ОТДЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ ЛЕЙКОЗОВ

Острый миелобластный и миеломонобластный лейкозы

Два вышеописанных лейкоза имеют гистохимические раз­личия; однако их морфология и клиническая картина практи­чески одинаковы. Миеломонобластный острый лейкоз может быть представлен клетками, каждая из которых имеет гистохи­мические признаки как моноцитарного, так и гранулоцитарно-го ряда; вместе с тем встречаются случаи, когда часть бластных клеток принадлежит к миелобластам, а часть — к монобластам.

Данную группу лейкозов часто в литературе объединяют понятием «нелимфобластные» лейкозы, наряду с промиело-цитарным, монобластным лейкозами и эритромиелозом.

Среди нелимфобластных острых лейкозов взрослых мие-лобластная и миеломонобластная формы составляют около 80—90%, а все нелимфобластные острые лейкозы у взрослых составляют около 85% всех острых лейкозов. У детей около 85% составляют лимфобластные острые лейкозы.

Выделяют формы миелобластного и миеломонобластного лейкоза.

По кардиологическому критерию выделена также форма миеломонобластного острого лейкоза с высокой эозинофи-лией в крови или только в костном мозге. Почти в 100% случа­ев у больных с этой формой лейкоза наблюдается инверсия хромосомы 16-й пары (Yunis, 1983).

В миеломонобластной форме в настоящее время выделен еще один особый вариант, по морфологии атипичных клеток и по синдрому ДВС подобный острому промиелоцитарному лейкозу. Цитохимическая характеристика клеток, несмотря на обильную азурофильную зернистость, соответствует острой миеломонобластной форме. Клетки такого лейкоза не содер­жат характерных для промиелоцитарного лейкоза кислых сульфатированных мукополисахаридов. Фибробласты кост­ного мозга при этой форме миеломонобластного лейкоза, в противоположность промиелоцитарному лейкозу, хорошо растут в монослойной культуре. Терапия формы острого мие-ломонобластного лейкоза должна быть такой же, как и промие-лоцитарного острого лейкоза.

Клиническая картина острого миелобластного и миеломо-нобластного лейкоза обычно обусловлена гематологическими

249

нарушениями. Тяжелое начало болезни с высокой температу­рой, некрозами в горле характерно для случаев с глубокой первичной гранулоцитопенией (менее 750—500 гранулоцитов в 1 мкл крови).

У взрослых, как правило, при лейкозах вначале нет увели­чения лимфатических узлов, печени, селезенки. У детей вне-костномозговые поражения бывают несколько чаще. Напротив, при врожденных формах этих лейкозов органные и кожные по­ражения встречаются достаточно часто.

Нейролейкемия редко бывает в начале болезни, однако если не проводится ее профилактика, наблюдается приблизи­тельно в четверти случаев как при улучшениях, так и при обо­стрениях.

Увеличение селезенки при остром миелобластном и миело-монобластном лейкозе умеренное; часто при миелобластном лейкозе вначале селезенка не прощупывается, а лишь при обострении она иногда определяется в глубине подреберья. Обычно увеличение селезенки совпадает и с другими призна­ками: уход лейкоза из-под контроля ранее эффективных ци-тостатических препаратов, значительное угнетение нормальных ростков кроветворения. В некоторых случаях бывает и резкое увеличение селезенки, она достигает уровня пупка. Печень обычно не увеличивается, хотя, как правило, наблюдается ин­фильтрация ее паренхимы лейкозными клетками.

При остром миелобластном лейкозе опухолевое поражение легких наблюдается в 35% случаев, аналогичная картина име­ет место и при других формах острого лейкоза, хотя, как пра­вило, это поражение развивается в терминальной стадии.

Рецидив таких лейкозов обуславливается различными признаками: на фоне успешно поддерживающего лечения на­растает цитопения и появляются бластные клетки в перифе­рической крови, а также возникают внекостномозговые очаги роста, определяющие соответствующую клиническую карти­ну. Такие больные в период улучшения должны оставаться под непрерывным гематологическим контролем с обязатель­ным исследованием крови не реже 3 раз в месяц и костного мозга не реже 1 раза в 1—3 месяца.

Смерть при данном заболевании может наступить на любой стадии процесса. Частой причиной смерти больных становятся отравление крови токсинами, выделяемыми бактериями, а так­же другие инфекционные осложнения, обусловленные ци-250

тостатическим агранулоцитозом, кровоизлияния, характери­зующиеся глубокой тромбоцитопенией. У детей данные фор­мы могут протекать мягче, чем у взрослых, иногда удается получить улучшение.

Картина крови

Гематологическая картина в момент диагностирования процесса может быть различной: умеренная анемия нормо-или слегка гиперхромного типа, лейкоцитоз с бластами в кро­ви или лейкопения с наличием или отсутствием бластов, нор­мальное количество тромбоцитов или тромбоцитопения раз­личной выраженности. В отдельных случаях данная форма острого лейкоза может начинаться с уже описанной так назы­ваемой предлейкемической стадии: парциальная цитопения или панцитопения, длительное отсутствие бластных клеток в крови и невысокое их содержание в костном мозге.

При миелобластном и миеломонобластном лейкозе бласт-ные клетки содержат в цитоплазме азурофильную зернистость, нередко четко видимые в световом и электронном микроскопе тельца Ауэра, которые являются прогностически благоприят­ным признаком.

Тельца Ауэра при остром миелобластном лейкозе, как пра­вило, выражены трубчатыми структурами, ориентированны­ми линейно, и гораздо реже гранулярными образованиями. При электронной микроскопии можно видеть переходные формы от азурофильных гранул к тельцам Ауэра, содержащим лизосомальные ферменты: кислую фосфатазу и пероксидазу. Присутствие гранул в цитоплазме миелобластов в некоторых случаях может выявляться только цитохимически. Форма ядра бластных клеток обычно круглая, иногда с небольшим вдавле-нием или неправильная, но соотношение ядра и цитоплазмы всегда в пользу ядра.

В течение болезни бластные клетки описываемой формы лейкоза претерпевают закономерные изменения: ядро стано­вится не круглым, а неправильным, цитоплазма из узкого обод­ка делается широкой и клетки приобретают вместо круглых не­правильные очертания. Зернистость, обнаруживаемая в начале болезни в большом проценте клеток, во многих из них стано­вится невидимой при обострении, реакция на пероксидазу в миелобластах в этой стадии тоже нередко отрицательна, тогда как в начале болезни она в большинстве случаев положительна, даже в миелобластах без зернистости.

251

Прогноз заболевания определяется возрастом больного и тем, есть или нет у него улучшение. Гораздо меньшее значе­ние, чем при остром лимфобластном лейкозе, имеет распрост­раненность процесса.

Частота улучшений при остром миелобластном и миеломо-нобластном остром лейкозе составляет в условиях современ­ного лечения 60—80%. Длительность улучшения достигает 1—2 лет, при этом продолжительность жизни больных может превышать 3 года. Выздоравливают до 10% больных всех воз­растов.

Острый промиелоцитарный лейкоз

В 1957 г. ученым Hillestad выделена самостоятельная фор­ма острого лейкоза, для которой характерны особая морфоло­гия бластных клеток, содержащих обильную крупную зерни­стость, тяжелые кровоизлияния и быстрота течения. Название «промиелоцитарный» лейкоз получил из-за внешнего сход­ства опухолевых клеток с промиелоцитами: крупная обильная зернистость заполняет цитоплазму и располагается на ядре. Однако ядро этих клеток атипично, и по всем остальным мор­фологическим особенностям, в частности гистохимическим, они отличаются от промиелоцитов.

Особенности клинической картины острого промиелоци-тарного лейкоза характеризуются в выраженности кровоиз­лияний, которые часто бывают первым признаком болезни. На местах травм развиваются кровотечения, в половине слу­чаев отмечаются маточные, носовые кровотечения, кровопод­теки. Данные проявления отмечаются у большинства больных на фоне умеренной тромбоцитопении, при показателях выше 2 ґ 10⁴ в 1 мкл, и в отдельных случаях более чем 1 ґ 10⁵ в 1 мкл.

Первые признаки кровоточивости, как правило, отмечают­ся за несколько месяцев до развития выраженной клиниче­ской картины, при этом признаки опухолевой интоксикации, слабость и потливость нарастают крайне медленно. Судя по инфильтрации костного мозга, масса опухоли долго остается сравнительно небольшой. Процент бластных клеток в кост­ном мозге даже в конце болезни обычно не более 75—85%, а инфильтрация трубчатых костей бластными клетками не­редко отсутствует. При этом редко увеличиваются селезенка и печень, лимфатические узлы практически не вовлекаются. На основании всего вышеперечисленного острый промиело-цитарный лейкоз относят к «медленным» лейкозами.

252

Яркая картина болезни, которая зачастую представляется врачу, обычно характеризует собой ее финал на фоне пока еще относительно умеренного бластоза костного мозга.

В механизме развития кровоизлияний при этой форме лей­коза решающая роль принадлежит ДВС. В тех случаях, когда данный процесс становится бурным и непрекращающимся, он заканчивается молниеносной смертью больных от кровоиз­лияния в мозг.

Лабораторные показатели крови

Характерно разнообразие бластных клеток. Большинство клеток имеют цитоплазматические выросты, напоминающие ложноножки. Цитоплазма окрашивается в голубой цвет раз­личных оттенков по Романовскому — Гимзе, практически всег­да густо заполнена довольно крупной разнообразной фиолето­во-бурой зернистостью, многочисленной и на ядрах. В ряде клеток имеется два типа гранул: более крупные — темно-фио­летовые и более мелкие — фиолетово-розовые. В цитоплазме лейкозных клеток нередко обнаруживаются тельца Ауэра.

По особенностям морфологии лейкозных клеток выделяют два варианта острого промиелоцитарного лейкоза: типичный — макрогранулярный, а также микрогранулярный, который встречается приблизительно в 20% всех случаев данной фор­мы лейкоза. В типичном варианте основную массу лейкозных клеток составляют элементы, имеющие зернистость, похожую по размерам на зернистость базофилов и тучных клеток, при этом их небольшой процент составляют элементы с мелкой, иногда пылевидной азурофильной зернистостью. При вариан­те, определяемом как микрогранулярный, такие мелкозер­нистые клетки преобладают. Также они отличаются неболь­шими размерами, неправильными контурами, уродливостью ядер, часто дву- или многодольчатых. При микрогранулярном варианте чаще, чем при макрогранулярном, наблюдаются лей­коцитоз в крови и выход лейкозных клеток в кровь.

Начало острого промиелоцитарного лейкоза зачастую со­провождается нормальными или слегка пониженными пока­зателями красной крови. В 50% случаев уровень гемоглобина выше 100 г/л. Содержание тромбоцитов у большинства боль­ных значительно снижено. Число лейкоцитов, как правило, также снижено (менее 1 ґ 10³ в 1 мкл).

Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза возмож­на уже на основании обычного анализа морфологии лейкоз-253

ных клеток. Цитохимический тест подтверждает диагноз: гра­нулы патологических клеток содержат кислые сульфатирован-ные мукополисахариды. Этот тест является специфичным для острого промиелоцитарного лейкоза.

Течение

В развитии и кровотечений, и токсикоза важная роль принадлежит самим лейкозным клеткам, содержащим и на поверхности, и в цитоплазматических гранулах избыток тром-бопластина. Распад этих клеток, выход тромбопластина и ли-зосомальных протеаз провоцирует развитие ДВС-синдрома. О роли лейкозных клеток говорит резкое изменение картины болезни после начала эффективного цитостатического лече­ния: иногда уже на 2-й день падает температура и прекращает­ся кровоточивость, хотя никакого восстановления кроветво­рения еще нет, а реализуется лишь цитостатический эффект.

Дифференциальная диагностика

Микрогранулярный вариант острого промиелоцитарного лейкоза приходится дифференцировать с вариантом миеломо-нобластного лейкоза, характеризующимся сходной морфоло­гией клеток и таким же, как при промиелоцитарном лейкозе, синдромом ДВС. Дифференциальным признаком служат ци­тохимические особенности клеток: яркая реакция на б-нафти-лэстеразу, подавляемую фторидом натрия, положительна у ми-еломоноцитарных клеток, в отличие от промиелоцитарных. Отличают острый промиелоцитарный и сходный с ним миело-монобластный варианты острого лейкоза и особенности роста фибробластов костного мозга в культуре: при остром промие-лоцитарном лейкозе они практически не дают роста в моно-слойной культуре, тогда как фибробласты костного мозга при остром миеломонобластном лейкозе хорошо растут in vitro (в пробирке).

Прогноз

Частота улучшений превышает 80%. Участились случаи многолетнего течения процесса, когда улучшение составляет 2—3 года и более.

Острый монобластный лейкоз

Монобластная форма острых лейкозов наблюдается у 6— 8% взрослых и у 2,6% детей.

254

Клиническая картина данной формы лейкоза мало отли­чается от острого миелобластного лейкоза, хотя чаще выраже­ны интоксикация и повышение температуры. Гораздо чаще выявляются осложнения, связанные с нейтропенией, среди ко­торых преобладают некротические изменения слизистой обо­лочки рта и глотки, чему способствует характерная для этой формы острого лейкоза лейкемическая инфильтрация десен, ведущая к гипертрофии сосочков. Воспаление языка может быть обусловлено и самой нейтропенией.

При монобластном остром лейкозе процесс локализуется в основном в костном мозге, но отдельные группы лимфатиче­ских узлов и селезенка могут быть увеличены. Нередко разви­вается инфильтрация миндалин и десен, а на поздних этапах прогрессии возможно появление инфильтратов во всех внут­ренних органах и лейкемидов в коже, на серозных оболочках.

Лабораторные показатели крови

Данный лейкоз характеризуется крупными бластными клетками, имеющими бобовидное, с неглубоким вдавлением, структурное ядро с несколькими нуклеолами. Цитоплазма та­ких клеток меньше, чем у моноцита, однако больше, чем у мие-лобласта, ее цвет бывает разных оттенков — от серо-голубого до интенсивно синего. Иногда такие клетки встречаются толь­ко в костном мозге, а в крови имеются более зрелые элементы, напоминающие моноциты, иногда почти ничем не отличимые от них. Встречаются случаи монобластного лейкоза с нейтро-филезом в крови и с «омоложением» лейкограммы до миело-цитов. Количество тромбоцитов обычно снижается.

При монобластном лейкозе в крови и костном мозге могут быть бластные клетки с круглым ядром и узким ободком цито­плазмы, и только цитохимические особенности свидетельст­вуют об их принадлежности к элементам моноцитарной при­роды.

Особенностью данной формы острого лейкоза служит цитохимическая характеристика моноцитарных элементов: они дают положительную реакцию на неспецифическую б-нафтилэстеразу и б-нафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия.

В сыворотке и моче больных монобластным и миеломо-нобластным лейкозами содержится много лизоцима (мура-мидазы) — фермента, содержащегося в большом количестве в нормальных моноцитах.

255

В ряде случаев острого монобластного и миеломонобла-стного лейкоза возможно появление в сыворотке иммуногло­булина G или М. В подобных случаях учеными при помощи иммунофлюоресцентного метода было доказано, что иммуно­глобулины находятся на лейкозных клетках (Law et al., 1976).

Частота полного улучшения при остром монобластном лей­козе в условиях современного лечения такая же, как при остром миелобластном лейкозе, — более 60%.

Острый эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо)

Острый эритромиелоз встречается у взрослых приблизи­тельно в 5% случаев всех форм нелимфобластных острых лей­козов, у детей — не более чем в 1%.

В анамнезе больных острым эритромиелозом имеется, как правило, лучевая или химиотерапия, данная форма острого лейкоза наиболее часто описывается в качестве вторичного лейкоза у лиц, больных лимфогранулематозом, миеломной бо­лезнью, эритремией.

Клиника

В большинстве случаев начало острого эритромиелоза ха­рактеризуется анемическим синдромом, который нарастает медленно, сопровождается легкой желтушностью. Анемия обычно умеренно гиперхромная, в крови у больного встреча­ются эритрокариоциты, при этом ретикулоцитов не более 1—3%. Картина крови может быть и алейкемической, но по мере развития болезни наступает лейкемизация: в кровь выходят или эритрокариоциты, или бласты, или те и другие. Лейкопе­ния, тромбоцитопения нередко наблюдаются уже с самого на­чала, иногда появляются позже. Билирубин несколько повы­шен за счет непрямой фракции.

В отличие от предыдущих форм острого лейкоза, где диаг­ностика базировалась на обнаружении в пунктате костного мозга атипических бластных клеток, при остром эритромие-лозе пунктат часто сам по себе становится загадкой.

Картина костного мозга и крови

Для данного заболевания характерно резкое увеличение со­держания клеток красного ряда в костном мозге. Такая картина встречается при гемолитических и В₁₂-дефицитной анемиях, при неэффективном кроветворении любой природы, а именно при разрушении эритрокариоцитов. В отличие от других форм острого лейкоза при остром эритромиелозе дифференцировка

256

опухолевых клеток красного ряда происходит нередко до ста­дии полихроматофильных и оксифильных эритрокариоцитов или до эритроцитов. Однако наряду с клетками красного ряда, иногда атипичными, многоядерными, в костном мозге, а позже и в крови появляются бластные элементы, которые и позволя­ют поставить диагноз.

По морфологии бластных клеток эритромиелоз подразде­ляется на два варианта: собственно эритромиелоз, при кото­ром субстрат опухоли представлен эритрокариоцитами и не-дифференцируемыми бластами, и эритролейкоз, при котором наряду с эритрокариоцитами много и миелобластов.

При первом варианте происходит постепенный переход к преобладанию недифференцируемых бластов, при втором — к миелобластозу. Клинические различия между этими вариан­тами неотчетливы.

В тех случаях, когда отмечается выраженное угнетение нор­мальных ростков кроветворения (лейко-, тромбоцитопения, анемия, содержание ретикулоцитов не более 2—3%), а в ко­стном мозге — обилие уродливых эритрокариоцитов и много атипичных недифференцированных бластных клеток или мие-лобластов, диагноз острого эритромиелоза становится оче­видным. Если же морфологически клетки красного ряда мало отличаются от нормальных, недифференцированных бластных клеток немного (до 10%), а в периферической крови нет отчет­ливых признаков угнетения нормальных ростков кроветворе­ния, то с определенностью диагностировать острый эритро-миелоз не удается.

В этой ситуации обнаружение в трепанате пролифератов недифференцированных клеток свидетельствует в пользу дан­ного диагноза. В случае острого эритромиелоза в динамике обязательно должен нарастать процент бластных клеток в ко­стном мозге.

До точного определения диагноза ни в коем случае не сле­дует проводить цитостатическое лечение. До такого момента следует в терапии использовать малые дозы преднизолона, симптоматическую терапию (переливание крови при глубо­кой анемии), для того чтобы не затруднять дальнейшую диаг­ностику.

В диагностике эритромиелоза существенную роль играет исследование хромосомного аппарата клеток костного мозга: при обнаружении в клетках красного ряда анеуплоидного кло­на диагноз можно считать доказанным.

257

Анеуплоидия при данном заболевании встречается при­близительно в 40% случаев. Беспорядочная (без образования клонов) анеуплоидия в красном ростке не является признаком опухолевого роста, так как этот феномен встречается и при ге­молитических анемиях, и при пернициозной анемии. Острый эритромиелоз отличается изменениями в хромосомном набо­ре лейкозных клеток: чаще, чем при других формах лейкозов, встречаются разнообразные структурные изменения хромосом.

Морфология эритроцитов при эритромиелозе бывает раз­личной. Обычно, как и при других острых лейкозах, несмотря на анемию, нет анизоцитоза, пойкилоцитоза. Если анизоцитоз и есть, то он не столь резкий, как при В₁₂-дефицитной анемии, также нет характерной для нее полисегментации нейтрофилов. Зачастую наблюдается гиперхромия эритроцитов с увеличе­нием цветового показателя до 1,2—1,3.

Какой-либо типичной патологии внутренних органов при остром эритромиелозе нет. Лимфатические узлы обычно не увеличены; печень и селезенка, как и при других формах ост­рого лейкоза, могут увеличиваться, но чаще остаются в норме.

Динамика гематологических показателей может иметь два направления: в одном случае нарастает число бластных клеток как в костном мозге, так и в периферической крови, вплоть до почти полного вытеснения патологического красного ростка, в других — до самого конца в костном мозге сохраняется вы­сокое содержание элементов красного ряда при умеренном нарастании процента бластных клеток. Следует отметить, что как в одном, так и в другом случае закономерно усиливаются гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. Как и при других формах острого лейкоза, недостаточность кроветворе­ния становится причиной смерти больных.

Несмотря на сравнительную редкость полного улучшения, острый эритромиелоз не отличается быстрым прогрессирова-нием. Средняя продолжительность жизни больных — около 6 месяцев, а 20% больных живут около 2 лет и более. Вместе с тем обычно не удается замедлить процесс, получить отчетли­вое улучшение в составе крови на фоне лечения цитостатиче-скими препаратами и переливаний эритроцитной массы.

Острый

мегакариобластный лейкоз

К достаточно редким формам относится и острый мегака-риобластный лейкоз.

258

В крови и костном мозге наряду с недифференцируемыми клетками присутствуют и мегакариобласты: элементы с гру­боватым и гиперхромным ядром, узким ободком цитоплазмы, имеющей нередко неровный контур из-за своеобразных отро­стков. При изучении мегакариобластов методом электронной микроскопии с использованием цитохимической окраски на миелопероксидазу в них было обнаружено специфическое расположение фермента (Breton—Gorius). Вышеописанная ме­тодика применяется для идентификации мегакариобластов. Мегакариобластная природа клеток определяется не только с помощью электронной микроскопии в сочетании с цитохи­мическим исследованием на пероксидазу, но также с помощью антипластиночных антисывороток, выявляющих на клетках данного ряда специфические маркеры.

При такой форме в крови и костном мозге нередко встре­чаются уродливые мегакариоциты, осколки их ядер и скопле­ния тромбоцитов. Уровень тромбоцитов в крови, как правило, превышает норму.

Клиническая картина острого мегакариобластного лейкоза большей частью лишена специфических особенностей. В ис­ходе болезни наблюдаются подавление нормальных ростков миелопоэза и другие признаки терминальной стадии. В ряде случаев острый мегакариобластный лейкоз может иметь кли-нико-гематологическую картину острого малопроцентного лейкоза, а по гистологии костного мозга — картину миелофи-броза. Такая форма мегакариобластного лейкоза характери­зуется невысоким процентом бластных клеток в костном моз­ге и крови, полиморфно-клеточным составом костного мозга, нередко выраженным мегакариоцитозом в костном мозге и диффузным миелофиброзом, иногда и остеомиелосклеро-зом. Миелофиброз, как правило, не позволяет на протяже­нии всей болезни получить пунктат костного мозга. Цитологи­ческий и цитохимический анализ бластных клеток, выходящих в кровь, большей частью не выявляет в них специфических приз­наков принадлежности к какому-либо ростку кроветворения.

Данную форму острого лейкоза трудно отличить от сублей-кемического миелоза с цитопенией и ранним появлением бластных клеток в костном мозге и крови.

Миелофиброз и невысокое содержание редко делящихся бластов затрудняют цитостатическую терапию, необходимую из-за глубокой цитопении. В большинстве случаев цитостати-259

ческая терапия не дает хорошего эффекта и даже усугубляет цитопению. Наиболее эффективным методом лечения остро­го мегакариобластного лейкоза с выраженным миелофибро-зом является пересадка костного мозга.

Острый малопроцентный лейкоз

Острый малопроцентный лейкоз — любой острый лейкоз с невысоким, независимо от лечения, и медленно нарастаю­щим бластозом в крови и в костном мозге. По FAB-классифи-кации, малопроцентный острый лейкоз — рефрактерная ане­мия с бластозом менее 30. Опухолевая прогрессия приводит эту форму лейкоза к тотальному бластозу с плохим ответом на цитостатическую терапию. Редкие улучшения, как правило, оказываются кратковременными.

Нередко трудно отличить острый малопроцентный лейкоз от сублейкемического миелоза с невысоким лейкоцитозом или даже с лейкопенией. В дифференцировке этих форм лейко­за помогает культура костного мозга: агаровая, характеризую­щая гранулоцитарно-моноцитарные клетки-предшественни­цы, и монослойная культура фибробластов костного мозга. При остром малопроцентном лейкозе гранулоцитарно-мо-ноцитарные клетки-предшественницы в агаре дают низкую эффективность колониеобразования, в то время как при су-блейкемическом миелозе рост агаровых колоний имеет ги­перпластический тип — эффективность колониеобразования высокая. Фибробласты костного мозга при остром малопро­центном лейкозе имеют высокую эффективность колониеоб-разования в культуре, а при сублейкемическом миелозе, как правило, вообще не удается обнаружить роста колоний фи-бробластов.

Вторичные острые нелимфобластные лейкозы

К этой группе относятся индуцированные цитостатиками, радиацией и химическими мутагенами лейкозы, возникшие у больных другими формами гемобластозов, лимфогрануле­матозом, у лиц с эпителиальными опухолями и с неопухоле­выми заболеваниями.

Вторичные лейкозы, как правило, не дают улучшений, или улучшения бывают очень короткими. В целом процесс зани­мает менее полугода.

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз чаще поражает детей. Его пик приходится на 2—4 года. Среди взрослых эта форма остро­го лейкоза встречается у 10—15% больных.

260

К моменту диагностирования острого лимфобластного лей­коза опухоль уже достаточно велика, и ее масса достигает, как правило, 1 ґ 10¹² клеток на 1 м² поверхности тела и составляет около 3—4% его массы тела. Такое число лейкозных клеток мо­жет образоваться за 1—3 месяца болезни при удвоении числа лейкозных клеток в костном мозге за 4—10 дней. К моменту наступления улучшения от преднизолона и винкристина содер­жание лейкозных клеток снижается до 1 ґ 10⁸—1 ґ 10⁹ на 1 м².

Особенность клинической картины данного лейкоза у де­тей заключается в частом увеличении лимфатических узлов и селезенки. В зависимости от места преимущественного уве­личения лимфатических узлов меняются и признаки заболе­вания. При их локализации в области грудной клетки у больных появляется сухой кашель, одышка; увеличенные мезентериаль-ные узлы могут вызывать боли в животе. Характерны боли в го­ленях. Однако начало острого лимфобластного лейкоза у детей достаточно редко сопровождается глубоким угнетением крове­творения, обычно отмечаются лишь нормохромная анемия и умеренная лейкопения.

Картина крови

Клиническое начало болезни может совпадать с алейке-мической и лейкемической фазой. Нередко появляются нес­пецифические изменения в крови, связанные с нарушением структуры костного мозга: единичные эритрокариоциты, ми-елоциты, промиелоциты — признаки миелемии. Пункция ко­стного мозга, выявляющая бластные клетки в большом про­центе, разрешает все диагностические трудности.

Морфология бластных клеток имеет некоторые особенно­сти: ядро с нежной сетью хроматина, как у всех бластов, обыч­но круглое, имеет 1—2 крупные нуклеолы во многих ядрах, цитоплазма зернистости не содержит. Как и при всех острых лейкозах, форма ядра в процессе болезни меняется: оно стано­вится неправильным, его размеры растут; также увеличивает­ся и ободок цитоплазмы.

Специфические гистохимические особенности этого лей­коза: бластные клетки не обнаруживают пероксидазы, фосфо-липидов, эстераз, а гликоген, выявляемый PAS-реакцией, рас­пределяется в цитоплазме глыбками в виде ожерелья вокруг ядра.

Изучение Т- и В-маркеров на бластных клетках острого лимфобластного лейкоза показало, что он представляет собой

261

неоднородную группу. Имеются по крайней мере 3 формы это­го лейкоза, выявляемые по антигенным маркерам: острый лим-фобластный лейкоз с бластными клетками, имеющими марке­ры В-лимфоцитов, маркеры Т-лимфоцитов и не имеющими маркеров Т- или В-лимфоцитов.

К В-форме острого лимфобластного лейкоза относятся лей-кемизирующиеся стадии лимфосарком, лимфосаркомы Бер-китта, очень редкие бластные кризы хронического лимфолей-коза. Лейкозным клеткам при этой форме свойственна высокая плотность IgM на их поверхности.

Клинически более четко изучены особенности Т-формы острого лимфобластного лейкоза. Вышеописанная форма наи­более часто выявляется у детей старшей возрастной группы, при этом средний возраст больных составляет 10 лет. Соглас­но большинству данных средняя продолжительность жизни больных с этой формой острого лейкоза составляет менее 24 месяцев, обострение в половине случаев начинается с экстра­медуллярного роста — чаще с поражения нервной системы.

Бластные клетки по своей антигенной структуре скорее на­поминают тимоциты и претимоциты, чем периферические Т-клетки. Также данные клетки сохраняют некоторые функцио­нальные свойства супрессоров. Цитохимической особенностью Т-бластов является высокая активность кислой фосфатазы, ее локализованность в цитоплазме.

Общая характеристика острого лимфобластного лейкоза относится преимущественно к его ни Т-, ни В-форме, вклю­чающей около 70% случаев.

По антигенным и энзиматическим особенностям предста­вляющие ни Т- ни В-форму клетки лишены детерминант пе­риферических Т- и В-лимфоцитов. Однако такие клетки имеют черты предшественников тимоцитов: реагируют с антисыво­роткой к тимусным антигенам, с некоторыми антисыворотка­ми хронического лимфолейкоза, содержат много дезоксину-клеотидилтрансферазы. Следующей особенностью данных клеток является то, что они имеют много Ia-антигена, свой­ственного В-клеткам.

В остром лимфобластном лейкозе, кроме 3 основных выде­ленных по антигенным маркерам лимфоцитов форм (Т-ост-рый лимфобластный лейкоз, В-острый лимфобластный лей­коз и ни Т- ни В-острый лимфобластный лейкоз), определено еще несколько.

262

Новые формы в основном отделились от ни Т- ни В-формы. Так, выделена пре-В-форма острого лимфобластного лейкоза: представляющие его бласты относятся к ранним клеткам — предшественницам В-лимфоцитов, так как они содержат цито-плазматический иммуноглобулин — тяжелую цепь IgM — и не имеют иммуноглобулинов на поверхности. Вышеописанная форма острого, по существу, В-клеточного лейкоза отличает­ся значительно более благоприятным течением, чем В-форма.

От ни Т- ни В-формы отделился лейкоз, представленный лимфобластами с теми же антигенными маркерами, но содер­жащими Ph′-хромосому. Эта форма острого лимфобластного лейкоза встречается у детей старшего возраста — после 10 лет; она течет неблагоприятно, давая короткое улучшение.

В небольшом проценте случаев встречается острый лим-фобластный лейкоз, бласты которого относятся по иммуноло­гической характеристике к пре-Т-лимфоцитам, к клеткам-предшественницам Т-лимфоцитов. В отличие от пре-В-формы острого лимфобластного лейкоза пре-Т, как и другие Т-кле-точные острые лейкозы, относится к неблагоприятным по те­чению формам.

Т-клеточные формы острого лимфобластного лейкоза мо­гут сопровождаться высокой эозинофилией. В крови при этом бывает лейкоцитоз, эозинофилия достигает 80—90%, а бласт-ные клетки могут отсутствовать. Высокая эозинофилия тре­бует пункции костного мозга, при которой в случае лейкоза находят высокий процент бластных клеток. В ремиссии эози-нофилия исчезает и появляется вновь, иногда как первый признак рецидива.

У детей увеличение подчелюстных лимфатических узлов встречается часто из-за хронического тонзиллита, а увеличе­ние селезенки — обычная реакция на инфекцию. Лейкозная инфильтрация лимфатических узлов придает им плотность (узлы обычно безболезненны), чаще увеличиваются надклю­чичные лимфатические узлы, а не подчелюстные, как при тон­зиллите. В сомнительных случаях всегда показана пункция ор­гана: особенно это касается селезенки, так как в ней может быть местный рецидив с почти сплошным содержанием бла-стов в пунктате. Своевременная диагностика острого лимфо-бластного лейкоза как «быстрого» лейкоза имеет важнейшее значение не только из-за стремительности самого процесса, но и из-за заноса патологических клеток в мозговые оболочки.

263

По клинической картине, способности оставлять сохран­ными нормальные ростки кроветворения, частоте первой ремиссии острый лимфобластный лейкоз у взрослых похож на детский вариант.

Селезенка и лимфатические узлы при остром лимфоб-ластном лейкозе увеличиваются большей частью одновремен­но с процессом в костном мозге. В отличие от острого миелоб-ластного лейкоза это увеличение при данном лейкозе не есть новый этап прогрессии. Лейкемические клетки, инфильтри­рующие лимфатические узлы и селезенку, оказываются, как правило, чувствительными к тем же цитостатическим препа­ратам, что и клетки в костном мозге.

Как правило, улучшение достигается применением комп­лекса цитостатических средств. Дальнейшее непрерывное ле­чение цитостатическими препаратами удерживает улучшение месяцы или годы. Однако у взрослых часто возникают обостре­ния болезни. Обострение может быть либо только местным: появление нейролейкемии, инфильтрации нервных корешков или инфильтрации яичка, лейкемического эписклерита (воспа­ление наружной оболочки глазного яблока), либо костномозго­вым. Местное обострение определяется при спинномозговой пункции, либо у больных появляются боли, обусловленные ин­фильтрацией корешков. Костномозговое обострение может не сопровождаться выходом бластных клеток в кровь, поэтому грудную пункцию врач проводит регулярно: ежемесячно в пер­вый год улучшения, а затем — 1 раз в 3 месяца. Кроме того, грудную пункцию делают при появлении бластов в крови и ци-топении, не зависящей от цитостатиков.

Безусловным показанием к исследованию костного мозга должны быть явные клинические признаки обострения: уве­личение лимфатических узлов, появление болей в костях, ко­решковый синдром, субфебрилитет, просто немотивированное ухудшение общего состояния. Признаки заболевания в период обострения острого лимфобластного лейкоза сильнее, чем при его первом приступе. Каждое последующее обострение разви­вается более злокачественно, чем предыдущие, и имеет худший прогноз.

Метастазирование процесса в яички и мозговые оболочки, наиболее частое при остром лимфобластном лейкозе детей, представляет собой новый этап опухолевой прогрессии.

264

Прогноз

Частота улучшений у детей при этой форме лейкоза соста­вляет 94%, у лиц старше 15 лет — около 80%. Частота выздоро­вления у детей — более 50%. Прогностически неблагоприятны­ми факторами, которые влияют на продолжительность жизни больных острым лимфобластным лейкозом, являются рас­пространенность процесса к моменту постановки диагноза, лейкоцитоз выше 15 ґ 10³ в 1 мкл, увеличение селезенки, во­влечение в процесс узлов средостения, раннее поражение цент­ральной нервной системы и возраст моложе 1 года и старше 10 лет.

Острый плазмобластный лейкоз

Особенностью данной формы лейкоза служит способность образующих его клеток продуцировать патологические имму­ноглобулины. Острый плазмобластный лейкоз представлен в костном мозге и крови преимущественно плазмобластами, нередко атипичными, и недифференцируемыми бластами с лишенной базофилии цитоплазмой.

Острый плазмобластный лейкоз протекает с подавлением кроветворения, а также с внекостномозговыми очагами лей-кемического роста, с увеличением селезенки, лимфатических узлов, печени.