содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7   ..

4

Нейроэндокринные реакции на послеоперационную боль

М.Соледад Сепеда, Даниел Б. Карр (М. Soledad Sepeda, Daniel В. Carr)

СТРЕССОВАЯ РЕАКЦИЯ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ОСНОВЫ

Комплекс общих взаимосвязанных эндокринных, иммунных и воспалительных изменений, развивающихся в ответ на операцию и на возникающую после нее боль, рассматривают как «стрессовую реакцию». Селье (Selye) [1] определил понятие «стресс» как «неспецифическую реакцию организма на любую его нагрузку». Широта данного Селье определения теоретически позволяет объединить в этом понятии физиологические реак­ции на любой внешний раздражитель. Так как операция и боль вызывают сдвиги во многих взаимосвязанных физиологических системах, то более точная формулировка и более узкое определение понятия «стрессовой реакции» представляются иллюзорными.

Последние два десятилетия в обычно используемое определение стрессовых реакций стали включать и нейроэндокринные феномены. При этом учитывали уровень чувствительных гормонов и тем самым давали количественную характеристику физиологических процессов. Гормоны питуитрино-адреналовой группы, катехоламины мозгового слоя надпочечников и многочисленные гормоны, регулирующие обмен углеводов и липидов, самым тесным образом участвуют в нейроэндокринных реакциях на хирур­гическое вмешательство (табл. 4-1 и 4-2) [2]. Помимо этих «классических» (т. е. гуморальных) концепций стрессовых реакций, следует учитывать сердечно-сосудистую и иммунную адаптацию в периоперационном периоде [3]. Во время стресса угнетается высвобождение некоторых гормонов гипофиза, однако роль этих сдвигов не получила освещения в литературе по проблемам боли и гормональной секреции.

В данной главе приведены подтверждения того положения, что нормальные физиологические реакции на операцию, травму или боль вносят свой вклад в повреждающее влияние указанных воздействий. Неблагоприятные сдвиги выражаются в усилении катаболизма, повышении работы сердца, склонности к аритмии, к коагулопатии и иммуносупрессии. К счастью, техника обезболивания, применяемая в настоящее время, ослабляет и полностью устраняет стрессовые реакции [4]. Пока еще остается неясным, в какой степени снижение показателей послеоперацион­ных осложнений и смертности связано с использованием техники современ­ного обезболивания и, в частности, с подавлением стрессовых реакций.

Таблица 4-1. Место секреции и действие гормонов при стрессовых реакциях на операцию

Таблица 4-2. Нейроэндокринные реакции на операцию

Эндокринные

Усиление катаболизма

Вторично повышается: АКТГ, кортизол, гормон роста, вазопрессин, катехоламин, интерлейкин-1

Снижение анаболизма

Вторично снижается: синтез инсулина

Обменные

Углеводы:

Гипергликемия Непереносимость глюкозы

Инсулинорезистентность Усиление гликогенолиза Усиление глюконеогенеза Вторично снижается секреция инсулина и его внутреннее действие Вторично нарастает адреналин, глюкагон (усиление гликогенолиза) Вторично нарастает кортизол, глюкагон, гормон роста, адреналин, свободные жирные кислоты (усиленный глюконеогенез)

Белки:

повышение катаболизма повышенный синтез белков острой фазы Вторично нарастают: кортизол, адреналин, глюкагон, интерлейкин-1

Жиры:

усиленное окисление усиленный липолиз

Вторично нарастают: кортизол, глюкагон, гормон роста, катехоламины

МЕХАНИЗМЫ СТИМУЛЯЦИИ

Многие клинические наблюдения и результаты экспериментальных исследований указывают на первостепенную важность афферентных нейрогенных стимулов в классических стрессовых реакциях. Активация афферентных путей во время операции является первым и важным момен­том в возникновении сердечно-сосудистых и гипоталамо-гипофизарных реакций [5, 6]. Уже локальное высвобождение из поврежденных тканей медиаторов (в том числе интерлейкин-1, простагландины, брадикинин, субстанция Р) стимулирует общую воспалительную реактивность [7]. Эти медиаторы непосредственно включаются в стрессовые реакции, так как, циркулируя в крови, они вызывают гормональные сдвиги в отдаленных «пусковых» органах (в том числе и в гипофизе). Эти медиаторы включаются в течение стрессовых реакций также и опосредованно, усиливая ноцицептивную афферентную трансмиссию, вызывая или потенцируя при этом высвобождение гипоталамических гормонов.

Таким образом, природа реакций, приводимых в действие хирургическим вмешательством, сложна. Она включает как гуморальные, так и воспалительные механизмы [8]. Пока еще невозможно выделить одну группу механизмов, которые бы в определенном соотношении были бы применимы к каждому из компонентов взаимосвязанного комплекса реакций [9, 10].

Нейрогенные механизмы

Ноцицептивные сигналы из места операции передаются в центральную нервную систему преимущественно по малым миелинизированным волок­нам Аδ и по немиелинизированным волокнам С. Недавние исследования показали, что быстро проводящие волокна могут принимать участие также в гипоталамической активации начальных эндокринных реакций на опе­рацию [11, 12].

Ноцицептивные волокна вступают в спинной мозг в составе задних корешков и разделяются на восходящие и нисходящие ветви, которые проходят в тракте Лиссауэра на протяжении ближайших одного или двух сегментов, где они образуют синапсы с клетками шести анатомически отличающихся друг от друга слоев заднего рога. Кожные ноцицептивные афференты проецируются на I, II и V пластины, в то время как висцераль­ные и мышечные Ноцицептивные афференты проецируются на пластины I и V, но не на пластину II [6, 12]. После перекрещивания болевые волокна восходят в переднебоковом квадранте спинного мозга в составе спиноталаического и спинно-ретикулярно-таламического проводящих путей. Спино-таламический путь на уровне таламуса разделяется на медиальную и латеральную части (рис. 4-1, 4-2). Латеральная ветвь заканчивается в вентро-базальном ядре, которое играет важную роль в трансмиссии боли [6], и в заднем комплексе ядер. (Анатомия ядер таламуса описана в гл. 2.) Латеральное и медиальное ответвления в последующем проецируются в соматосенсорную зону коры.

Спино-ретикулярно-таламическая система имеет важное значение в автономной, гуморальной и в аффективной реакции на боль [13] (рис. 4-3). Спино-ретикулярные волокна заканчиваются билатерально в продолго­ватом мозге, главным образом вблизи или в самом ретикулярном гигантоклеточном ядре. Дальнейшее их продолжение восходит в вентральном покрышечном проводящем пути и вступает в гипоталамус, где эти волокна соединяются со средним пучком переднего мозга. В его составе эти волокна достигают паравентрикулярного ядра гипоталамуса (ПВЯ), являющегося главным интегрирующим центром обоих типов (гуморальных и автоном­ных) реакций [14].

Нейроны, содержащие вазопрессин (антидиуретический гормон-АДГ) и кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), локализуются именно в ПВЯ [15, 16] (рис. 4-4). КРГ является главным гормоном гипоталамуса, стимулирующим секрецию передней долей гипофиза адренокортикотропного гор­мона (АКТГ) и β-эндорфина (см. гл. 8, эндогенные опиоиды).

Вазопрессин транспортируется из ПВЯ и накапливается в задней доле гипофиза, откуда он секретируется в кровь. Уровень вазопрессина в плазме рассматривают как показатель стресса. Продолжительное его повышение наблюдается после больших операций, в частности после операций на грудной клетке [17]. Вазопрессин задерживает свободную воду, отмечается также синергизм его действия с секрецией гипофизом АКТГ, КРГ и β-эндорфина [16, 18].

Рис. 4-1. Медиальный и латеральный спиноталамические проводящие пути.

Аксоны от тел клеток из пластин I, V, VII и VIII проецируются в основном в противоположный переднебоковой квадрант спинного мозга (на той же стороне остается небольшое число волокон). Восходящие волокна формируют спиноталамический и спинно-ретикулярно-таламический проводящие пути. Когда волокна гипоталамического пути достигают таламуса, они разделяются на медиальную и латеральную части. Медиальный спиноталамический путь проецируется в медиальный таламус, гипоталамус и в лимбическую часть переднего мозга. Волокна латерального спиноталамического пути образуют синапсы в вентробазальном и в заднем ядрах и дальше проецируются в кору мозга.

Прямая ноцицептивная проекция от спинного мозга к гипоталамусу, к перегородочным и прилежащим к ним ядрам в настоящее время идентифицируется как спиногипоталамический путь [19]. Клетки, обеспечивающие этот проводящий путь, происходят не только из боковой ретикулярной зоны спинного мозга (которая также входит в спиноталамический путь), но также из боковых спинальных ядер и из области, примыкающей к централь­ному каналу (не входит в состав спиноталамического пути) [20]. Следующим различием между спиногипоталамическим и спиноталамическим проводя­щими путями является степень биполярности их проекции. Более 40% первого проекцируется далее на той же стороне, в то время как в спиноталамическом пути таких волокон не более 10% [21]. Нейроны спиногипоталамического проводящего пути - это потенциально важный путь, с помощью которого сегментарные ноцицептивные стимулы могут дать толчок к развитию гипоталамо-гипофизарных реакций. Однако количественный вклад этого механизма в гормональную секрецию при стрессе пока не установлен.

Рис. 4-2. Ядра таламуса (продольный вид).

Прямой ввод от спинного мозга получают следующие ядра таламуса: вентробазальный комплекс (вентрозаднебоковое и вентрозаднесрединное ядра), задний комплекс ядер (не показаны), центральное латеральное ядро (часть интраламинарного комплекса), субмедиаль­ное ядра (не показано).

Корреляция между локализацией и тяжестью операции, с одной стороны, и степенью выраженности гормональных стрессовых реакций, с дру­гой, может отражать степень участия невральных проводящих путей в происходящих сдвигах. Ряд исследований дал убедительные доказательст­ва существования подобной клинической зависимости [22]. Биопсия поверхностных тканей, операции на глазах и на органе слуха вызывают скромные гормональные и метаболические реакции. Операции на грудной клетке, на костях, на глубоких тканях и органах брюшной полости сопровождаются значительно более сильными реакциями.

Медиаторы воспаления

Повреждение тканей приводит к высвобождению медиаторов воспаления, в том числе субстанции Р, цитокинов, эйкосаноидов и брадикинина, которые вызывают и поддерживают стрессовые реакции [23-25]. Невральные стимулы остаются ведущими в механизмах хирургических стрессовых реакций. Однако экспериментальные исследования по тканевым повреж­дениям на животных с прерванной связью мозг-гипофиз показали, что гипофизарно-надпочечниковые механизмы играют важную роль в качестве экстраневральных факторов развития стресса [7].

Рис. 4-3. Спинно-ретикулярно-таламический проводящий путь.

Спинно-ретикулярно-таламический путь включает спинно-ретикулярный путь (СРП), спинно-мезэнцефалический путь (СМП) и средний пучок переднего мозга (СПМ). Клетки, образующие СРП, расположены в пластинах Рекседа I и V-VIII, их аксоны восходят вместе со спиноталамическим путем. Аксоны СРП заканчиваются в ретикулярной формации ствола мозга, преимущественно в гигантоклеточном ядре или около него. Клетки, формирующие СМП, расположены преимущественно в пластинах Рекседа I и V. Их аксоны восходят в переднебоковом квадранте до гипоталамуса, где они сливаются с СПМ, образуя синапсы преимущест­венно в паравентрикулярном ядре гипоталамуса.

Субстанция Р [26] действует как нейротрансмиттер в ноцицептивной афференции на периферии даже в отсутствие спинного мозга. Кроме того, она обладает выраженным иммупомодулирующим действием, в том числе стимулирует высвобождение ингерлейкина-1 из лейкоцитов [27]. Субстан­ция Р способствует выделению гормона роста и пролактина передней долей гипофиза [28], а также моделирует экзо- и эндокринную функцию поджелудочной железы (в том числе ингибирует продукцию инсулина, индуци­рованную глюкозой). Разнообразие общего действия субстанции Р пока­зывает, как медиатор, появившийся при локальном раздражении, способен усиливать и поддерживать общие стрессовые реакции.

Рис. 4-4. Гипоталамус и гипофиз (иейрогипофиз и аденогипофиз).

Интерлейкин-1 - это протеин, продуцируемый макрофагами и клетками костномозгового происхождения (кроме эритроцитов). Два разных гена определяют появление двух разных форм интерлейкина-1 (ИЛ-1), именуе­мых а- и β- ИЛ-1. Каждая из них может быть гликозилирована по-разному. Первоначально ИЛ-1 обозначали как фактор активации лимфоцитов, или активатор β-клеток. Некоторые клеточные реакции или клини­ческие симптомы послеоперационного периода, напоминающие действие ИЛ-1, выражаются лихорадкой, медленными волнами сна, анорексией, синтезом острофазных белков, высвобождением аминокислот из скелетных мышц, а также активацией Т- и В-лимфоцитов и естественных клеток-кил­леров. ИЛ-1 это не только медиатор воспаления и иммуностимулятор, но он непосредственно усиливает секрецию АКТГ и β-эндорфина клетками передней доли гипофиза [29]. Это служит еще одним примером того, как под влиянием возникшего на периферии гуморального фактора усиливается (возможно, в результате синергизма) выраженность постхирургических стрессовых реакций, вызванных в силу ноцицептивной афферентной трансмиссии [23, 25, 30, 31].

Фактор некроза опухоли (ФНО) также является важным медиатором повреждающих реакций. ФНО-а (прежнее название кахектин) и ФНО-бета это близкие пептиды, секретируемые лимфоцитами и моноцитами/макрофагами разных линий. Оба эти ФНО обладают одинаковыми рецепторами. Экспериментальные исследования показали, что ФНО-а вызывает лихо­радку, анорексию, усиливает синтез острофазных белков, высвобождает аминокислоты из скелетных мышц, повышает продукцию лактата, спо­собствует гипергликемии, липолизу и снижает сосудистое сопротивление в опытах in vivo [30-33]. ФНО-а в настоящее время рассматривают как ключевой и пусковой фактор при многих проявлениях сепсиса, воспаления и множественной органной недостаточности [25].

Во время операции и после нее значительно повышается содержание в крови продуктов распада тромбоцитов. Было установлено, что увели­чение уровня тромбоксана В₂ и 5-гидрокситриптамина (серотонин) тесно связано с традиционными индексами хирургических стрессовых реакций. Пик концентрации тромбоксана В₂ и серотонина наступает через 1-2 ч после разреза кожи. Повышение уровня продуктов дезинтеграции тром­боцитов в крови может наблюдаться также и в предоперационном периоде. Это следует интерпретировать как отражение адреномедуллярной акти­вации, вызванной психологическим стрессом [34].

Далеко не всегда все из упомянутых выше медиаторов обнаруживаются в пораженных тканях. Существуют также и другие медиаторы, например брадикинин и эйкосанид (см. гл. 2). Медиаторы, образовавшиеся в поврежденных тканях, непосредственно участвуют в стрессовых реакциях, так как, циркулируя в крови, они воздействуют на отдаленные пусковые органы [35]. Медиаторы влияют на стрессовые реакции и опосредованно усили­вают афферентную ноцицептивную трансмиссию, при этом вызывая и по­тенцируя гормональную секрецию гипоталамуса [36]. Еще Селье в своих первых работах по стрессовым реакциям (он их назвал «общим адаптационным синдромом») пророчески рассматривал возможности их инициа­ции веществами, образующимися в поврежденной ткани.

СТРЕССОВЫЕ ГОРМОНЫ

Выделяют две главные системы гормональной секреции (оси), участвующие в нейроэндокринных реакциях на хирургический стресс. Это ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГТН) и симпато-адреномедуллярная система (рис. 4-5). Последняя накапливает и высвобождает катехоламины (норадреналин из периферических нервов и адреналин из мозгового вещества надпочечников). Адреномедуллярная система высвобождает так­же и опиоиды, в частности лей- и мет-энкефалины, производные проэнкефалина А (см. гл. 8) [37, 38]. Система ГГН вносит свой вклад продукцией трофических гормонов гипоталамусом (не только КРГ, см. ниже), стиму­ляцией гипофиза, выделяющего АКТГ, β-эндорфин, гормон роста и пролактин. Циркулирующий в крови АКТГ стимулирует надпочечники, кото­рые в свою очередь усиливают секрецию кортизола и альдостерона.

После 40-летних исследований установлены основные принципы секре­ции АКТГ гипофизом [39], был выделен КРГ, оказавшийся пептидом, включавшим 41 аминокислоту (Vale и сотр., 1961) [40]. Нейроны ПВЯ гипоталамуса синтезируют КРГ и проецируют его в область средней возвышенности стебля гипофиза (см. рис. 4-4). Затем КОГ секретируется непосредственно в кровь. Проходя по системе кровеносных сосудов к передней доле гипофиза, КОГ стимулирует высвобождение АКТГ, β-эндорфина и их поступление в общую гемоциркуляцию (см. рис. 4-5) [41, 42]. АКТГ, циркулируя в крови, воздействует на рецепторы клеточной мембра­ны в фасцикулярной и в ретикулярной зонах коры надпочечников, активи­руя аденилатциклазу. Повышение внутриклеточного содержания аденозинмонофосфата (АМФ) непосредственно приводит к усилению синтеза и секреции кортизола и альдостерона [43].

Рис. 4-5. Ось гипоталамус гипофиз-надпочечники (ГГН).

Знак (—) относится к угнетению отрицательной обратной связи различными субстанциями. Знак (+) означает стимуляцию секреции.

Глюкокортикоиды типа кортизола непосредственно тормозят синтез и выделение как АКТГ, так и КРГ [43-45]. Одновременно они усиливают синтез катехоламинов в мозговом слое надпочечников [9].

Недавние исследования подтвердили значительное распространение КРГ в головном и в спинном мозге, а также в надпочечниках [46]. Таким образом, КРГ действует и как нейротрансмиттер, а не только играет ведущую роль в системе ГГН (см. рис. 4-5).

Внутримозговое введение КРГ стимулирует активность симпатической нервной системы и адреномедуллярных формирований, вызывая реакции, которые не отличаются от таковых при стрессе, - повышение артериального давления, учащение пульса, увеличение содержания норадреналина и адреналина в плазме [47]. Повышение артериального давления и учащение пульса, индуцированные КРГ, наблюдаются даже у гипофизэктомированных животных, следовательно, подобные сдвиги не зависят от влияния этого гормона на гипофиз. Таким образом, вызываемые КРГ изменения функции автономной нервной системы следует объяснять воздействием гормона на нервные центры [41].

КРГ, кроме того, обладает истинным анальгетическим и противовоспалительным действием, местом приложения которого являются перифери­ческие нервы и лимфоциты. Локальные инъекции КРГ в воспаленную лапку животного снимают гипералгезию именно в силу своего периферического действия [48]. Аналгезия и снижение процессов экссудации плазмы насту­пают и после обычного парентерального введения КРГ благодаря противо­воспалительному действию гормона на нервные окончания [49].

Подчеркивая важность КРГ, не следует забывать, что выделение АКТГ регулируется и многими другими гормонами. Катехоламины, многие пептиды, в том числе вазопрессин, окситоцин, ангиотензин-II, стимулируют высвобождение АКТГ [2, 17, 35, 42, 44]. В частности, вазопрессин стимулирует выделение АКТГ как непосредственно, воздействуя на клетки передней доли гипофиза, так и опосредованно, потенцируя активность КРГ [17, 20, 44, 50].

Подобно тому, как КРГ не один регулирует секрецию АКТГ, так синтез и выделение этого гормона не происходят изолированно. АКТГ и β-эндорфин являются производными одного вещества - проопимеланокортина (ПОМК) [51-54]. Это вещество подвергается серии протеолитических расщеплений и модификаций в кортикотрофах передней доли гипофиза, трансформируясь при этом в АКТГ и в β-липотропин [55]. Последний в свою очередь при расщеплении образует другие вещества, в том числе и β-эндорфин. Эндогенные опиоидные пептиды, как и экзогенные опиоиды, угнетают секрецию гонадотропина и оказывают двухфазное влияние на секрецию других гипофизарных гормонов, например вазопрессина [37], гормона роста и пролактина. Помимо центрального аналгезирующего действия, эндогенные опиоиды, попавшие в общую циркуляцию, оказывают обезболивающее и противовоспалительное действие на периферии в местах повреждения тканей [56, 57]. Это действие согласуется с иммунологическими аспектами стрессовых реакций (обсуждаются ниже). Поскольку секреция опоидных пептидов является одним из компонентов активации системы ГГН, то вполне закономерным представляется ингибирующее влияние на этот процесс экзогенных опиоидов [42, 43, 58]. Поэтому снижение реакции в системе ГГН на фоне введения опиоидов не обя­зательно означает адекватное обезболивание.

Повышение содержания в крови гормона роста и пролактина было отмечано во время операции и в послеоперационном периоде [9, 59]. Секреция первого регулируется многими гормонами, в том числе АКТГ. вазопрессином, кортизолом, катехоламинами. Медиаторы типа простагландинов (простагландин E₂) стимулируют высвобождение гормона роста (ГР), активируя рецепторы гормонов, усиливающих его секрецию. Пролактин и ГР обладают выраженным сходством и одинаково влияют на метаболизм и иммунитет (мобилизация липидов и непереносимость углеводов) [60]. Место специфического связывания пролактина было обнаружено на лимфоцитах и лейкоцитах, синтезирующих ГР [6]. Как правило, опиоиды снижают уровень ГР, повышающийся во время операции. Но в то же время опиоиды, назначенные до развития стрессовых реакций, способствуют кратковременному увеличению уровня этих гормонов в плазме.

Ограниченные и иногда противоречивые сведения опубликованы по поводу нарушения функции тиреоидных гормонов и их динамики во время стресса. Секреция тиреоидстимулирующего гормона гипофиза снижается, содержание в плазме активных форм тиреоидного гормона (трийодтиронин, тироксин) также уменьшается. Одновременно нарастает содержание неактивных форм, например реверсированного Т₃ [59]. Нормализация этих сдвигов наступает спустя 1 нед после травмы или операции [24, 52].

Суммируя приведенные выше сведения, следует отметить, что нейро-эндокринные реакции сопровождаются высвобождением трофических гормонов гипоталамусом. Они стимулируют выделение гипофизом АКТГ, β-эндорфина, гормона роста и пролактина [9, 10, 62]. Секреция других гормонов, например гонадотропина и тиреоидстимулирующего гормона, при стрессе подавляется. Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза под контролем гипоталамуса. Уровень катаболических гормонов в крови нарастает. Это относится к катехоламинам, кортизолу, глюкагону. В то же время содержание анаболических гормонов, в частности инсулина, снижается [63, 64].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ОПЕРАЦИЮ ИЛИ ТРАВМУ

Более 50 лет назад Guthbertson обнаружил нарушения обмена, вызванные костными и иными повреждениями. Он выделил две фазы этих нарушений: фазу «отлива» и фазу «прилива» (табл. 4-3) [24, 65, 66]. Первая (фаза «отлива») отражает снижение метаболических процессов. Они опускаются ниже уровня, ожидаемого по расходу потребляемой энергии. Фаза «прилива» характеризуется относительно низким потреблением кислорода и ослабленной способностью к продукции тепла. Длительность этой фазы зависит от многих факторов, например от тяжести повреждения и от проводимого лечения, но обычно она длится не более суток. Содержание катехоламинов, кортизола, глюкагона и гормона роста в плазме обычно повышено, а концентрация инсулина снижена по сравнению с соответст­вующим уровнем глюкозы.

Таблица 4-3. Фаза «прилива» и «отлива» при стрессовых реакциях

Фаза «прилива» сменяется фазой «отлива», в которой преобладают процессы катаболизма. Ускоряются показатели обмена, повышаются температура тела, потребление кислорода, ускоряется пульс, увеличивается выделение азота с мочой, растут и другие показатели усиленного рас­пада белков (например, 3-метилгистидин, цинк, креатинин) [67]. Продолжительность и интенсивность этой фазы преобладания процессов катаболизма варьируют в зависимости от природы поражения и его тяжести.

Обмен глюкозы

После тяжелых травм нарушается нормальная регуляция процессов как поглощения, так и высвобождения глюкозы. В этом участвуют несколько механизмов. Гипергликемия после операции отражает недостаточность процессов двойной обратной связи, когда повышенная концентрация глюкозы в крови должна тормозить ее образование в печени и усиливать потребление на периферии [66, 68]. Стимуляция глюконеогенеза в печени отражает усиленное поступление следующих субстратов: аминокислот типа аланина из скелетных мышц [68], глицерола, образующегося при липолизе жировой ткани, и лактата, появляющегося в ишемизированных участках тканей и в очагах воспаления [66-69].

В обычных условиях увеличение уровня глюкозы в крови стимулирует выделение инсулина. Под действием этого гормона усиливаются периферический клиренс глюкозы, ее потребление мышцами и жировой тканью. Непосредственно после травмы высокий уровень катехоламинов в крови подавляет секрецию инсулина поджелудочной железой. Лишь в последующем концентрация инсулина в плазме значительно возрастает, даже выше уровня, соответствующего содержанию глюкозы [63]. Замедленный подъем уровня инсулина в крови отражает, во-первых, прекращение сдерживающего адренергического влияния на его секрецию и, во-вторых, стимуляцию его высвобождения аминокислотами, в частности аргинином, мощным ускорителем инсулиновой секреции [24, 70]. Несмотря на повышение концентрации инсулина, его анаболическое действие ослабевает («инсулиновая резистентность»). Таким образом, в послеоперационном периоде повышается продукция глюкозы, истощаются ее запасы, мобилизуются жиры и нарастают процессы окисления. Обычно выраженное анаболическое действие инсулина на обмен белков не выявляется. Исследования по изолированному и по одновременному введению адреналина, кор­тизола и глюкагона подтвердили, что эти три гормона обладают синергизмом в отношении усиливающего и поддерживающего действия на продук­цию глюкозы в печени. Они усиливают образование глюкозы и снижают ее клиренс [24]. В начальном периоде после их введения, как и сразу после травмы, повышается содержание инсулина в крови, но оно бывает недоста­точным и остается ниже соответствующего уровня глюкозы [24, 66, 70].

Обмен липидов

Повышение уровня свободных жирных кислот и глицерола происходит уже через 2 ч после травмы или операции. Усиленное окисление жиров наблюдается в фазе прилива, так как большая часть любой энергетической потребности удовлетворяется за счет метаболизма жиров. Положительная корреляция отмечается между количеством образующихся при этом кало­рий и тяжестью повреждения [66, 71]. Липолиз жировой ткани стимули­руется адреналином и потенцируется кортизолом, гормоном роста и глюкагоном. Как было упомянуто выше, под влиянием роста уровня этих гормонов в крови нарушается способность инсулина тормозить липолиз и усиливается образование свободных жирных кислот. Действительно, мобилизация жировых запасов после травмы или операции происходит даже в случаях дополнительного введения глюкозы в количествах, обеспе­чивающих энергетические потребности.

Обмен белков

После повреждений усиливается как синтез, так и деградация белков [69, 72]. Процессы катаболизма преобладают в скелетных мышцах (запасы белков), в рыхлой соединительной ткани и во внутренних органах [64]. Степень выраженности катаболизма варьирует в зависимости от тяжести стресса и при необходимости может быть оценена по выделению с мочой 3-метилгистидина [69]. Происходит выраженное усиление процессов окисления разветвленных цепей аминокислот, становящихся субстратом глюконеогенеза. После этого аминокислоты уже непригодны для воссоздания белков [25]. Таким образом, увеличивается выделение азота с мочой и прогрессивно уменьшаются белковые резервы организма [68, 72]. Основ­ным источником энергии, поставляемой белками, являются скелетные мышцы, в которых после операции или травмы снижается синтез бел­ков и усиливается их катаболизм. В то же время в печени усиливается синтез так называемых «острофазных белков» при одновременном сокра­щении продукции других белковых молекул (альбумина и трансферрина) [67, 69, 72].

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Убедительные клинические и экспериментальные факты указывают на общее нарушение гуморального и клеточного иммунитета под влиянием травмы или операции. После стресса снижается реакция на митогены и антигены, ослабевают опосредованная лимфоцитами цитотоксичность и гиперчувствительность замедленного типа, задерживается отторжение кожных лоскутов, уменьшаются реакции антител и активность естествен­ных киллерных клеток. В условиях эксперимента было продемонстриро­вано, что стресс ускоряет рост опухолей [61, 73, 74].

Многие аспекты иммунодефицита, связанные со стрессом, были отнесены на счет известного иммунодепрессивного действия кортикостероидов, уровень которых нарастает в этом периоде. Глюкокортикоиды обладают не только лимфолитическим действием, они также угнетают секрецию факторов роста Т-клеток, необходимого для пролиферации антиген-активированных субпопуляций этих клеток. Из-за этого угнетается как митогенез, гак и продукция интерлейкина-1 [44].

Помимо глюкокортикоидов, другие гормоны также могут действовать как иммуномодуляторы. Это катехоламины, гормон роста, пролактин и эндогенные опиоиды. Поверхностные а₁- и а₂-рецепторы имеются на макрофагах. Подобно адреналину и норадреналину, эти адренорецепторы оказывают обратное действие на иммунную функцию. Катехоламины угнетают хемотаксис и фагоцитоз, блокируют активность макрофагов в отношении их противоопухолевой и противовирусной функций и подав­ляют реактивную промежуточную оксигенацию [65, 75, 78].

Не все высвобождающиеся при стрессе вещества действуют как иммуносупрессоры. Так, гормон роста и пролактин могут играть роль эндоген­ных реставраторов тех факторов, которые препятствуют нарушению им­мунных функций, вызванных стрессом [77]. Гормон роста и пролактин стимулируют противоопухолевую активность макрофагов, а также синтез γ-интерферона [61]. Назначение экзогенного гормона роста и пролактина устраняет нарушения иммунитета, вызванные кортикостероидами, и сгла­живает иммунодефицит, развивающийся у крыс после гипофизэктомии [60].

Роль эндогенных опиоидов в нарушении иммунной системы при стрессе подтверждена убедительными фактами [78-82]. Описано противоречивое их воздействие на иммунные реакции (от повышения до подавления) [75, 79]. Разные, несогласующиеся результаты были получены при исследова­ниях in vitro и in vivo, при остром опыте и при длительном назначении опиоидов, а также при назначении разных классов опиоидов (например, пептидов против алкалоидов). Степень аналгезии также может поставить в тупик. Опиоидная форма индуцированной стрессом аналгезии (налоксон-обратимая) снижает активность естественных киллерных клеток. Последняя форма иммуносупрессии, вероятно, опосредована центральными механиз­мами. Она напоминает аналгезию, возникающую при центральном или периферическом введении морфина, и блокируется антагонистами опиоидов [80-82].

Клетки иммунной системы в соответствующих условиях способны синтезировать молекулы, подобные проопиомеланокортину, а также продуцировать β-эндорфин и АКТГ, неотличимые от выделяемых гипофизом [80, 83]. АКТГ, синтезированный лимфоцитами, стимулирует высвобож­дение глюкокортикоидов из коры надпочечников [60, 83, 84]. Это послу­жило основанием для введения термина «лимфоадреналовая ось» [85]. Ранее уже отмечалось, что интерлейкин-1 обладает КРГ-подобным действием. Кроме того, цитокины, продуцируемые иммунными клетками, дейст­вуют не только как паракриновые факторы, стимулируя иммунные реак­ции, но также как эндокринные вещества, влияющие на отдаленные пусковые органы и регулирующие стрессовую гормональную секрецию [61]. Наряду с этим КРГ обладает лимфоцитомодулирующими свойствами [47-49].

Таким образом, чувствительность иммунной системы к стрессу обусловлена сетью взаимосвязанных регуляторных влияний, существующих между иммунной и центральной нервной системами. Обоюдонаправленные связи поддерживаются и распределяются между нейроэндокринными гормонами цитокинами, гормональными рецепторами, а также автономной нервной системой. Следовательно, иммунная система получает и передает сигналы от мозга, являясь интегрированной частью организма и его физиологических реакций на стресс [60, 61, 86].

НЕВРАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Важное значение в регуляции сосудистого тонуса и функционирования сердечно-сосудистой системы имеют паракриновые факторы типа эндотелина и нитрикоксила. Невральные воздействия также в значительной степени определяют распределение крови между отдельными органами и внутри их. В целом нестерпимые боли вызывают состояние повышенного симпатического тонуса и переориентировку барорецепторных рефлексов. Это приводит к повышению частоты сердечных сокращений и к росту артериального давления [87]. Соответственно возрастают работа сердца и потребление кислорода миокардом, что создает предпосылки к его ишемии, особенно при недостаточной проходимости венечных сосудов сердца. Снижение кардиальной перфузии может спровоцировать аритмию, но и без ишемии миокарда стресс является аритмогенным фактором [5]. Воздействие боли на сердечно-сосудистую систему заслуживает особого внимания, так как дисфункция последней (включая аритмию) сопряжена с ростом числа осложнений и показателя смертности в периоперационном периоде.

Randlich и Maixner убедительно утверждали, что «система, контролирующая сердечно-сосудистую функцию, тесно сопряжена с системой моде­лирования и перцепции боли», поскольку в них обеих принимают участие одни и те же нейрохимические и нейрофизиологические субстанции. Акти­вация С-волокон афферентов усиливает невральную активность паравентрикулярных ядер гипоталамуса [14], голубоватого места [89] и сегментарных симпатических нейронов в боковом стволе спинного мозга [90]. Активация каждого из этих образований способна усиливать симпатическое воздействие. Высвобождение КРГ гипоталамусом, индуцированное стрес­сом или болью, по-видимому, является важным механизмом, определяю­щим нарастание симпатического тонуса [41].

Боль не только увеличивает симпатический тонус и повышает содержание катехоламинов в крови, но также вызывает рефлекторное снижение парасимпатического тонуса. Подобное нарушение равновесия между двумя отделами автономной нервной системы изменяет нормальное соотношение частоты сердечных сокращений и артериального давления (барорецепторный рефлекс). Подобный «перестроечный» барорецепторный рефлекс при­водит к необычно большой частоте сердечных сокращений при том же артериальном давлении [91]. Примечательно, что гипертензия и/или барорецепторная стимуляция угнетает болевую трансмиссию на спинальном и супраспинальном уровнях. Это было показано в экспериментах при гипертонии, вызванной сдавливанием, а также при эссенциальной гипертонии [92]. Иными словами, рефлекторное повышение кровяного давления, вызванное болью, само по себе служит «воротами», подавляющими перцепцию боли. Данный феномен опосредован, по меньшей мере частично, опиоидами, так как налоксон снимает аналгезию, индуцированную гипертензией [93]. Повышенная секреция эндогенных опиоидов в общий кровоток имеет место также в случаях гемодинамического статуса, опреде­ляемого симпатическим воздействием, например, у больных с сердечной недостаточностью [94, 95]. Назначение экзогенных опиоидов при различ­ных стрессорных ситуациях (геморрагия, физические воздействия) может предотвратить опасность развития фибрилляции желудочков в подобных ситуациях. Это протективное действие есть результат антагонизма между инотропным и хронотропным влиянием катехоламинов на миокард, с од­ной стороны, и нормализацией барорецепторно направленного равновесия симпатического и парасимпатического воздействия на него – с другой [5, 90, 96, 97].

АНАЛГЕЗИЯ, РЕДУКЦИЯ СТРЕССА И ИСХОД

Kehlet [23, 98-100], Wilmore [64] и другие авторы недавно привели свидетельства неблагоприятного воздействия нейрогуморальных реакций на результаты хирургического лечения. Это воздействие выражается уменьшением массы тела, истощением тканевых резервов, подавлением имму­нитета, повышением числа осложнений и летальных исходов в послеопе­рационном периоде. Рефлексы, спровоцированные болью, повышают по­требность миокарда в кислороде и/или увеличивают вероятность фибрил­ляции, нарушают функцию дыхания и создают опасность послеоперацион­ной тромбоэмболии. Таким образом, «гомеостатическая значимость» хи­рургических стрессовых реакций ставится под сомнение [30, 99]. В после­дующих разделах приведен обзор разных приемов аналгезии [101, 104], которые могут благоприятно влиять на стрессовые реакции и при этом способны улучшить результаты лечения (рис. 4-6).

Рис. 4-6. Приемы аналгезии, способные влиять на нейроэндокринные реакции, вызванные операцией и болью.

Эпидуральные локальные анестетики

Опубликовано большое число результатов клинических исследований по преодолению боли с помощью эпидурального введения местных анестетиков и по подавлению с их помощью стрессовых реакций, особенно при операциях на нижних конечностях (см. рис. 4-6) [4, 105]. Выраженный ингибирующий эффект был получен при таких операциях, как гистерэктомия, простатэктомия, паховая герниэктомия, при операциях на влагалище, ортопедических вмешательствах на нижних конечностях, тогда как при операциях на верхнем отделе брюшной полости и на грудной клетке эпидуральное введение локальных анестетиков хотя и обеспечивало хоро­шее обезболивание, но не оказывало ингибирующего действия на хирурги­ческие стрессовые реакции [101, 106 –108].

Следовательно, только лишь удовлетворительной анестезии было недостаточно для предотвращения стрессовых реакций на операции в верхнем отделе брюшной полости и в грудной клетке (неполная соматосенсорная блокада). Остаточная афферентная ноцицептивная активность ниже порога перцепции в этих случаях все же сохранялась и была способна вызывать хирургические стрессовые реакции. Клинические наблюдения подтвердили, что при эпидуральной анестезии/аналгезии в торакальной области все же сохраняются реакции на соматическую стимуляцию [109]. Неполная сим­патическая афферентная блокада объясняет развитие персистирующих срессовых реакций. Правда, дополнительная блокада чревного нерва, про­веденная во время операции, резко ослабляет стрессовые реакции, разви­вающиеся несмотря на эпидуральную анестезию [100]. Эпидуральной анестезией при операциях в торакальном отделе нельзя блокировать все пути ноцицепции, прежде всего проходящие в блуждающем и в диафрагмальном нервах. Значение этих путей для развития стрессовых реакций представляется небольшим [106].

Установлена прямая корреляция между уровнем сенсорной блокады и снижением содержания кортизола и глюкозы в ответ на операцию [110]. Подавление адренокортикотропных и гипергликемических реакций при операциях на нижнем этаже брюшной полости возможно при хорошей афферентной блокаде на уровне не ниже четвертого грудного сегмента [17, 105, 110, 111]. Важное значение имеет также продолжительность блокады, так как при ее длительности до 4 ч отмечалось лишь транзиторное подавление адренокортикальных и гипергликемических реакций на хирургическое вмешательство.

Хорошо изучена корреляция гормональных сдвигов и метаболических нарушений с эффективностью эпидуральной анестезии/аналгезии при операциях на нижнем этаже брюшной полости и на нижних конечностях. Во время операции и после нее снижается концентрация катехоламинов и кортизола в плазме крови. При этом методе обезболивания предупреждается повышение уровня пролактина, гормона роста, вазопрессина, АКТГ и β-эндорфина [4, 59]. Повышение этих показателей происходит при общем наркозе и при общей послеоперационной аналгезии. Эпидуральная аналгезия/анестезия блокирует или уменьшает обычную гипергликемическую реакцию на операцию [110], поскольку эти и другие гормональные сдвиги осуществляются при условии подавления эфферентной невральной актив­ности в печени. Липолиз во время операции ослабевает, о чем свидетельствует снижение уровня свободных жирных кислот и глицерола в плаз­ме крови [4].

Эпидуральная анестезия/аналгезия локальными обезболивающими средствами улучшает показатели послеоперационного катаболизма белков, которые рассматриваются как одно из наиболее тяжелых последствий стрессовых хирургических реакций. Brandt и сотр. [112] обнаружили, что у больных, получавших эпидуральную анестезию/аналгезию в течение 24 ч после операции, нейтральный азотный баланс устанавливался уже спустя 2 дня. У больных, оперированных под общим наркозом и получавших парентеральную аналгезию в послеоперационном периоде, азотный баланс был отрицательным в течение всех 5 дней наблюдения [112]. Последующие исследования по продолжительной эпидуральной аналгезии в течение первых суток после операции подтвердили эти данные и отметили более благоприятные показатели метаболизма в позднем послеоперационном периоде [17]. У таких больных были выше показатели накопления азота, а уровень креатининфосфокиназы в плазме оставался ниже, чем в конт­рольной группе больных. Эпидуральная анестезия/аналгезия местными анестетиками благоприятно сказывалась на супрессии эндокринных и об­менных сдвигов, вызванных операцией. Она также ограничивала рост потребления кислорода, обычный для послеоперационного периода. Бла­годаря последнему уменьшались повреждения сердечно-сосудистой сис­темы.

Периферическая невральная блокада

Активация афферентных нервов – это необходимый этап развития стрес­совых реакций. Поэтому вполне логично считать, что периферическая невральная блокада анестетиками, прерывающими проводимость по периферическим нервам, может уменьшить выраженность стрессовых реакций и редуцировать стимуляцию афферентных нервов. К сожалению, данная идея не могла родиться вне практики.

Введение локального анестетика в область операционных разрезов снимало болевые ощущения, но не сопровождалось сколько-нибудь значительными изменениями стрессовых реакций, особенно после больших операций на органах брюшной полости или грудной клетки [4, 98]. Специально проводившаяся в послеоперационном периоде двусторонняя блокада межреберных нервов не оказывала влияния на уровень кортизола в плазме и лишь незначительно снижала гипергликемию. Правда, болевые ощущения при этом исчезали [101]. Паравертебральная блокада во время операций на брюшной полости обеспечивала обезболивание в течение 16 ч, но почти не влияла на течение стрессовых реакций [102]. Новые методики, такие как внутриплевральное введение бупивакаина или его непрерывная внутриперитонеальная инфузия, точно так же не влияют на течение стрессовых реакций, хотя и устраняют боли [103, 104].

Прежде чем сделать вывод о неспособности периферической невральной блокады подавить стрессовые реакции на хирургическое вмешательство, следует напомнить, что все указанные исследования касались исследований больных, оперированных на верхнем этаже брюшной полости и на грудной полости. Тем не менее одного обезболивания недостаточно для того, чтобы устранить стрессовые реакции. Их преодоление в значительной степени зависит от места проведения операции и от примененной методики обез­боливания. Необходимы дальнейшие исследования по эффективности пе­риферической невральной блокады, а также по ее влиянию на нейроэндокринные реакции при операциях на нижнем этаже брюшной полости и на нижних конечностях и лишь потом можно делать соответствующие выводы.

Системные опиоиды

Стандартное внутримышечное введение опиоидов обычно рассматривают как «спасительное». Этот метод используют как контроль, сопостав­ляя разные группы больных при исследовании новых аналгезирующих возможностей воздействия на послеоперационные стрессовые реакции. Выполняя подобные исследования, оценивают выраженность стрессовых реакций при традиционном подходе, принимая их за стандарт, и сравни­вают с ними результаты применения новых методик. Другими словами, системное введение опиоидов рассматривалось не в свете их воздействия на реакции организма, а как ее характеристика.

Традиционное лечение опиоидами «по мере необходимости» подразумевает, что пациент испытывает боли перед каждым новым требованием внутримышечной инъекции опиоидов. Подобная система малоэффективна как с точки зрения полного устранения болей, так и подавления стрессовых реакций. В процессе подобной традиционной терапии гормональные и ме­таболические реакции, описанные выше, наблюдаются закономерно, и их выраженность соответствует тяжести операции [17, 108].

Послеоперационная аналгезия опиоидами, даже систематически проводимая по типу контролируемой пациентом аналгезии (АКП), оказывает слабое влияние на стрессовые реакции, хотя самочувствие больного при этом улучшается и достигается обезболивание [113]. Уровень кортизола в плазме при этом может незначительно снижаться [114]. Даже если бы с помощью АКП удавалось контролировать боль лучше, чем при инъек­циях «по мере надобности», то все же у пациентов оставалась бы необхо­димость каким-то образом регулировать аналгезию в зависимости от возобновления болей. Это неизбежно приводило бы к персистированию стрессовых реакций.

Малые дозы опиоидов в послеоперационном периоде оказывют минимальное влияние на стрессовые реакции. Напротив, высокие (анестезирующие) дозы опиоидов, назначаемые во время операции, подавляют гипофизарно-адреналовые и симпатические реакции на интубацию и на операцию [37, 58, 115, 116]. Если не повторяются инъекции опиоидов, это супрессивное действие длится около 8 ч после операции [98, 111]. Таким образом, назначение высоких доз опиоидов во время операции обеспечивает ряд клинических преимуществ, прежде всего в отношении стабильности сердечно-сосудистой системы именно в тот период, когда подавляются стрессовые реакции.

Эпидуральное и субарахноидальное введение опиоидов

Эпидуральное и субарахноидальное (спинальное) введение опиоидов создает хорошее обезболивание и улучшает исходы операции, особенно в отношении функции дыхания. Однако этот метод не оказывает существенного влияния на хирургические стрессовые реакции. В отдельных рабо­тах описана тенденция к снижению уровня кортизола, вазопрессина, катехоламина и глюкозы во время эпидуральной аналгезии опиоидами. Тем не менее это снижение было неубедительным, особенно при проведении корреляции с хирургическими стрессовыми реакциями. Кроме того, эти тенденции прослеживались только при продолжительной эпидуральной инфузии локальных анестетиков [17, 98, 101, 108, 117]. В частности, отрицательный азотный баланс, по данным Scott и др. [107], не улучшался на фоне эпидурального введения морфина (4 мг каждые 12 ч) в течение 3 сут после операции. Более того, эффект от эпидурального введения морфина не превышал действия эпидурально введенного бупивакаина на снижение уровня глюкозы и кортизола в послеоперационном периоде [107]. Опыт спинального введения опиоидов подтвердил концепцию (описанную выше в отношении парентерального назначения опиоидов) о том, что обезбо­ливание и все его преимущества могут не коррелировать с подавлением стрессовых гормональных реакций.

Стрессовые гормоны - это еще не результаты

(некоторые предостережения)

Обсуждение приведенных выше сведений показало, что аналгезия и ее физиологическое воздействие взаимосвязаны, но не эквивалентны. Поскольку существуют противоречия в отношении методов оценки послеопе­рационной боли и нет стандартизированных приспособлений для этого, то исследователи изыскивают иные способы быстрой количественной оценки клинических реакций на аналгезию. Достаточно чувствительные пробы на гормоны стали доступными уже более 20 лет назад, поэтому определение уровня циркулирующих гормонов стали использовать в качестве показа­теля при оценке эффективности мероприятий по аналгезии. Действительно, большинство клинических исследований, приведенных выше, основывались на допущении, что подавление стрессовых реакций само по себе является желаемой целью. Однако в случае опиоидной аналгезии следует быть осторожным в подобной интерпретации роли стрессовых гормонов. Можно с такой же значимостью рассматривать желательность подобной супрессии в аспекте афферентной невральной блокады [118].

Основой для подобной предосторожности служит то обстоятельство, что экзогенные опиоиды действуют как суррогаты эндогенных опиоидов. Секреция β-эндорфина происходит одновременно с АКТГ [54]. Этот секреторный процесс, как и многие другие эндокринные связи, функционирует и контролируется по принципу обратной отрицательной зависи­мости (см. рис. 4-5) [59]. Следовательно, назначение экзогенных опиоидов приводит в силу отрицательной обратной связи к подавлению секреции АКТГ и β-эндорфина. Точно так же введение тиреоидного гормона или эстрогена ингибирует секрецию гипофизом этих трофических гормонов. Таким образом, снижение уровня АКТГ, β-эндорфина и кортизола в плазме крови при опиоидной аналгезии еще не доказывает ее адекватности. В то же время сохранение повышенного содержания АКТГ, β-эндорфина и кор­тизола в плазме не следует приравнивать к неадекватной аналгезии, так как клетки иммунной системы способны продуцировать опиоиды и АКТГ [85]. Иммуноциты также секретируют интерлейкин-1, среди многочисленных свойств которого отмечают, кроме прочего, стимуляцию гипофизарной секреции АКТГ и β-эндорфина [86].

Следовательно, введение опиоидов способно вызвать снижение уровня стрессовых гормонов в крови просто в силу ингибирующей обратной связи, снижающей секрецию гипофизом АКТГ и β-эндорфина. Точно так же воспалительная реакция сама по себе может вызвать рост стрессовых гормонов в плазме, так как иммуноциты могут их вырабатывать, сти­мулируя тем самым секреторную функцию гипофиза. Однако ни один из этих процессов не имеет прямого отношения к сопровождающей их боли или к аналгезии.

Подавление хирургических стрессовых реакций и результаты

Большинство из проводимых ранее исследований посвящено гормональным реакциям на операцию и на обезболивание. Лишь немногие авторы изучали влияние подавления стрессовых реакций на течение послеоперационного периода, исход болезни и стоимость лечения. Имеющиеся данные указывают на физиологические преимущества активного прове­дения аналгезии. Однако почти нет работ по финансовой экономии при сокращении срока послеоперационной госпитализации и снижении заболеваемости (например, пневмонией) в этом периоде. Нет также исследований по денежному выражению степени риска, связанного с аналгезией (например, эпидуральный абсцесс).

Одним из важных, но часто упускаемых из виду результатов является удовлетворенность пациента. Больной будет более удовлетворен, если его боли снимаются методом АКП, а не традиционным методом введения опиоидов «по мере надобности» [119-120]. Более того, даже предва­рительные и противоречивые результаты показывают, что при внутри­венной АКП быстрее восстанавливается функция дыхания, нормализуется температура тела, что позволяет пациенту раньше выписаться из ста­ционара и приступить к работе [121]. Тем не менее гормональный и метаболический эффект от применения АКП, в сопоставлении с тра­диционным лечением, в лучшем случае ограничен. Так, улучшение само­чувствия пациента, снижение числа осложнений и сокращение стоимости лечения может проходить без соответствующего уменьшения уровня стрес­совых гормонов.

Эпидуральная невральная блокада местными анестетиками, несомненно, подавляет некоторые из проявлений гиперметаболизма и катаболизма, в особенности при операциях на нижних конечностях и на нижнем этаже брюшной полости [99]. Наряду с этим эндокринологическим действием при осуществлении эпидуральной невральной блокады снижается потребность в седации, быстрее восстанавливается функция дыхания, улучшается оксигенация и снижается опасность тромбоза глубоких вен, больного раньше можно выписать из стационара [23].

Исследования по клиническим результатам эпидуральной аналгезии были сконцентрированы на больных с высокой степенью риска. Rawal и сотр. [122] сравнивали исходы операции гастропластики под инфузионным и эпидуральным введением морфина у 30 больных с тяжелым ожирением. Эти исследования, проведенные методом двойного слепого кодирования, показали, что при использовании эпидурального обезбо­ливания значительно быстрее восстанавливалась активность пациентов, они были более подвижными и у них раньше нормализовалась функция ки­шечника.

Yeager и сотр. [123] провели смелое предварительное обследование больных, оперированных на сосудах с использованием эпидуральной анестезии с послеоперационной аналгезией и без этих методов. У больных 1-й группы, получавших эпидуральную анестезию/аналгезию, в первые 24 ч после операции с мочой выделялось меньше кортизола. У них реже, чем у больных контрольной группы, развивались инфекции и осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, короче были сроки эндотрахеальной интубации. Этих больных раньше переводили из палаты интенсивной терапии и выписывали из госпиталя. Более быстрое выздоровление с меньшим числом осложнений снижало врачебную нагрузку и стоимость лечения больных этой группы. Значимость результатов данного исследования ограничивает небольшое число прослеженных пациентов и необычно высокие показатели частоты осложнений и летальности (4 из 25 больных) в контрольной группе больных, лечившихся традиционными методами.

Таким образом, несмотря на все приведенные наблюдения, необходимы дальнейшие настойчивые исследования по изучению соотношений между аналгезией, редукцией стрессовых гормонов и клиническими результатами лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многочисленные гормональные, или «стрессовые», реакции, проявляющиеся после операции, сами по себе не являются ответом на поставленные вопросы. В определенных соотношениях сама гормональная секреция опосредуется или включается в неблагоприятные обменные сдвиги типа катаболизма или гипергликемии. В подобных ситуациях подавление гор­мональных реакций является предпочтительным выходом. В других отношениях уровень стрессовых гормонов в крови может не соответствовать восстановлению гомеостаза (нормализация функции легких или кишечника, сроки подъема и даже само обезболивание). В подобных случаях вообще очень мало доказательств того, что уровень гормонов в крови каким-то образом определяет результаты.

Более того, значимость притупленных кортизоловых реакций постоперационного периода после эпидуральной афферентной блокады локальными анестетиками весьма отличается от подавления кортизоловых реакций на фоне назначения опиоидов. В последнем случае ингибирование может быть просто проявлением хорошо известной петли обратной связи.

С точки зрения эндокринологии целью постоперационной аналгезии является разделение последствий тканевого повреждения и одновременного высвобождения медиаторов от обычных при этом гормональных сдвигов. Как описано выше, подобная диссоциация при эпидуральной анестезии является преимущественно результатом блокады афферентных невральных импульсов, идущих от места повреждения. Столь же важное значение может иметь одновременно развивающаяся блокада также и эфферентных путей (например, к печени и к мозговому слою надпочечников). Даже в случаях неполной блокады стрессовых реакций, как это наблюдается при эпидуральной анестезии опиоидами или местными анестетиками, при операциях на верхнем этаже брюшной полости или на грудной клетке, остается предположение, что более благоприятные исходы объясняются хорошим обезболиванием. Это предположение возникло вне рамок крупномасштаб­ных планируемых исследований, проводимых в 90-х годах. Последующие клинические наблюдения скорее всего подтвердят его благодаря широкому применению этого метода как составной части общего комплекса квали­фицированной терапии.

Список литературы

1. Solve H: A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 38:32, 1936

2. Axelrod J: The relationship between the stress hormones, catecholamines, АСТП and glucocor-tieoids. p. 3. In Usdin E, Kvetnansky R, Axelrod J (eds): Stress. The Role of Catecholamines and Other Ncurotransmitters. Gordon and Breach Science Publishers, New York, 1983

3. Curr DB, Murphy MT: Operation, anesthesia, and endorphin system. Int Anesthesiol Clin 26:199, 1988

4. Kehiet H: Modification of responses to surgery by neural blockade: clinical implications, p. 145. In Cousins MJ, Bridenbaugh PO (cds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. 2nd Ed. JB Lippincott, Philadelphia, 1988

5. Verrier RL. Carr DB. Stress-specific influences of opioids on cardiac electrical stability, abstracted. J Cardivoasc Electrophysiol, suppl. 2: SI 24, 1991

6. Bonica JJ: Anatomic and physiologic basis of nociception and pain. p. 28. In Bonica JJ, (ed): The Management of Pain. 2nd Ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1990

7. Carr DB. Ballantym' JC, Osgood PF et ul: Pituitary-adrenal stress response in the absence of brain-pituitary connections. Ancsth Analg 69: 197, 1989

8. Hurgreaves KM, Dionne RA: Evaluating endogenous mediators of pain and analgesia in clinical studies, p. 579. In Max MB, Portenoy RK, Laska EM (cds): The Design of Analgesic Clinical Trials. Advances in Pain Research and Therapy. Vol. 18. Raven Press, New York, 1991

9. Smelik PG: Factors determining the pattern of stress responses, p. 17. In Usdin E, Kvetnansky R, Axelrod J (eds): Stress. The Role of Catecholamines and Other Ncurotransmitters. Gordon and Breach Science Publishers, New York, 1983

10. Smelik PG: Summary of panel discussions on stress, p. 69. In Usdin E, Kvetnansky R, Axelrod J (eds): Stress. The Role of Catecholamines and Other Neurotransmitters. Gordon and Breach Science Publishers, New York, 1983

11. Lund С, Hunsen OB, Mogensen T, Kehiet H: Effect of thoracic epidural bupivacaine on somatosensory evoked potentials after dcrmatomal stimulation. Anesth Analg 66:731, 1987

12. Fields HL: Introduction. Pain pathways, p. 1. In Fields HL (ed): Pain Syndromes in Neurology. Butterworth, London, 1990

13. Yaksh JL: Neurologic mechanisms of pain. p. 791. In Cousins MJ, Brincnbaugh PO (eds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. 2nd Ed. JB Lippincott, Philadelphia, 1988

14. Swcmson LW, Sciwchenko PE: Hypothalamic integration: organi/ation of the paraventricular and supraoptic nuclei. Annu Rev Neurosci 6:269, 1983

15. Swunson LW, Sawchenko PE, Lind RW, Rlw JH: The CRH motoneuron: differential peptidc regulation in neurons with possible synaptic, paracrinc, and endocrine outputs. Ann N Y Acad Sci 512:12, 1987

16. Antoni F A'. Receptors mediating the CRH effects ofvasopressin and oxytocin. Ann N Y Acad Sci 152:195, 1987

17. Bormann В, Weidler В, Dennhardt R et ul: Influence of epidural fcntanyl on stressinduccd elevation of plasma vasopressin (ADH) after surgery. Anesth Analg 62:727, 1983

18. Bilezikjian LM, Vale WW: Regulation of ACTH secretion from corticotrophs: the interaction of vasopressin and CRF. Ann N Y Acad Sci 512:85, 1987

19. Burstein R, differ KD, Giesler GJ Jr. Direct somatosensory projections from the spinal cord to the hypothalamus and telencephalon. J Neurosci 7:4159, 1987

20. Burstein R, Cliffer KD, Giesler GJ Jr: The spinohypothalamis and spinotelcccphalic tracts: direct nociceptive projections from the spinal cord to the hypothalamus and telencephalon. p. 548. In Dubner R, Gebhart GF, Bond MR (ed): Proceedings of the Vth World Congress on Pain. Elsevier Science Publishing, New York, 1988

21. Burstein R, Cliffer KD, Giesler GJ Jr. Cells of origin of the spinohypothalamic tract in the rat. J Comp Neurol 291:329, 1990

22. Chernow В, Alexander HR, Smallridqe RC et ul: Hormonal responses to graded surgical stress. Arch Intern Med 147:1273, 1987

23. Kehiet H: The stress response to surgery: release mechanisms and the modifying of pain relief. Acta Chir Scand Suppl 550:22, 1989

24. Fravn KN: Hormonal control of metabolism in trauma and sepsis. Clin Endocrinol (Oxf) 24: 577, 1986

25. Brown JM. Grosso MA, Harken AH: Cytokines, sepsis and the surgeon. Surg Gynccol Obstet 169:568, 1989

26. Aimone LD, Yaksh TL: Opioid modulation of capsaicin-evoked release of substance P from rat spinal cord in vivo. Peptides 10:1127, 1989

27. Pavan DG: Neuropcptides and inflammation: the role of substance P. Annu Rev Med 40:341, 1989

28. Pay an D, Goetzl EJ: Dual roles of substance P: modulator of immune and neuroendocrine functions. Ann N Y Acad Sci 512:465, 1987

29. Malta SG, Singh J, Newton R, Sharp BM: The adrenocorticotropin response to interleukin-1 beta instilled into the rat median eminence depends on the local release of catecholamines. Endocrinology 127:2175, 1990

30. Kehiet H: Stress free anaesthesia and surgery. Acta Anaesthcsiol Scand 23:503, 1979

31. Billingham MEJ: Cytokines as inflammatory mediators. Br Med Bull 43:350, 1987

32. Beutler В: Cachectin in tissue injury, shock, and related states. Crit Care Clin 5:353, 1989

33. Simpson SQ, Casey LC: Role of tumor necrosis factor in sepsis and acute lung injury. Crit Care Clin 5:27, 1989

34. Naesh 0, FrUs JT, Hindberg I. Wmther K: Platelet function in surgical stress. Thromb Haemost 54:849, 1985

35. Mezey E, Reisine T, Brownstein MJ et al: Peripheral catecholamines regulate in vivo ACTH release through adrenergic receptors in the rat anterior pituitary, p. 225. In Usdin E, Kvet­nansky R, Axelrod J (eds): Stress. The Role of Catecholamines and Other Neurotransmitters. Gordon and Breach Science Publishers, New York, 1983

36. Palkovits M: Anatomy of neural pathways affecting CRH secretion. Ann N Y Acad Sci 512: 139, 1987

37. Grossman A: Opioids and stress in man. J Endocrinol 119:377, 1988

38. Zaioga GP: Catecholamines in anesthetic and surgical stress. Int Anesthesiol Clin 26: 187, 1988

39. Yusuda N. Greer MA, Aizawa T: Corticotropin-rcleasing factor. Endocr Rev 3: 123, 1982

40. Vale W, Speiss J, Rivier C. Rivier J: Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic pcptide that stimulates secretion of corticotropin and p-endorphin. Science 213:1934, 1981

41. Fisher LA: Corticotropin-releasing factor: endocrine and autonomic integration of responses to stress. Trends Pharmacol Sci 10:189, 1989

42. Plotsky PM: Regulation of hypophysiotropic factors mediating ACTH secretion. Ann N Y Acad Sci 512:205, 1987

43. Negro-Vilar A, Johnston С, Spinedi E et al: Physiological role of peptides and amines on the regulation of ACTH secretion. Ann N Y Acad Sci 512:218, 1987

44. Munck A, Guyre PM Holhrook NJ: Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr Rev 5:25. 1984

45. Keller-Wood ME, Dallman MF: Corticosteroid inhibition of ACTH secretion. Endocr Rev 5: 1, 1984

46. Bruhn TO, Engeland WC, Anthony EL et al: Corticotropin-releasing factor in the adrenal medulla. Ann N Y Acad Sci 512:'115, 1987

47. Dunn AJ, Berridge CW: Is corticotropin-rcleasinc factor a mediator of stress responses? Ann N Y Acad Sci 579:183, 1990

48. Hargreaves KM. Dubner R, Costello AH: Cortisotropin releasing factor (CRF) has a peripheral site of action for antinociception. Eur J Pharmacol 170:275, 1989

49. WeiТ. Kiang JG, Buchan P. Smith TW: Corticotropin-releasing factor inhibits neurogenic plasma extravasation in the rat paw. J Pharamcol Exp Ther 238:783, 1986

50. Gillies G. Lowry PJ: Cortisotropin-releasing hormone and its vasopressin component, p. 45. In Ganong WF, Martini I (eds): Frontiers in Neuroendocrinology. Raven Press, New York, 1982

51. Morley JE: The endocrinology of the opiates and opioid peptides. Metabolism 30: 195, 1981

52. Oyama T, Wukayama S: The endocrine responses to general anesthesia. Int Anesthesiol Clin 26:176, 1988

53. Carr DB: Opioids. Int Anesthesiol Clin 26:273, 1988

54. Eipper BA, Mains RE: Structure and biosynthesis of proadrenocorticotropin/endorphin and related peptides. Endocr Rev 1:1, 1980

55. Can- DB. Lipkowski AW, Silbert BS: Biochemistry of the opioid peptides. p. 3. In Estafanous FG (ed): Opioids in Anesthesia II. Butterworth-Heinemann, Stoneham, MA, 1991

56. Joris J, Dubner R, Hargreaves KM: Opioid analgesia at peripheral sites: a target for opioids released during stress and inflammation? Anesth Analg 66:1277, 1987

57. Stein C: Peripheral analgesic actions of opioids. J Pain Symptom Management 6: 199, 1991

58. Duhois M. Pickar D, Cohen M et al: Effects of fentanyl on the response of plasma beta-endorphin immunocreativity to surgery. Anesthesiology 57:468, 1982

59. Frohmari LA, Krieger DT: Neuroendocrine physiology and disease, p. 185. In Felig P, Baxter JD, Broadus AE, Frohman LA (eds): Endocrinology and Metabolism, 2nd Ed McG raw-Hill, New York, 1986

60. Cavagnaro J. Waterhouse GA, Lewis RM: Neuroendocrine-immune interactions: immunore-gulatory signals mediated by neurohumoral agents. Year Immunol 3:228. 1988

61. Dantzer R, Kelley KW: Stress and immunity: an integrated view of relationships between the brain and the immune system. Life Sci 44: 1995, 1989

62. Anand KJ, Curr DB: The neuroanatomy, neurophysiology, and neurochemistry of pain, stress, and analgesia in newborns and children. Pediatr Clin North Am 36:795, 1989

63. Douglas RG, Shaw JH: Metabolic response to sepsis and trauma. Br J Surg 76: 155, 1989

64. Wilmore DW: Catabolic illness. Strategies for enhancing recovery. N Engi J Med 325:695, 1991

65. Cuthhertson DP: Observations on the disturbance of metabolism produced by injury to the limbs Q J Med 25:233, 1932

66. Hensle TW, Askanazi J: Metabolism and nutrition in the perioperative period. J Urol 139-229 1988

67. Cerra FB: Hypermetabolism-organ failure syndrome: a metabolic response to injury. Crit Care Clin 5:289, 1989

68. Wolfe RR: Carbohydrate metabolism in the critically ill patient. Implications for nutritional support. Crit Care Clin 3:11, 1987

69. Cerra FB: Metabolic manifestations of multiple systems organ failure. Crit Care Clin 5 :119, 1989

70. Lunge MP, Dahn MS, Jacobs LA: The significance of hyperglycemia after injury. Heart Lung 14:470, 1985

71. Wiener M, Rothkopf MM. Rothkopj'G, Askanazi J: Fat metabolism in injury and stress. Crit Care Clin 3:25, 1987

72. Elwyn DH: Protein metabolism and requirements in the critically ill patient. Crit Care Clin 3 • 57 1987

73. Lieheskind JC: Pain can kill (editorial). Pain 44:3, 1991

74. Saha TM, Scovill WA: Effect of surgical trauma on host defense. Surg Annu 7:71, 1975

75. Tecoma ES, Huey LY: Psychic distress and the immune response. Life Sci 36: 1799, 1985.

76. Felten DL, Felten SY. Bellinger DL et al: Noradrenergic sympathetic neural interctions with the immune system: structure and function. Immunol Rev 100:225, 1987

77. Clevenger CV, Altmann SW. Prystowsky MB: Requirement of nuclear prolactin for interleukin-2-simulated proliferation of T lymphocytes. Science 253:77, 1991

78. Stein С, Hassun АН, Przewlocki R et al: Opioids from immunocytes interact with receptors on sensory nerves to inhibit nociception in inflammation. Proc Nati Acad Sci USA 87:5935, 1990

79. Morley JE. KayNE, Solomon GF, Plotnikoff N P: Neuropeptides: conductors of the immune orchestra. Life Sci 41 :527, 1987

80. Shavit Y, Lewis JW, Terman GW et al: Opioid peptides mediate the supprcssivc effect of stress on natural killer cytotoxicity. Science 223:188, 1984

81. Bryant HU, Bernton EW, Holaday JW: Immunomodulatory effects of chronic morphine treatment: pharmacologic and mechanistic studies. NIDA Res Monogr 6:131, 1990

82. Bryant HU, Roudehush RE: Suppressive effects of morphine pellet implants on in vivo parameters of immune function. J Pharmacol Exp Ther 255:410, 1990

83. Harbour-McMenamin D, Smith ЕМ, Blalock JE: Bacterial lipopolysaccharidc induction of leukocyte-derived corticotropin and endorphins. Infect Immun 48:813, 1985

84. Kaveluars A, Ballieux RE, Heijnen CJ: In vitro beta-adrcncrgic stimulation of lymphocytes induces the release of immunoreactive beta-endorphin. Endocrinology 126:3028, 1990

85. Smith ЕМ, Mover WJ, Blalock JE: Virus-induced corticosterone in hypophysectomi/ed mice:

a possible lymphoid adrenal axis. Science 218:1311, 1982

86. Weigent DA. Curr DJ, Blalock JE.: Bidirectional communication between the neuroendocrine and immune systems. Common hormones and hormone receptors. Ann N Y Acad Sci 579:17, 1990

87. Carr DB, Suini V. Verrier RL: Opioias and cardiovascular function: neuromodulation of ventricular ectopy. p. 223. In Kulbertus HE, Franck G (eds): Neurocardiology. Futura Publishing, Mount Kisco, NY, 1988

88. Randich A, Maixner W: Interactions between cardiovascular and pain regulatory systems. Neurosci Biobenav Rev 8:343, 1984

89. Aghajanian G: Tolerance of locus coeruleus neurones to morphine and suppression of withdrawal responses to clonidine. Nature 276:186, 1978

90. Franz DN. Hare BD. McCloskey KL: Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine. Science 215:1643, 1982

91. Randall DC: Plasticity of the unconditional response: evidence linking pain and cardiovascular regulation? J Cardiovasc Eleclrophysiol, suppl. 2:S76, 1991

92. Schramm LP, Poree LR: Medullo-spinal modulation of sympathetic output and spinal afferent input. J Cardiovasc Electrophysiol, suppl. 2: SI 8, 1991

93. Maixner W: Interactions between cardiovascular and pain modulatory systems: physiological and pathophysiological implications. J Cardiovasc Electrophysiol, suppl. 2: S3, 1991

94. Liang CS, Imui N. Stone С К et al: The role of endogenous opioids in congestive heart failure: effects ofnalmephene on systemic and regional hermodynamics in dogs. Circulation 75 :443, 1987

95. Carr DB, Athunasiadis CG. Skourtis CT et al: Quantitative relationships between plasma beta-endorphin immunoactivity and hemodynamic performance in preoperative cardiac surgical patients. Anesth Analg 68:77, 1989

96. Carr DB. Verrier RL: Opioids in pain and cardiovascular responses: overview of common features. J Cardiovasc Electrophysiol Suppl 2:S34, 1991

97. Saini V, Carr DB, Verrier RL: Comparative effects of the opioids fentanyl and buprcnorphine on ventricular vulnerability during acute coronary artery occlusion. Cardiovasc Res 23: 1001, 1989

98. Kehlet H: Surgical stress: the role of pain and analgesia. Br J Anacsth 63: 189, 1989

99. Scott NB, Kehlet H: Regional anaesthesia and surgical morbidity. Br J Surg 75:299, 1988

100. Kehlet H: The endocrine responses to regional anesthesia. Int Anesthesiol Clin 26:182, 1988

101. Schemin В, Scheinin M, Asantila R et al: Sympatho-adrenal and pituitary hormone responses during and immediately after thoracic surgery modulation by four different pain treatments. Acta Anaesthesiol Scand 31:762, 1987

102. Giesecke К, Hamberger В, Jarnberg PO. Klingstedt С: Paravertebral block during cholecy-stectomy: effects on circulatory and hormonal responses. Br J Anaesth 61:652, 1988

103. Scott NB, Mogensen T, Bigler D, Kehie! H: Comparison of the effects of continuous intrapleural vs epidural administration of 0.5% bupivacaine on pain, metabolic response and pulmonary function following cholecystectomy. Acta Anaesthesiol Scand 33:535, 1989

104. Scott NB, Mogensen T. Greulich A et al: No effect of continuous I. P. infusion of bupivacaine on postoperative analgesia, pulmonary function and the stress response to surgery. Br J Anaesth 61:165, 1988

105. Murat I, Walker J. Esteve С et al: Effect of lumbar epidural anaesthesia on plasma cortisol levels in children. Can J Anaesth 35:20, 1988

106. Travnor С, Paterson JL, Ward ID et al: Effects of extradural analgesia and vagal blockade on the metabolic and endocrine response to upper abdominal surgery. Br J Anaesth 54:319, 1982

107. Scott NB. Mogensen T, Bigler D et al: Continuous thoracic extradural 0.5% bupivacaine with or without morphine: effect on quality of blockade, lung function, and the surgical stress response. Br J Anaesth 62:253, 1989

108. Rutherg H, Hakanson E. Anderberg Let al: Effects of the extradural administration of morphine, or bupivacaine, on the endocrine response to upper abdominal surgery. Br J Anaesth 56:233, 1984

109. Lund С, Qvitzau S, Greulinch A et al: Comparison of the effects of extradural clonidine with those of morphine on postoperative pain, stress responses, cardiopulmonary function, and motor and sensory block. Br J Anaesth 63:516, 1989

110. Moller IW, Hjortso E. Krantz T et al: The modifying effect of spinal anaesthesia on mtra- and postoperative adrenocortical and hyperglycaemic response to surgery. Acta Anaesthesiol Scand 28:266, 1984

111. Blunnie WP, Mcllroy PD, Merrelt JD, Dundee JW: Cardiovascular and biochemical evidence of stress during major surgery associated with different techniques of anaesthesia. Br J Anaesth 55:611, 1983

112. Brandt MR, Fernandes A, Mordhorst R, Kehlet H: Epidural analgesia improves postoperative nitrogen balance. Br Med J 1:1106, 1978

113. M oiler IW, Dine sen К, Sondergurd S et al: Effect of patient-controlled anaglesia on plasma catecholamine, cortisol and glucose concentrations after cholecystectomy. Br J Anaesth 61 : 160, 1988

114. Wasylak TJ, Ahhott FV. English MJ, Jeans M: Reduction of post-operative morbidity following patient-controlled morphine. Can J Anaesth 37:726, 1990

115. Camphell ВС, Parikh RK, Naismith A et ul: Comparison of fentanyl and halothane supplemen­tation to general anaesthesia on the stress response to upper abdominal surgery. Br J Anaesth 56:257, 1984

116. Anand KJ, Sippell WG, Aynsley-Green A: Randomized trial of fentanyl anasthesia in preterm babies undergoing surgery: effects on the stress response. Lancet i:62, 1987

117. Tsuji H, Shirasaku СТ. Asoh T, Uchida 1: Effects of epidural administration of local anaesthetics or morphine on postoperative nitrogen loss and catabolic hormones. Br J Surg 74:421, 1987

118. Ccirr DB: Caveats in the evaluation of stress hormone responses in analgesic trials, p. 599. In Max MB, Portenoy RK, Laska EM (eds): The Design of Analgesic Clinical Trials. Advances in Pain Research and Therapy. Vol. 18. Raven Press, New York, 1991

119. Eisenach J С. Grise SC, Dewun DM: Patient-controlled analgesia following cesarean section: a comparison with epidural and intramuscular narcotics. Anesthesiology 68:444, 1988

120. Hurrison DM, Sinutra R, Morgese L, Chung JH: Epidural narcotics and patientcontrolled analgesia for post-cesarean section pain relief. Anesthesiology 68:454, 1988

121. Ready LB: Patient-controlled analgesia-does it provide more than comfort? (editorial). Can J Anaesth 37:719, 1990

122. Rawal N. Sjostrand U, Christoffersson E et al'. Comparison of intramuscular and epidural morphine for postoperative analgesia in the grossly obese: influence on postoperative ambulation and pulmonary function. Anesth Analg 63:583, 1984

123. Yeuger MP, Glass D, Neff RK. Brinck-Johnsen T: Epidural anesthesia and analgesia in high-risk surgical patients. Anesthesiology 66:729, 1987

содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7   ..