, 1982
14. Pasternack GW, Wood PJ: Multiple mu opiate receptors. Life Sci 38:1889, 1986
15. Pasternack GW: Multiple morphine and enkephalin receptors and the relief of pain. JAMA 259:1362, 1988
16. Goodman RR, Snyder SH, Kuhar MJ et til: Differentiation of delta and mu opiate receptor localizations by light microscopic autoradiography. Proc Nati Acad Sci USA 77:6239, 1988
17. Duka T, Schubert P. Wuster M et al: A selective distribution pattern of different opiate receptors in certain areas of rat brain as revealed by in vitro autoradiography. Neurosci Lett 21 :119, 1981
18. Quirion R. Zajac JM, Morqat JL et al: Autoradiographic distribution of mu- and delta-opiate receptors in rat brain using highly selective ligands. Life Sci, suppl. 1, 33:227, 1983
19. Wood PL, Richard J W, Thakur M: Mu-opiate isoreceptors: differentiation with kappa agonists. Life Sci 31:2313, 1982
20. Pasternak GW, Chiider SR, Snyder SH: Opiate analgesia: evidence for mediation by a sub-population of opiate receptors. Science 208:514, 1980
21. Nishimura SL, Rechf LD. Pasternak GW: Biochemical characterization of high affinity -^H-opioid binding: further evidence for mUi sites. Mol Pharmacol 25:29, 1984
22. Pasternak GW, Chiider SR, Snyder RH: Naloxazone, a long-acting opiate antagonist: effects in intact animals and on opiate receptor binding in vitro. J Pharmacol Exp Ther 214:455, 1980
23. Yaksh TL: Analgesic actions of intrathecal opiates in cats and primates. Brain Res 153 :205, 1978
24. Yaksh TL: In vivo studies on spinal opiate receptor systems mediating antinociccption: I. Mu-and delta-receptor profiles in the primate. J Pharcacol Exp Ther 226:303, 1983
25. Yaksh TL. Huang SP. Rudy ТА el al: The direct and specific opiate-like effect of met-enkaphalin and analogs on the spinal cord. Neuroscience 2:593, 1977
26. Moiilin DE, Max M. Kaiko RF: The analgesic efficacy of intralhecal (IT) [o-Ala2, D-Leu5] enkephalin in cancer patients with chronic pain. Pain 23:213, 1985
69. Martin WR: Pharmacology of opioid. Pharmacol Rev 35:283, 1967
70. Bellville JW. Seed J С: The effect of drugs on the respiratory response to carbon dioxide. Anesthesiology 21:727, 1960
71. EckenoffJE. Oech SR: The effects of narcotics and antagonists upon respiration and circulation in man. Clin Pharmacol Ther 1:483, 1960
72. Jaffe JH, Martin WR: Opioid analgesics and antagonists, p. 491. In Gilman AG, Goodman LS, Rail TW, Murad F (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed. MacMillan, New York, 1985
73. Kitahata LM. Collins JG. Robinson CJ: Narcotic effects on the nervous system, p. 57. In Kitahata LM, Collins JG (eds): Narcotic Analgesics in Anesthesiology. William & Wilkins, Baltimore, 1982
74. Murphy MR. Hug CC Jr: The ennurance sparing effect of morphine, butorphanol and
nalbuphine. Anesthesiology 57:489, 1982
75. Freye E: The various effects caused by opioids. p. 27. In: Opioid Agonists Antagonists and Mixed Narcotic Analgesics: Theoretical Background and Considerations for Practical Use. Springer-Verlag, Berlin, 1987
76. Bovill JG, Sehel PS, Wauquier A et al: Electroencephalographic effects of sufentanil anaesthesia in man. Br J Anaesth 54:45, 1982
77. World Health Organization: Expert committee on drug dependence, 16th report. Technical report series no. 407. World Health Organization, Geneva, 1969
78. Porter J, Jick J: Addiction is rare in patients treated with narcotics. N Engi J Med 302:123, 1980
79. Taub A: Opioid analgesics in the treatment of chronic intractable pain of nonneoplastic origin. p. 199. In Kitahata LM, Collins JD (eds): Narcotic Analgesics in Anesthesiology. William & Wilkins, Baltimore, 1982
80. Portenoy RK. Foley FM: Chronic use of opioid analgesics in non-malignant pain: report of 38 cases. Pain 25:171, 1986 .
81. Robins LN. Davis DH, Nurco DN: How permanent was Vietnam drug addiction/ Am J Pub Health 64:38, 1974
82. Biirks TF: Gastrointestinal pharmacology. Annu Rev Pharmacol Toxicol 16:15, 1976
83. Porreca F, Burks TF: The spinal cord as a site of opioid effects on gastrointestinal transit in the mouse. J Pharmacol Exp Ther 227:22, 1983
84. McCammon RL. Stoelting RK, Madura J A: Effects of butorphanol, nalbuphine, and fentanyl on intrabiliary tract dynamics. Anesth Analg 63: 139, 1984
85. Humphreys HK, Fleming NW: Opioid-induced spasm of the sphincter of Oddi apparently reversed by nalbuphine. Anesth Analg 74:308, 1992
86. Reitan JA, Stengert KB. Wymore MC et al: Central vagal control of fentanyl induced bradycardia during halothane anesthesia. Anesth Analg 57:31, 1978
87. Laubie M, Schmitt H. Vincent M: Vagal bradycardia produced by microinjections of morphine-like drugs into the nucleus ambiguus in anesthetized dogs. Eur J Pharmacol 59:287, 1979
88. Liu WS. Bidwai AV. Stanley TH et al: Cardiovascular dynamics after large doses of fentanyl and fentanyl plus N^O in the dog. Anesth Analg 55:168, 1976
89. Strauer BE: Contractile responses to morphine, piritramide, meperidine and fentanyl: a comparative study of effects on the isolated ventricular myocardium. Anesthesiology 37:304, 1972
90. Freve E: Cardiovascular effects of high doses of fentanyl, meperidine and naloxone in dogs. Anesth Analg 53:40, 1974
91. Barash P. Kopriva С, Giles R et al: Global ventricular function and intubation: radionuclear profiles, abstracted. Anesthesiology 53:A109, 1980
92. Goldberg АН, Padget CH: Comparative effects of morphine and fentanyl on isolated heart muscle. Anesth Analg 48:978, 1969
93. Lowenstein E. Whiting RB, Bittar DA: Local and neurally mediated effects of morphine on skeletal muscle vascular resistance. J Pharmacol Exp Ther 180:359, 1972
94. Ward JW, McGrath RL, Weil JV: Effects of morphine on the peripheral vascular response to sympathetic stimulation. Am J Cardiol 29:656, 1972
95. Rosow СЕ, Moss I, Phi/bin DM el al: Histamine release during morphine and fentanyl anesthesia. Anesthesiology 56:93, 1982
96. Flacke JW, Flacke WE, Boor ВС et al: Histamine release by four narcotics: a double-blind study in humans. Anesth Analg 66:723, 1987
97. Murphy MR. Hug CC Jr: Pharmacokinetics of intravenous morphine in patients anesthetized with enflurane-nitrous oxide. Anesthesiology 54:187, 1981
98. Stunski DR, Greenblatt DJ, Lowenstein E: Kinetics of intravenous and intramuscular morphine Clin Pharmacol Ther 24:52, 1978
99. Brunk SF, Delle M: Morphine metabolism in man. Clin Pharmacol Ther 16:51, 1974
100. Hug CC, Murphy MR. Rigel EP. Olson WA: Pharmacokinetics of morphine injected intra-venously into the anesthetized dog. Anesthesiology 54:38, 1981
101. Aitkenhead AR, Vater M. Acholas К et al: Pharmacokinetics of single-dose I.V. morphine in normal volunteers and patients with end-stage renal failure. Br J Anaesth 56:813, 1984
102. Way EL, Adier TK: The pharmacologic implications of the fate of morphine and its surrogates Pharmacol Rev 12:383, 1960
103. Boerner U, Abbott S, Roe RL: The metabolism of morphine and heroin in man. Drug Metab Rev 4:39, 1975
104. Shimomura E, Kamata O, Ueki S: Analgesic effects of morphine glucuronides. Tohoku J Exp Med 105:45, 1971
105. Brunk SF, Dell M, Wilson MR: Morphine metabolism in man: effect of aspirin. Clin Pharmacol Ther 15:283, 1974
106. Sawe J, Svensson JO, Odar-Cederlof I: Kinetics of morphine in patients with renal failure Lancet i:211, 1985
107. Patwardhan RV, John.wn RF. Hoyump A et ul: Normal metabolism of morphine in cirrhosis Gastroenterology 81:1006, 1981
108. Lciidlaw J, Read A E, Sherlock S: Morphine tolerance in hepatic cirrhosis. Gastroenterologv 40:389, 1961
109. Woolner DF, Winter D, Frendin TJ et al: Renal failure does not impair the metabolism of morphine. Br J Clin Pharm 22:55, 1986
110. McQuay HJ, Moore RA: Be aware of renal function when prescribing morphine. Lancet ii • 284 1984
111. Mostert JW, Evers JL, Hobika GH et al: Cardiorespiratory effects of anaesthesia with morphine or fentanyl in chronic renal failure and cerebral toxicity with morphine. Br J Anaesth 43:1053, 1971
112. Don HF, Dieppa RA, Taylor P: Narcotic analgesics in anuric patients. Anesthesiology 42-745 1975
113. Barnes JN, Goodwin FJ: Dihydrocodeine narcosis in renal failure. Br Med J (Clin Res Ed) 286:438, 1983
114. Redfern N: Dihydrocodeine overdose treated with naloxone infusion. Br Med J (Clin Res Ed) 287:751, 1983
115. Twycross RG, Lack S A: Symptom Control in Far Advanced Cancer: Pain Relief. Pitman London, 1983
116. Misra AL: Metabolism of opiates, p. 297. In Adier ML, Maanara L, Samanin R (eds): Factors Affecting the Action of Narcotics. Raven Press, New York, 1978
117. Sevelius H, McCoy JF, Colmore JP: Dose response to codeine in patients with chronic cough. Clin Pharmacol Ther 12:449, 1971
118. Cooper SA, Beaver WT: A model to evaluate mild analgesics in oral surgery outpatients Clin Pharmacol Ther 20:241, 1976
119. Intwrisi СЕ, Мах MB, Foley FM: The pharmacokinetics of heroin in patients with chronic pain N Engi J Med 310:1213, 1984
120. Twycross RG, Wald SJ: Long term use of diamorphine in advanced cancer, p. 653. In Bonica JJ, Albe-Fessard DG (eds): Advances in Pain Research and Therapy. Vol. 1. Raven Press, New York,
1976
121. Mahler DL, Forresi WH, Jr: Relative analgesic potencies of morphine and hydromorphone in postoperative pain. Anesthesiology 42:602, 1975
122. Наппа С, Mazuzan JE Jr, Abajian J, Jr: An evaluation of dihydromorphonc in treating postoperative pain. Anesth Analg 41:755, 1962
123. McKenzie R: Pharmacologic developments: nalbuphine hydrochloride and hydromorphone. In Ferrante FM, Osthcimer GW, Covino BG (eds): Patient-Controlled Analgcsia. Blackwell Scientific, Boston, 1990
124. Hill HF, Coda BA. Akira T. Schaffer R: Multiple-dose evaluation of intravenous hydromorphone pharmacokinetics in normal human subjects. Anesth Analg 72:330, 1991
125. Ritschel WA, Parah PV, Denson DD et al: Absolute bioavailability of hydromorphone after peroral and rectal administration in humans: saliva/plasma ratio and clinical effects. J Clin Pharmacol 27:647, 1987
126. Parab PV, Ritschel WA, Coyle DE et ad: Pharmacokinetics of hydromorphone after intravenous, peroral and rectal administration to human subjects. Biopharm Drug Dipos 9:187, 1988
127. Sinatra RS, Harrison DM: A comparison of oxymorphone and fentanyl as narcotic supplements in general anesthesia. J Clin Anesth 1 :253, 1989
128. Beaver WT, Wallenstein SL, Houde RW. Rogers A: Comparisons of the analgesic effects of oral and intramuscular oxymorphone and of intramuscular oxymorphone and morphine in patients with cancer. J Clin Pharmacol 17:186, 1977
129. Hermens JM, EhertzJM, HanifinJM, Hirschman С A: Comparison of histamine release in human mast cells induced by morphine, fentanyl and oxymorphone. Anesthesiology 62:124, 1985
130. Robinson EP, Faggella AM, Henry DP, Russell WP: Comparison of histamine release induced by morphine and oxymorphone administration in dogs. Am J Vet Res 49:1699, 1988
131. Loew GH, Berkowitz DS: Quantum chemical studies at N-substituent variation in the oxymorphone scries of opiate narcotics. J Med Chem 21 :101, 1978
132. Ronai AZ. Foldes FF, HahnEF, Fishmun J: Orientation of the oxygen atom at C-6 as a determinant of agonistic activity in the ohymorphone series. J Pharmacol Exp Ther 200:496, 1977
133. HahnEF, Itzhak Y, Nishimura S et al: Irreversible opiate agonists and antagonists. HI. Phcnylhydrazone derivatives of naloxone and oxymorphone. J Pharmacol Exp Ther 235:846, 1985
134. Botros S. Lipkowski A W, Larson DL et al: Opioid agonist and antagonist activities of peripherally selective derivatives of naltrexamine and oxymorphamine. J Med Chem 32:2068, 1989
135. Cone EJ. Darwin WD, Buchwald WF, Gorodetzky CW: Oxymorphone metabolism and urinary excretion in human, rat, guinea pig, rabbit and dog. Drug Metab Dispos 11:446, 1983
136. White PF: Subcutaneous-PCA: an alternative to IV-PCA for postoperative pain management. Clin J Pain 6:297, 1990
137. Sinatra R, Chung KS, Silverman DG et al: An evaluation of morphine and oxymorphone administered via patient-controlled analgesia (PCA) or PCA plus basal infusion in postcesarean-delivery patients. Anesthesiology 71:502, 1989
138. Sinatra RS, Lodge K, Sibert К et al: A comparison of morphine, meperidine, and oxymorphone as utilized in patient-controlled analgesia following cesarean delivery. Anesthesiology 70:585, 1989
139. Sinatra RS, Harrison DM: Oxymorphone in patient-controlled analgesia. Chn Pharm 8:541, 1989
140. August BJ, Blake J A, Rogers NJ, Hussain MA: Transdermal oxymorphone formulation development and methods for evaluating flux and lag times for two skin permeation-enhancing vehicles. J Pharm Sci 79: 1072, 1990
141. Beaver WT, Feise GA: A comparison of the analgesic effect of oxymorphone by rectal suppository and intramuscular injection in patients with postoperative pain. J Clin Pharmacol 17:276, 1977
142. Cone EJ. Darwin WD, Gorodetzky CW. Tan T: Comparative metabolism of hydrocodone in man, rat, guinea pig, rabbit and dog. Drug Metab Dispos 6:488, 1978
143. Park Jl, Nakamura GR, Griesemer EC, Noguchi TT: Hydromorphone detected in bile following hydrocodone ingcstion. J Forensic Sci 27:223, 1982
144. Beaver WT: Combination analgesics. Am J Med 77:38, 1984
145. Maruta T, Swanson DW, F inlay son RE: Drug abuse and dependency in patients with chronic pain. Mayo Clin Proc 54:241, 1979
146. Poyhia R. Oikkola KT. Seppala T, Kalso E: The pharmacokinetics of oxycodone after intravenous injection in adults. Br J Clin Pharmacol 32:516, 1991
147. Weinstein SH, Gay-lord J С: Determination of oxycodone in plasma and identification of a major metabolite. J Pharm Sci 68:527, 1979
148. Tien JH: Transdermal-controlled administration of oxycodone. J Pharm Sci 80:741, 1991
149. Dixon R, Crews T, Mochacsi Eel ah Levorphanol: radioimmunoassay and plasma concentration profiles in dog and man. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 29:535, 1980
150. Dixon R, Crews T, Inturrisi C, Foley K: Levorphanol: pharmacokinetics and steady-stale plasma concentrations in patients with pain. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 41 :3, 1983
151. Portenoy RK, Moulin DE, Rogers A et al: I.V. infusion ofopioids for cancer pain: clinical review and guidelines for use. Cancer Treat Rep 70:575, 1986
152. Mother LE. Tucker GT: Systemic availability of orally administered meperidine. Clin Pharmacol Ther 20:535, 1976
153. Austin KL, Stapleton JV, Mother LE: Multiple intramuscular injections: a major source of variability in analgesic response to meperidine. Pain 8:47, 1980
154. Kosku AJ, Kramer WG, Romagnoli A et al: Pharmacokinetics of high-dose meperidine in surgical patients. Anesth Analg 60:8, 1981
155. Mother LE, Tucker GT, Pflug AE et al: Meperidine kinetics in man. Clin Pharmacol Ther 17-21 1975 ' '
156. Burns JJ, Berger BL, Lie)f PA et al: The physiological disposition and fate of meperidine (Demerol) in man and a method for its estimation in plasma. J Pharmacol Exp Ther 16:667, 1979
157. Mother LE, Gourlay GK: Biotransformation of opioids: significance for pain therapy, p. 31. In Nimmo WS, Smith G (eds): Opioid Agonist/Antagonist Drugs in Clinical Practice. Excerpta Medica, Amsterdam, 1984
158. Inturrisi СЕ, Umans JG: Pethidinc and its active metabolite, norpethidine. Clinics Anesthesiol 1:123, 1983
159. Verbeeck RK, Branch RA, Wlkinson GR: Meperidine disposition in man: influence of urinary pH and route of administration. Clin Pharmacol Ther 30:619, 1981
160. Armstrong PJ, Berslen A: Normeperidine toxicily. Anesth Analg 65:536, 1986
161. Kaiko RR, Foley KM, Grabinski et al: Central nervous system excitatory effects ofnormeperidine in cancer patients. Ann Neurol 13:180, 1983
162. Szeto HH, Inturrisi СЕ, Hondo R el al: Accumulation ofnormeperidine, an active metabolite of meperidine, in patients with renal failure or cancer. Ann Intern Med 86:738, 1977
163. Pond SM, Tong T, Benowitz NL et al: Presystemic metabolism of meperidine to normeperidine in normal and cirrhotic subjects. Clin Pharmacol Ther 30:183, 1981
164. Radney PA. Brodman E, Munkikar D, Duncalf D: The effect of equi-analgesic doses of fentanyl, morphine, meperidine and pentazocine on common bile duct pressure. Anaesthetist 29:26, 1980
165. Marks RM. Sachar EJ: Undertrealment of medical inpatients with narcotic analgesics. Ann Intern Med 78:173, 1973
166. Lasagna L, Beecher HK: The optimal dose of morphine. JAMA 156:230, 1954
167. Stapleton JV, Austin KL, Mother LE: A pharmacokinetic approach to postoperative pain:
continuous infusion of pethidine. Anaesth Intensive Care 7:25, 1979
168. Tamsen A. Hartvig P, Fagerlund С, Dahlstrdm В: Patient-controlled analgesic plasma concentrations of pethidine in postoperative pain. Clin Pharmacokinet 7:164, 1982
169. Tamsen A, Sakurada T, Wahlstrom A et al: Postoperative demand for analgesics in relation to individual levels of endorphins and substance P in ccrebrospinal fluid. Pain 13:171, 1982
170. Castro J, van de Water A, Woulers L et al: Comparative study of cardiovascular, neurologic and metabolic side effects of eight narcotics in dogs. Acta Anaesthcsiol Beig 30:5, 1979
171. Hug CC, Murphy MR: Tissue redistribution of fentanyl and termination of its effects in rats Anesthesiology 55:369, 1981
172. Murphy MR, Olson WA. Hug CC: Pharmacokinetics of ЗН-fenlanyl in the dog anesthetized with enflurane. Anesthesiology 50:13, 1979
173. McClain DA. Hugg CC: Intravenous fentanyl kinetics. Clin Pharmacol Ther 22:106, 1980
174. Corall IM, Moore AR, Strumin L: Plasma concentrations of fentanyl in normal surgical patients and those with severe renal and hepatic disease. Br J Anaesth 52: 101, 1980
175. Haberer JP, Schoeffler P. Couderc E, Duvaldestin P: Fentanyl pharmacokinetics in anesthetized patients with cirrhosis. Br J Anaesth 54:1267, 1982
176. Hudson RJ. Thomson 1R, Cannon JE et al: Pharmacokinetics of fentanyl in patients undergoing abdominal aortic surgery. Anesthesiology 64:334, 1986
177. Singleton MA, Rosen JI. Fisher DM: Pharmacokinetics of fentanyl in the elderly. Br J Anaesth 60:619, 1988
178. Bennett GM, Stanley TH: The cardiovascular effects of fentanyl during enflurane anesthesia in man. Anesth Analg 58:179, 1979
179. Streisand JB, Varvel J R. StanskiDR et al: Absorption and bioavailability of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 75:223, 1991
Fold LH, Champeau MW. van Steenis С A, Scott JC: Preanesthctic medication in children:
a comparison of oral transmucosal fentanyl citrate versus placebo. Anesthesiology 71:374, 1989
181. Friesen RH, Lockhart CH: Oral transmucosal fentanyl citrate for preanesthetic medication of pediatric day surgery patients with and without dropcridol as a prophylactic anti-emetic. Anesthesiology 76:46, 1992
182. Ashburn MA, Fine PG, Stanley TH: Oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: a case report. Anesthesiology 71 :615, 1989
183. Fine PG, Marcus M, De Boer AJ et al: An open label study of oral transmucosal fentanyl citrate (OTEC) for the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 45:149, 1991
184. Goldstein-Dresner MC, Davis PJ, Kretchman E et al: Double-blind comparison of oral transmucosal fentanyl citrate with oral meperidine, diazepam, and atropinc as preanesthetic medication in children with congenital heart disease. Anesthesiology 74:28, 1991
185. Nelson PS, Streisand JB, Mulder SM et al: Comparison of oral transmucosal fentanyl citrate and an oral solution of meperidine, diazepam, and atropine for premedication in children. Anesthesiology 70:616, 1989
186. LindGH, Marcus MA, Mears SL et al: Oral transmucosal fentanyl citrate for analgesia and sedation in the emergency department. Ann Emerg Med 20:1117, 1991
187. Striehel H W, Koenigs D. Kramer J: Postoperative pain management by intranasal demand-adapted fentanyl titration. Anesthesiology 77:281, 1992 188 Sandier AN: New techniques of opioid administration for the control of acute pain. Anesthesiol Clin North Am 10:271, 1992
189. Tarver SD, Stanley TH: Alternative routes of drug administration and new drug delivery systems. p. 337. In Stoelting RK, Barash P, Gallagher TJ (eds): Advances in Anesthesia. Vol. 7. Year Book Medical, Chicago, 1990
190. Hill HF: Clinical pharmacology of transdermal fentanyl. Eur J Pain 11:81, 1990 191 Caplan RA, Ready LB, Oden RVet al: Transdermal fentanyl for postoperative pain management. A double blind placebo study. JAMA 261 :1036, 1989
192. McLeskey CH: Fentanyl TTS for postoperative analgesia. Eur J Pain 11 :92, 1990
193. Plezia PM. Linjord J. Kramer TH et al: Transdermally administered fentanyl for postoperative pain: a randomized double blind placebo controlled trial, abstracted. Anesthesiology 69:A364,
1988
194. von Bormann B, Ratthey K, Schwetlick G et al: Postoperative schmerztherapic durch transdcr-males fentanyl. Anasth'Intensivther Notfallmed 23:3, 1988
195. Sandier AN, Baxter AD, Norman P et al: A double blind, placebo-controlled trial of transdermal fentanyl for posthysterectomy pain relief. II. Respiratory effects, abstracted. Can J Anaesth 38:A114, 1991
196. Rowhotham DJ, Wyald R, Peacock JE et al: Transdermal fentanyl for the relief of pain after upper abdominal surgery. Br J Anaesth 63:56, 1989
197. Stahl KD, van Bever W, Janssen P. Simon EJ: Receptor affinity and pharmacologic potency of a series of narcotic analgesic, anti-diarrheal and neuroleptic drugs. Eur J Pharmacol 46: 199, 1977
198. Bovill JG, Sebel PS, Blackburn CL et al: The pharmacokinetics of sufentanil in surgical patients. Anesthesiology 57:439, 1982
199. Weldon ST, Perry DF, Cork RC. Gandolfi AJ: Detection of picogram levels of sufentanil by capillary gas chromatography. Anesthesiology 63:684, 1985
200. Waggum DC, Cork RC. Weldon ST et al: Postoperative respiratory depression and elevated sufentanil levels in a patient with chronic renal failure. Anesthesiology 63:708, 1985
201. Davis PJ. Stiller RL, Cook DR et al: Pharmacokinetics of sufentanil in adolescent patients with chronic renal failure. Anesth Analg 67:268, 1988
202. Matteo RS, Schwartz AE, Ornstein E et al: Pharmacokinetics of sufentanil in the elderly surgical patient. Can J Anaesth 37:852, 1990
203. Sebel PS, Barren CW, Kirk CJ, Hevkants J: Transdermal absorption of fentanyl and sufentanil in man. Eur J Clin Pharmacol 32:529, 1987
204. Roy SD. Flynn GL: Transdermal delivery of narcotic analgesics: pH, anatomical, and subject influences on cutaneous permeability of fentanyl and sufentanil. Pharm Res 7:842, 1990
205. Lehmann KA, Gerhard A. Horrichs-Haermeyer G et al: Postoperative patientcontrolled analgesia with sufentanil: analgesic efficacy and minimum effective concentrations. Acta Anaesthesiol
Scand 35:221, 1991
206. VedSA, Dubois M, Can-on H, Leu D: Sufentanil and alfentami pattern of consumption during patient-controlled analgesia: a comparison with morphine. Clin J Pain, suppl. 1 : S63, 1989
207. Grqf G. Sinulrti R. Chung J et ul: Epidural sufentanil for postoperative analgesia: dose-response in patients recovering from major gynceologic surgery. Ancsth Analg 73:405, 1991
208. Dyer RA. Andersen BJ, Michell WL, Hull JM: Postoperative pain control with a continuous infusion of epidural sufentanil in the intensive care unit: a comparison with epidural morphine Anesth Analg 71 : 130, 1990
209. Bovill JG, Sebel PS, Blackburn CL, Heykants J: The pharmacokinetics of alfentanil (R39209):
a new opioid analgesic. Ancsthesiology 57:439, 1982
210. Camu F, Gepts E, Rucquoi M. Heykants J: Pharmacokinetics of alfentanil in man. Anesth Anale 61:657, 1982
211. Stanski DR. Hug CC: Alfentanil-a kinetically predictable narcotic analgesic. Anesthesiology 57:435, 1982
212. Ferrir С, MartyJ, Bouffard Y et cil: Alfentanil pharmacokinetics in patients with cirrhosis Anesthesiology 62:480, 1985
213. Camu F, Duhucquoy F: Alfentanil infusion for postoperative pain: a comparison of epidural and intravenous routes. Anesthesiology 75:171, 1991
214. Репоп С. Negre I. Ecoffey C el ul: Analgesia and ventilatory responses to carbon dioxide after intramuscular and epidural alfentanil. Ancsth Analg 67:313, 1988
215. Owen H, Brose WG, Plummet- JL, Mother LE: Variables of patient-controlled analgesia. 3. Test of an infusion demand system using alfentanil. Anaesthesia 45:452, 1990
216. Owen H, Currie JC, Plummer JL: Variation in the blood concentration/analgesic response relationship during patient-controlled analgesia with alfentanil. Anaesth Intensive Care 19-555 1991
217. Meresaur V, Nf/sson MI, Holmstrand J, Anggard E: Single dose pharmacokinetics and bio-availability of mcthadone in man studied with a stable isotope method. Eur J Clin Pharmacol 20:473, 1981
218. Nilsson Ml. Meresaar V. Anggard E: Clinical pharmacokinetics of methadone. Acta Anaesthe-siol Scand, suppl. 74:66, 1982
219. Nils4(m MI, Anggard E, Holmstrand J, Gunne LM: Pharmacokinetics of methadone during maintenance treatment: adaptive changes during the induction phase. Eur J Clin Pharmacol 22:343, 1982
220. Anggard E, Gunne LM. Holmstrand J et ai. Disposition of methadone in methadone maintenance. Clin Pharmacol Ther 17:258, 1975
221. Verebely К, Voluvku J. Mule S et al: Methadone in man: pharmacokinetic and excretion studies in acute and chronic treatment. Clin Pharmacol Ther 18:180, 1975
222. Nilsson MI, Widerlov E, Meresaar U, Anggard E: Effect of urinary pH on the disposition of methadone in man. Eur J Clin Pharmacol 22:337, 1982
223. Gour lay GK, Wilson PR. Glynn CJ: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of methadone during the periopcrative period. Anesthesiology 57:458, 1982
224. Beaver WT, Wullenstein SL. Houde RW, Rogers A: A clinical comparison of the analgesic effects of methadone and morphine administered intramuscularly, and of orally and parenterally administered methadone. Clin Pharmacol Ther 8:415, 1967
225. Hansen J, Ginman C, Hartvig P et al: Clinical evaluation of oral methadone in treatment of cancer pain. Acta Anaesthesiol Scand, suppl. 74:124, 1982
226. Ventqfridda V. Ripamonfi C. Biunchi M et al: A randomized study on oral administration of morphine and methadone in the treatment of cancer pain. J Pain Symptom Manage 1:203, 1986
227. Welch DB, Hrynaszkiewiez A: Postoperative analgesia using epidural methadone. Administration by the lumbar route for thoracic pain relief. Anaesthesia 36:1051, 1981
228. Nyska I, Klin B, Sliapiru Yet al: Epidural methadone for preoperative analgesia in patients with proximal femoral fractures. Br Med J (Clin Res Ed) 293:1347, 1986
229. Gourlay GK, Willis RJ, Wilson PR: Postoperative pain control with methadone: influence of supplementary melhadone doses and blood concentration-response relationships. Anesthesiology 61:19, 1984
230. Gourlay GK. Willis RJ, Lamherty J: A double-blind comparison of the efficacy of methadone and morphine in postoperative pain control. Anesthesiology 64:332, 1986
231. Gram LF, Schou J, Way WL et al: ^/-Propoxyphene kinetics after single oral and intravenous doses in man. Clin Pharmacol Ther 26:473, 1979
232. Beaver WT: Mild analgesics, a review of their clinical pharmacology (Part II). Am J Med Sci 251:576, 1966
233. Errick JK, Heel RC: Nalbuphine: a preliminary review of its pharmacologic properties and therapeutic efficacy. Drugs 26: 191, 1983
234. Lake CL. DiFazio C A, Duekworth EN et al: High performance liquid chromatographic analysis of plasma levels of nalbuphine in cardiac surgical patients. J Chromatogr 233:410, 1982
235. Jansinski DR: Human pharmacology of narcotic antagonists. Br J Clin Pharmacol, suppl. 7: 287S, 1979
236. Gal T J,DiFazio C A. Moscicki J: Analgesic and respiratory depressant activity of nalbuphine: a comparison with morphine. Anesthesiology 57:367, 1982
237 Latasch L, Probst S, Dudziak R: Reversal by nalbuphine of respiratory depression caused by fentanyl. Anesth Analg 63:814, 1984
238. Moldenhauer CC, Roach GW, Finlayson DC et al: Nalbuphine antagonism of ventilatory depression following high-dose fentanyl anesthesia. Anesthesiology 62:647, 1985
239. Davies GG, From R: A blinded study using nalbuphine for prevention of pruritus induced by epidural fentanyl. Anesthesiology 69:763, 1988
240. Henderson SK. Cohen H: Nalbuphine augmentation of analgesia and reversal of side effects following epidural hydromorphone. Anesthesiology 65:216, 1986
241. Lee G, De Maria A, Amsterdam A et al: Comparative effects of morphine, meperidine and pentazocine on cardiocirculatory dynamics in patients with acute myocardial infarction. Am J Med 60:949, 1976
242. Lehman KA, Tenhuhs В: Patient-controlled analgesia with nalbuphine, a new narcotic agonist-antagonist for the treatment of postoperative pain. Eur J Clin Pharmacol 31 :267, 1986
243. Sprigg E. Otton PE: Nalbuphine versus meperidine for postoperative analgesia: a double-blind comparison using patient controlled analgesic technique. Can Anaesth Soc J 30:517, 1983
244. Camann W R. Hurley RH, Gilbertson LI el al: Epidural nalbuphine for analgesia following cesarean delivery: dose-response and effect of local anaesthetic choice, Can J Anaesth 38:728, 1991
245. Baxter AD, Langaniere S, Samson В et a!: A dose-response study of nalbuphine for post-thoracolomy epidural analgesia. Can J Anaesth 38:175, 1991
246. Ehrnebo M, Boreus L. Lonroth V: Bioavailability and first pass metabolism of oral pentazocine in man. Clin Pharmacol Ther 22:888, 1972
247. Berkowilz BA, Asling JH. Shnider SM, Way EL: Relationship of pentazocine plasma levels to pharmacologic activity in man. Clin Pharmacol Ther 10:320, 1969
248. Brogden RN. Speight TM, Avery GS: Pentazocine: a review of its pharmacologic properties, therapeutic efficacy, and dependance liability. Drugs 5:6, 1973
249. Lal S, Savidge RS, Chabra GP: Cardiovascular and respiratory effects of morphine and pentazocine in patients with myocardial infarction. Lancet i:379, 1969
250. Schmucker P, VanAckern K. Franke N et al: Hemodynamic and respiratory effects of pentazocine. Studies on surgical cardiac patients. Anaesthesist 29:475, 1980
251. Есопотои G. Ward-McQuaid JN: A cross-over comparison of the effect of morphine, pethidine and pentazocine on biliary pressure. Gut 12:218, 1971
252. Radnor PA, Brodman E, Manikikar D, Dunealf D: The effect of equianalgesic doses of fentanyl, morphine, meperidine and pentazocine on common bile duct pressures. Br J Clin Pharmacol, suppl. 7:28 IS, 1979
253 Houde RW- Analgesic effectiveness of the narcotic agonist-antagonists. Br J Clin Pharmacol, suppl. 7:297S, 1979
254. Heel RC. Brogden RN. Speight TM, Avery GS: Butorphanol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 16:473, 1978
255. Vandam LD: Butorphanol. N Engi J Med 302:381, 1980
256. Popio К A, Jackson DH, Ross AM et al: Hemodynamic and respiratory effects of morphine and butorphanol. Clin Pharmacol Ther 23:281, 1978
257. Lawhorn CD. McNitt JB, Fibuch ЕЕ et al: Epidural morphine wiih butorphanol for postoperative anaglesia after cesarean delivery. Anesth Analg 72:53, 1991
258. Naulty JS, Weintraub S, MeMahon J et al: Epidural butorphanol for post-cesarean delivery pain management, abstracted. Anesthesiology 61 :A415, 1984
259. Abboud TK. Moore M, Zhu J: Epidural butorphanol for the relief of postoperative pain after cesarian section, abstracted. Anesthesiology 65:A397. 1986
260. Abboud TK, Moore M, Zhu ZJ et al: Epidural butorphanol or morphine for relief of postcesarean section pain: ventilatory responses to carbon dioxide. Anesth Analg 66:887, 1987
261. Lanz E. SimkoG, Theiss D. Glocke MH: Epidural buprcnorphine- a double-blind study of postoperative analgesia and side effects. Anesthesiology 41 :169, 1974
262. Heel RC, Brogden RN. Speigt TM, Avery GS: Buprcnorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 17:81, 1979
263. Bullingham RES, McQuav HJ. Moore A, Bennett MRD: Buprenorphme kinetics. Clin Pharmacol Ther 28:667, 1980
264. Ranee MJ: Animal and molecular pharmacology of mixed agonist-antagonist drugs. Br J Clin Pharmacol, suppl. 7:28 IS. 1979
265. Sekar M, Mimpriss TJ: Buprenorphinc, benzodiazepines and prolonged respiratory depression (letter). Anaesthesia 42:567, 1987
266. McQuay HJ, Bullingham RE, Bennett MR, Moore RA: Delayed respiratory depression. A case report and a new hypothesis. Acta Anaesthesiol Beig, suppl. 30:245, 1979
267. Gal TJ: Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression. Clin Pharmacol Ther 45:66, 1989
268. Orwin JM: The effect of doxapram on buprenorphine induced respiratory depression. Acta Anaesthesiol Beig 28:93, 1977
269. Boysen К, Hertel S, Chraemmer-Jorgensen В et al: Buprenorphine antagonism of ventilatory depression following fentanyl anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 32:490, 1988
270. Budd К: High dose buprenorphine for postoperative analgesia. Anaesthesia 36:900, 1981
271. Albert LH: Newer potent analgesics. Buprenorphine. Ration Drug Ther 16:4, 1982
272. Shan MV, Jones DI, Rosen M: "Patient demand" postoperative analgesia with buprenorphine. Comparison between sublingual and IM buprenorphine. Br J Anaesth 58:508, 1986
273. Hull CJ: The pharmacokinetics of opioid analgesics, with special reference to patient-controlled administration, p. 7. In Harmer M, Rosen M, Vickers MD (eds): Patient-Controlled Analgesia. Blackwell Scientific, Oxford, 1985
274. Lehmann К A, Grond S, FreierJ, Zech D: Postoperative pain management and respiratory depression after thoracotomy: a comparison of intramuscular piritramide and intravenous patient-controlled analgesia using fentanyl or buprenorphine. J Clin Anesth 3:194, 1991
275. Ouchi К, Takeda, Mutsuno S: Efficacy of patient-controlled analgesia for management of pain after abdominal surgery. Tohoku J Exp Med 165:193, 1991
276. Cohen S, Amar D, Pantuck CB et al: Epidural patient-controlled anaglesia ftcr cesarean section:
buprenorphine 0.015% bupivacaine with epinephrine versus fentanyl-0.015% bupivacaine with and without epinephrine. Anesth Analg 74:226, 1992
277. Cohen S, Amur D, Pantuck CB et al: Epidural patient-controlled analgesia after cesarean section: buprenorphine-0.03% vs. fentanyl-bupivacaine 0.03%, abstracted. Anesthesiology 73:A975, 1990
278. Murphy DF, McGrath P, Struck M: Postoperative analgesia in hip surgery. A controlled comparison of epidural buprenorphine with intramuscular morphine. Anaesthesia 39:181, 1984
279. Keaveny JP, Harper NJ: Treatment of epidural morphine-induced pruritus with buprenorphine (letter). Anaesthesia 44:691, 1989
280. Celleno D, Capogna G: Spinal buprenorphine for postoperative analgesia after cesarean delivery. Acta Anaesthesiol Scand 33:236, 1989
281. Locniskar A, Greenblatt DJ, Zinng MA: Pharmacokinetics of dezocine, a new analgesic: effect of dose and route of administration. Eur J Clin Pharmacol 30: 121, 1986
282. Shulman MS: New systemic analgesic agents. Anesthesiol Clin North Am 10:299, 1991
283. Gal TJ, DiFazio CA: Ventilatory and analgesic effects of dezocine in humans. Anesthesiology 61:716, 1984
284. Malis J, Rosenthale ME, Gluckman Ml: Animal pharmacology of Wy-16, 225, a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther 194:488, 1975
285. Vinik HR, McFarland L, Wright D et al: Double-blind postoperative study comparing multiple doses of dezocine (WY 16225) with morphine and placebo, abstracted. Anesthesiology 57:A189, 1982
286. Pandit SK, Kothary SP, Pandit UA el al: Double-blind placebo-controlled comparison of dezocine and morphine for postoperative pain relief. Can Anaesth Soc J 32:583, 1985
287. Romagnoli A, Keats AS: Ceiling respiratory depression by dezocine. Clin Pharmacol Ther 35:367, 1984
288. Rothbard RL, Schreiner BF, Yu PN: Hemodynamic and respiratory effects of dezocine. Clin Pharmacol Ther 38:84, 1985
289. WHO Technical Report Series 775, Geneva, 1989
290. Jasinski DR, Preslon KL: Assessment of dezocine for morphine-like subjective effects and miosis. Clin Pharmacol Ther 38:544, 1985
291. Zacny JP, Lichtor JL, deWtt H: Subjective behavioral, and physiologic responses to intravenous dezocine in healthy volunteers. Anesth Analg 74:523, 1992
292. Galloway FM, Farma S: Double-blind comparison of intravenous doses of dezocine, butorphanol and placebo for relief of postoperative pain. Anesth Analg 65:283, 1986
293. Finucane ВТ. Floyd JB, Petro DJ: Postoperative pain relief: a double-blind comparison of dezocine, butorphanol and placebo. South Med J 79:548, 1986
294. Gravenstein JS: Dezocine for postoperative wound pain. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 22:502, 1984
Camu F Gepts E: Analgesic properties of dezocine for relief of postoperative pain. Acta Anaesthesiol Beig, suppl. 30:183, 1979
Keats AS, Talford J: Subjective effects of nalorphme and nalorphinc-morphme combinations in man. J Pharmacol Exp Ther 112:356, 1954.
297. Gal TJ, DiFazio CA: Prolonged antagonism ofopioid action with intravenous nalmetene in man. Anesthesiology 64:175, 1986.
298. Paris PL, Komisariik BR, Watkins LR, Mayor DJ: Evidence for the neuropeptide cholecystokmm as an antagonist of opiate analgesia. Science 219:310, 1983
299. Nqai SH, Berkowitz BA, Yang YC et al: Pharmacokinetics of naloxone in rats and man. Basis for its potency and short duration of action. Anesthesiology 44:398, 1976
300. Berkowit: В A: Research review. The relationship of pharmacokinetics to pharmacological activity morphine, methadone and naloxone. Clin Pharmacokinet 1:219, 1976
301. Rawal N, Schott U, Dahlstrom В et al: Influence of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression following epidural morphine. Anesthesiology 64: 194, 1986
302. Gueneron JP, Ecoffey Cl, Carii P et al: Effects of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression after epidural fentanyl. Anesth Analg 67:35, 1988
303. Kripke BJ Finck AJ, Shah N, Snow JC: Naloxone antagonism after narcotic supplemented ancsthesia. Anesth Analg 55:800, 1976.
304. Longnecker DE, Grazis PA, Eggers GWN: Naloxone for antagonism of morphine induced respiratory depression. Anesth Analg 52:447, 1973
305. Flacke JW. Flacke WE. Williams GD: Acute pulmonary edema following naloxone reversal ot high-dose morphine anesthesia. Anesthesiology 47:376, 1977
306. Tanaka GY: Hypertensive reaction to naloxone. JAMA 228:25, 1974
307. Michaelis LL, Hickey PR, Clark ТА, Dixon WM: Ventricular irritability associated with the use of naloxone. Ann Thorac Surg 18:608, 1974
308. Martin W R. Jasinski DR. Mansky PA: Naltrexone, an antagonist for the treatment ol heroin dependence. Arch Gen Psychiatry 28:748, 1973