АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ЛИБО УТИЛИЗАЦИЕЙ ПОРФИРИНОВ

Наследственные и приобретенные анемии связаны с нару­шением активности ферментов, участвующих в синтезе порфи-ринов и гема, гипохромные, с высоким содержанием железа в организме и гемосидерозом органов. Наследственные анемии встречаются сравнительно редко, преимущественно у мужчин. Приобретенные формы чаще всего связаны с интоксикациями. Как правило, причинами приобретенного нарушения синтеза порфиринов являются свинцовое отравление, а также дефицит витамина В₆.

Наследственное нарушение синтеза порфиринов встречает­ся гораздо чаще у мужчин, что объясняется сцепленным с Х-хро-мосомой наследованием. В крайне редких случаях возможен аутосомно-рецессивный тип наследования. При этом данная форма заболевания отмечается и у женщин. У большинства больных содержание свободного протопорфирина эритроцитов снижено, у некоторых повышено содержание копропорфирина и уропорфирина эритроцитов.

Нарушение синтеза протопорфирина характеризует невоз­можность связывания железа и в результате этого его накопле­ния в организме. Если железо поступает преимущественно в печень, то возникает ее цирроз; при отложении железа в под­желудочной железе развивается сахарный диабет.

Степень клинических проявлений заболевания зависит от выраженности анемии. Жалобы носят общий характер и обыч­но сводятся к слабости, повышенной утомляемости. С детства у больных обнаруживается умеренная гипохромная анемия. С годами малокровие углубляется. Появляются клинические признаки избыточного отложения железа в организме. Может

 

развиться выраженная мышечная слабость, иногда обнаружи­ваются признаки сахарного диабета, у части больных периоди­чески появляются боли в животе, неприятные ощущения в области правого подреберья, возможны одышка, отеки на ногах, сердцебиение.

При объективном обследовании у части больных выяв­ляется темная окраска кожи, обнаруживается увеличение пе­чени, иногда селезенки.

Картина крови

Анемия в юности в большинстве случаев бывает сравни­тельно небольшой — гемоглобин 80—90 г/л, но содержание ге­моглобина постепенно снижается, достигая 40—60 г/л. Цвето­вой показатель обычно резко снижен — 0,4—0,6. Содержание ретикулоцитов чаще всего нормальное или несколько умень­шенное. Количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитар­ная формула находятся в норме до тех пор, пока не возникают тяжелые изменения печени. В костном мозге наблюдаются резкое раздражение красного ростка, увеличение содержания базофильных эритрокариоцитов и уменьшение гемоглобини-зированных форм.

Содержание железа сыворотки достаточно сильно повы­шено — 62,7—98,5 мкмоль/л (350—550 мкг%). Насыщение трансферрина у большинства больных составляет почти 100%. После внутримышечного введения 500 мг десферала у боль­ных с нарушением синтеза порфиринов выводится железа 5— 10 мг/сут. при норме 0,6—1,2 мг/сут.

Иногда диагностике помогает исследование биосинтеза порфиринов in vitro из 6-аминолевулиновой кислоты: к эрит­роцитам больного прибавляют 6-аминолевулиновую кисло­ту, из которой за 4 ч инкубации при покачивании образуется большое количество порфиринов.

Дифференциальная диагностика

Нарушение синтеза порфиринов необходимо заподозрить в ситуации, когда у больных (преимущественно мужчин) при гипохромной анемии отмечается высокое содержание железа сыворотки крови. Также в случаях гипохромной анемии отме­чается высокое содержание железа в сыворотке крови при та-лассемиях, к тому же талассемии встречаются гораздо чаще,

чем наследственные анемии, связанные с нарушением синте­за порфиринов. Так же как и при талассемиях, при анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, обнаруживают­ся признаки неэффективного разрушения эритроцитов, мише-невидные эритроциты.

Для талассемии более характерно увеличение селезенки. Содержание железа сыворотки, как правило, ниже, чем при анемии, обусловленной нарушением синтеза порфиринов.

Диагностике помогают определение содержания порфири-нов эритроцитов и исследование биосинтеза порфиринов in vi­tro (в пробирке) из 6-аминолевулиновой кислоты. Талассемия наследуется по доминантному типу, а именно гетерозиготная талассемия выявляется в различных поколениях семьи.

Низкий цветовой показатель с высоким содержанием же­леза наблюдается при приобретенных нарушениях синтеза порфиринов, в частности при свинцовом отравлении. Свин­цовое отравление проявляется базофильной пунктацией эрит­роцитов, мишеневидностью, сидеробластами в костном мозге с кольцевым расположением ферритина, что, как правило, обнаруживается и при наследственном нарушении синтеза порфиринов. Однако при свинцовом отравлении есть пораже­ние нервной системы, часто бывают боли в животе, не увели­чена селезенка (иногда она увеличена при наследственном на­рушении синтеза порфиринов). Из биохимических признаков при свинцовом отравлении отмечается повышение содержа­ния в моче 6-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах — повышение содержания протопорфирина.

Дифференциальную диагностику проводят со всеми забо­леваниями, при которых в организме есть избыток железа. В первую очередь к таким заболеваниям относится гемохро-матоз, представляющий собой наследственное заболевание, при котором в организме определяется большой избыток же­леза, связанный с нарушением ограничения всасывания же­леза из пищи. При гемохроматозе у больных нет анемии. Образование гемоглобина при гемохроматозе не нарушается. В костном мозге нет характерных кольцевых сидеробластов. Высокое содержание железа обнаруживается при заболева­ниях со снижением кроветворения, например при апластиче-ских анемиях и парциальной красноклеточной аплазии, при которой отсутствует красный росток кроветворения. Из-за резкого снижения интенсивности эритропоэза при обоих за-111

болеваниях и вследствие частых гемотрансфузий в организме оказывается избыток железа. Оно откладывается во всех орга­нах и вызывает гемосидероз, сходный с таковым при наруше­нии синтеза порфиринов. Их отличает друг от друга цветовой показатель — он нормальный при парциальной красноклеточ-ной аплазии и апластической анемии и резко снижен при на­рушении синтеза порфиринов. При последней форме содер­жание ретикулоцитов периферической крови нормальное или слегка повышенное, содержание эритрокариоцитов костного мозга резко повышенное. При парциальной красноклеточной аплазии содержание ретикулоцитов резко понижено, а эрит-рокариоцитов в костном мозге чрезвычайно мало.

Для апластической анемии типично резкое снижение уров­ня тромбоцитов и нейтрофилов, в костном мозге отмечается уменьшение числа мегакариоцитов. При исследовании кост­ного мозга определяется большое количество жира.

Заболевание приходится дифференцировать с приобретен­ной дизэритропоэтической анемией или, как ее часто назы­вают, рефрактерной сидеробластной анемией.

Общими для обоих заболеваний являются выраженное не­эффективное разрушение эритроцитов, резкое раздражение красного ростка костного мозга при небольшом количестве ретикулоцитов в периферической крови, большое количество сидеробластов, высокое содержание железа сыворотки и же­леза в моче после введения десферала, увеличение печени. До­вольно часто у больных увеличена селезенка. Однако дизэри-тропоэтической анемией обычно страдают пожилые люди, а наследственной анемией — молодые. Цветовой показатель при дефекте синтеза порфиринов резко снижен, а при дизэри-тропоэтической форме — близок к норме. Приобретенная форма болезни сопровождается изменениями белой крови — выраженным палочкоядерным сдвигом (до 30—40%), нередко периферическим моноцитом. Этих изменений нет при на­следственной форме болезни. При дизэритропоэтической форме содержание железа сыворотки близко к норме или не­резко увеличено, а при наследственной форме отмечается рез­кое увеличение сывороточного железа. Наследственная форма болезни обусловливает изменения в количестве порфиринов эритроцитов. При приобретенной форме эти изменения зна­чительно меньше. Лишь у отдельных больных повышено со­держание протопорфирина в эритроцитах.

 

Лечение

Лечение наследственной анемии, возникшей в результате нарушения активности ферментов, участвующих в образова­нии белков порфиринов, необходимо начинать с витамина В₆. Целью данной терапии является достижение стойкой ремис­сии заболевания. У животных с дефицитом витамина В₆, кро­ме дерматита, глоссита и поражения нервной системы, разви­вается гипохромная анемия с увеличением содержания железа сыворотки и отложением железа в органах.

Не у всех больных с наследственным нарушением синтеза порфиринов эффективен витамин В₆, почти у половины он бесполезен. Дозы витамина В₆ для лечения данной болезни должны быть большими (6%-ный раствор в дозе 5—8 мл/сут.). Пиридоксальфосфат намного превосходит по эффективности витамин В₆. Данный препарат выпускается в таблетированной форме в дозировке по 20 мг, а также в ампулах по 10 мг препа­рата в растворе. Доза пиридоксальфосфата при лечении ане­мии составляет 30—40 мг/сут. при внутримышечном введении или 80—120 мг/сут. при приеме внутрь. Действие препарата отмечается быстрее, чем при использовании витамина В₆.

Для выведения избыточного количества железа из организ­ма необходимо длительно применять десферал по 500 мг/сут. Целесообразно 3—6 раз в год проводить месячные курсы лече­ния указанным препаратом. Иногда само лечение десфералом приводит к ремиссии.

Прогноз

Прогноз удовлетворительный, если оказывает эффект ви­тамин В₆ или пиридоксальфосфат и применяется десферал, и значительно хуже при поздно начатом лечении и необрати­мых изменениях, связанных с сидерозом органов.

АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ СО СВИНЦОВЫМ ОТРАВЛЕНИЕМ

При попадании большого количества свинца в организм развивается анемия, характеризующаяся прежде всего нару­шением образования порфиринов. Кроме того, при свинцо-113

вом отравлении повышается разрушение эритроцитов в связи с повреждением мембраны эритроцитов и расстройством ак­тивности некоторых ферментов.

Отравление вызывают растворимые соли свинца. Чаще оно наблюдается у лиц, имеющих контакт со свинцом на производ­стве. Отравления свинцом часто наблюдаются при добыче свинцовых руд, выплавке свинца, в аккумуляторном производ­стве, производстве белил, сурика, в кабельном производстве, при свинцовой пайке водородным пламенем, изготовлении дроби, пуль, в полиграфическом производстве, при малярных работах с применением свинцовых красок, работах, связанных с применением инсектофунгицидов, содержащих свинец. Бы­товое отравление свинцом возможно при употреблении пищи из глиняной посуды кустарного производства, если она покры­та глазурью со свинцовым суриком или глетом. Органические кислоты пищи образуют со свинцом растворимые соли, и раз­вивается свинцовое отравление. Свинцовое отравление возмож­но при выплавке свинца без соблюдения предосторожностей. Описаны легкие отравления свинцом у детей, которые берут в рот окрашенные свинцовыми красками предметы, газеты.

Клиника

Клинические проявления свинцового отравления сводят­ся к поражениям нервной системы, пищеварительного тракта и крови.

Легкое свинцовое отравление вызывает астению, головную боль, головокружение, снижение памяти, плохой сон, возни­кают боли в конечностях.

Более тяжелая интоксикация свинцом может привести к вы­раженным нарушениям нервной системы, прежде всего к синд­рому двигательного полиневрита. Поражаются обычно раз­гибатели кистей и пальцев рук, редко — сгибатели. Тяжелые интоксикации свинцом провоцируют появление парезов ко­нечностей. Иногда развиваются чувствительные расстройства, появляются боли в конечностях, болезненность по ходу нервов. Возможны признаки энцефалопатии, отмечаются нистагм (не­произвольные быстрые ритмические движения глазных яблок), нарушения речи, дрожание. Изредка у детей бывают отек моз­га, кома, судороги.

При тяжелом свинцовом отравлении повышается арте­риальное давление, иногда до высоких цифр.

114

Поражение желудочно-кишечного тракта может возникать и в случае легкого отравлении свинцом. Оно выражается в резком снижении аппетита. При легкой интоксикации рентгенологиче­ски выявляется лишь ускоренная эвакуация бария из желудка. При тяжелой свинцовой интоксикации возникают свинцовые колики (резкие схваткообразные боли в животе), запор, не под­дающийся никакой терапии. В этот период нередко отмечается повышение температуры тела до субфебрильных цифр. При рент­генологическом исследовании в случае свинцовой колики в од­них участках желудочно-кишечного тракта обнаруживаются вы­раженные спастические явления, в других — атония.

Вид больного при свинцовом отравлении своеобразный — землистая бледность с сероватым оттенком, связанная с ане­мией, со спазмом сосудов, а также с отложением в коже пор-фиринов. Нередко выявляется свинцовая кайма на деснах в виде узкой лиловой полосы, в основном у передних зубов по краю десны.

Изменения крови при легком свинцовом отравлении состоят в умеренной анемии со сниженным цветовым показателем (гипохромная анемия). При тяжелом отравлении обнаружи­вается выраженная гипохромная анемия. Содержание ретику-лоцитов, как правило, повышено до 3—8%, лейкоцитов — не изменено. СОЭ в пределах нормы. Содержание тромбоцитов у больных остается нормальным, но при очень тяжелом свин­цовом отравлении снижается. В костном мозге увеличивается число эритрокариоцитов, при окраске на железо наблюдается много гранул железа, кольцом окружающих ядро.

Содержание железа сыворотки у больных со свинцовым отравлением увеличено.

Самым характерным биохимическим признаком свин­цового отравления является увеличение содержания в моче 6-аминолевулиновой кислоты в десятки раз по сравнению с нормой, оно достигает 40—100 мг/г креатинина (при норме 0,5—1,5 мг/г). Содержание порфобилиногена при свинцовом отравлении увеличивается лишь в 2—3 раза, а иногда остается нормальным. Уровень копропорфирина обычно повышен в 5— 10 раз по сравнению с нормой. Содержание уропорфирина мо­чи обычно нормальное.

При свинцовом отравлении увеличено содержание сво­бодного протопорфирина в эритроцитах, иногда до 5,13—6,8 мкмоль/л (300/400 мг %).

115

Механизм развития

Анемия возникает в результате нарушения синтеза порфи-ринов. Свинец блокирует ферменты, принимающие активное участие в синтезе гема. В результате в моче накапливается 6-аминолевулиновая кислота, а в эритроцитах — протопорфи-рин. В связи с нарушением синтеза гема увеличивается содер­жание железа сыворотки, оно откладывается в органах.

В механизме развития анемии при свинцовой интоксика­ции играют роль и другие механизмы. При свинцовом отрав­лении несколько снижена скорость биосинтеза глобина. Это также способствует развитию гипохромии. Кроме того, при свинцовом отравлении определенную роль играет повышен­ное разрушение эритроцитов, так как под влиянием этого ме­талла укорачивается продолжительность жизни эритроцитов.

Дифференциальную диагностику врач проводит прежде всего с железодефицитной анемией. Боли в животе обычно наводят на ошибочную мысль о кровопотере из желудочно-кишечного тракта в связи с язвой или опухолью желудка или кишечника. Увеличенное содержание сывороточного железа, повышенное разрушение эритроцитов, выраженная астения или множественное поражение нервов, особенно в совокуп­ности с данными анамнеза, помогают врачу установить свин­цовое отравление.

Нередко приходится дифференцировать гетерозиготную талассемию и свинцовую интоксикацию. Гетерозиготной та-лассемии, так же как и свинцовой интоксикации, свойственны гипохромная анемия, повышение количества ретикулоцитов, резкое раздражение красного ростка костного мозга, увеличе­ние содержания сывороточного железа. Однако нормальное содержание 6-аминолевулиновой кислоты при талассемиях, нормальные размеры селезенки при свинцовом отравлении, наличие больных родственников, изменения в соотношениях между различными фракциями гемоглобина при талассемии оказывают немалую помощь в постановке правильного диаг­ноза.

Свинцовую интоксикацию приходится отличать от различ­ных форм гемолитических анемий, так как при свинцовой ин­токсикации повышено содержание ретикулоцитов, раздражен красный росток костного мозга, иногда несколько повышен уровень билирубина. Иногда при свинцовом отравлении ока­зывается положительной прямая проба Кумбса. Изредка при

тяжелом свинцовом отравлении в моче наблюдается гемоси-дерин, что дает основание ставить ошибочный диагноз болез­ни Маркиафавы—Микели или гемолизиновой формы аутоим­мунной гемолитической анемии.

Дифференциальная диагностика также проводится с ост­рой перемежающейся порфирией, для которой характерны полиневрит, иногда паралич четырех конечностей, боли в жи­воте, красный цвет мочи, повышение содержания копропор-фирина в моче. Однако в отличие от свинцовой интоксикации при острой перемежающейся порфирии не бывает гипохром-ной анемии с высоким содержанием железа. В моче при острой перемежающейся порфирии прежде всего увеличено содержа­ние порфобилиногена, в значительно меньшей степени — 6-аминолевулиновой кислоты, тогда как при отравлении свинцом увеличено содержание 6-аминолевулиновой кислоты, а содержание порфобилиногена бывает нормальным или не­значительно повышается. Реакция Эрлиха с мочой на порфо-билиноген всегда положительна при острой перемежающейся порфирии и отрицательна при свинцовом отравлении.

Лечение

Лечение свинцового отравления заключается в выведении свинца из тканей при помощи различных комплексонов. Наибольшее применение нашел тетацин-кальций. Это лекар­ственное вещество вводится внутривенно капельно или струй-но. Его доза составляет при этом 20 мл 10%-ного раствора в сутки. После трехдневного курса тетацин-кальция необхо­дим 3—4-дневный перерыв, а затем введения препарата повто­ряют. После первого и второго курса лечения комплексоном желательно исследовать содержание свинца и 6-аминолевули-новой кислоты в моче. Если содержание свинца в моче остает­ся высоким, а 6-аминолевулиновой кислоты — повышенным, то 3-дневный курс лечения тетацин-кальцием повторяют 1 или 2 раза.

В большинстве случаев 3 курса терапии тетацин-кальцием вылечивают свинцовое отравление в полной мере. Определен­ное действие на неврологическую симптоматику оказывает аденозинмонофосфат (препараты аденил, фосфаден). Приме­нение аденозинмонофосфата у больных со свинцовым отрав­лением и полиневритом ускоряет восстановление движений в конечностях.