МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ

Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК, — большая группа как наследственных, так и приобретенных заболеваний. Эти анемии объединяет присутствие в костном мозге мегалобластов — своеобразных больших клеток красно­го ряда с нежной структурой и необычным расположением хроматина в ядре.

Синтез ДНК нарушается при дефиците витамина В₁₂, фо-лиевой кислоты, некоторых редких наследственных заболева­ниях.

Выделяют витамин В₁₂-(фолиево)-дефицитную анемию. В связи с этим нередко больным с мегалобластной анемией назначают как витамин В₁₂, так и фолиевую кислоту. В действи­тельности комбинированный дефицит витамина В₁₂ и фолие-вой кислоты наблюдается редко, лишь при нарушениях всасы­вания в кишечнике.

Анемии, возникающие в результате дефицита витамина В₁₂ (пернициозные анемии)

Анемии, возникающие при недостатке в организме витами­на В₁₂, отличаются от других видов анемий появлением в кост­ном мозге мегалобластов. Помимо этого, при данном типе анемии отмечаются снижение числа эритроцитов и гемоглоби­на, уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения), лейкоцитов (лейкопения) и нейтрофилов (нейтропения). Кли­нически пернициозная анемия проявляется всевозможными повреждениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта атрофического характера, а также симптомами пораже­ния нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

Впервые пернициозная, или злокачественная, анемия бы­ла описана в 1849 г. Ориентировочно в это же время установи­ли, что при пернициозной анемии наблюдается атрофический гастрит. Впоследствии было обнаружено, что при рассматри­ваемой болезни в костном мозге появляются крупные клетки со своеобразной структурой хроматина. Данные клетки полу­чили название мегалобластов.

В 1926 г. Минот и Мерфи показали, что сырая печень эф­фективна при пернициозной анемии. В 1930 г. Кастл предпо­ложил, что в мясе содержится «внешний фактор», который объединяется с «внутренним фактором», при этом образуется

 

какое-то вещество, которое всасывается и откладывается в пе­чени. В дальнейшем, однако, стало ясно, что «внутренний фак­тор» необходим для всасывания «внешнего фактора» — вита­мина В₁₂.

Внутренний фактор сохранил свое название до настоящего времени. Это гликопротеин. В присутствии витамина В₁₂ две молекулы внутреннего фактора объединяются и образуют ди-мер. 1 мг внутреннего фактора связывает 25 мг витамина В₁₂. У человека внутренний фактор образуется в фундальной части и в области тела желудка. Он секретируется париетальными клетками желудка.

Витамин В₁₂ содержится в мясе, яйцах, сыре, молоке, пече­ни и почках. Витамин В₁₂ в пище связан с белком. Он исчезает при кулинарной обработке, а также в желудке под влиянием протеолитических ферментов, после чего связывается с внут­ренним фактором. Комплекс витамин В₁₂ — внутренний фак­тор связывается со специфическими рецепторами в нижней и средней частях подвздошной кишки. Витамин В₁₂ всасывает­ся медленно, его всасывание при помощи внутреннего фактора ограничено. У человека единовременно может всасываться не более 1,5 мкг витамина В₁₂, или 6—9 мкг/сут. Незначительная часть витамина В₁₂ (около 1%) может всосаться без внутренне­го фактора в желудочном соке. Витамин В₁₂ в крови связывает­ся с белками плазмы — транскобаламинами, синтезируемыми в печени. Основное количество витамина В₁₂ передается клет­кам костного мозга.

Содержание витамина В₁₂ в организме взрослого здорового человека составляет 2—5 мг. Печень — основной орган, в ко­тором содержится витамин В₁₂. Запасы витамина в организме настолько велики, что требуется 3—6 лет для развития дефи­цита витамина В₁₂ при нарушении его всасывания. Потери ви­тамина В₁₂ с мочой и калом составляют у взрослого человека 2—5 мкг/сут. Так как из пищи всасывается не весь витамин В₁₂, человек должен получать 3—7 мкг витамина в день.

У человека обнаружены две ферментные реакции, требую­щие участия витамина В₁₂. Первая из этих реакций обеспечи­вает нормальное кроветворение, в ее ходе из уридин-монофос-фата образуется тимидин-монофосфат, включаемый в ДНК. Без витамина В₁₂нарушается эта циклическая реакция, в ре­зультате чего нарушается синтез тимидин-монофосфата, а, сле­довательно, и ДНК.

119

Вторая реакция, в которой участвует витамин В₁₂, не влияет на кроветворение. Эта реакция необходима для нормального обмена жирных кислот. В случае дефицита витамина В₁₂ в орга­низме нарушается процесс образования жирных кислот, что приводит к накоплению метилмалоновой кислоты, являющей­ся довольно токсичной.

Причины заболевания

Непосредственной причиной развития дефицита витамина В₁₂ в организме является нарушение его всасывания. Всасыва­ние нарушается при следующих условиях: снижении образо­вания внутреннего фактора, воспалительных и атрофических заболеваниях тонкой кишки, всасывании значительного ко­личества витамина В₁₂ в кишечнике.

Самой распространенной причиной снижения интенсив­ности всасывания витамина В₁₂ является атрофия слизистой оболочки желудка. Данная патология протекает с отсутствием секреция соляной кислоты, пепсина и внутреннего фактора. Атрофические изменения слизистой оболочки желудка могут быть следствием различных причин. Имеются сведения о роли наследственной предрасположенности в развитии витамин-В₁₂-дефицитных анемий, возникающих в результате снижения секреции фактора Кастла. Среди родственников больных пер-нициозной анемией в 30% случаев также встречается данное заболевание. Описана аутосомно-рецессивная наследственная форма витамин В₁₂-дефицитной анемии у детей, связанная с отсутствием внутреннего фактора в желудочном соке. При этом у больных сохраняется нормальная секреция пепсина и соляной кислоты. У большинства больных пернициозной анемией в сыворотке крови обнаруживаются антитела, направ­ленные против париетальных клеток желудка. Однако это еще не говорит о том, что витамин-В₁₂-дефицитная анемия являет­ся заболеванием аутоиммунной природы. Такие же антитела обнаруживаются иногда при хроническом атрофическом га­стрите без нарушения всасывания витамина В₁₂. Более чем в половине случаев пернициозной анемии в сыворотке крови обнаруживаются антитела против внутреннего фактора.

Иногда витамин-В₁₂-дефицитные анемии сочетаются с ауто­иммунным тиреоидитом, гипогаммаглобулинемией (снижени­ем в крови уровня г-глобулинов). В отличие от наследственной формы при аутоиммунной ювенильной (юношеской) форме

120

витамин-В₁₂-дефицитной анемии также нарушена секреция соляной кислоты и пепсина.

Нарушение секреции внутреннего фактора может стать след­ствием влияния на слизистую оболочку желудка разнообразных токсических веществ, например алкоголя, а особенно неразве-денного спирта.

Таким образом, снижение образования внутреннего факто­ра может быть следствием различных причин, как наследствен­ных, так и приобретенных. Витамин-В₁₂-дефицитная анемия развивается после гастрэктомии (удаления желудка). После ре­зекции 2/3 желудка количество внутреннего фактора обычно оказывается вполне достаточным для связывания витамина В₁₂ и обеспечения его всасывания.

Вторая по частоте причина дефицита витамина В₁₂ — нару­шение его всасывания в кишечнике в связи с тяжелым хрони­ческим энтеритом у лиц, перенесших резекцию тощей кишки, при целиакии, при тропической спру. Всасывание витамина В₁₂ нарушается при снижении секреции трипсина.

В₁₂-дефицитная анемия развивается в случае заражения широким лентецом. Это связано с тем, что данный паразит конкурентно поглощает большое количество витамина В₁₂. Помимо этого, пернициозная анемия может развиваться при синдроме «слепой петли», что связано с появлением участков тонкого кишечника, в которых прохождение пищи либо за­труднено, либо невозможно вообще. Такая ситуация возни­кает после наложения кишечных анастомозов. В этих участках большое количество кишечной микробной флоры поглощает витамин В₁₂. Такая же ситуация наблюдается при множествен­ном дивертикулезе тонкой кишки.

Имеются описания ряда случаев дефицита транскобалами-на II, в результате чего нарушена передача витамина В₁₂ тка­ням, несмотря на его нормальное всасывание и содержание в организме.

Механизм развития

Изменения в кроветворении и эпителиальных клетках свя­заны с нарушением образования тимидина и, следовательно, с нарушением деления клетки. Клетки увеличиваются в разме­рах и несколько напоминают клетки эмбриона. Это позволило предположить, что мегалобластное кроветворение — возврат к эмбриональному кроветворению. Мегалобластное кроветво-121

рение было представлено как вариант нормального кроветворе­ния. В настоящее время сходство мегалобластов с эмбриональ­ными красными ядерными клетками считают чисто внешним. По всей вероятности, изменения в нервной системе имеют отношение к нарушению не синтеза ДНК, а обмена жирных кислот. Как пропионовая, так и метилмалоновая кислота, кото­рые накапливаются при дефиците витамина В₁₂, токсичны для нервной клетки. Кроме того, в нерве, полученном при биопсии у больного витамин-В₁₂-дефицитной анемией, синтезируются жирные кислоты, отличные от нормальных. Различие в струк­туре жирных кислот может приводить к нарушению образова­ния миелина, а затем и к повреждению самого аксона.

Клиника

Независимо от того, какая из перечисленных выше причин привела к развитию у больного В₁₂-дефицитной анемии, в кли­нической картине наблюдаются симптомы поражения пищева­рительного тракта, нервной системы и кроветворной ткани. Больной предъявляет жалобы на повышенную утомляемость, вялость, слабость, чувство сердцебиения и одышку при легкой физической нагрузке. С течением времени такое состояние по­степенно усугубляется. Большая часть больных рассматривае­мой патологией на протяжении многих лет жалуются на диспе­псические расстройства.

Чаще витамин-В₁₂-дефицитная анемия развивается у по­жилых людей, но возможна и у молодых.

Больные чаще бывают полными, с одутловатым, при выра­женной анемии бледно-желтушным лицом. У большинства больных даже при тяжелой анемии выявляется легкая жел-тушность склер. Иногда при дефиците витамина В₁₂ у больно­го повышена температура тела до 37,5 °С. Некоторые больные жалуются на боли в языке. На языке обнаруживаются участки воспаления, иногда афты (небольшие поверхностные изъязв­ления слизистых оболочек), атрофия сосочков. Вопреки су­ществующему представлению лишь у 1/4 больных с дефици­том витамина В₁₂ имеются субъективные или объективные признаки глоссита (воспаления языка). Вообще глоссит при анемии — это не специфичный признак дефицита витамина В₁₂, глоссит бывает и при железодефицитной анемии.

У ряда больных немного увеличена селезенка, а иногда и пе­чень. Желудочная секреция у большинства больных с дефици­том витамина В₁₂ резко снижена. Если причиной дефицита ви-122

тамина В₁₂ служит приобретенное нарушение секреции внут­реннего фактора, то в желудочном соке отсутствуют соляная кислота и пепсин. При дефиците витамина В₁₂ вследствие нару­шения кишечного всасывания или инвазии широким лентецом секреция соляной кислоты, как правило, снижается, однако сильные активаторы желудочной секреции могут ее усиливать.

При рентгеноскопии желудка нередко обнаруживают нару­шения эвакуаторной деятельности, уплощенные и сглажен­ные складки. При фиброгастродуоденоскопии устанавливают атрофию слизистой оболочки желудка, подтверждаемую дан­ными гистологического исследования.

Одним из характерных признаков дефицита витамина В₁₂ является поражение нервной системы, которое принято назы­вать фуникулярным миелозом. Наиболее ранними симптома­ми являются нарушение чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалы­вание булавками, ощущение холода, «ватных» ног, ползания мурашек, онемение в конечностях. Реже бывают опоясываю­щие боли. Довольно часто беспокоит выраженная мышечная слабость, возможна атрофия мышц. К явлениям полиневрита присоединяется поражение спинного мозга. Нижние конеч­ности поражаются в первую очередь, чаще симметрично. При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горяче­го, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на живот и даже выше. Руки поражаются ре­же и меньше, чем ноги. В тяжелых случаях нарушается вибра­ционная и глубокая чувствительность. У некоторых больных теряются обоняние, слух, нарушается вкус. В редких случаях у больных могут отмечаться тяжелые трофические нарушения, расстройство функции тазовых органов.

У некоторых лиц, страдающих данным заболеванием, воз­никают разнообразные психические нарушения, бред, слухо­вые и зрительные галлюцинации, описаны эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях наблюдаются выраженное истощение, исчезновение рефлексов, стойкие параличи нижних конечностей.

Картина крови

При дефиците витамина В₁₂ наблюдается анемия, чаще ги-перхромная (с повышенным насыщением эритроцитов гемо­глобином), реже нормохромная, цветовой показатель может

123

повышаться до 1,3, но в большинстве случаев он близок к еди­нице. Эритроциты большие, часто овальной формы, во многих обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота). Нередко в периферической крови обнаруживаются эритрока-риоциты. Количество ретикулоцитов у большинства больных снижено или нормальное, количество лейкоцитов снижается главным образом за счет снижения количества нейтрофилов. Количество тромбоцитов также часто снижено. Иногда сни­жение количества тромбоцитов выражено в значительной степени, но их функция при этом, как правило, не нарушена и кровоточивость возникает крайне редко. В костном мозге обнаруживается раздражение красного ростка.

Витамин-В₁₂-дефицитную анемию сопровождает умерен­ная гипербилирубинемия (увеличение содержания билируби­на в крови). Билирубин повышается за счет непрямой фрак­ции, содержание которой может достигать 28—47 мкмоль/л. Повышение содержания билирубина главным образом связа­но с внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, со­держащих гемоглобин. Кроме того, продолжительность жизни периферических эритроцитов несколько укорочена по срав­нению с нормой.

Содержание сывороточного железа, как правило, нормаль­ное, хотя до начала лечения может быть несколько повышен­ным. В период лечения в связи с быстрой утилизацией содер­жание железа в сыворотке снижается, однако это снижение не говорит о малых запасах железа.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Обнаружение анемии в сочетании с лейкопенией и тромбо-цитопенией у человека пожилого возраста дает основание запо­дозрить у него витамин-В₁₂-дефицитную анемию. Предположе­ние подкрепляют небольшая желтушность склер, боли в языке, нарушения чувствительности. Однако эти признаки не обяза­тельны, иногда они появляются лишь при выраженном дефици­те витамина.

Дефициту витамина В₁₂ свойственны макроцитоз (крупный размер клеток) и анизоцитоз эритроцитов, гиперхромия (уве­личенное насыщение эритроцита гемоглобином), овальная фор­ма клеток, наличие в эритроцитах телец Жолли.

При выявлении у больного цитопении (малого количества форменных элементов) с высоким или нормальным цветовым

124

показателем необходима пункция костного мозга. В миело-грамме выявляются признаки мегалобластной анемии.

Дифференциальная диагностика витамин-В₁₂-дефицитной анемии проводится с другими анемиями, при которых так­же снижается содержание лейкоцитов и тромбоцитов и есть признаки повышенного разрушения эритроцитов, к которым в первую очередь относятся повышение содержания билиру­бина и увеличение селезенки.

Повышенное разрушение эритроцитов сочетается с панци-топенией (низкое содержание всех форменных элементов кро­ви), болезни Маркиафавы—Микели. При аутоиммунной панци-топении снижение количества тромбоцитов встречается чаще и приводит к развитию геморрагического синдрома, что отли­чает это заболевание от анемии при дефиците витамина В₁₂. Также при аутоиммунной панцитопении чаще повышено со­держание ретикулоцитов, а при дефиците витамина В₁₂ оно обычно снижено. В костном мозге при дефиците витамина В₁₂ выявляются мегалобласты, тогда как при аутоиммунной панци-топении чаще обнаруживаются нормальные эритрокариоциты.

При болезни Маркиафавы—Микели обычно обнаруживает­ся внутрисосудистое разрушение эритроцитов, что проявляет­ся выделением черной мочи, появлением в ней гемосидерина, повышением содержания свободного гемоглобина в плазме. Внутрисосудистое разрушение эритроцитов нехарактерно для мегалобластных анемий. В связи с постоянным выделением с мочой гемосидерина при болезни Маркиафавы—Микели чаще снижается содержание железа, и анемия бывает гипох-ромной, а не гиперхромной, как при мегалобластных анемиях.

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике возникают у больных, которые лечились небольшим коли­чеством витамина В₁₂ (1—2 инъекции). У этих больных еще не успевает повыситься уровень гемоглобина, но уже исчезают из костного мозга типичные мегалобласты, а в периферической крови выявляется ретикулоцитоз (увеличение количества ре-тикулоцитов).

Мегалобласты могут исчезнуть также под влиянием фолие-вой кислоты, поэтому нельзя принимать больным с неясными анемиями препараты, содержащие фолиевую кислоту (унде­вит, декамевит, гендевит, пентовит). Это иногда дает основа­ние для неправильной диагностики аутоиммунной гемолити­ческой анемии.

125

При обнаружении в костном мозге большого количества ме-галобластов возникает вопрос о причине мегалобластной ане­мии. Выявление ахилии (отсутствие соляной кислоты и фермен­та пепсина в желудочном соке), атрофии слизистой оболочки желудка у пожилого человека или у молодого, употреблявшего неразведенный этанол, позволяет думать о нарушении секреции внутреннего фактора.

Для диагностики дефицита витамина В₁₂ используют мик­робиологические методы определения содержания витамина В₁₂ в сыворотке. К таким методам относится рост ряда микро­организмов — Escherichia coli, Euglena gracillis, Lactobacillis, Leichmannii, который непосредственным образом зависит от количества данного витамина. Рост Escherichia coli зависит не только от витамина В₁₂, поэтому рекомендуют пользоваться двумя другими микроорганизмами.

Витамин В₁₂ в сыворотке можно определять радиоиммуно­логическими методами. Нормальное содержание витамина В₁₂ в сыворотке составляет 200—1000 пг/мл, при его дефиците ко­личество снижается до 10—150 пг/мл. Используется витамин В₁₂, помеченный радиоактивным кобальтом. Всасывание изу­чают либо по радиоактивности кала после приема витамина, либо по включению помеченного витамина в клетки печени, либо по суммарному счету радиоактивности тела. Очень широ­ко применяется метод Шиллинга. Указанный метод заклю­чается в том, что больному дают помеченный витамин В₁₂, а за­тем вводят 1000 мкг нерадиоактивного витамина В₁₂. В норме более 10% принятого радиоактивного витамина должно выде­литься с мочой. При нарушении всасывания витамина В₁₂ ра­диоактивность в моче может не появиться, и тогда думают о нарушении либо секреции внутреннего фактора, либо ки­шечного всасывания витамина. Если нарушена секреция внут­реннего фактора, то прием внутрь совместно с концентратом внутреннего фактора приводит к нормализации всасывания витамина. При нарушении всасывания в кишке прием концент­рата внутреннего фактора эффекта не дает.

Для диагностики дефицита витамина В₁₂ в организме опре­деляют метилмалоновую кислоту в моче.

Во всех случаях дефицита витамина В₁₂ следует исключить заражение широким лентецом. В кале иногда выявляются обрыв­ки стробилы, яйца паразита.

126

Необходимо также выяснить, не наложен ли у больного анастомоз с оставлением слепой петли. Важно выяснить объем операции, если у больного резецировалась часть желудка. Уда­ление желудка чаще приводит к витамин-В₁₂-дефицитной ане­мии в связи с отсутствием внутреннего фактора. При резекции 2/3 желудка дефицит витамина В₁₂, как правило, не развивается.

При дефиците витамина В₁₂ необходимы рентгенологиче­ское исследование желудка и фиброгастродуоденоскопия для исключения рака желудка. Частое сочетание дефицита вита­мина В₁₂ и рака желудка объясняется атрофией слизистой обо­лочки желудка при обоих видах патологии.

Дефицит витамина В₁₂ приходится дифференцировать с де­фицитом фолиевой кислоты. При дефиците фолиевой кислоты не бывает фуникулярного миелоза, желудочная секреция мо­жет быть снижена, однако атрофия слизистой оболочки желуд­ка не характерна. Диагностике помогает исследование содер­жания фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в сыворотке, а также определение степени всасывания витамина В₁₂ в желудочно-кишечном тракте.

Обнаружение в препарате костного мозга мегалобластов говорит о необходимости проведения дифференциальной диаг­ностики с острым лейкозом, эритромиелозом.

Мегалобласты в костном мозге обнаруживаются при лече­нии цитостатическими препаратами (метотрексатом, цитоза-ром). Это связано с их влиянием на синтез ДНК.

Кроме описанных причин мегалобластных анемий, очень редко у детей бывают наследственные заболевания, обуслов­ленные нарушением функции ряда ферментов, принимающих участие в синтезе пуриновых или пиримидиновых оснований. Все эти формы выявляются в раннем детстве, сопровождаются нарушением роста, умственного развития, иногда подагрой, глухотой и сахарным диабетом. Они не поддаются лечению ни витамином В₁₂, ни фолиевой кислотой. При оротовой ациду-рии в моче выявляются своеобразные кристаллы оротовой кислоты, что является качественной пробой при данной пато­логии.

Обнаружение мегалобластной анемии у маленьких детей требует разграничивать наследственные формы болезни и приоб­ретенные, связанные с недостаточным поступлением в орга­низм фолиевой кислоты.

127

Патологическая анатомия

При биопсии слизистой оболочки желудка не находят ка­ких-либо спецефических изменений. Слизистая оболочка атро-фична, лимфоциты, обнаруживаемые на ней, иногда содержат антитела к комплексу витамина В₁₂ с внутренним фактором.

Лечение

Основной метод лечения — парентеральное введение вита­мина В₁₂ или назначение его внутрь в очень больших дозах (5—10 мг), иногда вместе с внутренним фактором. Однако при этом очень быстро вырабатываются антитела к чужеродному свиному белку, и всасывание нарушается.

Для парентерального введения применяют цианокобаламин и оксикобаламин. Водный раствор цианокобаламина очень бы­стро проникает в кровь, максимальная концентрация в сыво­ротке отмечается через 1,5—2 ч после введения. Введение 1 мг цианокобаламина значительно превышает количество, которое может связаться транскобаламинами плазмы. Почти все вве­денное количество выводится с мочой, из 1 мг цианокобалами-на в организме остается лишь 50—80 мкг.

Гидроксикобаламин из места инъекции всасывается так же быстро, как и цианокобаламин, концентрация его в сыворотке становится максимальной через 2 ч после введения. Однако в отличие от цианокобаламина гидроксикобаламин значитель­но лучше связывается с белком сыворотки. После введения 1 мг препарата в организме остается 25—33%.

Для лечения витамин-В₁₂-дефицитной анемии цианокоба-ламин назначают по 200—400 мкг 1 раз в сутки, а в тяжелой си­туации — 2 раза в сутки. Препарат вводят в течение 4—6 не­дель. Гидроксикобаламин достаточно вводить через день по 1 мг/сут. в течение 4 недель.

Имеются препараты длительного действия — комплексы витамина в виде масляной суспензии. Препарат поступает в кровь медленно, из 1 мг в организме остается 90—98%, одна­ко после введения подобных препаратов остаются плохо рас­сасывающиеся уплотнения.

Фолиевая кислота при дефиците витамина B₁₂ не показана. Более того, лечение одной фолиевой кислотой без витамина В₁₂ может ухудшить состояние больного, усилить неврологи­ческую симптоматику. Лечения препаратами железа не тре­буется, если нет дефицита железа. Такое сочетание встречает­ся сравнительно редко.

128

На 3—4-й день от начала введения витамина В₁₂ начинает увеличиваться содержание ретикулоцитов. Максимальный по­дъем ретикулоцитов выявляется на 5—8-й день и зависит от выраженности анемии.

После курса лечения необходим курс закрепляющей тера­пии. В течение 2 месяцев цианокобаламин вводят еженедель­но, а затем постоянно 2 раза в месяц по 400—500 мкг. Оксико-баламин можно вводить реже — в течение 3 месяцев его вводят 1 раз в неделю, а затем постоянно 1 раз в месяц по 500 мкг.

Сразу после удаления желудка при нормальном уровне ге­моглобина и эритроцитов лечение начинают с поддерживаю­щих доз.

Переливания крови следует применять только при нали­чии жизненных показаний, к которым относятся коматозное состояние или резкое нарушение гемодинамики.

В случае заражения широким лентецом следует провести дегельминтизацию. С этой целью применяют фенасал в дози­ровке 2 г на ночь и повторно утром, запивая водой. Для повы­шения эффективности препарата на второй день назначают 0,5 г дихлорофена.

При фуникулярном миелозе назначают большие дозы вита­мина В₁₂ (1000 мкг ежедневно). В настоящее время имеется осо­бая форма витамина В₁₂ — аденозилкобаламин, который участ­вует в обмене жирных кислот и при фуникулярном миелозе является гораздо эффективнее цианокобаламина и гидрокси-кобаламина. Препарат применяют по 500 мкг ежедневно. Так как это вещество не влияет на кроветворение, его следует при­менять парентерально с цианокобаламином или гидроксикоба-ламином.

Во всех случаях дефицита витамина В₁₂ применение витами­на должно привести к быстрому и стойкому улучшению. Неэф­фективность витамина В₁₂ говорит о неправильном диагнозе.

Наследственные формы витамин-В₁₂-дефицитной анемии, про­являющейся с детства. С детства проявляются формы витамин-В₁₂-дефицитной анемии, обусловленные наследственным на­рушением секреции внутреннего фактора или всасывания витамина В₁₂ и отсутствием белка плазмы, переносящего ви­тамин В₁₂, -транскобаламина.

Наследственное нарушение секреции внутреннего фактора наследуется аутосомно-рецессивно. В течение первого года у детей показатели крови нормальны. На втором году жизни появляются резкая слабость, понос, раздражительность. Ребе-129

нок худеет, исчезает аппетит, появляются восковая бледность, часто — желтизна склер и кожи. Иногда наступает атрофия слизистой оболочки языка с покраснением сосочков. Нередко увеличиваются печень и селезенка. Желудочная секреция мо­жет быть нормальной. При гистологическом исследовании обычно нет признаков атрофии слизистой оболочки желудка. Иногда резко снижаются спинальные рефлексы (вплоть до атаксии). Картина крови и костного мозга не отличается от та­ковой при других формах витамин-В₁₂-дефицитной анемии. Содержание витамина В₁₂ в сыворотке снижается. Всасыва­ние меченого витамина В₁₂ также снижено. Прибавление нор­мального нейтрализованного желудочного сока или концент­рата внутреннего фактора нормализует всасывание.

Синдром Имерслунд—Гресбека. Эта редкая наследственная форма проявляется мегалобластной анемией с нормальной или субнормальной желудочной секрецией, нормальным содержа­нием в желудке внутреннего фактора, нарушением всасыва­ния витамина В₁₂ без нарушения всасывания других веществ и в большинстве случаев протеинурией. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно. Болеют дети обоего пола. Чаще всего болезнь проявляется в возрасте до 2 лет, хотя иногда и значи­тельно позже. Клинические и гематологические признаки такие же, как и при других формах витамин-В₁₂-дефицитной анемии. Имеется лишь один дополнительный симптом — протеинурия без каких-либо других изменений в моче. Она наблюдается у 90% больных с синдромом Имерслунд—Гресбека. Всасывание витамина В₁₂ резко нарушено, хотя активность внутреннего фактора в желудочном соке больного нормальная. Прибавление желудочного сока здорового человека и концентрата внутренне­го фактора не приводит к нормализации всасывания. Наруше­ние всасывания витамина В₁₂ может быть связано с изменением структуры рецептора в тонкой кишке, присоединяющего комп­лекс витамина В₁₂ с внутренним фактором, либо с процессом проникновения витамина В₁₂ через энтероциты — клетки, вы­стилающие тонкую кишку. Протеинурия остается после лече­ния больных витамином В₁₂, в период гематологической ремис­сии. При гистологическом исследовании почек в большинстве случаев патологических изменений обнаружить не удается. В от­дельных случаях выявляются признаки хронического мембра-нозного гломерулонефрита.

Дифференциальная диагностика достаточно трудна, в осо­бенности в тех случаях, когда больной попадает под наблюде-130

ние в период ремиссии после комплексного лечения анемии. Постановке диагноза помогают выявление немотивированной небольшой протеинурии без других изменений в моче, а также исследование всасывания меченого витамина В₁₂ и исследова­ние костного мозга в период обострения до начала лечения.

Лечение не отличается от лечения других форм витамин-В₁₂-дефицитной анемии.

Наследственный дефицит транскобаламина II. Из 3 типов транскобаламина лишь транскобаламин II участвует в переносе витамина В₁₂ в костный мозг. При дефиците этого белка разви­вается мегалобластная анемия, чаще у детей в возрасте несколь­ких недель. Анемия у всех больных резко выражена, отмечаются тромбоцитопения, нейтропения. Имеются все признаки вита-мин-В₁₂-дефицитной анемии (глоссит, поражение нервной си­стемы). Содержание внутреннего фактора в желудочном соке нормально, нарушения всасывания витамина В₁₂ не выявлено. Общая способность сыворотки связывать витамин В₁₂ у данной категории больных не нарушена из-за нормального количества транскобаламина I и III. Транскобаламина II в тех же сыворот­ках очень мало или совсем нет.

Лечение проводится большими дозами витамина В₁₂ по­стоянно. Эффективно одновременное введение свежей донор­ской плазмы.

Анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты

Анемии, обусловленные дефицитом фолиевой кислоты, не­зависимо от причин этого дефицита сопровождаются появле­нием в костном мозге мегалобластов, разрушением эритрока-риоцитов внутри костного мозга, панцитопенией (снижением количества всех форменных элементов крови), макроцитозом (большими размерами) и гиперхромией эритроцитов (боль­шим насыщением гемоглобином), иногда психическими рас­стройствами.

У человека содержится 5—10 мг фолиевой кислоты в раз­личных формах. В отличие от витамина В₁₂, запасы которого могут истощиться при нарушении его поступления в организм лишь за несколько лет, запасы фолиевой кислоты исчерпы­ваются за 4 месяца. Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 100—200 мкг и увеличивается во много раз при бе­ременности, гемолитических анемиях. Общее количество по­ступающей фолиевой кислоты при полноценном питании составляет 500—600 мкг/сут. Фолаты широко представлены в различных пищевых продуктах, их много в печени, дрожжах,

131

шпинате, мясе. Более 50% фолиевой кислоты может разрушить­ся при кулинарной обработке пищи.

Фолиевая кислота всасывается в верхнем отделе тонкой кишки. Способность кишечника всасывать фолиевую кислоту намного превышает суточную потребность в витамине. Имеет­ся некоторое ограничение всасывания фолиевой кислоты: при введении фолиевой кислоты в дозе 0,01—0,1 мкг/мл около 50% всасывается за 20 мин, а при ее концентрации 10 мкг/мл всасы­вается около 23%.

Фолиевая кислота участвует в синтезе пиримидиновых ос­нований. Различные формы фолиевой кислоты включаются в ряд важнейших реакций.

Механизм развития

Дефицит фолиевой кислоты, так же как и дефицит витами­на В₁₂, приводит к мегалобластной анемии. Всасывание фо-лиевой кислоты нарушено у лиц, перенесших удаление части тонкой кишки, особенно тощей, а также при нарушениях вса­сывания пищи. Дефицит фолиевой кислоты так же, как и де­фицит витамина В₁₂, наблюдается при синдроме слепой петли. Описаны редкие случаи наследственного нарушения транс­порта фолиевой кислоты через стенку кишечника и в спинно­мозговую жидкость. Всасывание других веществ в кишечнике при этом не нарушено. Дефицит фолиевой кислоты наблюда­ется у новорожденных при недоношенности, нарушении ки­шечного всасывания, вскармливании козьим молоком, содер­жащим мало фолиевой кислоты.

Всасывание фолиевой кислоты нарушается у лиц, длитель­но принимающих противосудорожные препараты типа дифе-нина и фенобарбитала (люминала), а также у лиц, страдающих алкоголизмом.

Повышенный расход фолиевой кислоты при беременности может приводить к ее дефициту. Следует, однако, отметить, что у женщин, живущих в высокоразвитых странах, дефицит фолиевой кислоты в период беременности встречается в очень редких случаях. Он встречается при плохом питании и повы­шенной потребности в витамине, у беременных женщин, боль­ных гемолитической анемией и расходующих в связи с этим большое количество фолиевой кислоты, злоупотреблявших ал­коголем до беременности.

132

Клиника

Больные с дефицитом фолиевой кислоты жалуются на об­щую слабость, головокружение. В отличие от больных с дефи­цитом витамина В₁₂ боли в языке у них бывают редко. Нарушен­ной чувствительности и других признаков фуникулярного миелоза не наблюдается. Дефицит фолиевой кислоты встречает­ся у детей, у молодых женщин. При нем обычно не бывает пол­ноты, одутловатости лица, желтушность склер. В отличие от де­фицита витамина В₁₂ при дефиците фолиевой кислоты редко наблюдается атрофический гастрит, хотя понижение желудоч­ной секреции бывает часто.

Для дефицита фолиевой кислоты, так же как для дефицита витамина B₁₂, характерны появление в периферической крови макроцитоза, гиперхромной анемии, пониженное количество ретикулоцитов, тромбоцитопения и лейкопения. В костном моз­ге обнаруживаются мегалобласты.

Изменения в нервной системе при дефиците фолиевой кис­лоты отличаются от таковых при витамин-В₁₂-дефицитной анемии. У лиц, страдающих эпилепсией, дефицит фолиевой кислоты приводит к учащению и утяжелению приступов. Это особенно важно, поскольку прием противосудорожных пре­паратов, включая люминал, может приводить к нарушению всасывания фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты приводит к обострению шизофрении, более тяжелым клини­ческим проявлениям и меньшей эффективности терапии.

Диагностика

Дефицит фолиевой кислоты может наблюдаться при мега-лобластной анемии у новорожденных, у лиц, употребляющих противосудорожные препараты, злоупотребляющих алкоголь­ными напитками, у беременных, которые страдают гемолити­ческой анемией, у больных с тяжелым гемолитическим кризом.

Для дифференциальной диагностики между дефицитом витамина В₁₂ и дефицитом фолиевой кислоты определяют содержание фолиевой кислоты в сыворотке и в эритроцитах микробиологическим методом. В качестве тест-микроба ис­пользуют Streptococcus faecalis, Lactobacillus casei. Используется также радиоиммунологическое определение фолиевой кисло­ты. В норме содержание фолиевой кислоты в сыворотке колеб­лется, по данным разных авторов, от 3 до 25 нг/мл. Содержа-

ние фолиевой кислоты в эритроцитах колеблется в норме от 100 до 425 нг/мл. При дефиците фолиевой кислоты ее уровень снижается в сыворотке и в эритроцитах. При дефиците вита­мина В₁₂ содержание фолиевой кислоты в сыворотке чаще по­вышается, в эритроцитах — понижается (незначительно) либо остается нормальным.

Для диагностики дефицита фолиевой кислоты применяют нагрузочный метод. Больной принимает 15 г гистидина, после чего определяют содержание его метаболита в моче. В норме с мочой выводится от 1 до 18 мг метаболита. При дефиците фолиевой кислоты за 8 ч после приема гистидина с мочой вы­деляется от 20 до 1500 мг конечного продукта обмена. Диагно­стике помогает также радиологическое исследование: при де­фиците витамина В₁₂, связанного с нарушением секреции внутреннего фактора, всасывание меченого витамина В₁₂ на­рушено, а при дефиците фолиевой кислоты витамин В₁₂ вса­сывается нормально.

При дефиците фолиевой кислоты ее прием приводит к по­вышению содержания ретикулоцитов, а витамин B₁₂ оказы­вается неэффективным. Следует отметить, что при дефиците витамина В₁₂ прием фолиевой кислоты повышает уровень ре-тикулоцитов.

Лечение

Проводится препаратами фолиевой кислоты в дозе 5— 15 мг/сут., достаточной даже при нарушенном всасывании фо-лиевой кислоты. При выявлении дефицита фолиевой кислоты во время беременности или лактации следует назначать ту же дозу препарата, а после нормализации кроветворения ее можно уме­ньшить до 1 мг/сут. на весь период беременности и лактации.

Профилактика

Профилактика проводится у беременных, страдающих на­следственными и приобретенными формами гемолитической анемии, талассемии. Доза фолиевой кислоты при этом должна быть не более 5 мг/сут.

Прогноз

Прогноз фолиеводефицитных анемий хороший. Обостре­ния не наступают, если в период клинических улучшений про­водится их профилактика.

 

Анемии, находящиеся в зависимости от наследственных на­рушений активности ферментов, участвующих в синтезе пури-новых и пиримидиновых оснований

1.  Наследственное нарушение активности ферментов, кото­рые принимают участие в возникновении коферментных форм фолиевой кислоты. Впервые мегалобластная анемия была об­наружена у ребенка в возрасте 6 месяцев. Всасывание витами­на В₁₂ было нормальным.

2.  Наследственное нарушение активности ферментов, участ­вующих в метаболизме оротовой кислоты. Тяжелая мегало-бластная анемия наступает в результате наследственного нару­шения образования уридин-5-фосфата из оротовой кислоты. Эта редкая форма нарушения пиримидинового синтеза, со­провождающаяся нарушением роста и задержкой умственного развития, была впервые описана в 1959 г.

3.  При недостаточной активности ферментов, участвую­щих в образовании уридин-5-фосфата и оротидин-5-фосфата, развивается мегалобластная анемия. При этом содержание оротовой кислоты в моче увеличивается с 1,4—1,6 мг/сут. до 1 г/сут. В норме меченые тимидин, уридин и оротовая кисло­та включаются в молекулу ДНК. При оротовой ацидурии включение тимидина и уридина не меняется, включение оро-товой кислоты резко нарушается. В отличие от этого при де­фиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты нарушается вклю­чение в молекулу ДНК уридина и оротовой кислоты.

Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш— Найана

Синдром Леш—Найана редкое наследственное заболевание. Наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой. Забо­левание вызывает тяжелые клинические проявления, вклю­чающие нарушение психического развития, признаки тяжелого поражения спинного мозга, подагру и мегалобластную анемию.

Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Род­жерса. Впервые в 1969 г. Rogers с соавторами описали сложный наследственный синдром у девочки 11 лет — сахарный диабет, глухота, мегалобластная анемия. Данная анемия не поддавалась терапии ни витамином В₁₂, ни фолиевой кислотой.

В том же году другие ученые описали аналогичное заболе­вание у девочки 12 лет, страдавшей с 3-летнего возраста сахар­ным диабетом, глухотой и мегалобластной анемией. Содержа­ние гемоглобина снижалось до 60 г/л. После безрезультатной

 

терапии витамином В₁₂, фолиевой кислотой, пиридоксином, никотинамидом, пантотенатом, уридином применили тиамин в дозе 20 мг/сут. При этом им удалось добиться подъема содержа­ния ретикулоцитов и нормализации показателей эритроцитов и лейкоцитов. Отмена тиамина привела к падению содержания гемоглобина. Повторное назначение тиамина вновь сопровож­далось хорошим терапевтическим эффектом. Признаков гипо­витаминоза В₆ не было ни у первой, ни у второй больной.