содержание   ..  10  11  12  13  14  .. 

9

Локальные анестетики

Бенджамин Г. Ковино (Benjamin G. Covino)

Локальными анестетиками называют фармакологические препараты, вызывающие потерю чувствительности на ограниченном участке тела. Подобные локальные формы анестезии обусловлены либо угнетением процессов возбуждения нервных окончаний, либо блокадой процессов проведения по периферическим нервам. Региональная анестезия берет свое начало с 1884 г., когда Koller описал местные обезболивающие свойства кокаина, алкалоида, выделенного из листьев Erytroxylin coca. В последую­щем было синтезировано большое число средств со свойствами локальных анестетиков. Эти средства в настоящее время используются для региональной анестезии. Особенности их применения в клинике отражены в табл. 9-1.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

В состоянии покоя трансмембранный потенциал нервный клетки отрицателен и равен 60-90 мВ (так называемый мембранный потенциал покоя). При стимуляции нерва вначале наблюдается фаза относительно медленной деполяризации. Отрицательный электрический потенциал клетки в это время прогрессивно снижается (рис. 9-1). Когда электрический потенциал между внутренней и наружной поверхностями мембраны достигает крити­ческого уровня (так называемый пороговый потенциал), наступает фаза быстрой деполяризации. Это приводит к реверсии электрических потенциа­лов: внутренняя поверхность клеточной мембраны приобретает положи­тельный заряд, а наружная - отрицательный. На пике потенциала действия положительный заряд на внутренней поверхности мембраны достигает примерно 40 мВ по отношению к наружной поверхности. Общая амплитуда потенциала действия равна примерно 100 мВ. После завершения фазы деполяризации начинается фаза реполяризации нерва. На внутренней по­верхности клетки прогрессивно растет отрицательный заряд до восстанов­ления потенциала покоя на уровне 60-90 мВ. Весь процесс деполяризации и реполяризации длится 1 мс, и около 30% этого времени занимает деполяризация. Фаза реполяризации протекает медленнее (70% периода потенциала действия).

Течение указанных электрофизиологических процессов зависит от сле­дующих факторов:

1) соотношение концентрации электролитов в цитоплаз­ме нервной клетки и в экстрацеллюлярной жидкости;

2) проницаемость клеточной мембраны для различных ионов, особенно ионов натрия и калия.

Мембранный потенциал покоя тесно связан с соотношением ионов калия внутри (К;) и снаружи (Кд) мембраны. В состоянии покоя соотноше­ние К_i/К_o равно примерно 30:1. Клеточные мембраны относительно непроницаемы для ионов натрия, поэтому они не создают мембранного потенциала покоя.

После возбуждения проницаемость клеточной мембраны возрастает. Ионы натрия начинают проходить внутрь клетки по натриевому каналу. Это движение ионов натрия внутрь клетки характеризует деполяризационную фазу потенциала действия (приток катионов объясняет положительный мембранный потенциал). По мере нарастания деполяризации проницае­мость ее для ионов натрия падает (инактивация натриевого канала). Усиливающийся поток ионов калия из клетки приводит к реполяризации клеточной мембраны.

Рис. 9-1. Поверхностный потенциал действия, записанный на изолированном нерве (а). Акти­вация натриевого канала в фазе деполяризации и открытие калиевого канала в фазе реполяризации (б).

Таблица 9-1. Химическая структура, физико-химические, фармакологические свойства и преимущественное kj] ческое использование локальных анестетиков

Поток ионов натрия и калия во время возбуждения - это пассивный феномен, поскольку передвижение этих ионов происходит в соответствии с градиентом их концентрации. В конце потенциала действия образуется избыток ионов натрия внутри клетки при избытке ионов калия вне клетки. Восстановление ионного соотношения по обе стороны клеточной мембраны требует затрат энергии для выталкивания ионов натрия против градиента их концентрации. Ионы калия также активно транспортируются снаружи внутрь нервной мембраны. Ионы калия могут перемещаться также и пас­сивно в силу электростатического градиента. Энергия, необходимая для активного транспорта ионов натрия и калия (так называемый натриевый насос), обеспечивается метаболизмом аденозинтрифосфата (АТФ).

Воздействие локального анестетика на изолированный нерв заметно не меняет потенциал покоя и пороговый потенциал. Под влиянием 0,005% раствора лидокаина (0,2 мМ) максимальная скорость подъема потенциала действия снижается по сравнению с контролем со 190 В/с до 120 В/с. Скорость реполяризации при этом не изменяется [I].

Локальные анестетики снижают проницаемость мембраны нервных клеток к натрию. Например, при обычной концентрации натрия, равной 116 мМ, высота потенциала действия снижается на 50% при воздействии 3,3 ммоль кокаина на изолированный седалищный нерв лягушки [2]. Однако если концентрация натрия в окружающем нерв растворе снижена до 12 ммоль, достаточно 0,15 ммоль кокаина, чтобы вызвать подобное сниже­ние амплитуды потенциала действия. При непосредственных исследованиях проводимости натрия и калия было выявлено полное прекращение потока натрия в присутствии 1 ммоль лидокаина. В то же время 3,5 ммоль лидокаина снижают проведение калия всего на 5% [3, 4].

Большинство используемых в клинике локальных анестетиков выпуска­ют в виде растворов солей (например, 0,5-2% раствор лидокаина гидрохло­рида). В таких растворах соли локальных анестетиков присутствуют как в виде незаряженных оснований (В), так и в виде положительно заряженных катионов (ВН⁺). Соотношение между этими компонентами определяется специфичностью состава самого вещества (рНа) и величиной рН раствора. Это соотношение можно выразить следующей формулой:

Поскольку рНа является величиной постоянной для любого химического соединения, то соотношение свободной основы (В) и заряженного катиона (BН⁺) будет зависеть от величины рН раствора местного анестетика. По мере снижения величины рН и роста концентрации H⁺ равновесие будет смещаться в сторону заряженных катионных форм. И напротив, по мере роста рН и снижения концентрации ионов H⁺ равновесие будет смещаться в сторону свободных основных форм.

В действии локального анестетика принимают участие два фактора:

1)     диффузия через оболочки нерва и его мембраны;

2)     процессы связывания на некоторых участках клеточной мембраны.

В изолированном нерве с интактным эпиневрием при повышении рН омывающего раствора анестетика (что благоприятствует формированию В) значительно увеличивается скорость падения высоты поверхностного потенциала действия. Однако в нервах, лишенных оболочки, более слабые щелочные растворы (способствующие накоплению заряженных катионов) усиливают действие локальных анестетиков. Эти наблюдения показывают, что незаряженные основные формы (В) играют важную роль в оптимальной проницаемости оболочки нерва [5, 6]. Равновесие между В и ВН⁺ восстанавливается благодаря диффузии через периневрий. Что касается клеточной мембраны, то заряженные катионы в конечном счете определяют супрессию электрофизиологических процессов в периферическом нерве [7] (рис. 9-2).

Рис. 9-2. Схематическое отображение действия локального анестетика, блокирующего прово­димость. Основная форма (В) определяет преимущественную диффузию через нервную мембрану в направлении аксоплазмы, где происходит конверсия в катионы (ВН⁺). Катионы главным образом вовлекаются в соединение с рецепторными зонами в натриевом канале, что и приводит к его блокаде.

Локальный анестетик проявляет свое фармакологическое действие в нат­риевом канале. Полагают, что именно там препараты этого ряда связываются с рецепторами и это связывание в конечном счете инактивирует натриевый канал, блокируя его [8]. Исследования, проведенные с третичными амидами локальных анестетиков и с четвертичными производными лидокаина, установили, что анестезирующее действие этих веществ усили­вается при их нанесеннии на внутреннюю поверхность нервной мембраны [9]. Таким образом, полагают, что обычные локальные анестетики (на­пример, лидокаин) входят в натриевый канал со стороны аксоплазмы (см. рис. 9-2).

Высказано предположение, что проводниковая блокада натриевого канала определяется главным образом катионами локальных анестетиков благодаря их взаимодействию с расположенными в нем рецепторными зонами. Однако незаряженные основания также могут влиять на действие этих анестетиков. Незаряженные основания проникают через липидные участки клеточной мембраны и вызывают структурные изменения в липопротеиновой матрице. При этом диаметр натриевого канала уменьшается, что и угнетает проведение натрия. Таким образом, последовательность процессов, приводящих к проводниковой блокаде периферического нерва под влиянием локального анестетика, можно представить следующим образом.

1. Диффузия основных форм локального анестетика через оболочку нерва и нервную мембрану.

2. Восстановление равновесия между основными и катионными формами локального анестетика на аксиальной поверхности нервной мембраны.

3. Проникновение внутрь и фиксация локального анестетика в зоне рецепторов в натриевом канале.

4. Блокада натриевого канала.

5. Угнетение проведения натрия.

6. Снижение скорости и степени фазы деполяризации потенциала дей­ствия.

7. Невозможность достигнуть порогового уровня потенциала.

8. Недостаточное развитие потенциала действия.

9. Проводниковая блокада.

ВЗАИМООТНОШЕНИЕ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ

Соединения, обладающие клинически выраженным обезболивающим действием, имеют следующую химическую структуру: ароматическая часть–промежуточная цепь–аминная часть. Изменения в каждом из звень­ев этой структуры сказываются на обезболивающем действии препарата. Например, увеличение молекулярной массы, удлинение промежуточной цепи, включение дополнительного атома углерода в ароматическую или в аминную часть анестетика усиливает собственные анестезирующие свой­ства препарата, приближая их к максимально возможным [10]. Дальнейшее увеличение молекулярной массы, напротив, приводит к ослаблению анестезирующего действия препарата. Ароматическая часть молекулы локально­го анестетика обычно определяет степень его липофильности, а аминная часть ассоциируется с гидрофильностью. Изменения в ароматическом или в аминном компоненте нарушают водно-липидный коэффициент распреде­ления соответствующего анестетика. Химическая модификация любого из краевых участков молекулы нарушает связывание препарата с протеинами, что в свою очередь сказывается на его анестезирующих характеристиках. Например, присоединение бутиловой группы к ароматическому звену моле­кулы прокаина повышает его липофильность и связывание с протеинами. Это сопровождается усилением обезболивающего действия препарата и уд­линением продолжительности его действия (тетракаин) [11]. Присоедине­ние бутиловой группы к аминному концу молекулы мепивакаина трансфор­мирует этот препарат, делая его еще более липофильным и прочно связывающимся с протеинами. Этот новый препарат (бупивакаин) обладает более мощным и продолжительным действием [12] (см. табл. 9-1). Если в молекуле лидокаина подставить пропил вместо этиловой группы на аминном конце и этиловую группу к а-углероду промежуточной цепи, получаем препарат этидокаин. Последний лучше растворим в липидах, прочнее связывается с белками, обладает более выраженным и стойким местным анестезирующим действием [13].

Локальные анестетики, используемые в клинической практике, можно распределить на две различные в химическом отношении категории.

1. Препараты с эфирным звеном, расположенным между ароматиче­ским концом молекулы и промежуточной цепью. Примерами таких амино-эфирных препаратов являются прокаин, хлорпрокаин, тетракаин.

2. Соединения, содержащие аминное звено между ароматическим кон­цом и промежуточной цепью.

Представителями подобных аминоамидных препаратов являются лидокаин, мепивакаин, прилокаин, бупивакаин и этидокаин.

Основные различия между соединениями, содержащими эфир или амид, заключаются, во-первых, в путях их метаболизма и, во-вторых, в их аллергизирующем потенциале.

Эфиросодержащие препараты гидролизируются в плазме под действием псевдохолинэстеразы, а аминосодержащие соединения разрушаются фер­ментами печени. Парааминобензойная кислота является одним из метаболитов, образующихся при гидролизе эфиросодержащих препаратов. У неко­торых больных эта кислота способна индуцировать реакции аллергического типа. Соединения аминоамидного типа не распадаются с образованием парааминобензойной кислоты и крайне редко вызывают аллергические реакции.

ФАРМАКОЛОГИЯ

В клинике имеют значение такие свойства локального анестетика как сила обезболивающего действия, скорость наступления обезболивания, его продолжительность, а также способность к дифференцированной сенсорной и моторной блокаде. Профиль клинического действия локального анестети­ка в каждом случае зависит от особенностей его физико-химических характеристик, определяемых химической структурой вещества. Подобны­ми физико-химическими характеристиками, влияющими на анестезирую­щие возможности, служат растворимость в липидах, связывание с протеи­нами, а также рК_а. Даже минимальные модификации молекулярной струк­туры могут коренным образом изменить указанные характеристики.

Возможности обезболивающего действия

Растворимость в липидах, по-видимому, является первостепенным пока­зателем обезболивающей способности препарата. Мембрана нервной клет­ки в основном - представлена липопротеиновым матриксом. Аксолемма на 90% состоит из липидов и на 10% - из протеинов. В результате этого химические вещества с высокой липофильностью легче и быстрее преодолевают клеточные мембраны. Проводниковая блокада обеспечивается не­большим числом молекул, что отражает высокую действенность препарата. Экспериментальные исследования на изолированном нерве подтвердили существование четкой корреляции между коэффициентом разделения ло­кального анестетика и величиной минимальной концентрации (С_m), обеспе­чивающей проводниковую анестезию [14, 15]. Например, мепивакаин, прилокаин и препараты из группы аминоамидов в наименьшей степени растворимы в липидах и соответственно обладают самым слабым обезбо­ливающим действием. В противоположность этому этидокаин, наиболее липофильный препарат этой группы, является и наиболее действенным анестетиком (см. табл. 9-1). Подобная же зависимость между раствори­мостью в липидах и клиническим действием наблюдается и у препаратов эфирного ряда. Прокаин наименее растворим в липидах и малоэффективен. В то же время тетракаин обладает высокой липофильностью и наиболее выраженным обезболивающим действием среди препаратов эфирного ряда.

Помимо растворимости препарата в липидах, его обезболивающее действие определяется также и другими факторами. Сопоставление величин коэффициентов распределения и анестезирующего действия локальных анестетиков эфирного и амидного рядов показало, что это действие у аминоэфиров значительно выше, чем у аминоамидов даже при одина­ковых коэффициентах распределения (см. табл. 9-1). Аминоэфиры взаимо­действуют с большим числом различных рецепторов, что обеспечивает им значительно большие возможности действия [16].

Экспериментальные исследования показали, что в организме человека корреляция между липофильностью анестетика и его действенностью не столь выражена, как в опытах на изолированном нерве. Лидокаин был почти вдвое активнее прилокаина и мепивакаина в опытах на препаратах изолированного нерва. Однако у человека все три анестетика оказывали примерно одинаковое действие. Точно так же этидокаин, более активный, чем бупивакаин в опытах на изолированном нерве, в условиях клиники оказался слабее.

Разное действие локальных анестетиков в лабораторных условиях и в клинике может быть обусловлено различным их распределением в тканях и сосудорасширяющим эффектом. Например, лидокаин расширяет сосуды сильнее, чем мепивакаин или прилокаин, и поэтому быстрее абсорбируется. Меньшие по размерам молекулы лидокаина также предрасполагают к бо­лее быстрому наступлению блокады при клиническом использовании. Очень высокая липофильность этидокаина приводит к тому, что весьма значительные количества этого препарата захватываются жировой тканью эпидурального пространства. Поэтому для создания невральной блокады остается меньшее число молекул, чем это имеет место при назначении бупивакаина.

Продолжительность действия

Продолжительность обезболивания под влиянием локальных анестетиков зависит прежде всего от степени их связывания с белками. Эти препараты, по-видимому, образуют комплексы с белковыми рецепторами, расположенными в натриевом канале нервной мембраны. Чем выше аффинитет и прочнее связь этих химических соединений, тем дольше будет блокирован рецептор в натриевом канале. Результатом этого и станет более продолжительная блокада проводимости нерва. Большая часть информа­ции о связывании локальных анестетиков с белками получена на примере взаимодействия этих веществ с белками плазмы. При этом постулировано, что процессы связывания локальных анестетиков в нервной мембране и в плазме крови идентичны.

Лабораторные исследования установили, что локальные анестетики, слабо комплексирующиеся с белками (например, прокаин), быстро вымываются из изолированного нерва. В то же время такие препараты, как тетракаин, бупивакаин, этидокаин, длительно задерживаются в нем. Опыты in vivo, в том числе и в клинических условиях, подтвердили, что существует зависимость между белковым связыванием местных анестиков и продолжительностью их действия. Например, прокаин обеспечивает блокаду плечево­го сплетения в течение 30-60 мин, в то время как бупивакаин или этидокаин поддерживают ее на протяжении до 10 ч [17].

Продолжительность местной анестезии у человека в значительной степе­ни зависит от сосудистых изменений на периферии, вызванных самими обезболивающими средствами. Все локальные анестетики, за исключением кокаина, оказывают двоякое влияние на гладкие мышцы сосудов. В малой концентрации эти вещества вызывают сужение сосудов, а в терапевтиче­ской - их расширение [18, 19]. Однако величина вазодилатации, вызываемой отдельными анестетиками, весьма различна. Например, лидокаин обладает более мощным сосудорасширяющим действием, чем мепивакаин или прилокаин. В экспериментах на изолированном нерве эти препараты блокируют проведение нервного импульса примерно на одинаковый срок, однако in vivo лидокаин обеспечивает анестезию на более короткое время, чем мепивакаин или прилокаин. Если же одновременно с анестетиками вводятся сосудосуживающие вещества, то продолжительность действия всех трех локальных анестетиков становится одинаковой.

Наступление действия

Развитие блока проводимости в изолированном нерве зависит прежде всего от величины рК_a соответствующего анестетика [5]. Эта величина равна показателю рН при условии, что ионизированная и неионизирован­ная формы этого химического соединения присутствуют в равных количест­вах. Диффузия локального анестетика через оболочку нерва и через нерв­ную мембрану определяется прежде всего незаряженной формой препарата. Поэтому сроки наступления обезболивания находятся в прямой зависимо­сти от количества препарата в его основной форме (табл. 9-2).

Процентное содержание локального анестетика в форме основания при его введении в ткани с рН 7,4 обратно пропорционально рКд этого вещества. Например, мепивакаин, лидокаин, прилокаин и этидокаин имеют рН 7,7. Когда эти препараты вводят в ткани с рН 7,4, то около 65% их общего количества находятся в ионизированной форме и остальные 35% остаются неионизированными. Тетракаин имеет рК_a 8,6. Поэтому в тканях с рН 7,4 только 5% этого препарата остаются неионизированными, а ос­тальные 95% приобретают форму заряженного катиона. Величина рК_a бупивакаина - 8,1, и в тканях с обычным рН лишь около 15% его количества присутствуют в неионизированной форме, а 85% - в форме заряженного катиона. Следовательно, лидокаин, мепивакаин, прилокаин и этидокаин относятся к препаратам с быстрым наступлением действия (низкие показа­тели рК_a), в то время как действие прокаина и тетракаина наступает медленно (высокие величины pK_a)(см. табл. 9-2). Бупивакаин занимает промежуточное положение как по величине рКд, так и по срокам наступле­ния его действия [20, 21].

Таблица 9-2.

Соотношение рКд к процентному содержанию основ­ных форм и время развития 50% проводникового блока в изолирован­ном нерве

Наступление блока проводимости in vivo зависит частично и от других условий. Эффект может задерживаться вследствие диффузии препарата через окружающие нерв ткани. Например, лидокаин и прилокаин обладают одинаковыми рК_а и одновременно проявляют свое действие на изолированном нерве. Однако in vivo влияние прилокаина иногда может сказываться позже, чем лидокаина. Это различие обусловлено лучшей способностью последнего диффундировать через различные тканевые структуры. Более важное значение имеет концентрация введенного анестетика. Например, 0,25% бупивакаин замедленно проявляет свое действие, но при повышении концентрации до 0,75% сроки наступления анестезии значительно сокраща­ются. Быстрое действие хлоропрокаина in vivo можно объяснить не только легкостью его диффузии через тканевые структуры, но и высокой концент­рацией (3%) вводимого препарата. У хлоропрокаина рК_а равна примерно 9, и его действие на изолированном нерве проявляется замедленно [22]. Правда, благодаря низкой токсичности этого препарата его можно назна­чать в высоких концентрациях. Поэтому быстрый эффект после инъекции хлоропрокаина может объясняться большим количеством его молекул в окружении периферического нерва.

Различия сенсорной и моторной блокады

Важным для клиники фактором является способность локального анестетика избирательно блокировать чувствительные и двигательные волокна. Предпринимались попытки субарахноидального введения прокаина в раз­личных концентрациях для того, чтобы дифференцирование блокировать чувствительные, симпатические и двигательные волокна. Однако оказалось крайне трудно обеспечить обезболивание, достаточное для хирургического вмешательства, заметно не нарушая при этом двигательную функцию. Бупивакаин оказался первым из препаратов, обладающих относительной специфичностью в отношении чувствительных волокон. Он создавал адек­ватную сенсорную анестезию/аналгезию, не сопровождающуюся глубоким угнетением движений. Бупивакаин и этидокаин, одинаково мощные и дли­тельно действующие препараты, различаются по своей способности бло­кировать сенсорную и двигательную активность (рис. 9-3). Бупивакаин широко применяют эпидурально в хирургической и в акушерской практике, а также для устранения послеоперационной боли, используя его способ­ность создавать адекватную аналгезию при минимальной блокаде двига­тельных волокон. Эти свойства наиболее выражены при введении 0,25% или 0,5% раствора. Благодаря этому роженица может быть избавлена от болей, но способна двигать ногами. Это послужило одной из главных причин широкой популярности длительной эпидуральной анестезии бупивакаином при родах. Повышение концентрации препарата до 0,75% заметно углубля­ет как сенсорную, так и моторную блокаду, ускоряет наступление анестезии и увеличивает ее продолжительность [23].

Рис. 9-3. Относительная величина сенсорной и моторной блокады при -зпидуральном введении бупивакаина и этидокаина в различных концентрациях.

Раздельное влияние этидокаина на чувствительность и на моторику не столь выражено (см. рис. 9-3). Адекватная анестезия достигается при эпидуральном введении этидокаина в концентрации 1,5%. При этой дозировке действие препарата проявляется очень быстро и продолжается длительно. Однако обезболивающий эффект сочетается с глубокой двигательной блокадой. Следовательно, этидокаин относится к препаратам, особенно ценным для эпидуральной анестезии в хирургической практике, когда одновременно с обезболиванием желательна глубокая мышечная релаксация. Этидокаин как раз и обеспечивает быстрый и длительный эффект при хорошей анестезии, сочетающейся с глубокой двигательной блокадой. В то же время столь значительное воздействие этидокаина на двигательную функцию ограничивает его применение в акушерской практике и в устранении послеоперационных болей.

Факторы, объясняющие дифференцированное воздействие бупивакаина на чувствительность и на моторику, изучены недостаточно. Исследования на изолированном нерве показали, что бупивакаин в малых концентрациях раньше всего блокирует немиелинизированные С-волокна и лишь в после­дующем - спустя некоторое время - миелинизированные А-волокна [24]. Этидокаин блокирует С- и А-волокна примерно с одинаковой скоростью. Предполагается, что замедленная блокада А-волокон бупивакаином связа­на с относительно более высоким рК_а этого препарата. Более мелкие незаряженные молекулы легче диффундируют через тканевые барьеры, окружающие А-волокна (высокая степень их миелинизации и большой диаметр). Сочетание in vivo таких факторов, как замедленная диффузия бупивакаина и его абсорбция из места инъекции, значительно снижает число молекул препарата, преодолевающих в конечном счете мембрану больших двигательных А-волокон. Это число может оказаться недостаточным для блокады их проводимости. В то же время более слабый барьер вокруг малых С-волокон пропускает достаточно молекул бупивакаина к рецепто­рам их нервной мембраны, обеспечивая анестезию. Таким образом, бупивакаин, вероятно, обладает оптимальным рК_а и липофильностью, требующи­мися для дифференцированной сенсорной моторной блокады.

Следовательно, фармакологическая активность локальных анестетиков связана главным образом с их физико-химическими свойствами. Однако in vivo активность этих препаратов подвержена влиянию и других факторов, непосредственно не связанных с их физико-химическими свойствами. Возможна следующая классификация анестезирующих препаратов в зависимо­сти от их активности в клинике.

1. Препараты слабой обезболивающей активности и кратковременного действия - прокаин и хлоропрокаин.

2. Препараты промежуточной обезболивающей активности и средней продолжительности действия - лидокаин, мепивакаин и прилокаин.

3. Препараты высокой обезболивающей активности и большой продолжительности действия - тетракаин, бупивакаин и этидокаин.

В отношении сроков наступления своего действия хлоропрокаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин и этидокаин относятся к препаратам, дающим быстрый эффект. Бупивакаин причисляют к препаратам промежуточного действия, а прокаин и тетракаин - к препаратам, замедленно вызывающим обезболивание.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Анестезиологический профиль местных анестетиков определяется в основном их фармакологическими характеристиками. Тем не менее на качест­во региональной анестезии могут влиять также и другие факторы.

1. Дозировка.

2. Дополнительное введение сосудосуживающих средств.

3. Место введения.

4. Насыщенность углекислотой и рН-регулирование.

5. Добавки.

6. Смеси.

7. Беременность.

Дозировка

На сроки насупления анестезии, на ее глубину и продолжительность влияет количество назначенного препарата [25]. По мере нарастания дозы локального анестетика его действие будет наступать быстрее, проявляться сильнее и продолжаться длительнее.

Само увеличение дозировки локального анестетика может осуществляться либо введением больших количеств раствора, либо увеличением его концентрации. В клинической практике чаще всего предпочитают назначать более концентрированные растворы соответствующих препаратов. Напри­мер, увеличение концентрации эпидурально вводимого бупивакаина с 0,125 до 0,5% (в том же объеме жидкости) сопровождается более быстрым наступлением обезболивания, большей его глубиной и продолжительно­стью [26]. Точно так же у хирургических больных повышение концентрации эпидурально вводимого бупивакаина с 0,5 до 0,75% (соответственное увеличение дозы со 100 до 150 мг) приводит к развитию более быстрой, глубокой и длительной анестезии. Одновременно возрастает и степень моторной блокады [23]. Прилокаин вводят эпидурально по 30 мл 2% раствора либо по 20 мл 3% раствора (600 мг). При этом не наблюдается никаких различий в сроках наступления, адекватности и продолжительно­сти как сенсорной, так и моторной блокады [27].

Приведенные данные показывают, что именно дозировка препарата, а не объем или концентрация раствора играют ведущую роль в определении анестезиологического действия. Объем вводимого раствора может влиять на зону распространения обезболивания [28]. Например, 30 мл 1% раство­ра лидокаина при введении эпидурально вызывают обезболивание, распространяющееся на 4,3 дерматома выше, чем при введении 10 мл 3% раствора того же препарата [23]. Таким образом, за исключением зоны распространения анестезии, ее основные характеристики (сроки наступле­ния, глубина и продолжительность) определяются количеством введенного препарата.

Дополнительное введение сосудосуживающих средств

Вазоконстрикторы, особенно адреналин, часто добавляют в растворы локальных анестетиков с целью уменьшить сосудистую абсорбцию и позволить большему числу молекул препарата проникнуть через нервную мем­брану. Благодаря этому увеличивается глубина и продолжительность анес­тезии. Концентрация адреналина в растворах локального анестетика обыч­но равна 1:200 000 (5 мкг/мл). Как показал опыт, эта концентрация адрена­лина обеспечивает оптимальную степень вазоконстрикции при использова­нии лидокаина для эпидуральной анестезии [29]. Другие сосудосуживаю­щие средства, например норадреналин или фенилэфрин (мезатон), также могут применяться вместе с растворами локальных анестетиков. Эквива­лентные концентрации адреналина и фенилэфрина в одинаковой степени продлевают спинальную анестезию, вызванную тетракаином [30] (рис. 9-4).

Влияние адреналина на продолжительность обезболивания варьирует в зависимости от особенностей примененного анестетика и от места его введения. Так, продолжительность действия всех препаратов увеличивается, если адреналин прибавляется к препаратам, используемым для инфильтрационной анестезии или для периферической невральной блокады. Адрена­лин также увеличивает продолжительность эпидуральной анестезии, вызы­ваемой прокаином, мепивакаином и лидокаином, но не влияет на сроки обезболивания при эпидуральном введении прилокаина, бупивакаина или этидокаина [31-35]. Отсутствие действия адреналина при введении прилокаина связано с сосудорасширяющим влиянием последнего, выраженным сильнее, чем у лидокаина. Высокая липофильность бупивакаина и этидокаина также могут объяснять ослабление влияния адреналина, так как эти препараты в значительной степени абсорбируются эпидуральной жировой тканью, а затем, постепенно высвобождаясь, удлиняют сроки анестезии [36].

Рис. 9-4. Продолжительность спинальной анестезии при введении тетракаина, тетракаина с добавлением 0.2 мг адреналина или тетракаина с добавлением 2 мг фенилэфрина.

Взаимодействие адреналина с анальгетиками длительного действия типа бупивакаина также зависит от концентрации введенного препарата. Напри­мер, при добавлении адреналина в разведении 1:200 000 к 0,125 или 0,25% раствору бупивакаина улучшаются адекватность и продолжительность эпидуральной блокады при родах [26]. Однако при добавлении адреналина к 0,5% или 0,75% раствору бупивакаина не происходит ни улучшения, ни удлинения эпидуральной анестезии у акушерских или хирургических пациен­тов [35]. Моторная блокада после эпидурального введения бупивакаина или этидокаина в смеси с адреналином становится более глубокой, но не удлиняется.

Адреналин достоверно увеличивает продолжительность действия тетра­каина в субарахноидальном пространстве [30]. Этого не наблюдается при введении адреналина с лидокаином или бупивакаином. Правда, при эпиду­ральной анестезии в нижнегрудном или пояснично-крестцовом отделах сроки анестезии могут возрастать. Таким образом, при добавлении адреналина к растворам лидокаина или бупивакаина достоверно не увеличивается продолжительность спинальной анестезии при вмешательствах на брюш­ной полости, но удлиняется при операциях на нижних конечностях.

Место инъекции

Локальные анестетики часто группируют по срокам наступления их действия и по его продолжительности. Однако эти характеристики вомногом зависят от метода анестезии. Наиболее быстрое, но и непродолжи­тельное действие местные анестетики оказывают при субарахноидальном и подкожном их введении. Наиболее медленное развитие анестезии и самая большая ее продолжительность наблюдаются при блокаде плечевого спле­тения [37]. Так, при субарахноидальном введении бупивакаина действие его проявляется уже через 5 мин и продолжается 3-4 ч. Но при блокаде плечевого сплетения первые признаки действия бупивакаина обнаружива­ются спустя 20-30 мин, а продолжительность анестезии возрастает до 10 ч.

Различия сроков наступления анестезии и продолжительности ее действия, зависящие от места инъекции препарата, определяются анатомически­ми особенностями соответствующей области. Кроме того, имеют значение скорость сосудистой абсорбции и объем препарата, введенного для регио­нального обезболивания. Быстрое развитие спинальной анестезии объясня­ется слабостью спинальных оболочек вокруг спинного мозга и введением локального анестетика в его непосредственное окружение. В то же время относительно небольшое количество препарата, используемое при данной методике, обусловливает сравнительно короткую продолжительность анес­тезии. При блокаде плечевого сплетения замедленное наступление обезбо­ливания связано с депонированием локального анестетика на некотором расстоянии от нервных корешков. Препарат достигает нервных клеток лишь после диффузии через различные тканевые барьеры. Большая дли­тельность анестезии при блокаде плечевого сплетения, вероятно, обуслов­лена слабым рассасыванием препарата из этой области и гораздо большим его количеством, необходимым при данном методе обезболивания.

Насыщение углекислотой и регулирование рН

В опытах, проведенных на изолированном нерве, установлено, что двуокись углерода увеличивает диффузию локального анестетика через оболочки нерва. Это приводит к более быстрому наступлению блокады и к снижению С_m локального анестетика, обеспечивающего проводниковую блокаду (рис. 9-5) [38, 39]. Более быстрая и глубокая блокада, вероятно, объясняется диффузией двуокиси углерода через нервную мембрану, приводящей к снижению рН аксоплазмы. Более низкие величины рН стимулиру­ют внутриклеточное образование активных катионных форм локального анестетика, которые и связываются с рецепторами в натриевом канале. Кроме того, катионные формы анестетика плохо диффундируют через клеточную мембрану. Таким образом, препарат удерживается в аксоплазме (ситуация «ионной ловушки»).

Результаты нескольких клинических испытаний указали на более быстрое развитие блокады плечевого сплетения и эпидуральной анестезии при введении раствора лидокаина карбоната по сравнению с раствором лидокаина гидрохлорида [32, 40]. Правда, другие исследователи не обнаружили различий в сроках наступления анестезии под влиянием этих двух форм лидокаина [41]. Точно так же полагали, что бупивакаина карбонат быстрее вызывает анестезию у человека. Однако исследования, проведенные двой­ным слепым методом по сопоставлению бупивакаина карбоната и бупива­каина гидрохлорида при блокаде плечевого сплетения и при эпидуральной блокаде, не подтвердили эти более ранние наблюдения [42, 43].

Рис. 9-5. Сравнительное действие 0,25% и 0,5% растворов бупивакаина гидрохлорида и бупивакаина карбоната на развитие проводникового блока изолированного седалищного нерва кролика.

До настоящего времени остаются неясными механизмы, ускоряющие действие растворов анестетиков, насыщенных углекислотой. Несомненно, что такие растворы усиливают сенсорную и моторную блокаду при введе­нии в эпидуральное пространство. Главное их преимущество может про­явиться при блокаде плечевого сплетения и выразиться в более плавном угнетении проводимости лучевого, срединного и локтевого нервов.

Ощелачивание растворов локального анестетика применяется также для ускорения проводниковой блокады [44]. Добавление бикарбоната натрия повышает рН растворов анестетика и увеличивает содержание незаряжен­ной основной формы препарата. При этом повышается скорость диффузии препарата через оболочки нервов и нервные мембраны, сокращаются сроки наступления анестезии. Клинические исследования подтвердили, что добавление бикарбоната натрия к растворам бупивакаина и лидокаина значительно сокращает латентный период до наступления блокады плечевого сплетения и эпидуральной блокады. Одновременно с повышением рН раствора бупивакаина увеличивается и продолжительность вызываемой им анестезии [44].

Добавки

Предпринимались попытки удлинить сроки обезболивания путем добав­ления к растворам локального анестетика некоторых веществ, например декстрана [45]. Влияние декстрана на длительность региональной анестезии оценивается по-разному. Данные одного из контролируемых клинических исследований зафиксировали пролонгирование анестезии у отдельных па­циентов, но в среднем сроки межреберной невральной блокады остались одинаковыми у групп больных, получавших один бупивакаин или его смесь с декстраном [46].

Различие результатов отдельных исследований могли объясняться разными величинами. рН используемых растворов декстрана. Так, при введении растворов с рН 8,0 значительно удлинялись сроки блокады копчикового нерва у крыс. Однако продолжительность действия бупивакаина не воз­растала при использовании растворов декстрана, рН которых составлял 4,5-5,5. Эти результаты подтверждают, что ощелачивание растворов анестетиков в большей степени удлиняет проводниковую блокаду, чем сам декстран [47].

Смеси

В последние годы стало весьма популярным использование смесей локальных анестетиков для обеспечения региональной анестезии. Основой подобной практики служило стремление компенсировать короткую продолжительность действия анестетиков типа хлоропрокаина и медленное на­ступление эффекта при введении бупивакаина или тетракаина. Смеси хлоропрокаина и бупивакаина теоретически должны обладать существенными клиническими преимуществами, учитывая быстрое наступление дей­ствия и низкую токсичность хлоропрокаина и большую продолжительность действия бупивакаина.

Первые работы, казалось бы, подтверждали, что смесь хлоропрокаина и бупивакаина сокращают время наступления и увеличивали общую продолжительность блокады плечевого сплетения [48]. Однако последующие исследования показали, что общая продолжительность анестезии при введении смеси была короче, чем при назначении одного бупивакаина [49]. Исследования на изолированном нерве обнаружили, что метаболиты хлоропрокаина подавляют связывание бупивакаина мембранными рецепторами [50].

В настоящее время не отмечают каких-либо клинических преимуществ от введения смеси локальных анестетиков. Этидокаин и бупивакаин обеспечивают вполне приемлемые сроки наступления и продолжительность анестезии. Кроме того, разработка методов катетеризации сделала возможным повторные введения быстродействующих препаратов типа хлоропрокаина или лидокаина, поддерживающих обезболивание в течение необходи­мого времени.

Беременность

Общеизвестно, что эпидуральная и спинальная анестезия у беременных женщин наступает быстрее, чем у небеременных [51]. Это связано с механическими факторами, обусловленными беременностью. Вследствие расшире­ния эпидуральных вен у беременных уменьшается объем эпидурального и субарахноидального пространств, способствуя тем самым продольному распространению растворов локальных анестетиков.

Последние исследования подтвердили, что физиологические сдвиги, вызванные беременностью, также играют роль в заметном повышении чувствительности к локальным анестетикам. Например, пространственное распространение анестезии остается одинаковым в I триместре беременно­сти и в самом ее конце. Поэтому одни лишь механические факторы не объясняют повышенное распространение анестезии у рожениц. При прове­дении исследований на изолированном нерве от беременных крольчих были установлены более быстрое развитие проводникового блока блуждающего нерва и более высокая его чувствительность к растворам локальных анестетиков [52]. Эти результаты позволяют предполагать, что гормональ­ные изменения, связанные с беременностью, способны влиять на реактив­ность нервной мембраны при действии локальных анестетиков. Таким образом, на всем протяжении беременности дозировку любых препаратов для местной анестезии необходимо снижать.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Активность локальных анестетиков и их токсичность определяются такими факторами, как абсорбция из места инъекции, распределение, метаболизм и выделение. Достаточно специфические и точные методы анализа (газовая хроматография) позволили измерить концентрацию анестетиков в крови и в моче. Благодаря этому накоплена существенная информация о фармакокинетике локальных анестетиков.

Абсорбция

Темпы рассасывания локального анестетика зависят от места его инъек­ции, от использования сосудосуживающих средств и от фармакологических свойств самого препарата [29, 53, 54]. При сопоставлении пиков концентра­ции лидокаина в крови при разных путях его введения оказалось, что максимальный его уровень наблюдается после межреберной невральной блокады. Затем в порядке убывания следовали введение препарата в кау-дальный канал, в парацервикальную область, в эпидуральное пространство в область плечевого сплетения, бедренно-седалищную область, в подкожные ткани и в субарахноидальное пространство [29, 53 55] (рис 9-6) Высокий уровень лидокаина в крови при межреберной блокаде можно объяснить проведением многочисленных инъекций, необходимых для бло­кады межреберных нервов. Раствор локального анестетика в этих случаях вводится в богато васкуляризированные ткани, что вызывает его быструю и полную абсорбцию.

Взаимосвязь между местом введения анестетика и скоростью его расса­сывания имеет непосредственное клиническое значение, так как одинаковая доза препарата может оказаться токсичной при одном пути введения и нетоксичной – при другом. Например, введение 400 мг лидокаина без адреналина для блокады межреберных нервов может повысить содержание препарата в крови до 7 мкг/мл. У некоторых пациентов при такой концент­рации развиваются токсические изменения ЦНС. Такая же доза лидокаина, примененная для блокады плечевого сплетения, создает в крови концентратцию не выше 3,5 мкг/мл, очень редко вызывающую побочные реакции.

Рис. 9-6. Пик концентрации лидокаина в венозной крови после инъекции 100 мг препарата в разные анатомические зоны.

Абсорбция локального анестетика и соответственно уровень его кон­центрации в крови определяются общей дозой препарата вне зависимости от путей его введения. В отношении большинства препаратов существует прямая зависимость между дозой введенного анестетика и величиной пика его концентрации в крови. Например, уровень лидокаина в крови возраста­ет с 1,5 до 4 мкг/мл при увеличении его дозы, введенной в поясничную область эпидурально, с 200 до 600 мг [41]. Уровень мепивакаина или лидокаина в крови возрастает на 0,5-2 мкг/мл вне зависимости от места введения при повышении дозы препарата на 100 мг.

Пик концентрации локального анестетика в крови при проведении региональной анестезии зависит от общей дозы введенного препарата, но не от объема инъецированного раствора или от его концентрации. Не отмече­но существенной разницы между уровнями лидокаина, прилокаина и этидо-каина в крови после их межреберного или эпидурального введения в одина­ковых дозах, но в разных объемах и концентрациях [53, 55, 56].

Многие растворы локальных анестетиков, предлагаемые в продаже, содержат вазоконстрикторы (обычно адреналин) в концентрации 5-20 мкг/мл. Их добавление увеличивает продолжительность действия ло­кального анестетика. Кроме того, снижая скорость абсорбции препаратов из места их введения, адреналин тем самым уменьшает их возможное токсическое действие (рис. 9-7). Адреналин в дозе 5 мкг/мл (1:200000) значительно уменьшает уровень лидокаина и мепивакаина в крови вне зависимости от путей их введения [54, 56]. В то же время содержание бупивакаина, прилокаина и этидокаина в плазме крови после их эпидураль­ного введения вместе с вазоконстриктором почти не изменяется.

Оптимальная доза адреналина при его эпидуральном введении в пояс­ничную область равна 5 мкг/мл (1 :200 000). При концентрации адреналина 1:80 000 дальнейшего падения пика концентрации лидокаина в крови не происходит [29]. Другие вазоконстрикторы (фенилэфрин, норадреналин) также использовались в сочетании с локальными анестетиками. Ни тот, ни другой препараты в концентрации 1:200 000 не оказывали столь выражен­ного действия, снижая абсорбцию лидокаина и мепивакаина, как это происходило под влиянием адреналина в концентрации 1 :200 000 [57, 58].

Рис. 9-7. Пики концентрации в венозной крови разных локальных анестетиков, назначенных с адреналином или без него для блокады плечевого сплетения.

Фармакологические особенности локальных анестетиков также влияют на скорость и степень их сосудистой абсорбции. Сопоставление действия эквивалентных доз обезболивающих препаратов показало, что лидокаин и мепивакаин при эпидуральном введении абсорбируются быстрее, чем прилокаин [59]. Бупивакаин рассасывается быстрее этидокаина [55]. По­добная разница скорости абсорбции (в частности, из эпидурального прост­ранства) может быть отражением особенностей сосудорасширяющего воз­действия и липофильности соответствующих анестетиков. Прилокаин в меньшей степени расширяет сосуды, чем это делает лидокаин. Однако сосудорасширяющее действие этидокаина такое же, как и у бупивакаина. Высокая липофильность этидокаина может привести к его «захватыванию» жировой тканью эпидурального пространства. В результате замедляется его абсорбция и снижается пик концентрации препарата в крови после его эпидурального введения [60].

Распределение

Локальные анестетики легко проникают во все жидкие среды организма. Скорость их исчезновения из плазмы крови (тканевая редистрибуция), объем распределения и относительное потребление разными тканями зави­сят от физико-химических свойств самих анестетиков.

Распределение локального анестетика можно представить и описать как двух- или трехкомпонентную модель (рис. 9-8) [61]. Быстрое исчезновение анестетика из крови (а-фаза) связано с его потреблением тканями и с быст­ро устанавливающимся равновесием (с обильно перфузируемыми тканями). Медленная фаза исчезновения препарата из крови (β-фаза) отражает распре­деление его в тканях, где насыщение и равновесие устанавливаются замед­ленно. Кроме того, на этой фазе начинают проявляться процессы метабо­лизма и экскреции. Вторая фаза может быть разделена на две подфазы: β-фазу (распределение в слабоперфузируемых тканях) и γ-фазу (метаболизм и экскреция).

Сравнение трех препаратов одинаковой силы и продолжительности действия (лидокаин, мепивакаин, прилокаин) показывает, что редистрибу­ция прилокаина происходит значительно быстрее, чем лидокаина и мепивакаина [62]. Скорость тканевой редистрибуции двух последних препаратов одинаковая. Более быстрое протекание β-фазы в случае прилокаина может указывать на более быстрый его метаболизм [59]. Различия существуют также между двумя более мощными и длительно действующими анальгети-ками из группы амино-амидов. Время полувыведения этидокаина в β-фазе короче, чем у бупивакаина, что зависит от более медленного метаболизма последнего.

Рис. 9-8. Кривая падения концентрации локального анестетика в крови после его внутривен­ного введения (верхняя часть рисунка). а-Фаза отражает редистрибуцию в ткани с быстрым их насыщением препаратом. β-Фаза отражает редистрибуцию препарата в медленно насыщаемые ткани. γ-Фаза характеризует метаболизм и выведение препарата.

Локальные анестетики проникают во все органы и ткани, но их относи­тельная концентрация в них различна [63, 64]. Высокая концентрация препаратов обычно создается с самого начала в хорошо перфузируемых органах, таких как легкие и почки. В органах с менее богатым кровотоком концентрация локальных анестетиков оказывается ниже. В течение наиболее длительного срока самое значительное содержание препарата может удер­живаться в скелетных мышцах. Хотя эти ткани не обладают особым аффинитетом к данному классу соединений, большая масса мышц делает их наиболее значительным резервуаром локальных анестетиков в организме.

Изучение избирательного распределения препаратов в организме было предметом клинических наблюдений (табл. 9-3). Существует корреляция между связыванием локальных анестетиков белками крови и соотношением их содержания в плазме и в эритроцитах (П/Э). Бупивакаин и этидокаин в наибольшей степени связываются с белками крови и показывают самое высокое соотношение П/Э. Для прилокаина характерны самые низкие величины П/Э и низкое связывание с белками. Лидокаин и мепивакаин занимают промежуточное положение в связывании с белками и в соотноше­нии П/Э.

Содержание анестетиков в периферических артериях и в венах также отражает особенности их распределения. Так, исследование крови, взятой из плечевой артерии и из вены одновременно, позволило высчитать соотно­шение концентраций препаратов в них. Это венозно-артериальное соотно­шение составляло для лидокаина 0,73 и для прилокаина – 0,47 [64]. Следова­тельно, скорость диффузии в мышцы у прилокаина была гораздо выше, чем у лидокаина. Это частично объясняет более низкую концентрацию прило­каина, создающуюся в крови.

Особой клинической проблемой является проникновение локальных анестетиков через плаценту. Принято считать, что эти препараты преодоле­вают плацентарный барьер в силу процессов пассивной диффузии. Однако скорость и степень диффузии значительно варьируют у разных препаратов и прямо коррелируют со степенью их связывания с белками крови матери [66]. Соотношение уровней бупивакаина и этидокаина в пупочной вене к уровню в материнской крови (Пв/М) самое низкое, в то время как связывание с белками у этих анестетиков самое высокое. У прилокаина отмечены самые высокие показатели Пв/М при самом низком его связыва­нии с белками крови.

Таблица 9-3. Взаимосвязь емкости белкового связывания, соот­ношения плазма/эритроциты и распределения плод/мать у разных локальных анестетиков

Метаболизм и выведение

Пути метаболизма локальных анестетиков варьируют в зависимости от их химического состава. Препараты из группы эфиров и близкие к прокаину подвергаются гидролизу в плазме крови под воздействием фермента псевдохолинэстеразы [67]. Темпы метаболизма могут быть очень разными даже у препаратов одного класса. Хлоропрокаин отличается самой высокой скоростью гидролиза по сравнению с прокаином и тетракаином (соответст­венно 4,7 мкмоль/мл в 1 ч, 1,1 мкмоль/мл в 1 ч и 0,3 мкмоль/мл в 1 ч). Что касается выведения, то менее 2% принятой дозы прокаина выделяется в неизмененном виде с мочой. Выводится преимущественно парааминобензойная кислота, основной метаболит прокаина (до 90%). Второй из главных метаболитов прокаина-диэтиаминоэтанол выводится с мочой в неизме­ненном виде всего на 33 % [68].

Локальные анестетики типа амидов и из группы лидокаина разрушают­ся главным образом ферментами печени [59]. Быстрее всего метаболизму подвергается прилокаин, более медленному - бупивакаин. Другие органы также принимают участие в метаболизме анальгетиков типа амидов. Так, некоторые метаболиты образуются при экспозиции препаратами со среда­ми почки.

Метаболизм препаратов типа амидов сложнее, чем анестетиков, относя­щихся к эфирам. Идентифицированы многие из образующихся метаболи­тов, однако полная картина обмена этих соединений остается неясной. Большинство работ посвящено метаболизму лидокаина. Основную роль в его обмене играют процессы оксидативного деэтилирования до образова­ния моноэтилглицинэксилидина с последующим гидролизом до ксилидина [69].

Выведение локальных анестетиков из группы амидов осуществляется почками. В основном выводятся метаболиты, в неизмененном виде с мочой выделяется не более 5% введенной дозы препарата. Отмечается обратная корреляция между почечным клиренсом препаратов данной группы и их способностью связываться с протеинами [70]. Прилокаин комплексируется с белками крови слабее, чем лидокаин, и выделяется почками значительно быстрее него. Обратно пропорциональная зависимость существует также между почечным клиренсом препарата и рН мочи, что указывает на ведущую роль процессов неионной диффузии в экскреции этих препа­ратов.

ТОКСИЧНОСТЬ

Локальные анестетики весьма редко вызывают побочные реакции, если их вводят в соответствующие анатомические области. Тем не менее общие и местные токсические изменения могут развиваться, особенно при назначе­нии необычно высоких доз препаратов, при случайном их введении в про­свет сосудов или субарахноидально. Применение некоторых препаратов способно вызывать особые реакции. Их примером могут служить аллер­гические изменения при назначении прокаина или препаратов из груп­пы аминоэфиров, а также метгемоглобинемия при использовании прило­каина.

Общая токсичность

Общие токсические реакции на локальные анестетики проявляются чаще всего со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Обычно ЦНС более восприимчива к действию локальных анестетиков по сравнению с сердечно­сосудистой системой. Токсические изменения в ЦНС развиваются под влиянием меньших доз и при более низких концентрациях анестетиков в крови, чем это требуется для нарушений сердечно-сосудистой системы (циркуляторный коллапс). Локальные анестетики редко вызывают побоч­ные реакции подобного типа, но при их возникновении эти нарушения приобретают тяжелые формы, трудно поддающиеся устранению.

Токсичность для центральной нервной системы

Первым симптомом токсических изменений ЦНС, связанных с локаль­ными анестетиками, служит головокружение, к которому в последующем присоединяются нарушения зрения и слуха (расплывчатость предметов и шум в ушах). Возможно развитие таких признаков, как дезориентация и сонливость. Объективным симптомом является перевозбудимость, выра­жающаяся приступами дрожи, мышечными подергиваниями и тремором. Вначале вовлекаются мышцы лица и дистальных отделов конечностей, а в последующем могут развиться генерализованные судороги тонико-кло-нического характера. Если доза анестетика была достаточно высокой или препарат быстро вводили внутривенно, то указанные выше признаки возбуждения ЦНС быстро сменяются распространенной депрессией. Судо­роги внезапно прекращаются, возникают нарушения дыхания вплоть до полной его остановки. В некоторых случаях угнетение ЦНС может прояв­ляться без предшествующей фазы возбуждения, особенно если пациенты получали также и другие депрессанты.

Признаки возбуждения, возникающие раньше всего, связаны с блокадой тормозящих путей в коре мозга под воздействием локальных анестетиков [71]. Выключение процессов торможения позволяет проявиться симптомам возбуждения вплоть до судорог. При высокой дозировке локальных анесте­тиков вслед за процессами торможения угнетаются и процессы возбужде­ния, что выражается симптомами распространенной депрессии.

Существует определенная корреляция между силой анестетического действия препаратов при их внутривенном введении и развитием токсиче­ских изменений ЦНС. Например, у кошек доза прокаина, необходимая для возникновения судорог, в 7 раз выше соответствующей дозы бупивакаина [72]. Показательно, что бупивакаин как локальный анестетик почти в 8 раз активнее прокаина. Аналогичное исследование, проведенное на собаках, показало, что токсические изменения ЦНС от бупивакаина, этидокаина и лидокаина развиваются при введении доз, соотношение которых равно соответственно 1:2:4. Точно такая же зависимость существует и в соотно­шении обезболивающего действия этих препаратов у человека [73]. Иссле­дования с внутривенным введением этих препаратов здоровым доброволь­цам также подтвердили существование взаимозависимости между собствен­но обезболивающим действием разных анестетиков и их дозой, вызываю­щей токсические изменения ЦНС [45, 74-76].

Развитие токсических изменений в ЦНС, индуцируемых локальными анестетиками, во многом зависит от темпов инфузии препаратов и скорости нарастания их концентрации в крови. Например, при инфузии этидокаина здоровым добровольцам со скоростью 10 мг/мин симптомы токсических изменений в ЦНС развивались после введения 236 мг препарата и при уровне его в плазме 3 мкг/мл. Но при скорости инфузии 20 мг/мин эти симптомы возникали после введения 161 мг препарата при уровне его в крови около 2 мкг/мл [76].

Кислотно-щелочной статус существенно изменяет реакцию ЦНС на локальные анестетики [72]. У кошек отмечена обратно пропорциональная зависимость пороговой конвульсивной дозы локальных анестетиков от артериального РСО₂. В отношении рН установлена прямая зависимость: чем ниже величина рН артериальной крови, тем меньше судорожный порог для локальных анестетиков. Возможно, величина рН оказывает более сильное влияние на восприимчивость ЦНС к токсическому действию анестетиков, чем артериальное РСО₂. Респираторный ацидоз, сопровож­дающийся повышением РСО₂ в ответ на повышение рН артериальной крови, значительно снижает конвульсивный порог к локальным анестети-кам. Однако увеличение РСО₂ для компенсации высокого рН (что наблю­дается при метаболическом алкалозе) весьма слабо влияет на величину конвульсивного порога [77].

Потенцирующий эффект ацидоза и/или гиперкапнии на конвульсивный порог локальных анестетиков может быть связан с несколькими момента­ми. Так, повышение РСО₂ усиливает кровоток в головном мозге и увеличи­вает поступление в него анестетиков. Кроме того, диффузия СО₂ через нервную мембрану на фоне гиперкапнии приводит к падению внутриклеточ­ного рН. Внутриклеточный ацидоз усиливает переход основных форм препарата в катионные, результатом чего становится повышение интраневрального уровня активных форм локального анестетика. Катионы пло­хо диффундируют через мембранные клетки, происходит «захватывание ионов». Все это явно способствует развитию токсических изменений ЦНС в ответ на действие анестетиков.

При гиперкапнии и/или ацидозе связывание анестетиков с протеинами плазмы крови также снижается [78]. Поэтому с повышением РСО₂ или снижением рН увеличиваются содержание свободного препарата и возмож­ности его диффузии в мозг. Правда, при ацидозе возрастает образование катионов, которые начинают замедлять диффузию анестетика.

Таким образом, локальные анестетики способны оказывать значитель­ное влияние на ЦНС. Признаки ее возбуждения вплоть до конвульсий служат наиболее выраженным симптомом их токсического действия. Чрез­мерные дозировки или быстрое внутривенное введение этих препаратов способны вызвать угнетение ЦНС вплоть до остановки дыхания. В общем плане потенциальное токсическое действие локальных анестетиков на ЦНС коррелирует с их обезболивающим действием. Токсичность этих препара­тов может изменяться в зависимости от скорости инфузии, от наличия гиперкапнии и ацидоза.

Токсичность для сердечно-сосудистой системы

Локальные анестетики могут непосредственно воздействовать на сердце и на периферические сосуды.

Непосредственное воздействие на сердце. Электрофизиологические изме­нения в миокарде, возникающие при воздействии локальных анестетиков, характеризуются прежде всего снижением максимальной скорости деполя­ризации вследствие замедления проводимости натрия по быстрому натрие­вому каналу сердечной мембраны. Под влиянием локальных анестетиков также снижаются продолжительность потенциала действия и эффективный рефракторный период. Однако отношение эффективного рефракторного периода к продолжительности потенциала действия возрастает как в волок­нах Пуркинье, так и в миокарде желудочков [79].

Электрофизиологические изменения, возникающие под влиянием от­дельных анестетиков, различны. Так, бупивакаин подавляет быструю фазу деполяризации (V_МАКС) в волокнах Пуркинье и в мышечной ткани желудоч­ков значительно сильнее, чем лидокаин [80]. Кроме того, темпы выхода из состояния блокады сосочковых мышц, обработанных бупивакаином, значи­тельно ниже, чем после их обработки лидокаином. Это замедление темпов приводит к неполному восстановлению V_макс между потенциалами дейст­вия, особенно при высокой частоте сердечных сокращений. Лидокаин, напротив, не препятствует быстрой нормализации электрофизиологическнх показателей даже при тахикардии. Эти различия позволили предположить, что лидокаин обладает антиаритмическим действием, а бупивакаин имеет определенный аритмогенный потенциал.

Электрофизиологические исследования на здоровых собаках и на челове­ке подтвердили результаты, полученные в опытах на изолированных тканях сердца [81, 82]. По мере нарастания дозы лидокаина и его содержания в крови увеличивалось и время проведения импульса в разных участках сердца. На ЭКГ эти изменения выражались увеличением интервала Р-R и комплекса QRS. Чрезмерно высокая концентрация локального анестетика подавляет спонтанную активность синусного узла, вызывая синусовую брадикардию и даже остановку сердца.

Локальные анестетики оказывают воздействие на механическую актив­ность миокарда. На изолированную ткань мышцы сердца локальные анестетики оказывают отрицательное инотропное влияние, сила которого зависит от дозы препарата. Ослабление сократительной способности сер­дечной мышцы пропорционально нейроблокирующему действию соответ­ствующего анестетика на изолированный нерв [83]. Следовательно, более мощные локальные анестетики подавляют сократимость сердечной мыш­цы в большей степени, чем препараты слабого обезболивающего действия.

В зависимости от угнетающего действия на миокард локальные анесте­тики можно разделить на три группы. Наиболее мощные анестетики (бупи­вакаин, тетракаин, этидокаин) даже в самых низких концентрациях подав­ляют сердечную сократимость. Препараты умеренной обезболивающей активности (лидокаин, мепивакаин, прилокаин) составляют промежуточ­ную группу в отношении сроков подавления активности миокарда. Анесте­тики наиболее слабого действия (прокаин, хлоропрокаин) подавляют сокра­тительную способность миокарда только при высокой их концентрации.

Отрицательное инотропное действие всех локальных анестетиков было прослежено в опытах на собаках, в правый желудочек которых был имплантирован индикатор. При этом была прослежена прямая зависимость подобного эффекта от силы обезболивающего действия препаратов, как это уже было отмечено в опытах на изолированном сердце (рис. 9-9). Напри­мер, тетракаин, превосходивший по своим анестезирующим возможностям прокаин в 8-10 раз, угнетал сократимость миокарда в 8-10 раз сильнее, чем прокаин [84]. Исследования гемодинамики у собак с закрытой грудной клеткой показали, что при дозировке тетракаина, этидокаина или бупивакаина 10-20 мг/кг сердечный выброс снижается на 50%. Для получения подобного же эффекта от введения лидокаина, мепивакаина или прилокаина их дозы должны быть выше (30-40 мг/кг). Прокаин снижает сердечный выброс наполовину лишь в дозе 100 мг/кг [85, 86].

Рис. 9-9. Соотношение между условно отрицательным инотронным действием локальных анестетиков и силой их условной анестезирующей способности in vivo при определении на изолированном нерве.

Механизм угнетения сократительной способности миокарда локальны­ми анестетиками недостаточно ясен, предполагают участие в этом процессе кальция. Так, прокаин и тетракаин усиливают высвобождение кальция из препаратов изолированных скелетных мышц [87]. Способность этих анесте-тиков повышать выброс кальция из портняжной мышцы пропорциональна их местному обезболивающему действию. Подобное же перемещение каль­ция из сердечной мышцы должно было бы привести к снижению сократи­тельной способности миокарда. Однако исследования на изолированном сердце морских свинок показали, что увеличение внеклеточной концентра­ции кальция не сопровождается реверсией отрицательного инотропного действия бупивакаина или лидокаина [88].

Прямое действие на периферические сосуды. Локальные анестетики ока­зывают двухфазное влияние на гладкие мышцы сосудов. Прямые измерения диаметра артериол в подвешивающей мышце яичка у крыс выявили их спазм в пределах от 88 до 60% от нормального их размера в зависимости от дозировки лидокаина, варьировавшей от 10 до 10³ мкг/мл [18]. Повышение концентрации лидокаина до 10⁴ мкг/мл вызывало увеличение диаметра артериол примерно на 27% по сравнению с контролем. При исследованиях на изолированной воротной вене крыс также были обнаружены стимуляция спонтанной миогенной контракции и усиление исходного тонуса под влия­нием локального анестетика в низких концентрациях и подавление миоген­ной активности под влиянием высоких их концентраций [89].

Исследования in vivo также подтвердили двухфазное воздействие ло­кальных анестетиков на сосуды. В малых дозах эти препараты вызывали у животных и у человека снижение артериального кровотока на периферии, повышение периферического сосудистого сопротивления при сохранении величины внутрисосудистого давления.

В более высоких дозах локальные анестетики усиливали кровоток в периферических артериях, что свидетельствовало об их расширении. Кокаин является единственным из локальных анестетиков, вызывающих заметное сужение сосудов, благодаря своей способности подавлять погло­щение адреналина. Создающееся при этом повышение концентрации норад-реналина, циркулирующего в крови, и вызывает вазоконстрикцию [91].

При сопоставлении действия разных локальных анестетиков на перифе­рические сосуды видимой корреляции между степенью их обезболивающего действия и способностью вызывать расширение сосудов не выявили. Тем не менее существует зависимость между продолжительностью возникающего обезболивания и длительностью сопутствующей вазодилатации. Так, рас­ширение периферических сосудов у собак после внутриартериального введе­ния лидокаина, мепивакаина и прилокаина длится около 5 мин, а более длительно действующие анестетики (бупивакаин, этидокаин, тетракаин) вызывают и более продолжительную вазодилатацию [91, 97].

Двухфазность влияния локальных анестетиков на периферические сосу­ды, вероятно, связана с изменениями концентрации кальция в гладких мышцах. Между ионами кальция в гладких мышцах и локальными анесте-тиками существует конкурсный антагонизм [93, 94]. Анестетики способны вытеснять ионы кальция из мест их фиксации в клеточной мембране, вызывая тем самым диффузию этих ионов в цитоплазму гладких мышеч­ных клеток. Подобное повышение концентрации кальция в цитоплазме должно стимулировать взаимодействие контрактильных протеинов, веду­щее к повышению мышечного тонуса и вазоконстрикции. Однако по мере роста содержания анестетиков на мембране клеток гладких мышц смещение ионов кальция приводит к уменьшению их концентрации в цитоплазме и к ослаблению взаимодействия между контрактильными протеинами гладких мышц. Это приводит к релаксации и расширению сосудов.

Сравнительная токсичность локальных анестетиков для сердца и сосудов. В целом отмечается прямая зависимость между анестезирующим действием и угнетающим влиянием локальных анестетиков на сердечно-сосудистую систему. За последние годы сообщалось о быстро наступавшей и тяжелой депрессии сердечной деятельности после случайного внутривенного введе­ния наиболее мощных препаратов (бупивакаин, этидокаин) [95-97]. На­блюдались тяжелые аритмии, не поддававшиеся лечебному воздействию. Таким образом, наиболее сильные и более липофильные анестетики, такие как бупивакаин и этидокаин, могут вызывать более выраженное кардиоток-сическое действие, чем менее активные и менее липофильные препараты типа лидокаина.

Кардиотоксичность более действенного анестетика бупивакаина отлича­ется от влияния более слабого лидокаина по следующим показателям.

Таблица 9-4. Соотношение токсических доз, вызывающих коллапс, и кон­вульсивных доз (СС/ЦНС) и соотношение концентраций в ткани сердца и в крови лидокаина, бупивакаина и этидокаина у взрослых овец

1. Соотношение дозы, необходимой для необратимого кардиоваскулярного коллапса, и дозы, вызывающей токсические изменения ЦНС (судоро­ги) (соотношение СС/ЦНС), у бупивакаина и этидокаина ниже, чем у лидо­каина (табл. 9-4) [98].

2. Желудочковая аритмия и фатальная фибрилляция желудочков могут развиться после быстрого внутривенного введения больших доз бупивакаи­на, но не лидокаина [99].

3. Кардиотоксическое действие бупивакаина у животных и у человека в период беременности выражено сильнее, чем вне его [100].

4. Кардиальная реанимация наиболее затруднена при сердечно-сосуди­стом коллапсе, вызванном бупивакаином [101-103].

5. Кардиотоксическому действию бупивакаина в значительной степени способствуют ацидоз и гипоксия [104].

Различные системные эффекты

Локальным анестетикам приписывают способность воздействовать на различные системы и органы. В большинстве случаев это связано с распро­страненным мембраностабилизирующим влиянием данных соединений. Например, сообщалось о способности локальных анестетиков вызывать нервно-мышечную и ганглионарную блокаду и об их антихолинергической активности. Однако фактов, подтверждающих клиническую значимость всех этих разнообразных сдвигов в обычных условиях, мало.

Образование метгемоглобина относится к весьма редким проявлениям побочного действия локальных анестетиков, наблюдающимся только после введения больших доз прилокаина [105, 106]. Существует определенная зависимость между дозой прилокаина, введенного эпидурально, и выражен­ностью метгемоглобинемии. Необходимо ввести не менее 600 мг этого препарата, чтобы уровень метгемоглобина в крови поднялся до клинически значимого уровня.

Образование метгемоглобина, по-видимому, связано с химической струк­турой прилокаина. Метаболизм этого препарата в печени проходит с обра­зованием О-толуидина, который и окисляет гемоглобин в оксигемоглобин. Метгемоглобинемия, связанная с прилокаином, ликвидируется спонтанно или проходит после внутривенного введения метиленового синего.

Аллергические реакции

Препараты из группы аминоэфиров могут провоцировать аллергические реакции. Эти препараты относятся к производным парааминобензойной кислоты, которая и является аллергеном. Локальные анестетики из группы аминоамидов имеют иную химическую структуру и вызывают аллергиче­ские реакции крайне редко [107-109].

Внутрикожное введение локальных анестетиков обеих групп было прове­дено у пациентов с анамнестическими указаниями на аллергию к ним и без таких указаний. Положительные внутрикожные гесты были зафиксированы у 25 пациентов из 60, ранее никогда не отмечавших никаких признаков аллергии [110]. Во всех этих случаях кожные реакции возникали на введение препаратов из группы аминоэфиров (прокаин, тетракаин, хлоропрокаин). Ни в одном из случаев кожные реакции не развились на введение препара­тов из группы аминоамидов (лидокаин, мепивакаин, прилокаин). У 11 па­циентов в анамнезе имелись подтвержденные указания на аллергию к ло­кальным анестетикам, кроме того, у 8 из них кожные реакции оказались положительными и к прокаину, тетракаину и хлоропрокаину. Ни разу не было отмечено положительных кожных реакций на лидокаин, мепивакаин или прилокаин. Признаки анафилаксии не развивались ни у одного из наблюдавшихся больных.

Анальгетики из группы аминоамидов хотя и не вызывают аллергических реакций, но в их растворах могут присутствовать консерванты, например метилпарабен, близкий по своей химической структуре парааминобензойной кислоте. Внутрикожное введение метилпарабена вызывает положитель­ную кожную реакцию [111].

Местное токсическое воздействие

Локальные анестетики, используемые в клинической практике, крайне редко вызывают ограниченные повреждения нервов. Исследования, прове­денные на изолированном седалищном нерве лягушки, подтвердили, что концентрации прокаина, тетракаина, кокаина и дибукаина, способные вызы­вать необратимую проводниковую блокаду, намного превосходят концент­рации этих препаратов, создающиеся на практике [112]. Субарахноидальное введение 4% раствора тетракаина вызвало гистопатологические измене­ния спинного мозга у кролика [113]. Максимальная же концентрация тетракаина, применяемая для спинальной анестезии у человека, не превы­шает 1%.

В последние годы опубликованы сообщения о нарушениях чувствитель­ности и моторики у отдельных пациентов после субарахноидального или эпидурального введения хлоропрокаина в больших дозах [114, 115]. Иссле­дования на животных дают противоречивые сведения о потенциальной нейротоксичности хлоропрокаина. Причина местного раздражения нервов при введении растворов хлоропрокаина заключается в низком рН этих растворов и присутствии в них антиоксиданта бисульфита натрия. Субарахноидальное введение растворов хлоропрокаина, содержащих также и бисульфит натрия, вызывает паралич у кроликов [116]. Раствор чистого хлоропрокаина не вызывает параличей, но они возникают после введения одного лишь бисульфита натрия.

Детальное исследование нейротоксичности разных компонентов ком­мерческих растворов хлоропрокаина было проведено на изолированном блуждающем нерве кроликов [117]. Имеющийся в продаже 3% раствор хлоропрокаина кроме этого анестетика содержит 0,2% бисульфит натрия и ионы водорода, обеспечивающие рН около 3,0. Нанесение этого раствора на изолированный блуждающий нерв кролика через 30 мин приводило к необратимым нарушениям проводимости. Если тот же 3% раствор хлоропрокаина с бисульфитом натрия был забуферен до рН 7,0, то нарушения проводимости хотя и развивались, но были обратимыми. Обычный 3% раствор хлоропрокаина без бисульфита натрия, но с рН 3,0 вызывал также лишь обратимый проводниковый блок. Нанесение на нерв одного 0,2 % раствора бисульфита натрия при рН 7,0 не приводило к нарушениям проводимости. Результаты приведенных исследований пока­зали, что комбинация низкого рН в присутствии бисульфита натрия служит причиной нейротоксических реакций, наблюдающихся после введения хло­ропрокаина в больших дозах. Сам же этот препарат не обладает нейро-токсическим действием.

Скелетные мышцы, вероятно, чувствительнее других тканей к раздража­ющему действию локальных анестетиков [118, 119]. В целом более мощные и длительно действующие препараты (бупивакаин, этидокаин) вызывают на месте их введения более заметные повреждения, чем менее активные анестетики короткого действия (лидокаин, прилокаин). Изменения, возни­кающие в скелетных мышцах, имеют обратимый характер, регенерация происходит быстро. Обычно она завершается спустя 2 нед после инъекции локального анестетика. Гистологические изменения в скелетных мышцах на месте введения анестетика не совпадают с клиническими проявлениями раздражения.

содержание   ..  10  11  12  13  14  ..