ГЛАВА 5. ЛИМФОЦИТЫ

Лимфоциты представляют собой уникальную по разнообра­зию популяцию клеток, происходящих из различных пред­шественников и объединяемых единой морфологией. В свето­вом микроскопе лимфоциты имеют форму мононуклеара, содержат одно ядро округлой формы и узкий ободок цитоплаз­мы. Морфологическими стадиями развития лимфоцита явля­ются лимфобласт, иммунобласт, пролимфоцит и лимфоцит. У части лимфоцитов (В-лимфоцитов) конечными стадиями ста­новятся плазмобласт, проплазмоцит и плазматическая клетка. Набор ферментов в лимфоцитах меняется в зависимости от при­надлежности к определенной субпопуляции и функциональной активности. Подразделение лимфоцитов связано с их проис­хождением, функциональными особенностями и иммуномор-фологической характеристикой.

По происхождению лимфоциты подразделяются на две ос­новные субпопуляции: Т-лимфоциты (тимусзависимые), пред­шественником которых является колониеобразующая клетка костного мозга, ее дифференцировка происходит под влиянием тимозина (гормона тимуса); В-лимфоциты, происходящие из колониеобразующей клетки костного мозга и развивающиеся под влиянием активаторов, не связанных с тимусом.

Среди лимфоцитов периферической крови выделяется третья сборная группа, не имеющая основных признаков (мар­керов) Т- и В-лимфоцитов и обозначаемая как «ни Т-, ни В-». Клетки, входящие в ее состав, по морфологической структуре идентичны лимфоцитам, но различаются по происхождению и функциональным особенностям.

Функциональное подразделение лимфоцитов связано с их участием в иммунологической реакции:

1) лимфоциты, узнающие чужеродный антиген и дающие сиг­нал к началу иммунного ответа (антиген-реактивные клет­ки, клетки иммунологической памяти);

38

2)     лимфоциты, осуществляющие непосредственный ответ — эффекторы (цитотоксические клетки — киллеры, эффекто­ры аллергической реакции; антителопродуценты);

3)     лимфоциты, помогающие образованию эффекторов, — по­мощники (хелперы);

4)   лимфоциты, тормозящие начало и осуществляющие окон­
чание иммунной реакции (супрессоры).
Иммуноморфологическое подразделение лимфоцитов по­
зволяет разграничить их по функциональной принадлежности
и происхождению с помощью определения на мембране набора
рецепторов и антигенов, различного у каждой субпопуляции.
С помощью мембранных структур клетка «узнает» антиген
и взаимодействует с другими иммунокомпетентными клетками.

Комплекс антигенных и рецепторных структур мембраны лимфоцита является иммуноморфологической характеристи­кой клетки. В него входят иммуноглобулины, антигены гисто-совместимости, рецепторы для компонентов комплемента, ге­терогенных эритроцитов, митогенов.

Т-ЛИМФОЦИТЫ

Т-лимфоциты представляют собой сложную систему раз­личных в функциональном отношении клеток, объединяемых происхождением и присутствием на поверхности общего ан­тигена — тимусного человеческого лимфоцитарного антигена.

Предшественники Т-лимфоцитов, попадая в корковый слой тимуса, быстро размножаются, превращаясь в тимоциты. При дифференцировке тимоцитов образуются ранние, или менее зрелые, Т-лимфоциты и более зрелые Т₂-лимфоциты. Иденти­фицировать ранние стадии дифференцировки можно только специализированными методами, а именно иммуноморфоло-гически и гистохимически. Все ранние стадии Т-лимфоцита (до выхода из тимуса) содержат фермент — терминальную дезокси-нуклеотидилтрансферазу, которая исчезает на уровне Т-лим-фоцитов. Реакция на кислую фосфатазу на ранних стадиях определяется как интенсивная; фермент расположен в аппара­те Гольджи.

Кроме способности дифференцироваться в зрелые Т-лимфо-циты, тимоциты несут определенную функциональную нагруз-39

ку в иммунном ответе. В присутствии тимоцитов иммунный ответ зрелых Т-лимфоцитов лимфатических узлов оказывается значительно более интенсивным. Количество вырабатываемых в тимусе Т-лимфоцитов очень велико — число мигрирующих за сутки из тимуса Т-клеток в 5—20 раз превышает их общее коли­чество в периферической крови.

Среди зрелых Т-лимфоцитов, образующихся после контак­та с антигеном, различаются антигенреактивные клетки, хелпе-ры, киллеры, эффекторы аллергической реакции, супрессоры, клетки иммунологической памяти, а также выделяется особый вид регулирующих Т-клеток, объектом действия которых яв­ляются стволовая клетка костного мозга и первые этапы ее диф-ференцировки.

Большинство зрелых Т-лимфоцитов содержат в цитоплазме различные ферменты, включая нейтральную неспецифическую эстеразу, кислую фосфатазу и в-глюкуронидазу. Т-лимфоциты отличаются от В-лимфоцитов высокой скоростью миграции, хотя постоянно рециркулирует только часть из них. Другие Т-клетки — «оседлые» и занимают свое место в перифериче­ских лимфатических органах.

Кроме общих характеристик, свойственных всем зрелым Т-лимфоцитам, каждая субпопуляция Т-клеток имеет свои иммуноморфологические и функциональные особенности.

Антигенреактивные Т-лимфоциты относятся к Т₂-лимфоци-там. Они первыми реагируют на присутствие антигена, запускают в реакцию хелперы и супрессоры и способствуют их делению (пролиферации), но эффекторами не являются. Предполагают, что антигенреактивные Т-клетки, впервые реагирующие с анти­геном, — предшественники клеток-амплификаторов.

Антигенреактивные Т-клетки вместе с более ранними ста­диями созревания Т-лимфоцитов составляют основную массу Т-лимфоцитов периферической крови и лимфы, им свойствен­на высокая способность к миграции (перемещению). После встречи с антигеном эта клетка превращается в иммунобласт, который, выделяя медиаторы, содействует запуску иммунной реакции в ближайшем лимфатическом узле. При отсутствии или резком уменьшении количества антигенреактивных Т-клеток нарушается процесс распознавания, что проявляется в сниже­нии ответа на бактериальные, вирусные и грибковые антигены, появлении аутоиммунных расстройств. Этому способствуют от­сутствие вилочковой железы, хроническая потеря лимфы из грудного протока, глубокая кахексия (истощение).

40

Нарушение антигенного распознавания обнаружено при синдроме иммунной амнезии. При этом заболевании ослаблен клеточный и гуморальный иммунитет (приживление транс­плантатов, отсутствие ответа на вакцинацию, сывороточные им­муноглобулины не обладают функцией антител, отсутствует IgА, нарушается соотношение лимфоцитов). Распознавание может быть нарушено изолированно в отношении белковых или поли-сахаридных антигенов или их сочетания.

К антигенреактивным Т-клеткам относится и группа кле­ток иммунологической памяти. В функциональном отноше­нии они отличаются тем, что узнают антиген в фазу вторич­ного иммунного ответа, при повторном контакте с антигеном, причем реагируют на антиген раньше и значительно интен­сивнее, чем при первом контакте. Т-клетки иммунологиче­ской памяти относятся к потомкам хелперов, супрессоров или киллеров и несут тот же фенотип мембранных антигенов.

Т-хелперы неоднородны. Более зрелые из них являются хелперами Т-В, функция которых заключается в воздействии на определенный клон В-лимфоцитов. Хелперы Т-Т, более ранние по дифференцировке, способствуют пролиферации Т-киллеров и эффекторов аллергической реакции. Воздействие Т-хелперов, преимущественно расположенных в селезенке и лимфатических узлах, на другие клетки осуществляется не только при непосредственном контакте, но и с помощью гу­моральных медиаторов при обязательном участии макрофагов. Для выполнения основной задачи — представления антигена В-лимфоцитам в специальной связанной форме — рецепторы хелперов Т-В соединяются с антигеном, образуя комплекс, названный иммуноглобулином Т (IgT). В комплекс входят ан­тиген и мономерная иммуноглобулиновая молекула, по биохи­мическим свойствам приближающаяся к классу IgM. Специ­фический хелперный фактор фиксируется на поверхности макрофага, способствуя концентрации молекул антигена. Для выработки фактора необходима большая доза антигена (чуже­родного вещества).

Т-хелперы вырабатывают хелперный фактор клеточного им­мунитета. Его функция заключается в усилении цитотоксиче-ского действия и дифференцировки (созревания) киллеров, уве­личении противоопухолевой активности макрофагов.

Для стимуляции В-клеток необходимо совместное действие специфического и неспецифического хелперных факторов.

41

Митогенный фактор Т-лимфоцитов выделяется вскоре по­сле взаимодействия Т-хелперов с антигеном; он резко усили­вает синтез ДНК в клетках, действуя неспецифически. Основные функции — поддержание пролиферации (деления) иммуноком-петентных клеток, усиление превращения лимфоцитов в имму-нобласты (бласттрансформация), стимуляция выработки других медиаторов.

Т-хелперы играют исключительно важную роль, определяя направление и силу иммунного ответа. Отмечены снижение количества хелперов и угнетение их функции при старении и опухолях. Содержание хелперов увеличено при аутоиммунных заболеваниях, системной красной волчанке, рассеянном скле­розе, отторжении трансплантата. Хелперная функция Т-клеток зависит от их пролиферации и дифференцировки, поэтому лег­ко подавляется ингибиторами белкового синтеза, в том числе цитостатиками.

Т-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) — название субпопуляции Т-клеток, в основном пред­назначенных для секреции лимфокинов. По происхождению Т-эффекторы ГЗТ относятся к той же группе предшественни­ков, что и Т-хелперы, но способа их разделения пока не су­ществует. Следует отметить, что гуморальные медиаторы син­тезируются не только этими клетками, а практически всеми лимфатическими клетками и органами.

К лимфокинам, источником которых в настоящее время считаются Т-эффекторы ГЗТ, относятся:

1)     фактор стимуляции бласттрансформации, усиливающий по­вышенную чувствительность к антигену, действует на незре­лые клетки тимуса;

2)     фактор торможения бласттрансформации и синтеза ДНК неспецифичен, по действию близок к лимфотоксину;

3)     фактор переноса, усиливает сенсибилизацию (аллергиче­скую настроенность) ко всем видам антигенов, препятст­вует развитию толерантности (отсутствие чувствительности);

4)     факторы, усиливающие цитотоксичность, бактериостатиче-скую активность, бактерицидность, а также агрегацию мак­рофагов;

5)     фактор торможения миграции макрофагов, выделяется не только Т-эффекторами, но и несколькими другими субпо­пуляциями лимфоцитов (в том числе и В-лимфоцитами). Основные функции фактора заключаются в концентрации фагоцитирующих клеток в районе внедрения антигена;

42

6)     фактор, тормозящий прилипание макрофагов, фактор про­лиферации макрофагов, фактор усиления миграции макро­фагов;

7)     фактор торможения миграции лейкоцитов;

8)     хемотаксические факторы, осуществляющие передвижение макрофагов, нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, фиб-робластов;

9)     колониестимулирующие факторы, влияющие на рост гра-нулоцитарного и эритроцитарного ростков в пробирке;

10)фибробластактивирующий фактор, вызывающий разраста­ние соединительной ткани вокруг зоны иммунной реакции. Лимфотоксин — фактор, образующийся под влиянием спе­цифического антигена или митогена и выделяющийся без син­теза ДНК из активированной клетки. Лимфотоксин оказывает разрушающее действие на клетку через рецепторы мембраны, нарушая регуляторные механизмы и активируя внутриклеточ­ные протеолитические системы. Основной объект действия лимфотоксина — измененная под влиянием вируса клетка. Им­мунный интерферон синтезируется Т-клетками в присутствии Т-зависимых антигенов и митогенов. Его действие заключается в подавлении размножения вирусов, усилении ответа на Т-ми-тогены, усилении фагоцитоза макрофагов, подавлении размно­жения и дифференцировки предшественников гранулоцитов, макрофагов, антителопродуцентов.

Кроме перечисленных выше, Т-лимфоциты выделяют также остеокластактивирующий, плазминогенактивирующий факто­ры, а также простагландины.

Совокупность гуморальных факторов, вырабатываемых как эффекторами ГЗТ, так и другими лимфоцитами, состав­ляет вторую гуморальную иммунную систему организма. Ос­новная задача лимфокинов состоит в обеспечении взаимодей­ствия различных типов клеток и вовлечении их в иммунную реакцию. Лимфокины могут заменять функцию тех или иных субпопуляций лимфоцитов, обеспечивая при переносе реци­пиенту пассивный клеточный иммунитет, так же как и пред­ставители первой гуморальной иммунной системы (антитела). К настоящему времени в практике уже широко применяется лейкоцитарный интерферон, который, кроме противовирус­ного действия, может давать некоторый цитостатический эф­фект. Последний связан с влиянием интерферона на синтез ДНК и проявляется только при употреблении больших (ток­сических) доз препарата.

43

Большинство Т-эффекторов ГЗТ находится в селезенке, хотя в некотором количестве они присутствуют и в других перифери­ческих лимфатических органах. Можно предположить, что в циркуляции есть главным образом предшественники Т-клеток иммунологической памяти ГЗТ, а зрелые продуценты гумораль­ных медиаторов локализуются в лимфатических органах.

Т-супрессоры являются регуляторами направления и объе­ма иммунной реакции, главным образом ограничивая деление клонов лимфатических клеток, угнетая антителообразование, дифференцировку киллеров, реакцию лимфоцитов в смешан­ной культуре, аллергический процесс и развитие ГЗТ. Под влиянием супрессоров развивается состояние иммунологиче­ской толерантности (иммуноареактивности) к антигену.

Т-супрессоры неоднородны и различаются по происхожде­нию и основной мишени воздействия. Супрессоры Т-клеток, как предполагают, происходят из более ранних Т-лимфоци-тов, отличаются большой радиочувствительностью, действуют на предшественники Т-хелперов, причем осуществляют свою функцию без заметной пролиферации.

Количество Т-супрессоров увеличивается с возрастом, осо­бенно у женщин, изменяя соотношение между хелперами и супрессорами. Увеличивается количество Т-супрессоров, экспрессирующих антиген при инфекционном мононуклеозе и остром гепатите, а также при приживлении трансплантата. Большое значение Т-супрессоры имеют в связи с ростом опу­холи. После инъекции супрессоров в эксперименте происходят подавление хелперов, киллеров, активированных макрофагов и усиление роста опухоли. При этом увеличивается селезенка, которая рассматривается как результат подавления всей попу­ляции иммунокомпетентных клеток, в настоящее время может трактоваться как признак выраженной иммуносупрессии, со­провождающейся пролиферацией Т-супрессоров в селезенке. Увеличено количество супрессоров и при ряде врожденных иммунодефицитных состояний.

Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) являются ос­новными эффекторными клетками, оказывающими цитоток-сическое действие на клетки-мишени. Т-киллеры образуются в результате дифференцировки Т₂-лимфоцитов после стиму­ляции клеточными антигенами. Основными антигенами, вы­зывающими клеточный цитотоксический ответ, служат HLA-ABC чужеродных или измененных клеток своего организма.

44

Благодаря такой способности Т-киллеры уничтожают клетки трансплантата и мутантные клетки организма, в том числе опу­холевые. В процессе развития иммунного ответа цитотоксиче-ская реакция Т-клеток — одна из самых ранних и высокоспе­цифичных. Больше всего Т-киллеров в лимфатических узлах.

Механизм действия Т-киллеров полностью не расшифро­ван. Известно, что при их контакте с клетками-мишенями не синтезируется ДНК, не происходит видимых изменений в клет­ке даже после их контакта с несколькими клетками-мишенями. Однако кратковременного контакта чужеродной клетки с Т-кил-лерами достаточно, чтобы вызвать необратимые изменения, ве­роятно, в результате осмотических нарушений в клетке-мише­ни. Цитотоксичность Т-киллеров может увеличиваться под влиянием различных гуморальных факторов и митогенов.

Т-дифференцирующими (Td) названы лимфоциты, непосред­ственно влияющие на стволовые и колониеобразующие гемо-поэтические клетки. В отдельный класс клеток, имеющих свой фенотип, Td еще не выделены. Не исключено, что Td представ­ляют собой отдельный клон, включающий Т-хелперы, Т-су-прессоры и другие типы лимфоцитов с определенной специ­фичностью к антигенам стволовых клеток. В любом случае особая роль в процессе кроветворения заставляет выделить Td в отдельную субпопуляцию. Как показали исследования в ал-логенной системе, Td существенно влияют на дифференциров-ку гранулоцитарного и моноцитарного рядов. Снижение хел-перного влияния на колониеобразование сказывается на соотношении количества эритроцитарных и гранулоцитарных колоний в сторону увеличения эритроцитарных.

Дефицит Td-хелперов и повышение уровня Td-супрессоров имеют важное значение при старении организма, ряде врожден­ных иммунодефицитных состояний, развитии гипо- и апласти-ческих синдромов. Врожденные иммунодефицитные состояния, связанные с нарушением Т-клеточной системы иммунитета, не­редко демонстрируют нарушения в системе кроветворения. При сочетании врожденного иммунодефицита с опухолью вилочко-вой железы отсутствует клеточный и гуморальный иммунитет, наблюдаются недоразвитие лимфатических узлов, уменьшение содержания лимфоцитов и плазмоцитов, а также недоразвитие лейкоцитарного и эритроцитарного ростков. Влияние Td-су-прессоров у больных с апластической анемией выявлено при ис­следовании колониеобразования в культуре. Обработка Т-кле-45

ток больных анти-Т-сывороткой способствовала увеличению колониеобразования.

Дифференцировка Т-лимфоцитов

Пока не накоплено достаточно фактов, чтобы установить пути дифференцировки всех Т-клеток. С помощью монокло-новых антител достоверно выявлено направление созревания ранних стадий Т-лимфоцитов (тимоцитов, Т, и Т₂). Пути анти-гензависимой дифференцировки зрелых Т-клеток, очевидно, неоднозначны. Например, Т-хелперы могут образовываться из Т- и Т₂-лимфоцитов. То же относится и к Т-супрессорам.

В-ЛИМФОЦИТЫ

В-лимфоциты представляют собой систему клеток, объ­единяемых происхождением из костномозгового предшествен­ника В-лимфоцитов. В функциональном отношении В-клет-ки, как и Т-лимфоциты, очень разнообразны. Среди В-клеток различают антителопродуценты (синтезирующие иммуногло­булины), киллеры, супрессоры, клетки иммунологической па­мяти. Все В-лимфоциты несут В-антиген.

В-лимфоциты, как и Т-лимфоциты, проявляют способность к иммунному ответу на различных стадиях дифференцировки, а не только на уровне зрелых плазмоцитов. Первые этапы диф-ференцировки В-лимфоцита происходят в структурах костного мозга и являются антигеннезависимыми. Различают несколько этапов дифференцировки от стволовой клетки и общего пред­шественника лимфоцитов до зрелых В-лимфоцитов, выходя­щих из костного мозга и мигрирующих в периферические лим­фатические органы для антителозависимого созревания.

Самой первой стадией считают пре-В-лимфоцит, не имею­щий цитоплазматических и поверхностных иммуноглобулинов, но обладающий В-антигеном и общим антигеном, свойствен­ным острому лимфобластному лейкозу.

Следующая стадия — пре-В-лимфоцит. На следующей ста­дии — ранних В-лимфоцитов — появляются молекулы Ig на мембране клетки, которые принадлежат к классу М. На стадии ранних В-лимфоцитов перестает определяться TdT в цито­плазме. Промежуточная стадия костномозгового В-лимфоци-та не имеет общего лейкозного антигена.

46

Следующие стадии дифференцировки В-лимфоцит прохо­дит вне костного мозга: стадия зрелого лимфоцита отличается более низкой концентрацией В-антигена и В₂-антигена и способ­ностью к смене класса синтезируемых молекул Ig; конечным эта­пом дифференцировки В-лимфоцитов является плазматическая клетка, лишенная всех В-антигенов и поверхностных Ig и обла­дающая цитоплазматическими Ig в большой концентрации.

Следует отметить, что все указанные стадии дифференци-ровки в полном объеме относятся только к В-лимфоцитам — антителопродуцентам, так как этапы созревания В-супрессо-ров и В-киллеров достоверно не установлены.

Антигензависимая дифференцировка В-лимфоцитов про­исходит в периферических лимфатических органах в зароды­шевых центрах. Образование этих центров начинается сразу после рождения, хотя способность к синтезу антител класса М существует уже в эмбриональном периоде и проявляется при ряде внутриутробных инфекций. Подготовка к началу синтеза антител в период новорожденности заключается не только в быстром накоплении В-лимфоцитов, но и в подготовке плац­дарма для их дифференцировки. Таким плацдармом становит­ся селезенка с наибольшей относительной массой в период новорожденности, а количество фолликулов в ней быстро нара­стает в течение первого года жизни. В них оседают В-лимфоци-ты — преимущественно «оседлые» клетки, они мигрируют меньше и значительно медленнее, чем Т-лимфоциты. Среди В-лимфоцитов наиболее многочисленны В-лимфоциты — ан-тителопродуценты.

Иммуноглобулины

К иммуноглобулинам относятся белки животного проис­хождения, которые могут обладать активностью антител, а так­же белки, сходные с ними по химической структуре и, следова­тельно, по антигенной специфичности. В эту группу включены также белки, не имеющие активности антител, — миеломные белки, белки Бенс-Джонса, встречающиеся субъединицы им­муноглобулинов.

Все Ig на 5 основных классов, обозначаемых символами IgG, IgА, IgM, IgD и IgE. Позже в классах IgG, А, M и D были определены подклассы, различающиеся по структуре и функ­циональным особенностям.

Переключение синтеза IgM и IgG и IgA происходит непо­средственно в антителосинтезирующих клетках. Механизм син­теза двух разных Ig предполагает одновременное функциониро-47

вание двух генов. Клетка одного клона может синтезировать 2 Ig, различающихся по классу, но обладающих одной специ­фичностью.

Нормальный гуморальный ответ всегда реализуется многи­ми В-клеточными клонами, он поликлоновый. Это объяс­няется не только сложной структурой антигенов, но и перекрест­ным реагированием разных клонов на один антиген. Кроме того, реакция Т-хелперов на антигенную стимуляцию приво­дит к выделению как антигенспецифических, так и антиген-неспецифических растворимых хелперных факторов. Последние вызывают активацию многих клонов В-лимфоцитов и поликло-новый синтез антител. Вероятно, таким образом «перекрывает­ся» весь возможный спектр антигенов, который во много раз превышает разнообразие узкоспециализированной клональной системы лифоцитов.

Криоглобулины (криоиммуноглобулины) — это Ig, осаждаю­щиеся при температуре ниже 37 °С.

Для выявления криоглобулинов сыворотку крови выдержи­вают в холодильнике при температуре 4 °С в течение 72 ч. Для контроля за помутнением, гелификацией или выпадением осадка сыворотку просматривают каждые 24 ч. В ряде случаев криоглобулины выпадают в осадок при комнатной температу­ре или даже при температуре, близкой к температуре тела. Это может затруднять взятие крови из вены (следует пользоваться подогретой иглой) и исследование сыворотки (кровь гелифи-цируется в пробирке). Присутствие криоглобулинов контроли­руют, помещая сыворотку больного в термостат или на водяную баню при 37 °С (осадок растворяется). Для изучения состава криоглобулинов осадок отмывают холодным изотоническим раствором хлорида натрия, а затем помещают в кислый ацетат­ный буфер, фракционируют и исследуют иммунохимически.

В-лимфоциты-антителопродуценты синтезируют антитела и различаются по стадиям и направлению антигензависимой дифференцировки. Дифференцировка антителопродуцента В-лимфоцита связана со способностью к превращению в клон плазматических клеток, а также к смене класса синтезируемо­го антитела (с тем же идиотипом): синтез IgM сменяется син­тезом IgG или IgА, а при локальном иммунном ответе синтез IgM сменяется синтезом IgE-антител. Не происходит смены классов Ig при переходе В-лимфоцита в плазматическую клет-48

ку. Плазматические клетки, синтезирующие IgM, — столь же зрелые по уровню дифференцировки, как и плазматические клетки, синтезирующие IgA или IgE.

В-лимфоциты — антителопродуценты, синтезирующие IgM. Активный синтез IgM антител начинается уже в первые 2—3 дня после рождения под влиянием естественной антигенной стиму­ляции.

К IgM-антителам принадлежат изогемагглютинины, холо-довые агглютинины, ревматоидный фактор, высокоавидные бактерицидные антитела. IgM не проходит через плаценту, по­этому групповые и резус-изогемагглютинины не попадают от матери ребенку. В секретах IgM обнаруживается в небольшом количестве, он представлен главным образом в русле крови, где длительность его жизни составляет 5—9 дней.

В-лимфоциты — антителопродуценты, синтезирующие IgG. В-лимфоциты играют основную роль во вторичном иммунном ответе. Это предшественники плазматических клеток, секрети-рующих IgG в сыворотку. Взаимосвязь синтеза IgG и IgM не только прямая, но и обратная — увеличение синтеза IgG, как правило, угнетает синтез IgM. Синтез IgG антител начинается на 1—4-м месяце после рождения и к 3-летнему возрасту дости­гает уровня синтеза взрослого.

Выделяют 4 субкласса IgG. К цитофильным антителам от­носятся IgG₁ и IgG₃, которые в большом количестве прикреп­ляются к моноцитам. IgG способны связывать комплемент, а комплексы IgG-антиген реагируют с тромбоцитами, вызы­вая секрецию вазоактивных аминов. IgG-антитела в большом количестве находятся в сыворотке, легких, желудочно-кишеч­ном тракте, печени. Молекулы IgG легко проходят через пла­центу, создавая иммунитет у плода.

В-лимфоциты и плазмоциты, синтезирующие IgG, находят­ся в селезенке и лимфатических узлах. Дефицит IgG обычно со­четается с дефицитом IgM. Такое сочетание приводит к атро­фии лимфатических узлов, отсутствию в них плазмоцитов, а клинически напоминает агаммаглобулинемию.

В-лимфоциты — антителопродуценты, синтезирующие IgА. В-лимфоциты, несущие IgA на мембране, служат предшествен­никами плазматических клеток, синтезирующих IgА. IgA обла­дает выраженной активностью против вирусных, бактериальных, паразитарных и алиментарных антигенов, выполняет функцию

49

местной защиты всех слизистых оболочек. Если в сыворотке кро­ви IgA в норме значительно меньше, чем IgG, то в секретах IgA превышает уровень IgG в 100—1000 раз. IgA оказывает прямое бактерицидное действие без участия комплемента.

Дефицит IgA вплоть до полного его отсутствия встречается нередко (1 : 700) и представляет собой наиболее частую форму иммунодефицитности. Дефицит IgA приводит к злокачествен­ному течению полиомиелита, эпидемического паротита. При дефиците IgA наблюдаются рецидивирующие инфекции.

В-лимфоциты и плазматические клетки, синтезирующие IgА, расположены в лимфатической ткани под слизистыми оболочками. В тканях их больше, чем в периферической кро­ви, более чем в 6 раз. Дифференцировка и созревание В-клеток особенно чувствительны к регулирующему влиянию Т-лимфо-цитов. При удалении вилочковой железы даже у взрослого уро­вень IgA довольно быстро снижается, в том числе уменьшается выделение секреторного IgA. Уровень IgM при этом практиче­ски не меняется. При возрастной инволюции вилочковой же­лезы также уменьшается содержание IgA. В тканях кишечника при дефиците В-лимфоцитов может происходить накопление IgM В-лимфоцитов.

Дефицит IgA может проявляться в различных формах в за­висимости от уровня поражения. При нарушении синтеза мо­номера наблюдается дефицит сывороточного и секреторного IgA.. Клинически при этом определяется компенсаторное уве­личение вилочковой железы и периферических лимфатиче­ских органов, особенно лимфатических узлов пищеваритель­ного тракта. При отсутствии секреторного IgA наблюдается предрасположение к различным формам локальных пораже­ний желудочно-кишечного тракта (таким как муковисцидоз, язвенный колит, терминальное воспаление подвздошной киш­ки, стоматиты), а также ревматоидному артриту и другим забо­леваниям соединительной ткани. Большое значение имеет де­фицит IgA в механизме развития аутоиммунных заболеваний, болезнях иммунных комплексов, болезни тяжелых цепей.

В-лимфоциты, синтезирующие IgE. IgE В-лимфоциты при обычных исследованиях не выделяются ввиду их малого коли­чества. Количество В-лимфоцитов, синтезирующих IgE, уве­личивается при аллергических состояниях и паразитозах, что было выявлено еще в 1983 г. Бережной Н. М. и Ялкут С. И. Эти антитела способны к фиксации на поверхности тучных

50

клеток и базофилов, имеющих специальный рецептор. Фик­сированные на поверхности этих клеток IgE антитела взаимо­действуют с антигеном, вызывая при этом дегрануляцию туч­ных клеток и базофилов и выход из них субстанций анафилаксии. Способность IgE после взаимодействия с анти­геном «запускать» реакцию гиперчувствительности немед­ленного типа определила специальное название антител клас­са IgE — «реагины». IgE В-лимфоциты расположены главным образом в подслизистых слоях дыхательного и пищеваритель­ного трактов, а также в коже и ближайших к покровным тка­ням лимфатических узлах.

Основная функция IgE В-лимфоцитов заключается в син­тезе антител местной защиты в ответ на проникновение мало­го количества антигена, поэтому синтез IgE имеет автономную регуляцию, которую осуществляют специальные Т-хелперы и Т-супрессоры, способствуя переключению синтеза IgM на IgE и соответствующей этому дифференцировке В-лимфоци-тов. Ответ на антиген с помощью IgE антител происходит без участия лимфоцитов ближайших и отдаленных лимфатических узлов. Запуск местной воспалительной реакции завершается клетками местной защиты — базофилами и эозинофилами. Та­ким образом, в осуществлении гомеостаза IgE выполняет барьерную функцию.

Содержание IgE в циркуляции увеличивается при патоло­гических процессах с проявлениями гиперчувствительности немедленного типа. Кроме того, содержание IgE увеличивает­ся при ряде паразитозов и вирусных инфекций. Дефицит IgE отмечен при синдроме Луи—Барр (нарушение координации движений — расширение сосудов кожи и слизистых оболочек); при этом заболевании снижено количество IgE и IgA, в связи с чем угнетены аллергические реакции и функция местной за­щиты. Противоположная картина наблюдается при синдроме Вискотта—Олдрича: увеличение IgA и IgE в сыворотке и ткане­вых жидкостях на фоне снижения IgM и клеток иммунологи­ческой памяти. Резкое увеличение содержания IgE отмечено при изолированном дефиците IgА.

Гуморальные медиаторы В-лимфоцитов

Антитела, синтезируемые антителопродуцирующими В-лим-фоцитами и плазматическими клетками, составляют первую гу­моральную систему иммунной защиты организма.

51

Следует отметить, что, кроме важной роли в осуществле­нии специфической гуморальной защиты, иммунологлобули-ны участвуют в клеточных реакциях, прикрепляясь к рецепто­рам лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, базофилов.

Участие В-лимфоцитов в выработке гуморальных медиато­ров (вторая гуморальная система иммунной защиты) связано со способностью к секреции ряда лимфокинов. К ним отно­сятся стимулятор В-клеток, митогенный фактор В-клеток, хел-перный фактор, выделяемый В-лимфоцитами костного мозга, супрессорный фактор В-лимфоцитов костного мозга, супрес-сорный фактор, выделяемый более зрелыми В-лимфоцита-ми. Фактор торможения миграции макрофагов секретируется В-лимфоцитами даже в большем количестве, чем Т-лимфоци-тами. Плазматические клетки синтезируют гуморальный фак­тор, мобилизирующий ионы Са⁺⁺.

В-лимфоциты-супрессоры — строго специфичные по от­ношению к антигену клетки, на поверхности которых опреде­ляются молекулы IgG. Эффект супрессии проявляется только к однородным по тканевой совместимости клеткам и направ­лен против хелперов, киллеров и активированных макрофа­гов. В-супрессоры расположены главным образом в костном мозге и селезенке, при активации они пролиферируют и про­дуцируют антитела. Определенная роль принадлежит В-су-прессорам в создании устойчивости к трансплантатам у ново­рожденных.

Антигеннеспецифическая супрессия В-лимфоцитов костно­го мозга, напротив, не ограничена барьером гистосовместимо-сти и, вероятно, связана с синтезом и секрецией неспецифиче­ского супрессорного фактора.

В-лимфоциты иммунологической памяти имеют на мембра­не комплекс антиген — антитело, прикрепляющийся к Fc-ре-цептору клетки. Они активируются при вторичном иммунном ответе и пролиферируют с образованием клона плазматиче­ских клеток, синтезирующих Ig того же класса, что и клетка им­мунологической памяти.

Цитотоксические В-лимфоциты (киллеры, так называемые К-клетки) отличаются от прочих В-лимфоцитов отсутствием поверхностных Ig. Цитотоксическая функция К-клеток — ан-тителозависимая и связана с прикреплением к Fc-рецептору В-лимфоцитов цитотоксических антител.

52

К-клетки находятся в конкурентных отношениях с блоки­рующими антителами, а именно не дающими достаточного цитотоксического эффекта. Соединяясь с антигенами, клетки-мишени, блокирующие антитела, делают ее недоступной для действия киллеров всех видов. К-клетка, присоединяя к своей поверхности большое количество цитотоксических антител, способна повреждать клетку-мишень. Направленность специ­фического иммунитета в каждом конкретном случае во мно­гом зависит от соотношения между содержанием К-клеток и блокирующих антител.

Дифференцировка В-лимфоцитов

Неоднородность В-лимфоцитов и их субпопуляций, а так­же выделение в последние годы еще недостаточно изученных субпопуляций (В-супрессоров, В-клетки-киллеров) не позво­ляют представить достаточно достоверную последовательность дифференцировки В-клеток.

НИ Т- НИ В-ЛИМФОИДНЫЕ КЛЕТКИ

Лимфоидные клетки, не имеющие Т- и В-маркеров, пред­ставляют собой оставшуюся после выделения Т- и В-клеток субпопуляцию. В ее состав входят стволовые клетки костного мозга, являющиеся предшественниками В-, Т- или обеих субпо­пуляций лимфоцитов, естественные киллеры. Нередко к этой субпопуляции относят В-клетки-киллеры. Несмотря на немно­гочисленное представительство этой субпопуляции в перифери­ческой крови (не более 5—10% среди лимфоцитов), все входящие в нее группы клеток имеют большое значение для кроветворения и иммунного ответа.