ОСЛОЖНЕНИЯ РЕГИОНАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИИ

Определенные методы обезболивания, например эпидуральная или спинальная анестезия, сопровождаются симпатической блокадой и могут вызывать глубокую гипотензию. Степень тяжести этой гипотензии соответствует распространенности симпатической блокады.

Эпидуральная анестезия

Нарушения со стороны сердца и сосудов после эпидуральной анестезии могут быть обусловлены следующими факторами.

1. Уровень блокады.

2. Доза препарата.

3. Особенности локального анестетика.

4. Дополнительное введение вазоконстрикторов.

5. Волемическое состояние, объем циркулирующей крови.

Уровень блокады

Эпидуральная блокада на уровне Т_V и ниже обычно не сопровождается заметными нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы [120]. При повышении уровня анестезии от Т_V до Т_I частота возникновения гипотензии возрастает до 20%. Это осложнение связано с угнетением симпатической иннервации и расширением периферических сосудов ниже уровня блокады и соответствующим снижением периферического сосудистого сопротивления. Невральная блокада на уровне Т_I и выше может вызвать уменьшение частоты сердечных сокращений и увеличение сердечного выброса. Последнее частично объясняется ослаблением симпатической иннервации миокарда и угнетением его сократимости. Уменьшение венозного возврата вследствие расширения периферических сосудов также способствует редукции сердечного выброса. Более детальное обсуждение влияния эпидуральной анестезии/аналгезии на сердечно-сосудистую систему приведено в гл. 12 и 18.

Доза препарата

Удовлетворительная степень невральной блокады при эпидуральном введении локальных анестетиков достигается только при относительно высоких дозировках этих препаратов. Анестетики обычно быстро абсорбируются из эпидурального пространства, создавая достаточно высокий уровень в крови. Поэтому при повышенной абсорбции локального анестетика после эпидурального его введения могут развиваться побочные реакции общего характера, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы, подобные описанным выше. Содержание лидокаина в крови после его эпидурального введения, достигающее 4 мкг/мл, сопровождается небольшим повышением кровяного давления в результате увеличения сердечного выброса [120]. Концентрация лидокаина в крови выше 4 мкг/мл приводит к гипотензии вследствие снижения сократимости миокарда и расширения периферических сосудов.

Особенности локального анестетика

Сроки наступления эпидуральной анестезии зависят от особенностей самих локальных анестетиков. Например, при введении хлоропрокаина, лидокаина, этидокаина анестезия развивается очень быстро, а под влиянием бупивакаина она наступает позднее. Препараты быстрого действия вызывают и более выраженную гипотензию благодаря быстрому выключению симпатической иннервации. Кроме того, некоторые препараты (например, этидокаин) особенно быстро проникают через миелинизированные волокна, вызывая и более глубокую симпатическую блокаду, а соответственно и гипотензию.

Дополнительное введение вазоконстрикторов

В растворы локальных анестетиков при их эпидуральном введении часто добавляют адреналин. Благодаря этому замедляется абсорбция препарата и увеличивается продолжительность его действия. Абсорбция самого адреналина может вызывать транзиторные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Сообщалось о падении кровяного давления после эпидурального введения растворов локального анестетика с адреналином [66]. Вероятно, в этих случаях адреналин стимулировал бета₂-алренертические рецепторы периферических сосудов, что вело к их расширению и падению диастолического давления. Стимуляция бета₁-рецепторов вызывает учащение сердечных сокращений и увеличение сердечного выброса, что в некоторой степени компенсирует расширение периферических сосудов. Абсорбция адреналина вызывает изменения со стороны сердца и сосудов на ранних этапах эпидуральной анестезии, однако длительная гипотензия, возникающая при данном методе анестезии, обусловлена более глубокой степенью развивающейся симпатической блокады.

Волемическое состояние, объем циркулирующей крови

У больных в состоянии гиповолемии при эпидуральной анестезии наблюдаются более тяжелые и опасные нарушения со стороны сердечнососудистой системы [121]. При проведении эпидуральной анестезии у здоровых добровольцев в состоянии гиповолемии наступала глубокая гипотензия вследствие расширения периферических сосудов, снижались величина сердечного выброса и частота пульса. Добавление адреналина к раствору анестетика несколько уменьшало гипотензию, но не предотвращало ее. Неспособность адреналина повысить сердечный выброс для стабилизации кровяного давления, вероятно, связана со снижением объема циркулирующей крови.

Спинальная анестезия

Падение кровяного давления во время проведения спинальной анестезии обычно бывает следствием блокады симпатических волокон. Степень гипотензии обусловлена почти исключительно распространенностью симпатической и сенсорной блокады. Клинические исследования показали, что субарахноидальная анестезия до уровня Т_V часто сопровождается гипотензией в результате уменьшения ударного объема, сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления [122]. Падение величин ударного объема и сердечного выброса объясняется не ослаблением сократительной способности миокарда, а уменьшением венозного возврата. Гипотензию обычно устраняют, поместив пациента в положение лежа на кровать со слегка опущенным головным концом, или инфузией растворов кристаллоидов.

Исследования на обезьянах установили четкую корреляцию между уровнем сенсорной анестезии после субарахноидального введения тетракаи-на и степенью гипотензии [123]. Анестезия на уровне Т_X приводит к падению кровяного давления примерно на 15%. Это связано почти исключительно со снижением периферического сосудистого сопротивления при минимальных изменениях сердечного выброса. Однако при распространении сенсорной и симпатической анестезии до уровня Т_I кровяное давление снижается на 35%. В подобных случаях гипотензия объясняется не только падением уменьшения сопротивления в сосудах, но и значительной редукцией сердечного выброса.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛОКАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИИ

Препараты из группы аминоэфиров

Кокаин

Кокаин был первым из препаратов, примененных в клинике для местной анестезии. Относительно высокая его токсичность и опасность привыкания стали причиной отказа от его использования при большинстве методов обезболивания. Однако кокаин остается прекрасным местным анестетиком и единственным из препаратов подобного действия, вызывающим сужение сосудов при обычной клинической дозировке. Поэтому кокаин все еще используют для анестезии и сужения сосудов слизистых оболочек носовой полости при назотрахеальной интубации. Его также применяют в оториноларингологии при операциях в носовой полости.

Прокаин (новокаин)

Прокаин был первым из синтетических локальных анестетиков, введенных в клиническую практику. Он обладает сравнительно слабым обезболивающим действием, которое проявляется медленно и длится недолго. Относительно малая активность и быстрый гидролиз в крови объясняют слабую токсичность прокаина. Однако парааминобензойная кислота, образующаяся при гидролизе, вызывает аллергические реакции, особенно при повторном назначении. В настоящее время прокаин применяют преимущественно при инфильтрационной анестезии, при дифференциальной диагностике спинального блока и для спинальной анестезии в акушерской практике.

Хлоропрокаин

Хлоропрокаин обеспечивает быструю и непродолжительную анестезию при низкой общей токсичности. Препарат используют преимущественно для эпидуральной анестезии и для аналгезии в акушерской практике благодаря его быстрому действию и слабой токсичности для матери и плода. Правда, для обезболивания родов требуются повторные введения препарата. Часто эпидуральная аналгезия у рожениц начинается именно с хлоропрокаина и в последующем поддерживается анальгетиками длительного действия, например, бупивакаином. Хлоропрокаин применяют также для региональной анестезии при амбулаторных операциях, продолжающихся не более 30-60 мин.

Существуют определенные опасения в отношении возможной нейротоксичности хлоропрокаина (длительные нарушения чувствительности и движений после случайного введения больших доз препарата субарахноидально). Местное раздражающее действие объясняется низкими величинами рН растворов хлоропрокаина и наличием в них бисульфита натрия.

Тетракаин

Тетракаин применяют преимущественно при спинальной анестезии. Используют гипо-, изо- и гипертонические растворы этого препарата, но спинальную блокаду чаще всего проводят гипотоническими растворами. При эпидуральном введении тетракаин вызывает относительно быстрое развитие анестезии и полное выключение моторной функции. Продолжительность создающейся сенсорной анестезии при введении одного тетракаина равна 2-3 ч, а в смеси с адреналином 4-6 ч.

Тетракаин редко используют при других видах региональной анестезии из-за медленного ее развития и возможности общих токсических реакций при введении повышенных доз препарата. Способность тетракаина вызывать обезболивание при его местном применении позволила использовать препарат для анестезии дыхательных путей. Однако абсорбция препарата со слизистой трахеи и бронхов происходит очень быстро, описано несколько летальных случаев после применения тетракаина в виде аэрозолей.

Препараты из группы аминоамидов

Лидокаин

Лидокаин был первым из препаратов группы аминоамидов, широко применяемых в клинике. Его по-прежнему используют в клинике благодаря способности вызывать быстро наступающую и достаточно продолжительную анестезию, как местную, так и региональную. Растворы лидокаина применяют для инфильтрационной анестезии, для блокирования периферических нервов и для перидуральной анестезии. Кроме того, 5% раствор этого препарата используют для спинальной анестезии продолжительностью 30-60 мин. Лидокаин применяют также в мазях, желе и в аэрозолях для локальной анестезии при различных процедурах.

Внутривенные инфузии лидокаина проводят по показаниям, непосредственно не связанным с анестезией. Этот препарат приобрел широкое применение при внутривенной терапии по поводу желудочковой аритмии. Кроме того, внутривенное введение лидокаина начали применять с целью снижения высокой температуры, для аналгезии при хронических болях и как дополнение к общему наркозу.

Мепивакаин

По анестетическому профилю мепивакаин идентичен лидокаину. Он вызывает относительно быстро развивающуюся и достаточно глубокую анестезию умеренной продолжительности. Этот препарат можно использовать для инфильтрационной анестезии, для блокады периферических нервов и для эпидуральной анестезии. В некоторых случаях 4% раствор мепивакаи-на применяют для спинальной анестезии.

Мепивакаин не вызывает обезболивания при местном применении и не столь многогранен, как лидокаин. Кроме того, метаболизм этого препарата очень замедлен у плода и новорожденного, поэтому нежелательно его применение в акушерской практике. Однако у взрослых мепивакаин может проявлять меньшую токсичность, чем лидокаин. Его сосудорасширяющее действие также слабее, чем у лидокаина. Поэтому мепивакаин способен вызывать более длительную анестезию, чем лидокаин, если оба эти препарата назначаются без добавления адреналина.

Прилокаин

Профиль клинического действия прилокаина такой же, как у лидокаина. Достаточно глубокая анестезия умеренной продолжительности наступает вскоре после введения прилокаина. Этот препарат не вызывает расширения сосудов, и поэтому его можно применять без адреналина. Общая продолжительность вызываемой им анестезии такая же, как у лидокаина в смеси с адреналином. Поэтому прилокаин используют, в частности, при противопоказаниях к назначению адреналина. Препарат пригоден для инфильтрационной анестезии, для блокады периферических нервов и для эпидуральной анестезии.

Прилокаин – наименее токсичный препарат из группы аминоамидов. Его можно использовать также и для внутривенного введения (для региональной анестезии). В таких случаях токсические изменения после снятия жгута развиваются редко (преимущественно со стороны ЦНС), даже если жгут случайно соскочит.

Введение излишне высоких доз прилокаина может осложниться метге-моглобинемией. Это побочное действие ограничивает применение препарата в акушерской практике, хотя о каком-либо побочном действии прилокаина на мать, плод или новорожденного ни разу не сообщалось.

Бупивакаин

Бупивакаин был первым из локальных анестетиков, сочетающим в себе способность вызывать быстрое и длительное обезболивание при четком разграничении сенсорной и двигательной блокады. Этот препарат используют для разных видов анестезии, в том числе инфильтрационной, для блокады периферических нервов, для эпидуральной и спинальной анестезии. Средняя продолжительность операционного обезболивания от бупивакаина колеблется от 3 до 10 ч. Наиболее длительная анестезия достигается при блокаде больших периферических нервов, например плечевого сплетения.

Главное преимущество бупивакаина проявляется при его использовании для эпидуральной анестезии в акушерской практике. Препарат создает обезболивание на 2-3 ч, достоверно уменьшается потребность в повторных инъекциях у рожениц. Кроме того, адекватная аналгезия не сопровождается моторной блокадой, что позволяет роженицам двигать ногами. Дифференцированное воздействие на чувствительность при сохранении движений служит основой для широкого использования бупивакаина для эпидуральной анестезии в послеоперационном периоде и при хронических болях.

Этидокаин

Этидокаин обеспечивает быстро наступающую глубокую анестезию и продолжительную сенсорную и моторную блокаду. Препарат применяют для инфильтрационной анестезии, блокады периферических нервов и эпидуральной анестезии. Обезболивающее действие этидокаина развивается быстрее, чем бупивакаина. Концентрация препарата, создающая надежное обезболивание, одновременно блокирует и моторную функцию. Поэтому этидокаин используют при операциях, требующих релаксации мышц. По этой же причине препарат редко применяют в акушерской практике и при устранении послеоперационных болей.

Другие препараты

Дибукаин

Дибукаин применяют для спинальной и локальной анестезии. Имеются гипо-, изо- и гипертонические растворы этого препарата для спинального введения. Дибукаин активнее тетракаина. Сроки наступления его действия такие же, как у тетракаина, но анестезия более продолжительная. Показатели кровяного давления после введения дибукаина снижаются в меньшей степени, чем под влиянием тетракаина, а моторная блокада выражена слабее, чем после эпидурального введения тетракаина. Распространенность сенсорной анестезии одинаковая.

Бензокаин

Бензокаин используют только для местной анестезии. Его выпускают в виде различных патентованных и непатентованных форм. В условиях операционной препарат чаще всего используют в виде эндотрахеальных аэрозолей и в виде мази для смазывания эндотрахеальной трубки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Локальные анестетики в зависимости от их активности и продолжительности действия можно разделить на три группы. Прокаин и хлоропрокаин являются препаратами относительно слабого и непродолжительного действия. Лидокаин, мепивакаин и прилокаин составляют промежуточную группу, а бупивакаин, тетракаин и этидокаин входят в группу препаратов сильного и продолжительного действия. В отношении сроков наступления анестезии хлоропрокаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин и этидокаин – это препараты относительно быстрого действия. Бупивакаин занимает промежуточное положение, а прилокаин и тетракаин относятся к препаратам медленного действия. Анестезирующее влияние препаратов определяется прежде всего их физико-химическими характеристиками: рК_a, липо-фильностью и связыванием с белками. Анестезирующие свойства разных препаратов in vivo могут изменяться в зависимости от дозировки, добавления вазоконстрикторов, места введения, величин рН и насыщением двуокисью углерода, от наличия примесей, добавок и от физиологического статуса организма (беременность).

Токсичность локальных анестетиков проявляется прежде всего со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Возбуждение и судороги служат признаками токсических изменений ЦНС. При введении больших доз анестетиков возможно генерализованное подавление всех функций ЦНС. Быстрая внутривенная инфузия или назначение больших доз препаратов может привести к гипотензии, брадикардии и в крайнем случае к остановке сердца. Некоторые препараты, например бупивакаин, способны вызывать желудочковую аритмию. В целом токсичность локальных анестетиков для ЦНС и сердечно-сосудистой системы находится в прямой зависимости от их способности вызывать обезболивание. Аллергические реакции возникают в основном на препараты из группы аминоэфиров, что связано с образованием при их метаболизме парааминобензойной кислоты. Метгемоглобинемия может развиваться после назначения больших доз прилокаина. Осложнения возникают главным образом при эпидуральной и спинальной анестезии. Чаще всего это гипотензия, которая объясняется симпатической блокадой, сопровождающей данные методы региональной анестезии.

В общем локальные анестетики являются очень эффективными и при правильном применении безопасными препаратами. Однако для безопасного и эффективного их применения требуются знания фармакологии и токсикологии локальных анестетиков, их способности обеспечивать региональную анестезию, а также внимательная оценка статуса пациента.

Список литературы

1. Aceves J, Machne X: The action of calcium and of local anesthetics on nerve cells, and their interaction during excitation. J Pharmacol Exp Ther 140:138, 1963

2. Condouris GA: A study of the mechanism of action of cocaine on amphibian peripheral nerve. J Pharmacol Exp Ther 131 :243, 1961

3. Taylor RE: Effect of procaine on electrical properties of squid axon membrane. Am J Physiol 196:1071, 1959

4. Hille В: Common mode of action of three agents that decrease the transient change in sodium permeability in nerves. Nature 210:1220, 1966

5. Ritchie JM, Ritchie B, Greenyard P: The active structure of local anesthetics. J Pharmacol Exp Ther 150:152, 1965

6. Ritchie JM, Ritchie B, Greengard P: The effect of the nerve sheath on the action of local anesthetics. J Pharmacol Exp Ther 150:160, 1965

7. Strichartz GR, Ritchie JM: The action of local anesthetics on ion channels of excitable tissues. p. 21. In Strichartz GR (ed): Local Anesthetics. Springer-Verlag, Berlin, 1987

8. Butterworth JF 4th, Strichartz GR: Molecular mechanisms of local anesthesia: a review. Anest-hesiology 72:711, 1990

9. Narahashi T, Yamadu M, Frazier DT. Cationic forms of local anesthetics block action potentials from inside the nerve membrane. Nature 223:748, 1969

10. Takman BH: The chemistry of local anaesthetic agents: classification of blocking agents. Br J Anaesth, suppl. 47:183, 1975

11. Truant АР, Takman B: Differential physical-chemical and neuropharmacologic properties of local anesthetic agents. Anesth Analg 38:478, 1959

12. Tucker GT, Boyes RN, Bridenhaugh PO, Moore DC: Binding of anilide-type local anesthetics in human plasma. I: Relationships between binding, physicochemical properties and anesthetic activity. Anesthesiology 33:287, 1970

13. Boyes RN: Anesthesiques locaux en anesthesie et reanimation. Librairie Arnette, Paris, 1974

14. Gissen AJ, Covino BG, Gregus J: Differential sensitivities of mammalian nerves to local anesthetic drugs. Anesthesiology 53:467, 1980

15. Wildsmith JA, Gissen AJ, Gregus J, Covino BG: Differential nerve blocking activity of amino-ester local anesthetics. Br J Anaesth 57:612, 1985

16. Wildsmith JA, Gissen AJ, Takman B, Covino BG: Differential nerve blockade: esters vs amides and the influence of pK„. Br J Anaesth 59:379, 1987

17. Covino BG: Pharmacology of local anesthetic agents. Br J Anaesth 58:701, 1986

18. Johns RA, DiFazio CA, Longnecker DE: Lidocaine constricts or dilates rat arterioles in a dose-dependent manner. Anesthesiology 62:141, 1985

19. Johns RA, Seyde WC, DiFazio С A, Longnecker DE: Dose-dependent effects of bupivacaine on rat muscle arterioles. Anesthesiology 65:186, 1986

20. Bridenbaugh PO: Intercostal nerve blockade for the evaluation of local anaesthetic agents. Br J Anaesth, suppl. 47:306, J975

21. Lofstrom JB: Ulnar nerve blockade for the evaluation of local anaesthetic agents. Br J Anaesth, suppl. 47:297, 1975

22. Rosenherg PH, Heinonen E, Jansson SE, Gripenberg J: Differential nerve block by bupivacaine and 2-chloroprocaine. An experimental study. Br J Anaesth 52: 1183, 1980

23. Scott DB. McClure J H, Giasi RM et al: Effects of concentration of local anaesthetic drugs in extradural block. Br J Anaesth 52:1033, 1980

24. Gissen AJ, Covino BG, Gregus J: Differential sensitivity of fast and slow fibres in mammalian nerve. III. Effect of etidocaine and bupivacaine on fast/slow fibres. Anesth Analg 61:570, 1982

25. Bromage PR: Mechanism of action of extradural analgesia. Br J Anaesth, suppl. 47:199, 1975

26. Littlewood DG, Scott DB, WHson J, Covino BG: Comparative anaesthetic properties of various local anesthetic agents in extradural block in labour. Br J Anaesth 49:75, 1977

27. Crawford OB: Comparative evaluation in peridural anesthesia oflidocaine, mepivacaine, and L-67, a new local anesthetic agent. Anesthesiology 25:321, 1964

28. Erdimir НА, Soper LE, Sweet RB: Studies of factors affecting peridural anesthesia. Anesth Analg 44:400, 1965

29. Braid DP. Scott DB: The systemic absorption of local analgesic drugs. Br J Anaesth 37:394, 1965

30. Concepcion M, Maddi R, Francis D et al: Vasoconstrictors in spinal anesthesia with tetracaine-a comparison of epinephrine and phenylephrine. Anesth Analg 63:134, 1984

31. Gramhiing ZW, Ellis RG, Valpitto PP: Clinical experience with mepivacaine (Carbocaine). J Mcd Assoc Ga 53:16, 1964

32. Bromage PR: A somparison of the hydrochloridc and carbon dioxide salts of lidccaine and prilocaine in epidural analgesia. Acta Anaesthesiol Scand, suppl. 16:55, 1965

33. Swerdlow M, Jones R: The duration of action of bupivacaine, prilocaine, and lignocaine. Br J Anaesth 42:335, 1970

34. Kier L: Continuous epidural analgesia in prostatectomy: comparison of bupivacaine with and without adrenaline. Acta Anaesthesiol Scand 18:1, 1974

35. Buckley FP, Littlewood DG, Covino BG, Scott DB: Effects of adrenaline and the concentration of solution on extradural block with etidocaine. Br J Anaesth 50: 171, 1978

36. Sinclair CJ, Scott DB: Comparison of bupivacaine and etidocaine in extradural bock. Br J Anaesth 56:147, 1984

37. Covino BG. Bush DF: Clinical evaluation of local anesthetic agents. Br J Anaesth, suppl. 47:289, 1975

38. Gissen AJ. Covino BG, Gregus J: Differential sensitivity of fast and slow fibres in mammalian nerve. IV. Effect of carbonation of local anesthetics. Reg Anesth 10:68, 1985

39. Catchlove RF: The influence of CO^ and pH on local anesthetic action. J Pharmacol Exp Ther 181:298, 1972

40. Moore DC, Bromuge PR, Gertel M: An evaluation of two new local anesthetics for major conduction bockade. Can Anaesth Soc J 18:339, 1971

41. Morison DH: A double-blind comparison of carbonated lidocaine and lidocaine hydrochloride in epidural anaesthesia. Can Anaesth Soc J 28:387, 1981

42. Brown DT. Morison DH, Covino BG, Scott DB: Comparison of carbonated bupivacaine and bupivacaine hydrochloride for extradural anaesthesia. Br J Anaesth 52:419, 1980

43. McClure JH, Scott DB: Comparison of bupivacaine hydrochloride and carbonated bupivacaine in brachial plexus block by the interscalene technique. Br J Anaesth 53:523, 1981

44. Hilgier M: Alkalinization of bupivacaine for brachial plexus block. Reg Anesth 10:59, 1985

45. Loder RE: A local anaesthetic solution with longer action. Lancet ii:346, 1960

46. Bridenbaugh LD: Does the addition of low molecular weight dcxtran prolong the duration of action of bupivacaine? Red Anesth 3:6, 1978

47. Rosenhlatt RM. Fung DL: Mechanism ofdextran prolonging regional anesthesia. Reg Anesth 5:3, 1980

48. Cunningham NL, Kaplan JA: A rapid-onset, long-acting regional anesthetic technique. Anesthesiology 41:509, 1974

49. Cohen SE, Thurlow A: Comparison of a chloropricaine-bupivacaine mixture with chloroprocaine and bupivacaine used individually for obstetric epidural analgesia. Anesthesiology 51:288, 1979

50. Corke BG, Carlson CG, Dettbarn WD: The influence of 2-chloroprocaine on the subsequent analgesic potency of bupivacaine. Anesthesiology 60:25, 1984

51. Fagraeus L, Urban BJ, Bromage PR: Spread of analgesin in early pregnancy. Anesthesiology 58': 184, 1983

52. Datta S, Lambert DH, Gregus J et al: Differential sensitivities of mammalian nerve fibers during pregnancy. Anesth Analg 62: 1070, 1983

53. Scott DB, Jebson PJ, Braid DP et al: Factors affecting plasma levels of lignocaine and prilocaine. Br J Anaesth 44:1040, 1972

54. Tucker GT, Moore DC, Bridenhaugh PO et al: Systemic absorption of mepivacaine in commonly used regional block procedures. Anesthesiology 37:277, 1972

55. Lund PC, Bush DF, Covino BG: Determinants of etidocaine concentration in the blood. Anesthesiology 42:497, 1975

56. Tucker GT, Mother LE: Pharmacokinetics of local anaesthetic agents. Br J Anaesth, suppl. 47:213, 1975

57. Stanlon-Hicks M, Berges PU, Bonica JJ: Circulatory effects of peridural block. IV. Comparison of the effects of epinephrine and phenylephrine. Anesthesiology 39:308, 1973

58. Dhuner KG, Lewis DH'.Effect of local anesthetics and vasoconstrictors upon regional blood flow. Acta Anaesthiol Scand, suppl. 23:347, 1966

59. Akerman B, Astrom A, Ross S. Tele A: Studies on the absorption, distribution and metabolism of labelled prilocaine and lidocaine in some animal species. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 24:389, 1966

60. Scott DB, Jebson PJ, Boyes 7?N:Pharmacokinctic study of the local anaesthetic bupivacaine (Marcain) and etidocaine (Duranest) in man. Br J Anaesth 45:1010, 1973

61. Tucker GT. Pharmacokinetics of local anaesthetics. Br J Anaesth 58:717, 1986

62. Luna PC, Covino BG: Distribution of local anesthetics in man following peridural anesthesia. J Clin Pharmacol New Drugs 7:324. 1967

63. Katz J: The distribution of '^-labelled lidocaine injected intravenously in the rat. Anesthesiology 29:249, 1968

64. Englesson S, Eriksson E. Ortengren B, Wal-ilqvist S: Differences in tolerance to intravenous xylocaine and Citanest. Acta Anaesthesiol Scand, suppl. 16:141, 1965

65. Tucker GT. Boyes RN. Bridenhaugh PO, Moore DC: Binding of anilide-type local anesthetics in human plasma: I. Relationships between binding, physicochemical properties, and anesthetic activity. Anesthesiology 33:287, 1970

66. Covino BG: Comparative clinical pharmacology of local anesthetic agents. Anesthesiology 35: 158, 1971

67. Foldes FF, Davidson GM, Duncalf D, Kawahara J: The intravenous toxicity of local anesthetic agents in man. Clin Pharmacol Ther 6:328, 1965

17-1746

68. Brodie BB, Lief PA, Poet R: The fate ofprocaine in man following its intravenous administration and methods for the estimation of procainc and diethylaminoethanol. J Pharmacol Exp Ther 94:359, 1948

69. Kecnaghan JB, Boyes PN: The tissue distribution, metabolism and excretion of lidocaine in rats, guinea pigs, dogs and man. J Pharmacol Exp Ther 180:454, 1972

70. Eriksson E, Granherg PO: Studies on the renal excretion of Citanest and Xylocaine Acta Anaesthiol Scand, suppl. 16:79, 1965

71. Tanaka К, Yamasaki M: Blocking of cortical inhibitory synapses by intravenous lidocaine. Nature 209:207, 1966

72. Englesson S: The influence of acid-base changes on central nervous system toxicity of local anesthetic agents. I. An experimental study in cats. Acta Anaesthesiol Scand 18:79, 1974

73. Liu PL, Feldman HS, Giasi R et al: Comparative CNS toxicity of lidocaine, etidocaine, bupi-vacaine and tetracaine in awake dogs following rapid intravenous administration. Anesth Analg 62:375, 1983

74. Usubiaga JE, Wikinski J, Ferrero R et al: Local anesthetic-induced convulsions in man - an electroencephalographic study. Anesth Analg 45:611, 1966

75. Scott DB: Toxicity caused by local anaesthetic drugs (editorial). Br J Anaesth 53:553, 1981

76. Scott DB: Evaluation of clinical tolerance of local anaesthetic agents. Br J Anaesth, suppl. 47: 328, 1975

77. Englesson S, Grevsten S: The influence of acid-base changes on central nervous system toxicity of local anaesthetic agents. II. Acta Anaesthesiol Scand 18:88, 1974

78. Burnev RG, DiFazio CA, Foster JA: Effects of pH on protein binding of lidocaine. Anesth Analg 57:478, 1978

79. Gettes LS: Physiology and pharmacology ofantiarrhythmic drugs. Hosp Pract [Off] 16:89, 1981

80. Clarkson CW, Hondeghem LM: Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block during diastole. Anesthesiology 62:396, 1985

81. Lieberman NA, Harris RS, Katz RI et al: The effects of lidocaine on the electrical and mechanical activity of the heart. Am J Cardiol 22:375, 1968

82. Sugimoto T, Schaul SF, Dunn NM, Wallace AG: Electrophysiological effects of lidocaine in awake dogs. J Pharmacol Exp Ther 166:146, 1969

83. Block A, Covino BG: Effect of local anesthetic agents on cardiac conduction and contractility. Reg Anesth 6:55, 1982

84. Stewart DM, Rogers WP, Mahaffrey JE et al: Effect of local anesthetics on the cardiovascular system in the dog. Anesthesioology 24:620, 1963

85. Liu PL. Feldman HS, Covino BG et al: Acute cardiovascular toxicity of procaine, chloroprocaine and tetracaine in anesthetized ventilated dogs. Reg Anesth 7:14, 1982

86. Liu PL, Feldman HS, Covino BG et al: Acute cardiovascular toxicity of intravenous amide local anesthetics in anesthetized ventilated dogs. Anesth Analg 61:317, 1982

87. Kuperman AS, Altura ВТ, Chezar JA: Action of procaine on calcium effux from frog nerve and muscle. Nature 217:673, 1968

88. Tanz RD, Heskett T, Loehning RW, Fairfax CA: Comparative cardiotoxicity of bupivacaine and lidocaine in the isolated perfused mammalian heart. Anesth Analg 63:549, 1984

89. Blair MR: Cardiovascular pharmacology of local anaesthetics. Br J Anaesth, suppl. 47:247, 1975

90. Jorfeldt L, Lofstrom B, Pernow B, Wahren J: The effect of mepivacaine and lidocaine on forearm resistance and capacitance vessels in man. Acta Anaesthesiol Scand 14:183, 1970

91. Nishimura N, Morioka T, Sato S, Kuba T: Effects of local anesthetic agents on the peripheral vascular sys,tem. Anesth Analg 44:135, 1965

92. Johns RA: Local anesthetics inhibit endothelium-dependent vasodilation. Anethesiology 70:805, 1989

93. Aberg G, Andersson R: Studies on mechanical actions of mepivacaine (Carbocaine) and its optically active isomers on isolated smooth muscle: role of Са⁴' ⁺ and cyclic AMP. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 31:321, 1972

94. Somlyo АР, Somlyo AV: Vascular smooth muscle. II. Pharmacology of normal and hypotensive vessels. Pharmacol Rev 22:249, 1970

95. Albright GA: Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine (editorial). Anesthesiology 51 :285, 1979

96. Edde RR. Deulsch S: Cardiac arrest after interscalene brachial plexus block. Anesth Analg 56:446. 1977

97. Preritiss JE: Cardiac arrest following caudal anesthesia. Anesthesiology 50:51, 1979

98. Morisliima НО, Pedersen H, Finster M et al: Etidocaine toxicity in the adult, newborn, and fetal sheep. Anesthesiology 58:342, 1983

99. Reiz S, Hath S: Cardiotoxicity of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 58:736, 1986

100. Morishima НО, Pedersen H, Finster M et al: Bupivacaine toxicity in pregnant and nonpregnant ewes. Anesthesiology 63:134, 1985

101. Rosen MA. Thigpen JW. Shnider SM et al: Bupivacaine-induced cardiotoxicity in hypoxic and acidotic sheep. Anesth Analg 64:1089, 1985

102. Chudwick HS: Toxicity and resuscitation in lidocaine- or bupivacaine-infused cats. Anesthesiology 63:385, 1985

103. Kasten GW, Martin ST. Bupivacaine cardiovascular toxicity: comparison of treatment with bretylium and lidocaine. Anesth Analg 64:911, 1985

104. Sage DJ, Feldman HS, Arthur GR et al: Influence of lidocaine and bupivacaine on isolated guinea pig atria in the presence of acidosis and hypoxia. Anesth Analg 63:1, 1984

105. Hjelm M, Holmdahl MH: Biochemical effects of aromatic amines. II. Cyanosis, methemoglobi-nemia and Heinz-body formation induced by a local anesthetic agent (prilocainel Acta Anaesthesiol Scand 2:99, 1965

106. Lund PC, Cwik JC: Propitocaine (Citanest) and methemoglobinemia. Anesthesiology 26:569, 1965

107. Brown DT, Beamish D, Wildsmith J A: Allergic reaction to an amide local anesthetic. Br J Anacslh 53:435, 1981

108. Fisher MM, Graham R: Adverse responses to local anaesthetics. Anaesth Intensive Care 12:325, 1984

109. Reynolds F: Allergy reaction to an amide local anaesthetic. Br J Anaesth 53:901, 1981

110. Aldrete JA, Jofmson DA: Evaluation ofintracutaneous testing for investigation of allergy to local anesthetic agents. Anesth Analg 49:173, 1970

111. Aldrete J A, Johnson DA: Allergy to local anesthetics. JAMA 207:356, 1969

112. Skou JC: Local anesthetics. II. The toxic potencies of some local anesthetics and of butyl alcohol, determined on peripheral nerve. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 10:292, 1954

113. Adams HJ, Mastri AR, Eicholzer AW, Kilputrick G: Morphologic effects ofintrathecal etidocaine and tetracaine on the rabbit spinal cord. Anesth Analg 53:904, 1974

114. Ravindran RS, Bond VK, Tasch MD et a!: Prolonged neural blockade following regional analgesia with 2-chloroprocaine. Anesth Analg 58:447, 1980

115. Reisner LS, Hochman BN. Plumer MH: Persistent neurologic deficit and adhesive arachnoiditis following intrathecal 2-chloroprocaine injection. Anesth Analg 59:452, 1980

116. Wang ВС, Hillman DE, Spiellwlz NI, Turndorf H: Chronic neurological deficits and Nesacaine-CE-an effect of the anesthetic, 2-chloroprocaine, or the antioxidant, sodium bisulfite? Anesth Analg 63:445, 1984

117. Gissen AJ, Datta S, Lambert D: The chloroprocaine controversy II. Is chloroprocaine neuro-toxic? Reg Anesth 9:135, 1984

118. Lihelius R, Sonesson B, Stamenovic BA. Thesleff S:Dcr\er'vd\.wn-\\ke changes in skeletal muscle after treatment with a local anesthetic (Marcaine). J Anat 106:297, 1970

119. Moore DC, Spierdijk J, vanKleefJD et al: Chloroprocaine neurotoxicity: four additional cases. Anesth Analg 61:155, 1982

120. Bonica JJ, Berges PU, Morikakawa K: Circulatory effects ofpcridural block. 1. Effects of level of analgesia and dose of lidocaine. Anesthesiology 33:619, 1970

121. Bonica JJ, Kennedy WF, Akamalsu TJ, Gerbershagen HU: Circulatory effects ofperidural block. III. Effects of acute blood loss. Anesthesiology 36:219, 1972

122. Ward RJ, Bonica JJ, FreundFG, Akamatsu T el al: Epidural and subarachnoid anesthesia:

cardiovascular and respiratory effects. JAMA 191 :275, 1965

123. Sivarajan M, Amory DW, Lindbloom LE. Schwellmann RS: Systemic and regional blood-flow changes during spinal anesthesia in the rhesus monkey. Anesthesiology 43:78, 1975

124. Hill HF, Coda BA. Akira T, Schajfer R: Multiple-dose evaluation of intravenous hydromorphone pharmacokinetics in normal human subjects. Anesth Analg 72:330, 1991

125. Rixchel WA, Parab PV, Denson DD el al: Absolute bioavailability of hydromorphone after perora] and rectal administration in humans: saliva/plasma ratio and clinical effects. J Clin Pharmacol 27:647, 1987

126. Parab PV, Ritschel WA, Coyle DE et al: Pharmacokinetics of hydromorphone after intravenous, peroral and rectal administration to human subjects. Biopharm Drug Dipos 9: 187, 1988

127. Sinatra RS, Harrison DM: A comparison of oxymorphone and fentanyl as narcotic supplements in general anesthesia. J Clin Anesth 1 :253, 1989

128. Beaver WT, Wallenstein SL, Houde RW, Rogers A: Comparisons of the analgesic effects of oral and intramuscular oxymorphone and of intramuscular oxymorphone and morphine in patients with cancer. J Clin Pharmacol 17: 186, 1977

129. Hermens JM, Ebertz JM, Hanijin JM, Hirschman CA: Comparison of hislamine release in human mast cells induced by morphine, fentanyl and oxymorphone. Anesthesiology 62: 124, 1985

130. Robinson EP, Faggella AM, Henry DP, Russell WP: Comparison ofhistaminc release induced by morphine and oxymorphone administration in dogs. Am J Vet Res 49:1699, 1988

131. Loew GH. Berkowit: DS: Quantum chemical studies at N-substituent variation in the oxymorphone series of opiate narcotics. J Med Chem 21 :101, 1978

132. Ronai AZ, Foldes FF, Hahn EF, Fishman J: Orientation of the oxygen atom at C-6 as a determinant of agonistic activity in the oxymorphone series. J Pharmacol Exp Ther 200 • 496 1977

133. Hahn EF. Itzhak Y, Nishimura S et at: Irreversible opiate agonists and antagonists. III. Phenylhydrazone derivatives of naloxone and oxymorphone. J Pharmacol Exp Ther 235 • 846 1985

134. Botros S, Lipkowski A W, Larson DL et ul: Opioid agonist and antagonist activities of peripherally selective derivatives of naltrexamine and oxymorphamine. J Med Chem 32:2068, 1989

135. Cone EJ, Darwin WD, Buchwald WF, Gorodetzky CW: Oxymorphone metabolism and urinary excretion in human, rat, guinea pig, rabbit and dog. Drug Metab Dispos 11:446, 1983

136. White PF: Subcutaneous-PCA: an alternative to IV-PCA for postoperative pain management Clin J Pain 6:297, 1990

137. Sincitru R. Chung KS, Silverman DG et a/; An evaluation of morphine and oxymorphone administered via patient-controlled analgesia (PCA) or PCA plus basal infusion in postcesarean-delivery patients. Anesthesiology 71:502, 1989

138. Sinatra RS, Lodge K, Sihert К et ul: A comparison of morphine, meperidine, and oxymorphone as utilized in patient-controlled analgesia following cesarean delivery. Anesthesiology 70 • 585 1989

139. Sinotra RS, Harrison DM: Oxymorphone in patient-controlled analgesia. Clin Pharm 8:541, 1989

140. August BJ. Blake JA, Rogers NJ, Hussain MA: Transdermal oxymorphone formulation development and methods for evaluating flux and lag times for two skin permeation-enhancing vehicles. J Pharm Sci 79: 1072, 1990

141. Beaver WT, Feise GA: A comparison of the analgesic effect of oxymorphone by rectal suppository and intramuscular injection in patients with postoperative pain. J Clin Pharmacol 17:276, 1977

142. Cone EJ, Darwin WD, Gorouetzky CW, Tan T: Comparative metabolism of hydrocodone in man, rat, guinea pig, rabbit and dog. Drug Metab Dispos 6:488, 1978

143. Park Jl, Nakamura GR, Griesemer EC, Noguchi TT: Hydromorphone detected in bile following hydrocodone ingestion. J Forensic Sci 27:223, 1982

144. Beaver WT: Combination analgesics. Am J Med 77:38, 1984

145. Manila T, Swanson DW, F inlay son RE: Drug abuse and dependency in patients with chronic pain. Mayo Clin Proc 54:241", 1979

146. Poyhia R, Otkkola KT, Seppala T, Kalso E: The pharmacokinetics of oxycodone after intravenous injection in adults. Br J Clin Pharmacol 32:516, 1991

147. Weinstein SH. Gay lord J С: Determination of oxycodone in plasma and identification of a major mctabolite. J Pharm Sci 68:527, 1979

148. Tien JH: Transdcrmal-controlled administration of oxycodone. J Pharm Sci 80:741, 1991

149. Dixon R, Crews T, Mochacsi E et al: Levorphanol: radioimmunoassay and plasma concentration profiles in dog and man. Res Commoun Chem Pathol Pharmacol 29:535, 1980

150. Dixon R. Crews T. Inturrisi C, Foley K: Levorphanol: pharmacokinetics and steady-state plasma concentrations in patients with pain. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 41:3, 1983

151. Portenoy RK, Moulin DE, Rogers A et al: I. V. infusion ofopioids for cancer pain: clinical review and guidelines for use. Cancer Treat Rep 70:575, 1986

152. Mother LE, Tucker GT: Systemic availability of orally administered meperidine. Clin Pharmacol Ther 20:535, 1976

153. Austin KL, Stapleton JV, Mother LE: Multiple intramuscular injections: a major source of variability in analgesic response to meperidine. Pain 8:47, 1980

154. Koska AJ, Kramer WG, Romagnoli A et al: Pharmacokinetics of high-dose meperidine in surgical patients. Anesth Analg 60:8, 1981

155. Mother LE. Tucker GT. Pflug AE el al: Meperidine kinetics in man. Clin Pharmacol Ther 17-21 1975

156. Burns JJ. Berger BL, Lief PA et al: The physiological disposition and fate of meperidine (Demerol) in man and a method for its estimation in plasma. J Pharmacol Exp Ther 16:667, 1979

157. Mother LE. Gourlay GK: Biotransformation of opioids: significance for pain therapy, p. 31. In Nimmo WS, Smith G (eds): Opioid Agonist/Antagonist Drugs in Clinical Practice. Excerpta Medica, Amsterdam, 1984

158. Inturrisi СЕ. Umans JG: Pethidine and its active metabolitc, norpcthidine. Clinics Anesthcsiol 1:123, 1983

159. Verheeck RK, Branch RA, Wilkinson GR: Meperidine disposition in man: influence of urinary pH and route of administration. Clin Pharmacol Ther 30:619, 1981

160. Armstrong PJ, Bersten A: Normeperidine toxicity. Anesth Analg 65:536, 1986

161. Kaiko RR, Foley KM, Grabinski et al: Central nervous system excitatory effects of normeperidine in cancer patients. Ann Neurol 13:180, 1983

162. Szeto HH, Inturrisi СЕ, Houde R et al: Accumulation of normeperidine, an active metabolite of meperidine, in patients with renal failure or cancer. Ann Intern Med 86:738, 1977

163. Pond SM, Топи T, Benowitz NL et al: Presystemic metabolism of meperidine to normeperidine in normal and cirrhotic subjects. Clin Pharmacol Ther 30: 183, 1981

164. Rodney PA, Brodman E, Mankikar D, Duncalf D: The effect of equi-analgesic doses of fentanyl, morphine, meperidine and pentazocine on common bile duct pressure. Anaesthetist 29:26, 1980

165. Marks RM, Sachar EJ: Undertreatment of medical inpatients with narcotic analgesics. Ann Intern Med 78:173, 1973

166. Lasagna L, Beecher HK: The optimal dose of morphine. JAMA 156:230, 1954

167. Stapleton JV, Austin K L, Mother LE: A pharmacokinetic approach to postoperative pain:

continuous infusion of pethidine. Anacsth Intensive Care 7:25, 1979

168. Tamsen A. Hartvig P, Fagerlund С. Dah/strdm В: Patient-controlled analgesic plasma concentrations of pethidine in postoperative pain. Clin Pharmacokinet 7:164, 1982

169. Tamsen A, Sakurada T. Wahlstrom A et al: Postoperative demand for analgesics in relation to individual levels of andorphins and substance P in cerebrospinal fluid. Pain 13:171, 1982

170. Castro J, van de Water A, Wouters L et al: Comparative study of cardiovascular, neurologic and metabolic side effects of eight narcotics in dogs. Acta Anaesthesiol Beig 30:5, 1979

171. Ниц СС, Murphy MR: Tissue redistribution of fentanyl and termination of its effects in rats. Anesthesiology 55:369, 1981

172. Murphy MR, Olson WA. Hug СС: Pharmacokinetics of ЗН-fentanyl in the dog anesthetized with enflurane. Anesthesiology 50:13, 1979

173. McClain DA. Hugg СС: Intravenous fentanyl kinetics. Clin Pharmacol Ther 22: 106, 1980

174. Coral! IM, Moore AR, Strumin L: Plasma concentrations of fentanyl in normal surgical patients and those with severe renal and hepatic disease. Br J Anaesth 52:101, 1980

175. Haberer JP. Schoeffler P, Couderc E, Duvaldestin P: Fentanyl pharmacokinetics in anesthetized patients with cirrhosis. Br J Anaesth 54:1267, 1982

176. Hudson RJ. Thomson IR, Cannon JE et al: Pharmacokinetics of fentanyl in patients undergoing abdominal aortic surgery. Anesthesiology 64:334, 1986

177. Singleton MA, Rosen J], Eisher DM: Pharmacokinetics of fentanyl in the elderly. Br J Anaesth

60:619, 1988 178 Bennett GM, Stanley TH: The cardiovascular effects of fentanyl during enflurane anesthesia in

man. Anesth Analg 58:179, 1979

179. Streisand JB. Varvel JR. Stanski DR et al: Absorption and bioavailability of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 75:223, 1991

180. FeldLH. Champeau MW, van Steenis CA. Scott JC: Preanesthetic medication in children: a comparison of oral transmucosal fentanyl citrate versus placebo. Anesthesiology 71:374, 1989

181. Friesen RH, Lockhart CH: Oral transmucosal fentanyl citrate for preanesthetic medication of pediatric day surgery patients with and without droperidol as a prophylactic anti-emetic. Anesthesiology 76:46, 1992

182. Ashburn MA, Fine PG. Stanley TH: Oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: a case report. Anesthesiology 71:615, 1989

183. Fine PG, Marcus M. De Boer AJ et al: An open label study of oral transmucosal fentanyl citrate (OTEC) for the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 45: 149, 1991

184. Goldstein-Dresner MC, Dovis PJ, Kretchman E et al: Double-blind comparison of oral transmucosal fentanyl citrate with oral meperidine, diazepam, and atropine as preanesthetic medication in children with congenital heart disease. Anesthesiology 74:28, 1991

185. Nelson PS, Streisand JB, Mulder SM el al: Comparison of oral transmucosal fentanyl citrate and an oral solution of meperidine, diazepam, and atropine for premcdication in children. Anesthesiology 70:616, 1989

186. LindGH, Marcus MA, Mears SL et al: Oral transmucosal fentanyl citrate for analgesia and sedation in the emergency department. Ann Emcrg Med 20: 1117, 1991

187. Striebel HW. Koenigs D. Kramer J: Postoperative pain management by intranasal demand-adapted fentanyl titration. Anesthesiology 77:281, 1992

188. Sandier AN: New techniques of opioid administration for the control of acute pain. Anesthesiol Clin North Am 10:271, 1992

189. Tcirver SD, Stanley TH: Alternative routes of drug administration and new drug delivery systems. p. 337. In Stoelting RK, Barash P, Gallaghcr TJ (eds): Advances in Anesthesia. Vol. 7. Year Book Medical, Chicago, 1990

190. Hill HF; Clinical pharmacology of transdermal fentanyl. Eur J Pain 11 :81, 1990

191. Caplan RA. Ready LB, Oden RVet al: Transdermal fentanyl for postoperative pain management. A double blind placebo study. JAMA 261: 1036, 1989

192. McLeskey CH: Fentanyl TTS for postoperative analgesia. Eur J Pain 11 :92, 1990

193. Pleziu PM. Linford J, Kramer TH et al: Transdermally administered fentanyl for postoperative pain: a randomized double blind placebo controlled trial, abstracted. Anesthesiology 69:A364, 1988

194. van Bormunn B, Ratthey K. Schwetlick G et ul: Postoperative schmerztherapie durch transder-males fentanyl. Anasth Intensivther Notfallmed 23:3, 1988

195. Sandier AN, Baxter AD, Norman P et al: A double blind, placebo-controlled trial of transdermal fentanyl for posthysterectomy pain relief. II. Respiratory effects, abstracted. Can J Anaesth 38:A114, 1991

196. Rowbotham DJ, Wyald R, Peacock JE el al: Transdermal fentanyl for the relief ot pain after upper abdominal surgery. Br J Anaesth 63:56, 1989

197. Stahl KD, van Bever W. Janssen P, Simon EJ: Receptor affinity and pharmacologic potency of a series of narcotic analgesic, anti-diarrheal and neuroleptic drugs. Eur J Pharmacol 46:199, 1977

198. Bovill JG, Sebel PS, Blackburn CL et al: The pharmacokinetics of sufentanil in surgical patients. Anesthesiology 57:439, 1982

199. Weldon ST, Perry DF. Cork RC, Gandolfi AJ: Detection of picogram levels of sufentanil by capillary gas chromatography. Anesthesiology 63:684, 1985

200. Waggum DC, Cork RC, Weldon ST et al: Postoperative respiratory depression and elevated sufentanil levels in a patient with chronic renal failure. Anesthesiology 63:708, 1985

201. Davi.4 PJ, Stiller RL, Cook DR et al: Pharmacokinetics of sufentanil in adolescent patients with chronic renal failure. Anesth Analg 67:268, 1988

202. Matteo RS, Schwartz AE, Ornstein E et al: Pharmacokinetics of sufentanil in the elderly surgical patient. Can J Anaesth 37:852, 1990

203. Sehel PS. Barret t CW, Kirk CJ, Heykants J: Transdermal absorption of fentanyl and sufentanil in man. Eur J Clin Pharmacol 32:529, 1987

204. Roy SD, Flynn GL: Transdermal delivery of narcotic analgesics: pH, anatomical, and subject influences on cutaneous permeability of fentanyl and sufentanil. Pharm Res 7:842, 1990

205. Lehmann KA. Gerhard A, Horrichs-Haermeyer G et al: Postoperative patient-controlled analgesia with sufentanil: analgesic efficacy and minimum effective concentrations. Acta Anaesthesiol Scand 35:221, 1991

206. VedSA, Dubois M. Carron H, Lea D: Sufentanil and alfentanil pattern of consumption during patient-controlled analgesia: a comparison with morphine. Clin J Pain, suppl. 1 :S63, 1989

207. GrafG, Sinatra R, Chung J et al: Epidural sufentanil for postoperative analgesia: dose-response in patients recovering from major gynecologic surgery. Anesth Analg 73:405, 1991

208. Dyer RA, Andersen BJ. Michell WL, Hall JM: Postoperative pain control with a continuous infusion of epidural sufentanil in the intensive care unit: a comparison with epidural morphine. Anesth Analg 71:130, 1990

209. Bovili JG, Sehel PS, Blackburn CL, Heykants J: The pharmacokinetics of alfentanil (R39209):

a new opioid analgesic. Anesthesiology 57:439, 1982

210. Сити F, Gepts E, Rucquoi M, Hevkants J: Pharmacokinetics of alfentanil in man. Anesth Analg 61:657, 1982

211. Stanski DR. Huq CC: Alfentanil-a kinetically predictable narcotic analgesic. Anesthesiology 57:435, 1982

212. Ferrier С. MartvJ, Bouffard Y et al: Alfentanil pharmacokinetics in patients with cirrhosis. Anesthesiology 62:480, 1985

213. Сати F, Dnhucquoy F: Alfentanil infusion for postoperative pain: a comparison of epidural and intravenous routes. Anesthesiology 75:171, 1991

214. Репоп С, Negre I, Ecofjey С et al: Analgesia and vcntilatory responses to carbon dioxide after intramuscular and epidural alfentanil. Anesth Analg 67:313, 1988

215. Owen H, Brosc WG, Plummcr JL, Mother LE: Variables of patient-controlled analgesia. 3. Test of an infusion demand system using alfentanil. Anaesthesia 45:452, 1990

216. Owen H, Currie JC, Plummer JL: Variation in the blood concentration/analgesic response

relationship during patient-controlled analgesia with alfentanil. Anaesth Intensive Care 19:555.

1991 217. Meresaar U, Niisson MI, Holmstrand J, Anggard E: Single dose pharmacokinetics and bioavaila-

bility of methadone in man studied with a stable isotope method. Fur J Clin Pharmacol 20:473, 1981

\\?>. Nilsson MI, Meresaar U, Angqard E: Clinical pharmacokinetics of methadone. Acta Anaesthesiol Scand,. suppl. 74:66, 1982

219. Nilsson MI, Anggard E, Holmstrand J, Gunne LM: Pharmacokinetics of methadone during maintenance treatment: adaptive changes during the induction phase. Eur J Clin Pharmacol 22:343, 1982

^.20. Anggard E, Gunne LM. Holmstrand J et al: Disposition of methadone in methadone maintenance. Clin Pharmacol Ther 17:258, 1975

221. Verebely К, Volavka J, Mule S et al: Methadone in man: pharmacokinetic and excretion studies in acute and chronic treatment. Clin Pharmacol Ther 18: 180, 1975

222. Nilsson MI, Widerlov E, Meresaar U, Anggard E: Effect of urinary pH on the disposition of methadone in man. Eur J Clin Pharmacol 22:337, 1982

223. Gourlay GK, Wilson PR, Glynn CJ: Pharmacodynamics and pharmacokinetics of methadone during the perioperative period. Anesthesiology 57:458, 1982

224. Beaver WT, Wallenstein SL, Houde RW, Rogers A: A clinical comparison of the analgesic effects of methadone and morphine administered intramuscularly, and of orally and parenterally administered methadone. Clin Pharmacol Ther 8:415, 1967

225. Hansen J, Ginman C, Hartvig P et al: Clinical evaluation of oral methadone in treatment of cancer pain. Acta Anaesthesiol Scand, suppl. 74:124, 1982

226. Ventafridda V, Ripamonti С, Bianchi M et al: A randomized study on oral administration of morphine and methadone in the treatment of cancer pain. J Pain Symptom Manage 1:203, 1986

227. Welch DB. Hrynaszkiewicz A: Postoperative analgesia using using epidural methadone. Administration by the lumbar route for thoracic pain relief. Anaesthesia 36:1051, 1981

228. Nvska M, Klin B, Shapira Yet al: Epidural methadone for preoperative analgesia in patients with proximal femoral fractures. Br Med J (Clin Res Ed) 293: 1347, 1986

229. Gourlay GK. Willis RJ, Wilson PR: Postoperative pain control with methadone: influence of supplementary methadone doses and blood concentration-response relationships. Anesthesiology 61:19, 1984

230. Gourlay GK, Willis RJ, Lamberty J: A double-blind comparison of the efficacy of methadone and morphine in postoperative pain control. Anesthesiology 64:332, 1986

231. Gram LF, Schou J, Way WL et al: rf-Propoxyphene kinetics after single oral and intravenous doses in man. Clin Pharmacol Ther 26:473, 1979

232. Beaver WT: Mild analgesics, a review of their clinical pharmacology (Part II). Am J Med Sci 25:576, 1966

233. Errick JK, Heel RC: Nalbuphine: a preliminary review of its pharmacologic properties and therapeutic efficacy. Drugs 26:191, 1983

234. Lake CL, DiFazio С A, Duckworth EN et al: High performance liquid chromatographic analysis of plasma levels of nalbuphine in cardiac surgical patients. J Chromatogr 233:410, 1982

235. Jansinski DR: Human pharmacology of narcotic antagonists. Br J Clin Pharmacol, suppl. 7:287S, 1979

236. Gal TJ, DiFazio С A, Moscicki J: Analgesic and respiratory depressant activity of nalbuphine:

a comparison with morphine. Anesthesiology 57:367, 1982

237. Latasch L, Probst S, Dudziak R: Reversal by nalbuphine of respiratory depression caused by fenlanyl. Anesth Analg 63:814, 1984

238. Moldenhauer CC, Roach GW, Finlayson DC el al: Nalbuphine antagonism of ventilatory depression following high-dose fentanyl anesthesia. Anesthesiology 62:647, 1985

239. Davies GG, From R: A blinded study using nalbuphine for prevention of hrurituanduced by epidural fentanyl. Anesthesiology 69:763, 1988

240. Henderson SK, Cohen H: Nalbuphine augmentation of analgesia and reversal of side effects following epidural hydromorphone. Anesthesiology 65:216, 1986

241. Lee G, DeMaria A, Amsterdam A el al: Comparative effects of morphine, meperidine and pentazocine on cardiocirculatory dynamics in patients with acute myocardial infarction. Am J Med 60:949, 1976

242. Lehman KA, Tenhuhs B. Patient-controlled analgesia with nalbuphine, a new narcotic agonist-antagonist for the treatment of postoperative pain. Eur J Clin Pharmacol 31 :267, 1986

243. Sprigg E. Otton PE: Nalbuphine versus meperidine for postoperative analgesia: a double-blind comparison using patient controlled analgesic technique. Can Anaesth Soc J 30:517, 1983

244. Camann WR, Hurley RH, Gilhertson LI el al: Epidural nalbuphine for analgesia following cesarean delivery: dose-response and effect of local anaesthetic choice. Can J Anaesth 38:728, 1991

245. Baxter AD, Langaniere S. Samson B et al: A dose-response study of nalbuphine for post-thora-cotomy epidural analgesia. Can J Anaesth 38:175, 1991

246. Ehrneho M, Boreus L, Lonroth V: Bioavailability and first pass metabolism of oral pentazocine in man. Clin Pharmacol Ther 22:888, 1972

247. Berkowitz BA, Asling JH, Shnider SM. Way EL.'. Relationship of pentazocine plasma levels to pharmacologic activity in man. Clin Pharmacol Ther 10:320, 1969

248. Brogden RN, Speight TM. Avery GS: Pentazocine: a review of its pharmacologic properties, therapeutic efficacy, and dependance liability. Drugs 5:6, 1973

249. Lal S, Savidge RS, Chahru GP: Cardiovascular and respiratory effects of morphine and pentazocine in patients with myocardial infarction. Lancet i:379, 1969

250. Schmucker P, VanAckern K, Franke N et ah Hemodynamic and respiratory effects of pentazocine. Studies on surgical cardiac patients. Anaesthesist 29:475, 1980

251. Economou G, Ward-McQuaid JN: A cross-over comparison of the effect of morphine, pethidine and pentazocine on biliary pressure. Gut 12:218, 1971

252. Radnay PA, Brodman E, Manikikar D, Duncalf D: The effect of equianalgesic doses of fentanyl, morphine, meperidine and pentazocine on common bile duct pressures. Br J Clin Pharmacol, suppl. 7:28 IS, 1979

253. Houde RW. Analgesic effectiveness of the narcotic agonist-antagonists. Br J Clin Pharmacol, suppl. 7:297S, 1979

254. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, Avery GS: Butorphanol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 16:473, 1978

255. Vandam LD: Butorphanol. N Engi J Med 302:381, 1980

256. Popio КA, Jackson DH, Ross AM et al: Hemodynamic and respiratory effects of morphine and butorphanol. Clin Pharmacol Ther 23:281, 1978

257. Lawhorn CD, McNitt JB. Fibuch ЕЕ et ah Epidural morphine with butorphanol for postoperative anaglesia after cesarean delivery. Anesth Analg 72:53, 1991

258. Naulty JS. Weintraub S, McMahon J et ah Epidural butorphanol for post-cesarean delivery pain management, abstracted. Anesthesiology 61:A415, 1984

259. Abboud TK, Moore M, Zhu J: Epidural butorphanol for the relief of postoperative pain after cesarian section, abstracted. Anesthesiology 65:A397, 1986

260. Abboud TK, Moore M, Zhu ZJ et ah Epidural butorphanol or morphine for relief of postcesa-rean section pain: ventilatory responses to carbon dioxide. Anesth Analg 66:887, 1987

261. Lanz E, Simko G, Theiss D, Glocke MH: Epidural buprenorphine-a double-blind study of postoperative analgesia and side effects. Anesthesiology 41:169, 1974

262. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, Avery GS: Buprenorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 17:81, 1979

263. Bullingham RES, McQuay HJ. Moore A, Bennett MRD: Buprenorphine kinetics. Clin Pharmacol Ther 28:667, 1980

264. Ranee MJ: Animal and molecular pharmacology of mixed agonist-antagonist drugs. Br J Clin Pharmacol, suppl. 7:28 IS, 1979

265. Sekar M, Mimpriss TJ: Buprenorphine, benzodiazepines and prolonged respiratory depression (letter). Anaesthesia 42:567, 1987

266. McQuay HJ, Bullingham RE, Bennett MR, Moore RA: Delayed respiratory depression. A case report and a new hypothesis. Acta Anaesthesiol Beig, suppl. 30:245, 1979

267. Gal TJ: Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression. Clin Pharmacol Ther 45:66, 1989

268. Orwin JM: The effect of doxapram on buprenorphine induced respiratory depression. Acta Anaesthesiol Beig 28:93, 1977

269. Boy sen К, Hertel S, Chraemmer-Jorgensen В et ah Buprenorphine antagonism of ventilatory depression following fentanyl anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 32:490, 1988

270. Budd К: High dose buprenorphine for postoperative analgesia. Anaesthesia 36:900, 1981

271. Albert LH: Newer potent analgesics. Buprenorphine. Ration Drug Ther 16:4, 1982

272. Shah МУ, Jones DI, Rosen M: "Patient demand" postoperative analgesia with buprenorphine. Comparison between sublingual and IM buprenorphine. Br J Anaesth 58:508, 1986

273. Hull CJ: The pharmacokinetics of opioid analgesics, with special reference to patient-controlled administration, p. 7. In Harmer M, Rosen M, Vickers MD (eds): Patient-Controlled Analgesia. Blackwell Scientific, Oxford, 1985

274. Lehmann KA, Grand S, Freier J, Zech D: Postoperative pain management and respiratory depression after thoracotomy: a comparison of intramuscular piritramide and intravenous patient-controlled analgesia using fentanyl or buprenorphine. J Clin Anesth 3:194, 1991

275. Ouchi К, Takeda, Matsuno S: Efficacy of patient-controlled analgesia for management of pain after abdominal surgery. Tohoku J Exp Med 165:193, 1991

276. Cohen S, Amar D, Pantuck CB et ah Epidural patient-controlled anaglesia after cesarean section:

buprenorphine 0, 015% bupivacaine with epinephrine versus fentanyl-0,015% bupivacaine with and without epinephrine. Anesth Analg 74:226, 1992

277. Cohen S, Amar D. Pantuck CB et al: Epidural patient-controlled analgesia after cesarean section:

buprenorphine-0,03% vs. fcntanyl-bupivacaine 0,03%, abstracted. Anesthesiology 73:A975, 1990

278. Murphy DF, McGrath P, Stritch M: Postoperative analgesia in hip surgery. A controlled comparison ofepidural buprenorphine with intramuscular morphine. Anaesthesia 39:181, 1984

279. Keaveny JP, Harper NJ: Treatment ofepidural morphine-induced pruritus with buprenorphine (letter).'Anaesthesia 44:691, 1989

280. Celleno D, Capogna G: Spinal buprenorphine for postoperative analgesia after cesarean delivery. Acta Anaesthesiol Scand 33:236, 1989

281. Locniskar A. Greenblatt DJ, Zinng MA: Pharmacokinetics of dezocine, a new analgesic: effect of dose and route of administration. Eur J Clin Pharmacol 30:121, 1986

282. Shulman MS: New systemic analgesic agents. Anesthesiol Clin North Am 10:299, 1991

283. Gal TJ, DiFazio С A: Ventilatory and analgesic effects of dezocine in humans. Anesthesiology 61:716, 1984

284. Mails J, Rosenthale ME, Gluckman Ml: Animal pharmacology of Wy-16, 225, a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther 194:488, 1975

285. Vinik HR, McFarland L, Wright D et ah Double-blind postoperative study comparing multiple doses of dezocine (WY 16225) with morphine and placedo, abstracted. Anesthesiology 57:A189, 1982

286. Pandit SK, Kothary SP, Pandit UA et al: Double-blind placebo-controlled comparison of dezocine and morphine for postoperative pain relief. Can Anaesth Soc J 32:583, 1985

287. Romagnoli A, Keats AS: Ceiling respiratory depression by dezocine. Clin Pharmacol Ther 35:367, 1984

288. Rothbard RL, Schreiner BF, Yu PN: Hemodynamic and respiratory effects of de/ocine. Clin Pharmacol Ther 38:84, 1985

289. WHO Technical Report Series 775, Geneva, 1989

290. Jasinski DR. Preston KL: Assessment of dezocine for morphine-like subjective effects and miosis. Clin Pharmacol Ther 38:544, 1985

291. Zacny JP, Uclitor JL, deWit H: Subjective behavioral, and physiologic responses to intravenous dezocine in healthy volunteers. Anesth Analg 74:523, 1992

292. Galloway FM, Farma S: Double-blind comparison of intravenous doses of dezocine, butorphanol and placebo for relief of postoperative pain. Anesth Analg 65:283, 1986

293. Finucane ВТ, Floyd JB, PetroDJ: Postoperative pain relief: a double-blind comparison of dezocine, butorphanol and placebo. South Med J 79:548, 1986

294. Gravenstein JS: Dezocine for postoperative wound pain. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 22:502, 1984

295. Camu F, Gepts E: Analgesic properties of dezocine for relief of postoperative pain. Acta Anaesthesiol Beig, suppl. 30:183, 1979

296. Keats AS, Talford J: Subjective effects of nalorphine and nalorphine-morphine combinations in man. J Pharmacol Exp Ther 112:356, 1954

297. Gal TJ, DiFazio CA: Prolonged antagonism of opioid action with intravenous nalmefene in man. Anesthesiology 64:175, 1986

298. Paris PL, Komisaruk BR, Watkins LR, Mayer DJ: Evidence for the neuropeptide cholecystokinin as an antagonist of opiate analgesia. Science 219:310, 1983

299. Ngai SH, Berkowitz BA, Yang YC et al: Pharmacokinetics of naloxone in rats and man. Basis for its potency and short duration of action. Anesthesiology 44:398, 1976

300. Berkowitz BA: Research review. The relationship of pharmacokinetics to pharmacological activity: morphine, methadone and naloxone. Clin Pharmacokinet 1:219, 1976

301. Rawal N, Schott U, Dahlstrom В et al: Influence of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression following epidural morphine. Anesthesiology 64:194, 1986

302. Gueneron JP, Ecoffey CI, Carii P et al: Effects of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression after epidural fentanyl. Anesth Analg 67:35, 1988

303. Kripke BJ, Finck AJ, Shah N, Snow JC: Naloxone antagonism after narcotic suppremented-anesthesia. Anesth Analg 55:800, 1976

304. Longnecker DE, Grazis PA, Eggers GWN: Naloxone for antagonism of morphine induced respiratory depression. Anesth Analg 52:447, 1973

305. Flaske JW, Flacke WE, Williams GD: Acute pulmonary edema following naloxone reversal of high-dose morphine anesthesia. Anesthesiology 47:376, 1977

306. Tanaka GY. Hypertensive reaction to naloxone. JAMA 228:25, 1974

307. Michaelis LL. Hickey PR, Clark ТА, Dixon WM: Ventricular irritability associated with the use of naloxone. Ann Thorac Surg 18:608, 1974

308. Martin WR, Jasinski DR, Manskv PA: Naltrexone, an antagonist for the treatment of heroin dependence. Arch Gen Psychiatry 28:748, 1973

содержание .. 10 11 12 13 14 15 ..