ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител (иммунные гемолитические анемии)

Иммунные гемолитические анемии — это большая гетеро­генная группа заболеваний, общим для которых является уча­стие антител или иммунных лимфоцитов в повреждении и преж­девременной гибели эритроцитов или эритрокариоцитов.

Иммунные гемолитические анемии можно разделить на четыре группы: аллоиммунные, трансиммунные, гетерогенные, аутоиммунные.

При изоиммунных или аллоиммунных гемолитических ане­миях антитела против антигенов эритроцитов больного или эритроциты, содержащие антигены, против которых у больно­го имеются антитела, попадают в организм больного извне. Это наблюдается при гемолитической болезни новорожденного, когда организм матери вырабатывает антитела, а через плацен­ту они проникают в кровоток ребенка. Другой пример аллоим-мунной гемолитической реакции — разрушение эритроцитов при переливании эритроцитарной массы, не совместимых по систе­ме АВ0, резус, против которой у больного имеются антитела.

Под трансиммунными гемолитическими анемиями пони­маются такие, при которых антитела матери, страдающей ауто­иммунной гемолитической анемией, проникают через плацен­ту и вызывают гемолитическую анемию у ребенка. Эти антитела направлены против общего антигена эритроцитов, имеющего­ся у матери и ребенка.

Третья группа иммунных гемолитических анемий — это ге-тероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии, связан­ные с появлением на поверхности эритроцитов больного но­вого антигена. Этот новый антиген может образовываться

 

в результате фиксации к поверхности эритроцита лекарства, ко­торое получает больной (пенициллин, цепорин, сульфанила­мидные препараты). У небольшого количества лиц вырабатыва­ются антитела против этого вновь образованного, чужеродного для организма антигена. Они соединяются с этим антигеном, что приводит к активации комплемента и растворению клеток непосредственно в кровеносном русле либо к повышенному разрушению последних фагоцитами. Гаптеном может быть так­же вирус, фиксированный на поверхности эритроцита. Антите­ла против вируса могут фиксироваться вместе с ним и привести эритроцит к гибели.

Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунная гемолитическая анемия представляет собой форму иммунной гемолитической анемии, которая характери­зуется выработкой антител против собственного неизмененно­го антигена. В такой ситуации иммунная система расценивает собственный антиген как чужеродный, вырабатывая против него антитела.

Аутоиммунные гемолитические анемии дифференцируют­ся в зависимости от того, что становится объектом уничтоже­ния: это могут быть как эритроциты периферической крови, так и эритрокариоциты костного мозга.

В первом случае имеет место аутоиммунная гемолитиче­ская анемия с выработкой антител против антигенов эритро­цитов периферической крови, во втором случае антитела вы­рабатываются против антигена эритрокариоцитов.

Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной направленности антител разделяются на идиопати-ческие и симптоматические. Под симптоматическими форма­ми понимают такие, при которых аутоиммунное разрушение эритроцитов развивается на фоне каких-либо других заболева­ний, которым свойственно осложняться аутоиммунными цито-пениями.

Аутоиммунные гемолитические анемии, не имеющие явной причины, необходимо относить к идиопатическим формам бо­лезни. Аутоиммунные гемолитические анемии, возникающие после гриппа, ангины и других острых инфекций и принимаю­щие в отличие от гетероиммунных хроническое течение, возни­кающие в период беременности или после родов, не следует от­носить к симптоматическим формам, так как эти факторы не вызывают болезнь, а провоцируют ее клинические проявления.

 

Аутоиммунные гемолитические анемии с антителами к ан­тигену эритроцитов периферической крови делят на четыре вида на основании серологической характеристики антител: аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепло­выми агглютининами; аутоиммунные гемолитические анемии с тепловыми гемолизинами; аутоиммунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами; аутоиммун­ные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами.

Наиболее часто определяются гемолитические анемии с не­полными тепловыми агглютининами. Эта форма встречается у людей любого возраста. Гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами наблюдаются преимущественно у пожилых людей. Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными гемолизинами — достаточно редкая форма; она встречается в основном у маленьких детей.

При симптоматических формах болезни возраст больных может быть разным.

Причины заболевания

Под иммунологической толерантностью понимают отсут­ствие иммунологического ответа организма. Толерантность к собственным антигенам создается в эмбриональном периоде. Контакт с каким-либо антигеном в эмбриональном периоде приводит к тому, что организм становится толерантным к дан­ному антигену. На этом основана способность организма от­личать «свое» от «чужого».

Было установлено, что антитела вырабатываются В-лим-фоцитами и их производными, а Т-лимфоциты осуществляют функцию помощников, без которых невозможен ответ В-кле-ток на антиген. Т-лимфоциты способны стимулировать ответ В-лимфоцитов, реагируя на общие детерминанты у ряда близ­ких по структуре антигенов. Существует группа Т-лимфоци-тов, так называемых Т-супрессоров, блокирующих включение В-лимфоцитов в процесс антителообразования. При дефиците Т-супрессоров В-лимфоциты могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные неиз­мененные антигены; так начинается аутоиммунный процесс.

По-видимому, первым этапом аутоиммунной гемолитиче­ской анемии служит изменение антигена под влиянием лекар­ства, вируса, бактерий. Если эти изменения значительные, то могут вырабатываться антитела, но этот процесс не имеет от-168

ношения к аутоагрессии. Незначительные изменения в струк­туре антигена могут привести к срыву толерантности к соб­ственным неизмененным антигенам.

Несомненно, имеется определенная генетическая предрас­положенность к иммунным заболеваниям у людей.

Не исключено, что при разнообразных формах гемолити­ческой анемии механизм срыва иммунологической толерант­ности различен. Вероятно, срыв иммунологической толерант­ности в связи с попаданием в организм похожего антигена имеет отношение к аутоиммунным гемолитическим анемиям с тепловыми антителами, где выявляются поликлональные ан­титела. Часто холодовые формы аутоиммунной гемолитической анемии развиваются на фоне уже имеющегося хронического лимфолейкоза либо лимфосаркомы.

Механизм развития

Различие в клинической картине между различными фор­мами аутоиммунной гемолитической анемии определяется, с одной стороны, характером антител, с другой — антигеном, против которого направлены эти антитела. От антигена зави­сит гибель эритроцитов периферической крови или эритрока-риоцитов костного мозга. Различна специфичность (а именно антигенная направленность) при различных формах аутоим­мунных гемолитических анемий с периферическим разруше­нием эритроцитов.

Полные холодовые агглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов при понижении температуры. На холоде проис­ходит склеивание эритроцитов в участках тела с наиболее низ­кой температурой, в капиллярах пальцев рук и ног. Возникает синдром Рейно.

Неполные тепловые агглютинины в отличие от полных фиксируются на эритроцитах, не вызывая их агглютинации. Они нарушают активность клеточных ферментов, изменяют проницаемость мембраны эритроцитов для ионов натрия. Сле­дует выделить, что антитела, связавшиеся с антигеном эритро­цитов, в селезенке и, реже, в печени обусловливают фиксацию макрофагов, которые отщепляют от клеток часть мембраны. Вследствие данного процесса эритроциты уменьшаются в раз­мерах, появляются микросфероцитозы. Часть эритроцитов полностью уничтожается макрофагами. Определенное участие в их гибели может принимать и комплемент, растворяющий

169

эритроциты внутри сосудистого русла. Роль данного компле­мента в уничтожении эритроцитов особенно велика при гемо-лизиновых формах гемолитических анемий, связанных с нали­чием как тепловых, так и двухфазных гемолизинов. При этих формах основное место занимает внутрисосудистое разруше­ние эритроцитов, хотя, по всей вероятности, определенное зна­чение и при них имеет повышенный фагоцитоз эритроцитов в селезенке и печени.

Аутоиммунные гемолитические анемии против антигенов эритроцитов периферической крови

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепло­выми агглютининами. Клиническая картина аутоиммунных ге­молитических анемий идентична как при идиопатической, так и при симптоматической формах. Начало болезни может быть различным, иногда даже очень острым.

На фоне полного здоровья развиваются резкая слабость, возможны боли в пояснице, боли в области сердца, одышка, сердцебиение, часто повышается температура. Достаточно быстро развивается желтуха, которая часто направляет врача на постановку неправильного диагноза инфекционного гепатита.

Если заболевание несет постепенный характер, то непо­средственному началу предшествуют такие симптомы, как бо­ли в суставах, боли в животе, повышение температуры тела.

Нередко болезнь развивается внезапно. Больные чувст­вуют себя удовлетворительно.

Среди основных признаков болезни выделяются общие сим­птомы анемии: увеличение сердца, систолический шум на вер­хушке и в пятой точке, тахикардия, головокружение, бледность, одышка, а также признаки, свойственные для гемолитической анемии: желтуха, увеличение размеров печени и селезенки.

Картина крови

В случаях острых гемолитических кризов уровень гемоглоби­на в крови снижается до крайне низких цифр (ниже 45 г/л). Как правило, у больных данного падения не отмечается, и содержа­ние гемоглобина снижается не столь сильно (до 60—70 г/л). У ряда больных хронической аутоиммунной гемолитической анемией наблюдается небольшое снижение гемоглобина (до 90 г/л). Анемия чаще нормохромная или умеренно гиперхром-ная. Содержание ретикулоцитов повышено у большей части больных. У некоторых из них содержание ретикулоцитов повы-170

шается до очень больших цифр (до 87). У больных с симптомати­ческими формами болезни содержание ретикулоцитов ниже, чем при идиопатической форме. Иногда при тяжелом обострении болезни содержание ретикулоцитов снижается до 0,1—0,3%. Иногда при аутоиммунной гемолитической анемии наблюдается макроцитоз, но все же чаще обнаруживается микросфероцитоз. Количество микросфероцитов бывает таким же, как и при на­следственном микросфероцитозе. Этот симптом неспецифичен для данного заболевания. При тяжелом течении болезни обнару­живаются фрагментированные, разрушенные эритроциты.

В костном мозге в большинстве случаев увеличен красный росток, но иногда количество эритрокариоцитов уменьшает­ся. Вероятно, такие кризы связаны с очень большим коли­чеством антител, вследствие чего разрушаются не только эритроциты периферической крови, но и эритрокариоциты. Нельзя исключить, что в основе таких кризов, так же как при микросфероцитозе и серповидно-клеточной анемии, участ­вует инфицирование парвовирусом. Уровень лейкоцитов кро­ви зависит от того заболевания, которое легло в основу ауто­иммунного разрушения эритроцитов.

Необходимо выделить, что при идиопатической форме ауто­иммунной гемолитической анемии наблюдается значительное колебание количества лейкоцитов: при острых формах болез­ни до 50—70 ґ 10⁹/л со сдвигом до промиелоцитов, при хрони­ческих формах оно повышается незначительно или остается в пределах нормы. Иногда развивается выраженное уменьше­ние лейкоцитов.

Количество тромбоцитов у большинства больных нормаль­ное или несколько снижается. Однако возможно сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с выраженной аутоим­мунной тромбоцитопенией или одновременное аутоиммунное поражение всех трех ростков. В одних случаях аутоиммунная гемолитическая анемия начинается одновременно с аутоим­мунной тромбоцитопенией, в других — тромбоцитопения при­соединяется спустя несколько месяцев или лет. У некоторых больных в начале болезни выявляется тромбоцитопения, а че­рез определенное время развивается анемия, и тромбоцитопе-нии может уже не быть.

Осмотическая резистентность при аутоиммунной гемолити­ческой анемии с тепловыми агглютининами в большинстве слу­чаев снижена. Содержание билирубина при аутоиммунной гемо-171

литической анемии чаще повышено. По нашим данным, содер­жание билирубина повышается у 68% больных. Чаще всего это повышение сравнительно небольшое — от 25 до 45 мкмоль/л, хотя у отдельных больных оно достигает 60 мкмоль/л. У больных с идиопатической формой аутоиммунного разрушения эритро­цитов повышение билирубина наблюдается чаще, чем при сим­птоматической форме. Увеличение билирубина идет главным образом за счет непрямого, не связанного с глюкуроновой ки­слотой. Следует отметить, что нормальное содержание билиру­бина не исключает аутоиммунной гемолитической анемии. Уве­личение содержания прямого или связанного с глюкуроновой кислотой билирубина должно наводить врача на мысль о сопут­ствующем гепатите или закупорке желчевыводящих протоков.

В моче иногда увеличено содержание уробилина, однако это увеличение непостоянное и не указывает на гемолитиче­скую анемию. В кале больных, как правило, обнаруживается значительное количество стеркобилина.

Содержание гемоглобина плазмы может быть увеличено за счет имеющегося у этих больных небольшого внутрисосу-дистого разрушения эритроцитов, однако чаще оно нормальное. Иногда при аутоиммунной гемолитической анемии с непол­ными тепловыми агглютининами наблюдается гемоглобину-рия. У больных нередко выявляются изменения в составе бел­ковых фракций, увеличение СОЭ.

У некоторой части больных повышается содержание глобу­линов, обычно за счет иммуноглобулиновой фракции. Иногда при аутоиммунном разрушении эритроцитов бывает положи­тельной реакция Вассермана (диагностика сифилиса).

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемоли­зинами. Данная форма аутоиммунной гемолитической анемии, как правило, начинается исподволь, в более редких случаях возможно острое начало, такое же, как и при агглютининовой форме. Содержание гемоглобина снижается до 40—60 г/л. Больной может быть слегка желтушен, хотя при данной форме желтуха меньше, чем при агглютининовых формах анемии. Се­лезенка увеличена практически у половины больных, однако такое увеличение незначительно. Также в 50% случаев у боль­ных увеличена печень. Главной особенностью гемолизиновой формы аутоиммунной гемолитической анемии является выде­ление мочи черного цвета. При этом в моче выявляют большое количество белка. Гемоглобинурия наблюдается сравнительно

172

редко и не у всех больных гемолизиновой формой аутоиммун­ной гемолитической анемии, но у ряда больных постоянно об­наруживается гемосидерин. Уровень билирубина, как правило, повышается незначительно, в большинстве случаев даже нахо­дится в пределах нормы.

Иногда гемолизиновая форма болезни осложняется тромбо­зами периферических вен. Возможны приступы болей в живо­те, связанные с тромбозами мелких мезентериальных сосудов.

Картина крови при данной патологии часто сходна с тако­вой при агглютининовых формах аутоиммунной гемолитиче­ской анемии. Часто в крови выявляется большое количество микросфероцитов. Количество лейкоцитов у большинства больных повышено, нередко бывает сдвиг в лейкоцитарной формуле до миелоцитов. Количество тромбоцитов нормальное.

Дифференциальная диагностика гемолизиновой формы аутоиммунной гемолитической анемии в первую очередь про­водится с болезнью Маркиафавы—Микели.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами. Заболеванию присуще постепенное нарастание симптомов, при этом основными жалобами, которые предъяв­ляют больные, являются жалобы общего характера: понижение работоспособности, слабость, недомогание, непереносимость холода. Большинство больных после воздействия холода отме­чают посинение, а затем побеление пальцев рук, ног, а также ушей, кончика носа. Появляется резкая боль в конечностях. По­сле длительного пребывания на холоде у таких больных часто развивается гангрена пальцев.

У некоторых больных после охлаждения появляется крапив­ница. В некоторых случаях увеличиваются печень и селезенка.

Картина крови

Уровень гемоглобина у большинства больных колеблется в пределах от 80 до 100 г/л. Содержание лейкоцитов и тромбо­цитов обычно не снижается.

Холодовая форма аутоиммунной гемолитической анемии характеризуется аутоагглютинацией эритроцитов, которая про­является сразу, во время взятия крови, и нередко мешает опре­делению количества эритроцитов, СОЭ. Часто бывает аутоаг-глютинация в мазке. Эта агглютинация носит обратимый характер и полностью исчезает при подогревании. Содержание билирубина нормальное или незначительно повышено. При ис-173

следовании белковых фракций крови у ряда больных обнаружи­вается отдельная фракция белка, которая и представляет собой холодовые антитела. В моче у некоторых больных находят белок (свободный гемоглобин). Однако гемоглобинурию нельзя счи­тать частым симптомом болезни.

Диагностика

Сочетание умеренной анемии с признаками повышенного разрушения эритроцитов, резкое ускорение СОЭ, синдром Рейно, изменения в белковых фракциях крови, невозможность определения группы крови и подсчета эритроцитов заставляют заподозрить холодовую гемагглютининовую болезнь и иссле­довать полные холодовые агглютинины.

Течение болезни обычно хроническое. Клинические про­явления более выражены зимой и иногда почти полностью от­сутствуют летом. У большинства больных кризов не бывает. Выздоровления от идиопатической формы практически не на­ступает. Крайне редко заболевание заканчивается смертью. Иногда холодовая форма иммунной гемолитической анемии наблюдается как эпизод при заболевании вирусными инфек­циями (гриппом, инфекционным мононуклеозом) или сразу после снижения температуры при такой инфекции. В этих слу­чаях также могут появиться клинические признаки болезни (синдром Рейно, увеличение селезенки, снижение гемоглоби­на, резкое увеличение СОЭ, невозможность определения груп­пы крови), однако все эти явления проходят полностью через 1—2 месяца.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия. Данная патология является наиболее редкой формой аутоиммунной гемолитиче­ской анемии. Заболевание характеризуется приступами озноба, лихорадкой, тошнотой, рвотой, сильными часто нестерпимыми болями в животе и появлением черной мочи спустя некоторое время после переохлаждения. Иногда, так же как и при холодо-вой агглютининовой болезни, выражен синдром Рейно.

В период криза иногда увеличивается селезенка, появляет­ся желтушность.

Содержание гемоглобина при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии вне криза бывает нормальным. В зимнее вре­мя при частых кризах содержание гемоглобина может падать до 70—80 г/л с подъемом содержания ретикулоцитов и раздра­жением красного ростка костного мозга.

174

В период криза иногда снижается количество лейкоцитов, изредка бывает небольшая тромбоцитопения, в моче обнару­живается большое количество белка, положительная проба Грегерсена на скрытую кровь. После криза иногда ненадолго остается гемосидеринурия (гемосидерин в моче).

Диагностика

Аутоиммунные гемолитические анемии — гетерогенная группа болезней, характеризующаяся общим признаком (ане­мией с признаками повышенного разрушения эритроцитов). Быстро развивающаяся анемия с повышением температуры до 38—39 °С, пожелтением склер или появлением темной мочи, увеличением СОЭ прежде всего заставляет исключить аутоим­мунную гемолитическую анемию. Чаще при этом обнаружи­вается повышение содержания билирубина, ретикулоцитов. Иногда выявляется увеличение селезенки и печени. Нередко таких больных ошибочно направляют в инфекционные боль­ницы с подозрением на острый гепатит. Там обнаруживают выраженную анемию и лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и ошибочно предполагают острый или хронический лейкоз, но в костном мозге не находят бластных клеток и обнаруживают раздражение красного ростка. Такая клиническая картина бывает не всегда. Иногда отсутствуют гипербилирубинемия, спленомегалия. Моча может быть красной, с повышенным со­держанием белка, что дает основание врачу предположить острый гломерулонефрит. Однако отсутствие в красной моче эритроцитов и положительная реакция мочи на скрытую кровь заставляют заподозрить гемолизиновую форму аутоиммунной гемолитической анемии или болезнь Маркиафавы—Микели.

Малосимптомно протекающие формы аутоиммунной ге­молитической анемии, не дающие тяжелых гемолитических кризов, возможны при наличии как неполных тепловых, так и полных холодовых агглютининов. Умеренная анемия, рез­кое увеличение СОЭ часто наводят врача на мысль об онколо­гическом заболевании. При этом у больного безрезультативно ищут опухоли самых разнообразных органов и систем. Однако исследование содержания ретикулоцитов, билирубина, выяв­ление увеличенной селезенки указывают на одну из форм аутоиммунного разрушения эритроцитов. Врач должен уточ­нить, как больной переносит холод.

Отсутствие такой же болезни у родственников, появление в первый раз гемолитической анемии среди полного здоровья,

175

увеличение СОЭ, сочетание гемолитической анемии с тром-боцитопенией делают более вероятной аутоиммунную гемо­литическую анемию. Этот диагноз можно подтвердить лишь при помощи специальных методов.

Серологическая диагностика. Серологическая диагностика аутоиммунных гемолитических анемий с неполными тепло­выми агглютининами. Диагноз аутоиммунных гемолитических анемий подтверждается положительной прямой пробой Кумб-са, которая помогает, как правило, выявить неполные антите­ла, фиксированные на поверхности эритроцитов.

Раньше предполагалось, что неполные антитела имеют од­ну валентность, поэтому не могут объединить два эритроцита. В настоящее время известно, что неполные тепловые агглюти­нины, фиксированные на эритроцитах, имеют две валентности. Отталкивание отрицательно заряженных эритроцитов противо­действует незначительному притяжению эритроцитов, вызыва­емому неполными антителами, и в большинстве случаев непол­ные тепловые антитела не приводят к аутоагглютинации. Иногда в тяжелых случаях наблюдается аутоагглютинация у больных с тепловыми антителами. Это может привести к ошибке при определении группы крови. Прибавление к эритроцитам белка (альбумина, желатина) ведет к рассеиванию ионного облака и аг­глютинации эритроцитов, на которых фиксированы антитела, на этом основано определение резус-принадлежности.

Антитела при аутоиммунной гемолитической анемии выяв­ляются при помощи прямой пробы Кумбса у 65% больных, у большинства больных с отрицательной прямой пробой Кумб-са их можно установить при помощи агрегатгемагглютацион-ной пробы.

Положительная прямая проба Кумбса, так же как и, по-ви­димому, агрегатгемагглютинационная проба, не является обя­зательным показателем аутоиммунной гемолитической анемии. Прежде всего это касается фиксации на эритроцитах белков, не относящихся к классу иммуноглобулинов. Такое явление на­блюдается иногда при свинцовом отравлении, а также при выра­женном ретикулоцитозе за счет фиксации трансферрина.

Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии с тепло­выми гемолизинами основана на определении этих тепловых гемолизинов в сыворотке больных. Прямая проба Кумбса часто оказывается отрицательной. Сыворотка больного в слабоки­слой среде вызывает гемолиз эритроцитов донора в присут-176

ствии комплемента. Положительная сахарозная проба, которая считается характерной для болезни Маркиафавы—Микели, мо­жет быть положительной и при гемолизиновой форме аутоим­мунной гемолитической анемии. Сахарозная проба основана на разрушении эритроцитов комплементом. В классическом ва­рианте этой пробы к эритроцитам больного прибавляют свежую сыворотку одногруппного донора и раствор сахарозы в кислом буфере. При болезни Маркиафавы—Микели комплемент в при­сутствии сахарозы разрушает эритроциты с патологически из­мененной мембраной. При гемолизиновой форме аутоиммун­ной гемолитической анемии разрушение клеток связано не с мембранным дефектом, а с присутствием на поверхности эрит­роцитов аутоантител.

Сахарозную пробу можно поставить в двух дополнительных вариантах: сыворотку больного смешивают с эритроцитами до­нора и определяют, приводит ли это к гемолизу в присутствии сахарозы (второй вариант). Можно также инкубировать сыво­ротку больного с собственными эритроцитами (третий вариант). При болезни Маркиафавы—Микели оказывается положитель­ным прямой, главный, вариант пробы и отрицательным — второй вариант, третий вариант пробы оказывается положительным, но гемолиз выражен слабее, чем в первом варианте.

Гемолиз выражен меньше при постановке первого, прямо­го, варианта пробы и бывает, хотя и не всегда, во втором (пе­рекрестном) варианте пробы. Нередко оказывается положи­тельной агрегатгемагглютинационная проба.

Диагностика холодовой гемагглютининовой болезни осно­вана на определении в сыворотке титра полных холодовых ан­тител. Для этого кровь больного берут в теплую, сухую про­бирку и тотчас помещают ее в термостат при 37 °С. После ретракции сгустка сыворотку отделяют и готовят последова­тельные ее разведения, кратные двум. Затем в пробы вносят суспензию отмытых донорских эритроцитов и инкубируют их при различной температуре (4, 20 и 37 °С). Нормальная сыво­ротка при температуре 4 °С может вызвать агглютинацию до­норских эритроцитов в разведении, не превышающем 1 : 4. При наличии в сыворотке патологических холодовых антител их титр оказывается очень высоким. Агглютинация происхо­дит при разведении сыворотки больного во много тысяч раз. Легкие формы болезни обусловливают агглютинацию в боль­шом титре лишь при низких температурах, тогда как при тем-177

пературе 20 °С и тем более 37 °С агглютинация не происходит. При тех же формах болезни, но с более тяжелой клинической картиной агглютинация может происходить и при 20 °С.

Специфичность антител. При различных формах аутоим­мунной гемолитической анемии антитела направлены против различных антигенов. Так, при аутоиммунной гемолитиче­ской анемии с неполными тепловыми агглютининами антите­ла направлены в большинстве случаев против антигена, отно­сящегося к системе резус. Однако этот антиген не относится к обычным антигенам системы резус. Он имеется почти у всех людей независимо от их резус-принадлежности и связан с участком мембраны эритроцитов, на котором прикреплены антигены системы резус. В мире обнаружено лишь несколько человек без этого антигена.

Лечение

Лечение аутоиммунных гемолитических анемий с неполны­ми тепловыми агглютининами зависит от формы и стадии про­цесса. Нередко возникает необходимость в ургентной терапии, и от правильности выбранной врачом тактики зависят жизнь и трудоспособность больного.

Наиболее остро протекают аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Прогноз этих форм анемии был очень плохим до применения глюкокортико-стероидов.

В настоящее время основными средствами, применяемыми при купировании гемолитических кризов при тепловых фор­мах аутоиммунной гемолитической анемии, служат глюкокор-тикостероидные гормоны.

Доза преднизолона в начале заболевания зависит от остро­ты процесса. В некоторых случаях острый гемолитический криз купируют назначением преднизолона по 50—60 мг/сут. Однако в ряде случаев эта доза оказывается недостаточной, и ее увели­чивают до 80, 100 и даже 150 мг/сут. Следует подчеркнуть, что если преднизолон вводится внутримышечно, то его доза дол­жна быть вдвое, а при введении внутривенно — вчетверо боль­ше, чем при приеме внутрь.

Первыми признаками достаточности дозы преднизолона являются снижение температуры, уменьшение общей слабо­сти, прекращение падения гемоглобина. Только на 3—4-й день от начала лечения гемоглобин начинает подниматься, умень­шается желтуха.

178

Дозу преднизолона начинают снижать сразу после норма­лизации или значительного улучшения показателей крови, ее уменьшают медленно, под контролем анализов крови. Боль­шие дозы преднизолона можно снижать более решительно, по 2,5—5 мг в день. В дальнейшем, когда больной получает не­большие дозы (30 мг/сут. и менее), их снижают уже значитель­но медленнее (по 2,5 мг за 3—5 дней), а при совсем малых до­зах — еще более медленно (по 1/4 таблетки за 10—15 дней).

Если аутоиммунная гемолитическая анемия проявляется впервые не острым гемолитическим кризом, а умеренной анеми­ей (70—80 г/л) с удовлетворительным общим состоянием боль­ного, то можно применить преднизолон в дозе 25—40 мг/сут.

У небольшой части больных (3,8%) однократное примене­ние преднизолона приводит к выздоровлению с полной и стой­кой нормализацией показателей крови и отрицательной пробой Кумбса и агрегатгемагглютинационной пробой. У 7,3% больных удается получить ремиссию, при которой состояние хорошее, гематологические показатели нормальные.

Почти у половины больных лечение преднизолоном дает временный эффект, снижение дозы или отмена лекарства приводят к рецидиву заболевания. Приблизительно у полови­ны этих больных возникает обострение при снижении дозы преднизолона до 15—20 мг, у половины наступает рецидив через несколько недель после полной отмены препарата. По­вторное назначение преднизолона у тех же больных в большин­стве случаев приводит к нормализации уровня гемоглобина, од­нако нередко при этом приходится прибегать к более высоким дозам глюкокортикостероидных гормонов, чем в первый раз. Эти больные вынуждены долго принимать преднизолон, а это влечет за собой ряд осложнений (синдром Кушинга, стероидный диабет, стероидные язвы, повышение артериального давления и др.).

При тяжелых обострениях аутоиммунной гемолитической анемии больные нередко нуждаются в переливаниях кровеза-мещающих жидкостей.

Надо помнить, что переливание эритроцитарной массы не является непосредственным лечением аутоиммунной гемоли­тической анемии, представляя собой всего лишь вынужден­ную меру. После улучшения общего состояния больного пере­ливания производить не следует.

Если стероидная терапия дает временный или неполный эффект, то возникает вопрос об удалении селезенки и приме­нении иммунодепрессантных препаратов.

179

Удаление селезенки при аутоиммунных гемолитических ане­миях проводилось еще в начале XX в.

Эффективность данной операции при идиопатической форме аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами весьма вариабельна и составляет, по данным разных авторов, 25—86%, что объясняется разли­чиями контингента больных.

У 64,6% больных достигнуто полное улучшение, при кото­ром не было обострений, и лишь положительные пробы на ан­титела не позволяли считать этих больных выздоровевшими. У 20,9% было значительное улучшение, частота кризов умень­шилась, для купирования кризов требовалась гораздо меньшая доза преднизолона.

Назначение больших доз преднизолона в день операции и в ближайший период после нее способствовало значительно­му снижению послеоперационной смертности и собственно более широкому использованию удаления селезенки при ауто­иммунной гемолитической анемии. Действительно, когда раз­рушение эритроцитов происходит преимущественно в селезен­ке, имеется много шансов на хороший результат от удаления селезенки. Однако и тогда, когда эритроциты разрушаются и в печени, и даже в сосудах при тепловых гемолизиновых фор­мах, можно рассчитывать на успех удаления селезенки, хотя несколько меньший и более отсроченный. Успех в этих случаях обусловлен скорее всего участием селезенки в выработке анти­тел и в процессе фрагментации мембраны эритроцитов, их пре­вращения в микросфероциты.

Наибольшую опасность в послеоперационном периоде пред­ставляют тромботические осложнения.

Тромботические осложнения нередко развиваются в период максимального повышения уровня тромбоцитов, а именно на 8—10-й день после операции. Для профилактики тромботиче-ских осложнений используется гепарин, который назначается сразу после операции (по 5000 ЕД в кожу живота 2—3 раза в сут­ки в течение недели). Затем можно применить курантил по 50 мг 3—4 раза в сутки или трентал по 100 мг 3 раза в сутки в те­чение 1,5—2 месяцев.

Удаление селезенки обычно рекомендуют при аутоиммун­ной гемолитической анемии больным, которые по необходи­мости постоянно употребляли в течение 4—5 месяцев предни-золон или которые имели частые обострения в течение года, когда интервалы в лечении преднизолоном не превышают 2 ме-180

сяцев. Особенно важно не затягивать лечение глюкокорти-костероидными гормонами у молодых людей. Удаление селе­зенки показано молодым, так как у них крайне нежелательно без специальных показаний применять иммунодепрессантные препараты.

Возможно удаление селезенки при симптоматических фор­мах аутоиммунной гемолитической анемии, в комбинации с хро­ническим активным гепатитом.

Эффективность удаления селезенки при гемолизиновых формах аутоиммунной гемолитической анемии меньше, чем при агглютининовых. Редко у больных наблюдается полное улучшение, но состояние больных после удаления селезенки улучшается, гемолитические кризы становятся менее тяжелы­ми, более редкими. Опасность тромботических осложнений при гемолизиновой форме болезни особенно велика. Необхо­дима особенно тщательная их профилактика.

Иммунодепрессантные препараты применяются при ауто­иммунной гемолитической анемии. 6-меркаптопурин и близ­кий к нему по структуре азатиоприн тормозят индуктивную фазу синтеза антител, мешают нормальной бласттрансформа-ции и размножению лимфоцитов, в основном подавляют вы­работку IgG и мало влияют на выработку IgM. Препарат при­меняется в дозе от 100 до 200 мг/сут.

Кроме азатиоприна, при аутоиммунных гемолитических анемиях с неполными тепловыми агглютининами применяют циклофосфан по 400 мг через день, винкристин по 2 мг 1 раз в неделю.

Существуют различные взгляды на применение иммуноде-прессантных препаратов при аутоиммунной гемолитической анемии. Эффект наступает не сразу, поэтому препараты неце­лесообразно назначать в острую фазу болезни. С их помощью можно попытаться избавиться от преднизолона, особенно при неэффективности удаления селезенки. Большинство больных переносят препараты хорошо. В период приема намечается четкая репарация (особая функция клеток, заключающаяся в способности исправлять химические повреждения и разры­вы в молекулах), благодаря чему удается снизить дозу предни-золона, однако получить стойкое улучшение удается очень редко.

Применение иммунодепрессантных препаратов, особенно у детей, крайне нецелесообразно без серьезных показаний. Необходимо помнить об их мутагенном эффекте.

181

Иммунодепрессантные препараты должны применяться лишь в случаях неэффективного удаления селезенки.

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами имеет некоторые особенности.

Отмечается большее снижение эффективности глюкокор-тикостероидной терапии, чем при тепловых формах. Следует отметить, что при гемолитических кризах глюкокортикосте-роидные гормоны назначают в намного меньшей дозе, чем при тепловых формах: по 25 мг/сут.

Определенную пользу приносят иммунодепрессанты, осо­бенно хлорбутин. На фоне приема хлорбутина (2,5—5 мг/сут.) или циклофосфана (по 400 мг через день) у больных становят­ся меньше непереносимость холода и проявления повышен­ного разрушения эритроцитов. Однако после отмены препа­рата вновь появляются те же признаки болезни. Удаление селезенки при этой форме болезни неэффективно.

В настоящее время для лечения аутоиммунной гемолитиче­ской анемии с полными холодовыми агглютининами исполь­зуют плазмаферез; при этом следует постоянно подогревать из­влеченную кровь, чтобы предотвратить процесс склеивания эритроцитов. Лечение плазмаферезами может сочетаться с им-мунодепрессантной терапией. Самочувствие больных при хо­лодовых формах лучше, чем при тепловых, состояние многие годы остается удовлетворительным и в большинстве случаев они не теряют трудоспособности.

Прогноз при аутоиммунных гемолитических анемиях зави­сит от формы болезни.

В случае если заболевание имеет идиопатическую форму, то у большинства больных состояние улучшается от примене­ния преднизолона, однако выздоровление наблюдается не бо­лее чем у 10% больных. После удаления селезенки у 63% больных наблюдается улучшение состояния, и значительное улучшение наступает у 15%. Определенная часть больных с улучшением под­дается лечению иммунодепрессантными препаратами. Таким об­разом, современная терапия дает хороший эффект у большинства больных данной формой аутоиммунной гемолитической анемии (90%).

В случае симптоматической формы заболевания прогноз обусловлен в первую очередь заболеванием, вызвавшим ауто­иммунную гемолитическую анемию. У ряда больных с сим­птоматической формой болезни (при циррозе печени, при хро-182

ническом лимфолейкозе) удается получить определенный эф­фект от удаления селезенки в отношении аутоиммунной гемо­литической анемии.

Трудоспособность у большинства больных аутоиммунной гемолитической анемией восстанавливается, но у ряда боль­ных все методы терапии дают лишь временное улучшение.

У небольшого числа больных (по разным данным, 3—4%) не удается получить эффекта в острый период даже от боль­ших доз преднизолона. Причиной смерти, кроме острого раз­рушения эритроцитов, могут быть тромботические осложне­ния — тромбозы мозговых или мезентериальных сосудов.

Иногда к смерти приводит снижение кортикостероидов, возникающие во время тяжелых травм, инфекций, у больных, несколько лет принимавших большие дозы преднизолона, что должен учитывать врач и назначать такую дозу преднизолона, при которой у больного не снижается артериальное давление.

Прогноз при холодовых формах аутоиммунной гемолити­ческой анемии неплохой в отношении жизни, однако полу­чить ремиссию удается достаточно редко.

Парциальная красноклеточная аплазия (аутоиммунная гемо­литическая анемия с антителами к эритрокариоцитам костно­го мозга)

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) — это син­дром с резким подавлением продукции эритроцитов, изолиро­ванной нормохромной анемией и глубокой ретикулоцитопе-нией.

Впервые ПККА описал в 1922 г. Kaznelson. В дальнейшем был описан ряд случаев этого заболевания, при этом у значи­тельной части больных выявлена опухоль вилочковой железы (тимома).

В последующем появились описания врожденной формы ПККА, которая проявлялась в первые 2 года жизни. В настоя­щее время описано не более 300 больных ПККА и показано, что это не одно, а несколько различных заболеваний. В одних случаях даже при длительном наблюдении за больным не удается выявить связи ПККА с какими-либо другими болезня­ми (идиопатическая форма ПККА). В других случаях ПККА связана с опухолью вилочковой железы; нередко этот синдром становится первым проявлением какого-либо гемобластоза. Некоторые авторы выделяют особую (подростковую) форму ПККА с благоприятным течением.

183

Клинические признаки

Болезнь начинается постепенно. Жалобы, предъявляемые больными: на недомогание, на резкую слабость, быструю уто­мляемость, боли в области сердца.

При объективном осмотре таких больных наблюдается блед­ность кожных покровов, а также видимых слизистых оболочек, при этом отсутствует их желтушность. Как правило, температу­ра тела в пределах нормы. В связи с гемосидерозом достаточно часто увеличивается печень. Селезенка увеличена редко.

Картина крови

У большинства больных ПККА выявляется выраженная нор-мохромная анемия с малым количеством ретикулоцитов; число лейкоцитов чаще нормальное или даже увеличенное, однако у ряда больных выявляется умеренная лейкопения, иногда — нейтрофильный сдвиг влево. Количество тромбоцитов чаще нормальное, гораздо реже слегка сниженное. СОЭ значитель­но увеличена.

В костном мозге чаще выявляются угнетение эритроидного ростка при нормальном содержании мегакариоцитов и грану-лоцитов, иногда фагоцитоз эритрокариоцитов макрофагами. В костном мозге соотношение между кроветворной частью и жиром нормальное; характерны структурные изменения.

Течение хроническое, в некоторых случаях получается до­стичь ремиссии, однако у большинства терапевтические меро­приятия не приводят к полной нормализации гематологиче­ских показателей. У ряда больных на фоне ПККА начинают постепенно проявляться признаки гемобластоза. Выявляются палочкоядерный сдвиг или напоминающий пельгеровскую аномалию, появляются базофилия, эозинофилия, иногда мо-ноцитоз. Цитогенетическое исследование на начальных этапах болезни не выявляет изменений. В редких случаях по мере прогрессирования процесса может выявиться клон опухолевых (лейкозных) клеток. Иногда постепенно выявляются признаки своеобразного миелопролиферативного заболевания без Ph′-хромосомы. В некоторых случаях развиваются эритромиелоз, острый недифференцируемый лейкоз, при котором на поверх­ности бластов можно обнаружить эритробластный антиген. У части больных ПККА выявляется М-градиент, в состав кото­рого чаще всего входит IgG.

Подростковая форма ПККА. Существует особая форма за­болевания, выявляемая в возрасте от 12 до 22 лет. Эта форма

184

начинается также постепенно, но развивается быстрее, чем у взрослых. У некоторых больных удается прощупывать селе­зенку. Морфологические изменения такие же, как при ПККА у взрослых: выраженная анемия при отсутствии ретикулоци-тов и нормальном количестве нейтрофилов и тромбоцитов, отсутствие или резкое снижение содержания эритрокариоци-тов в костном мозге.

В отличие от антител, характерных для аутоиммунной ге­молитической анемии с неполными тепловыми агглютини­нами, антитела, снятые с поверхности эритроцитов больных ПККА, фиксируются ко всем донорским эритроцитам, кроме обработанных папаином. Антитела с эритроцитов больных ауто­иммунной гемолитической анемией с неполными тепловы­ми агглютининами фиксируются как на неизмененных донор­ских эритроцитах, так и на обработанных папаином. Значение этих антител в механизме развития ПККА неясно, но они вы­являются как у взрослых людей, страдающих ПККА, так и при подростковой и врожденной формах ПККА.

У значительной части больных ПККА в сыворотке вы­является М-градиент, т. е. имеются моноклональные анти­тела.

Механизм развития подростковой формы до конца не ясен. Много работ посвящено изучению врожденной формы Дайе-монда—Блекфана. Известно, что эта болезнь наследственная. У некоторых детей с редукцией красного ростка был найден ингибитор, относящийся к классу IgG, но у них была другая форма болезни — так называемая транзиторная эритробласто-пения, дающая спонтанные ремиссии. Имеются данные о том, что при синдроме Дайемонда—Блекфана есть иммунные лим­фоциты, нарушающие эритроидное кроветворение, но строгих доказательств не получено.

Синдром Дайемонда—Блекфана. Болезнь обычно начинается у детей, не достигших 4 месяцев; обращают внимание на рез­кую бледность ребенка. Иногда при случайном анализе крови выявляют выраженную анемию. Заболевание поражает одина­ково часто детей обоего пола.

Как и при анемии Фанкони, при синдроме Дайемонда— Блекфана иногда наблюдаются изменения в больших пальцах рук. Кроме того, некоторые больные имеют короткую шею, как при синдроме Шерешевского—Тернера. Увеличение пече­ни и селезенки нехарактерно, за исключением больных, полу­чивших многочисленные гемотрансфузии. В этих случаях ге-185

патомегалия и увеличение селезенки связаны с гемосидеро-зом органов. Частый симптом — задержка роста.

В анализах крови — выраженная анемия, ретикулоцитопе-ния, угнетение красного ростка костного мозга при нормаль­ном количестве нейтрофилов и тромбоцитов.

Увеличено содержание фетального гемоглобина. Дайемонд с соавторами обнаружили, что уровень фетального гемоглобина у 9 из 12 шестимесячных детей колеблется от 5 до 25%, тогда как у детей контрольной группы его содержание не превышало 5%.

Выявить антитела к эритробластному антигену в сыворот­ке у детей не удается. На поверхности эритроцитов при помо­щи агрегат-гемагглютинационной пробы обнаруживаются ан­титела, чаще класса IgА, реже — IgG.

Диагностика

О ПККА у взрослых людей следует думать тогда, когда при выраженной анемии отсутствуют или резко снижены ретику-лоциты, а уровень тромбоцитов и нейтрофилов нормальный или почти нормальный. В костном мозге чаще отсутствуют или почти отсутствуют эритрокариоциты при нормальном количе­стве нейтрофилов и мегакариоцитов, нет увеличения количе­ства бластов. Следует отметить, что редукция красного ростка развивается не только при ПККА. Достаточно частым явлени­ем служит ее развитие при обычной форме аутоиммунной ге­молитической анемии с неполными тепловыми агглютинина­ми в период тяжелого обострения. Так как антител становится много, они уничтожают не только периферические эритроци­ты, против антигена которых они направлены, но и эритрока-риоциты, на поверхности которых также имеется этот антиген, но в значительно меньшем количестве. При таких формах в от­личие от ПККА повышена температура. Помогает исследова­ние специфичности антител.

После выявления ПККА следует исключить опухоль ви-лочковой железы, для этого рентгенологически тщательно ис­следуют переднее средостение, а при подозрении на тимому делают пневмомедиастинограмму.

У детей при синдроме Дайемонда—Блекфана бывают те же изменения крови. Дети легко реагируют на лечение глюкокор-тикостероидами, поэтому возможны диагностические ошибки, если впервые исследуют содержание ретикулоцитов и произво­дят стернальную пункцию после назначения преднизолона.

186

В этих случаях обнаруживают раздражение красного ростка костного мозга, а не его угнетение и повышенное содержание ретикулоцитов, а не пониженное. Необходимо исследовать кост­ный мозг и содержание ретикулоцитов до назначения преднизо-лона или через некоторое время после его отмены.

Лечение ПККА требует длительного времени и не всегда эф­фективно, но обеспечивает улучшение более чем у половины больных. Если ПККА — следствие опухоли вилочковой желе­зы, то необходимо удаление вилочковой железы, хотя операция без дополнительного лечения не всегда приводит к улучшению состояния. Большие дозы преднизолона эффективны при под­ростковой форме ПККА, при синдроме Дайемонда—Блекфана и редко улучшают состояние взрослых. Чаще преднизолон если и эффективен, то временно. У подростков хорошие результаты дает удаление селезенки, что само по себе может привести к улучшению, у взрослых так бывает крайне редко. Во вре­мя удаления селезенки врач назначает преднизолон для профи­лактики снижения в крови кортикостероидов, так как больные долго принимают его до операции. В качестве профилактики тромбоза используют гепарин, вводимый в кожу живота по 5000 ЕД 2—3 раза в день. В дальнейшем с той же целью гепарин за­меняют курантилом.

В тех случаях, когда удаление селезенки не приносит резуль­татов, используют цитостатики. Вначале лечат одним препара­том; заранее указать наиболее эффективный препарат невоз­можно. Для профилактики гемосидероза используют десферал. В некоторых случаях полезны повторные плазмаферезы.

У больных с опухолью вилочковой железы после удаления опухоли назначают один из цитостатических препаратов.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Под гемолитической болезнью плода и новорожденного понимают гемолитическую анемию, возникающую в связи с антигенным различием эритроцитов матери и ребенка, вы­работкой антител иммунокомпетентной системой матери против этого антигена, проникновением антител через пла­центу и разрушением эритроцитов плода или ребенка под влия­нием этих антител. Чаще всего антитела направлены против антигенов системы резус. Они вырабатываются иммунной си­стемой резус-отрицательной женщины. Реже антитела напра­влены против групповых антигенов А или В ребенка и выраба­тываются в организме матери группы 0.

187

Механизм развития

Гемолитическая болезнь, связанная с резус-несовместимо­стью, развивается в результате проникновения антител матери через плаценту. Эти антитела фиксируются на поверхности эритроцитов плода, вследствие чего разрушаются макрофагами. Развивается гемолитическая анемия с очагами экстрамедуляр-ного (внекостномозгового) кроветворения, увеличением коли­чества непрямого билирубина, высокотоксичного для плода.

Иммунизация матери резус-положительными эритроцита­ми плода происходит в родах, значительно реже женщина иммунизируется до беременности, обычно при трансфузии эритроцитов с отсутствующим у женщин антигеном. Было по­казано, что вероятность иммунизации женщины значительно выше тогда, когда муж и жена имеют одну и ту же группу кро­ви по системе АВ0.

Термин «гемолитическая болезнь новорожденных» часто используют для обозначения анемии, связанной с резус-не­совместимостью. Однако этот термин подразумевает и другие формы гемолитической анемии, в частности гемолитическую анемию, связанную с несовместимостью по системе АВ0, ко­торая существует приблизительно в 20% всех беременностей. Лишь в 10% беременностей, несовместимых по системе АВ0, антитела матери влияют на плод. Гемолитическая болезнь АВ0 встречается у детей, матери которых имеют группу крови 0. Нормальные изоагглютинины АВ0 принадлежат к классу IgM. Они не проходят через плаценту. Однако у 10% здоровых лю­дей группы 0 имеются антитела против антигенов А и В, отно­сящиеся к классу IgG. Такие антитела обнаруживаются как у женщин, так и у мужчин и не зависят от предшествующей иммунизации. Эти антитела проходят через плаценту и могут вызывать гемолитическую анемию у плода или новорожден­ного. Среди детей-первенцев гемолитическая анемия АВ0 встречается так же часто, как и среди детей, рожденных от вто­рых и третьих родов. Частота гемолитической болезни ново­рожденных, связанная с резус-несовместимостью, возрастает с каждыми последующими родами.

Клиника

Клиническая картина гемолитической болезни различается в зависимости от количества антител, проникающих через пла­центу. В самых тяжелых случаях у плода развиваются обширные

188

отеки, асцит, появляется транссудат в плевральной полости. Ре­бенок может родиться мертвым или в крайне тяжелом состоя­нии. Резкий отек связывают с недостаточностью кровообраще­ния вследствие тяжелой анемии. При менее тяжелых формах у детей при рождении оказываются увеличенными печень и селе­зенка, кожа бледна. Желтуха развивается в первые сутки. В связи с малокровием возникают кардиомегалия (увеличение размеров и массы сердца) и недостаточность кровообращения.

Одним из наиболее опасных симптомов гемолитической болезни новорожденных является ядерная желтуха с симпто­мами поражения нервной системы: ритмичные сокращения глазных яблок, судорожными подергиваниями, повышенным тонусом сосудов, криком высокой тональности, в самых тя­желых случаях — генерализованными судорогами. В дальней­шем у детей, выживших после тяжелой желтухи, развиваются необратимые изменения нервной системы: глухота, асиммет­ричная спастичность. Иногда в дальнейшем страдают интел­лект, познавательные функции. Критический уровень непря­мого билирубина, при котором развивается ядерная желтуха, равен 310—344 мкмоль/л.

Встречается также легкая форма болезни, при которой от­мечается бледность кожи почти без желтушности, снижается уровень гемоглобина и эритроцитов, слегка увеличиваются печень и селезенка.

При несовместимости по системе АВ0 клиническая карти­на болезни значительно легче, чем при резус-несовместимо­сти. Достаточно редко отмечается существенное увеличение размеров печени и селезенки, незначительнее выражены ане­мия, гипербилирубинемия.

Ядерная желтуха весьма нехарактерна для гемолитической болезни АВ0.

Картина крови зависит от тяжести заболевания. Содержа­ние гемоглобина при тяжелых формах болезни снижается при рождении до 60—80 г/л. Существенно повышено содержание ретикулоцитов (до 10—15%), в периферической крови большое количество эритрокариоцитов. Увеличено содержание лейко­цитов, характерен нейтрофильный сдвиг влево.

Л. С. Персианинов по тяжести разделил гемолитическую болезнь новорожденных на 3 степени. В качестве критерия ис­пользуют 2 лабораторных показателя (гемоглобин и билиру­бин) и один клинический (отечность).

189

При I степени тяжести содержание гемоглобина превы­шает 150 г/л, концентрация билирубина не выше 86 мкмоль/л и отмечается лишь отечность подкожной клетчатки; при II сте­пени уровень гемоглобина колеблется в пределах от 100 до 150 г/л, билирубина — в пределах от 80 до 137 мкмоль/л и об­наруживаются отечность и асцит; при III — содержание ге­моглобина ниже 100 г/л, билирубина — выше 139 мкмоль/л, выявляется универсальный отек. Постепенно содержание ге­моглобина снижается, иногда до 30—40 г/л, появляются выра­женный эритрокариоцитоз, иногда мегалобласты. В редких случаях обнаруживаются клетки, очень напоминающие бла-сты. Бывают выраженный анизоцитоз, полихромазия. Для ре­зус-несовместимости не характерно присутствие сфероцитов. В самых тяжелых случаях снижается уровень тромбоцитов.

При несовместимости по системе АВ0 анемия значительно легче, чем при резус-несовместимости. Однако при этом так­же повышен уровень ретикулоцитов. В периферической крови обнаруживаются эритрокариоциты, хотя их немного (5—10 на 100 лейкоцитов). При этой форме появляются сфероциты, ко­торые неотличимы от сфероцитов при наследственном мик-росфероцитозе.

Лабораторная диагностика

Исследования следует проводить, когда у новорожденного снижается уровень гемоглобина, повышается содержание не­прямого билирубина. Эритроциты ребенка содержат антитела, выявляемые по прямой пробе Кумбса. Сыворотка матери со­держит неполные антитела, выявляемые по непрямой пробе Кумбса с пулом донорских резус-положительных эритроцитов той же группы или группы 0. Если резус-принадлежности ре­бенка и матери совпадают или ребенок резус-отрицательный, у матери группа крови 0, а у ребенка А, В или АВ и имеются признаки гемолитической анемии, то возникает предположе­ние о несовместимости по системе АВ0. В пользу этого говорит обнаружение у матери в сыворотке антител против антигенов А или В (в зависимости от группы крови ребенка), относящих­ся к классу IgG. Проба на «иммунные» изоагглютинины, даю­щие гемолиз при 37 °С в присутствии комплемента, недоста­точно специфична, так как его могут давать иногда антитела класса IgM, не имеющие отношения к гемолитической болез­ни новорожденного. Имеют значение отрицательный резуль-190

тат пробы, а также определение в сыворотке ребенка группы А антител против этого антигена, а у ребенка группы В — антител против антигена В. Иногда бывает положительной прямая проба Кумбса, но антигены А и В на эритроцитах новорожден­ного находятся на большом расстоянии, поэтому у ряда боль­ных прямая проба Кумбса оказывается отрицательной.

Антенатальная диагностика гемолитической болезни ново­рожденного, связанной с резус-несовместимостью, прежде все­го предполагает динамическое исследование антител в сыворот­ке матери против резус-антигена (D). Нарастание титра антител в течение беременности говорит о возможности резус-несовме­стимости у плода. Для антенатальной диагностики используется трансабдоминальный амниоцентез. Данную процедуру следует проводить лишь после ультразвукового исследования плаценты и плода.

Имеют значение нарастание уровня билирубина и, следо­вательно, динамическое исследование этого показателя.

Дифференциальная диагностика гемолитической болезни новорожденного осуществляется с другими типами анемий у новорожденных, особенно с неонатальной анемией в ре­зультате кровопотери от различных причин, в том числе при проникновении крови от плода к матери или межблизнецо­вой трансфузии, когда у одного близнеца может быть анемия, а у другого — эритроцитоз. При острой кровопотере наблю­даются нормохромная анемия и шок, при хронической — вы­раженная гипохромная анемия с повышением уровня рети-кулоцитов и появлением эритрокариоцитов. Не характерны увеличение селезенки, повышение уровня билирубина. Фе-томатеринское кровотечение подтверждается обнаружением в крови матери большого количества фетального гемоглоби­на, выявляемого как химически, так и гистохимически по ме­тоду Клейхауэра. Гемолитическую болезнь приходится диф­ференцировать с другими видами гемолитической анемии у мальчиков с дефицитом активности фермента Г-6-ФД. Ис­пользование женщиной перед родами лекарств, способных вызвать гемолиз, смазывание пуповины такими лекарствами могут привести к гемолитическому кризу у ребенка с резким падением гемоглобина, повышением уровня ретикулоцитов и эритрокариоцитов, увеличением селезенки. При этом прямая проба Кумбса оказывается отрицательной, у матери не находят антител против эритроцитарных антигенов ребенка.

191

Лечение гемолитической болезни новорожденного — доста­точно длительная и сложная задача. В тяжелых случаях на первом месте стоят борьба с асфиксией и коррекция ацидоза. Одним из методов лечения тяжелых форм гемолитической болезни ново­рожденных до сих пор является обменное переливание крови.

Впервые трансфузию эритроцитов при гемолитической бо­лезни новорожденных применили в 1927 г. В тот период пере­ливали кровь, совместимую лишь по системе АВ0, и часто ис­пользовали кровь отца. Смертность при данной манипуляции составляла 40%. После открытия резус-фактора и выяснения причин гемолитической болезни новорожденного детям нача­ли переливать резус-отрицательную кровь, что снизило леталь­ность до 30%. В дальнейшем женщин стали родоразрешать на 2—3 недели раньше положенного срока и переливать резус-от­рицательную кровь; смертность снизилась до 20%, а после вве­дения в практику обменных переливаний крови смертность со­ставляет около 10%.

Следует отметить, что заменные переливания нередко дают серьезные осложнения, в первую очередь при нарушении тех­ники переливаний. Необходимо использовать только свежую кровь, хранившуюся ни в коем случае не более 4 дней (лучше не более 2 дней). Вводить кровь следует не очень быстро, не быстрее 10 мл/мин. Иногда причиной смерти становится воз­душная эмболия. Введение холодной крови может привести к остановке сердца, приступу удушья. Одним из осложнений заменных переливаний может быть синдром диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания, как при массивных пе­реливаниях крови. На первом этапе этого синдрома возможны тромботические осложнения, в том числе тромбозы порталь­ных вен, затем может развиться выраженная кровоточивость с падением уровня тромбоцитов. Недостаточная асептика мо­жет вызвать септические осложнения. Как и все переливания, заменные переливания чреваты опасностью сывороточного ге­патита. Заменные переливания, спасающие много новорож­денных, можно использовать лишь при серьезных показаниях. Для их определения следят за уровнем непрямого билирубина, исследуют его прирост. У доношенных детей прирост, превы­шающий 5,2 мкмоль/л, а у недоношенных — 1,7 мкмоль/л, требует заменного переливания крови. Следует иметь в виду, что максимальный уровень билирубина при этой форме на­блюдается на 3—4-й день болезни. Заменные переливания ре­комендуются лишь при повышении уровня билирубина до

192

250—300 мкмоль/л. Используется кровь группы 0, совпадаю­щая с резус-принадлежностью ребенка.

У доношенных новорожденных гемолитическая анемия, свя­занная с резус-несовместимостью, часто тяжелее, чем у детей, рожденных за 2—3 недели до срока. Это связано с меньшим ко­личеством резус-антигена на поверхности эритроцитов у недо­ношенного ребенка. В отличие от резус-конфликта при болезни АВ0 никогда не прибегают к досрочному родоразрешению.

При нетяжелых формах гемолитической болезни новорож­денного, связанной как с резус-несовместимостью, так и с не­совместимостью по системе АВ0, можно использовать фено­барбитал, активирующий фермент глюкокуронилтрансферазу, необходимый для глюкуронирования билирубина. Иногда фе­нобарбитал назначают женщине в течение 2 недель до родов, но чаще лечение фенобарбиталом проводят новорожденному с нерезкой гипербилирубинемией в дозе 4 мг/(кг/сут.). В не­тяжелых случаях гемолитической болезни новорожденного ис­пользуется светотерапия. Электромагнитные волны видимой части спектра (420—460 ммк) переводят непрямой билирубин в безвредные, растворимые в воде соединения (дипиролы), ко­торые легко выделяются из организма. Эффективность такой терапии невелика.

Профилактика резус-иммунизации — в первую очередь осторожность при переливаниях крови у девочек, девушек, молодых женщин, когда ошибочно может быть введена резус-положительная кровь. Это возможно при получении ложно-положительных результатов, нередко наступает иммунизация какими-то отсутствующими у девушки антигенами. В дальней­шем это приводит к гемолитической болезни новорожденного. Следовательно, переливание кровезамещающих растворов дол­жно использоваться строго по жизненным показаниям. Однако чаще всего иммунизация женщин наступает в родах, в связи с чем разработана профилактика резус-несовместимости в родах.

Этот метод профилактики резус-конфликтной анемии в на­стоящее время широко используется.

Болезнь Маркиафавы—Микели (пароксизмальная ночная ге-моглобинурия)

Болезнь Маркиафавы—Микели — достаточно редкая форма приобретенной гемолитической анемии, характеризующаяся нарушением структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбо­цитов, сопровождающаяся признаками внутрисосудистого раз­рушения эритроцитов. При этом очень часто наблюдаются уве-193

личение гемоглобина, гемосидеринурия (гемосидерин в моче), повышение свободного гемоглобина плазмы. Болезнь нередко осложняется тромбозами периферических вен и сосудов внут­ренних органов.

Болезнь была подробно описана в 1928 г. Markiafava под названием «гемолитическая анемия с постоянной гемосиде-ринурией», затем в том же году Micheli и названа болезнью Маркиафавы—Микели.

Общераспространенное название заболевания «пароксиз-мальная ночная гемоглобинурия» (ПНГ).

Данное название мало соответствует сути заболевания, так как при этой болезни нет ни настоящих пароксизмов, ни обя­зательной гемоглобинурии.

Внутрисосудистое разрушение эритроцитов с гемосидерину-рией, кроме болезни Маркиафавы—Микели, наблюдается при ряде других заболеваний. Оно обнаруживается при многих фор­мах аутоиммунной гемолитической анемии как с тепловыми, так и с холодовыми антителами, особенно при формах с тепло­выми гемолизинами; постоянное внутрисосудистое разрушение эритроцитов выявляется при некоторых формах наследствен­ных гемолитических анемий, связанных с нарушением структу­ры мембраны эритроцита.

Болезнь Маркиафавы—Микели относится к числу редких форм гемолитической анемии.

Механизм развития

В настоящее время не вызывает сомнений, что при болезни Маркиафавы—Микели причиной повышенного разрушения эритроцитов является их дефект. Это было доказано при пере­ливаниях донорских эритроцитов больным и эритроцитов боль­ных здоровым людям.

При болезни Маркиафавы—Микели поражаются не только эритроциты, но и лейкоциты и тромбоциты. Уменьшение ко­личества этих форменных элементов связано, с одной стороны, с некоторым уменьшением их производства, с другой — с нару­шением их структуры и ускоренным разрушением. Было дока­зано, что тромбоциты и лейкоциты больных синдромом Мар-киафавы—Микели обладают повышенной чувствительностью к воздействию комплемента. Они во много раз чувствительнее к действию изоагглютининов, чем донорские тромбоциты и лей­коциты. Другими словами, тромбоциты и лейкоциты имеют тот же дефект мембраны, что и эритроциты.

194

На поверхности эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов не удается обнаружить иммуноглобулинов самыми чувстви­тельными методами и таким образом показать принадлеж­ность болезни Маркиафавы—Микели к группе аутоагрессив-ных заболеваний.

Убедительно доказано существование двух самостоятельных популяций эритроцитов при болезни Маркиафавы—Микели. Наиболее стойкие клетки у здорового человека, ретикулоциты, оказываются наиболее хрупкими при болезни Маркиафавы— Микели.

Идентичность поражения мембраны эритроцитов, нейтро-филов и тромбоцитов указывает на то, что патологическую ин­формацию, скорее всего, получает клетка, следующая за стволо­вой: общая клетка — предшественница миелопоэза.

Описаны единичные случаи развития быстрого лейкоза на фоне этой болезни.

Главную роль в механизме развития тромботических ослож­нений приписывают внутрисосудистому распаду эритроцитов и стимуляции свертывания факторами, освобождающимися из клеток во время их распада. Было доказано, что ретикулоциты содержат большое количество факторов, способствующих свертыванию крови.

При болезни Маркиафавы—Микели разрушаются в основ­ном ретикулоциты; может быть, этим следует объяснить высо­кую частоту тромботических осложнений при болезни Марки-афавы—Микели и сравнительную редкость таких осложнений при других формах гемолитических анемий с выраженным внутрисосудистым гемолизом.

Клиника

Болезнь чаще начинается внезапно. Больной жалуется на слабость, недомогание, головокружение. Иногда больные об­ращают внимание на небольшую желтизну склер. Обычно на­иболее распространенной первой жалобой является жалоба на боли: сильные головные боли, боли в области живота. Возмож­но бессимптомное течение заболевания, и тогда лишь склон­ность к повышенному тромбообразованию заставляет больно­го обратиться к врачу. Гемоглобинурия редко бывает первым симптомом болезни.

Приступы боли в животе — один из характерных призна­ков болезни Маркиафавы—Микели. Локализация боли может быть самой различной. Описаны операции в связи с подозрени-195

ем на острый аппендицит, язву желудка, желчнокаменную бо­лезнь, вплоть до удаления части желудка у таких больных. Вне криза болей в животе, как правило, не бывает. Нередко к болям в животе присоединяется рвота. Вероятно, боли в животе связа­ны с тромбозами мелких мезентериальных сосудов. Нередко на­блюдаются тромбозы периферических сосудов. Тромбофлебит встречается у 12% больных с болезнью Маркиафавы—Микели, как правило, при этом поражаются вены конечностей. Описаны тромбозы сосудов почек. Тромботические осложнения — наибо­лее частая причина смерти при болезни Маркиафавы—Микели.

При обследовании больного выявляются бледность с не­большим желтушным оттенком, одутловатость лица, иногда из­лишняя полнота. Небольшое увеличение селезенки возможно, но не обязательно. Печень нередко увеличена, хотя это также не является специфическим признаком болезни.

Болезнь Маркиафавы—Микели сопровождается признака­ми внутрисосудистого гемолиза, в первую очередь повышением свободного гемоглобина плазмы, наблюдаемым почти у всех больных. Однако выраженность такого повышения различна и зависит от того, в какой период болезни проводилось иссле­дование. В период криза этот показатель значительно возрастает, увеличивается также количество метальбумина плазмы. Уровень свободного гемоглобина зависит и от содержания гаптотлобина, фильтрации гемоглобина в почках, скорости разрушения ком­плекса гемоглобин — гаптоглобин.

При прохождении через канальцы почек гемоглобин ча­стично разрушается, откладывается в эпителии канальцев, что приводит к выделению с мочой гемосидерина у большинства больных. Это важный признак болезни. Иногда гемосидери-нурия выявляется не сразу, лишь в процессе динамического наблюдения за больным. Следует также отметить, что гемоси-дерин выделяется с мочой при ряде других заболеваний.

Картина крови

Содержание гемоглобина у больных с болезнью Маркиафа-вы—Микели колеблется от 30 до 50 г/л в период обострения, до нормы — в период улучшения. Содержание эритроцитов снижа­ется соответственно снижению гемоглобина. Цветовой показа­тель долго остается близким к единице. Если больной теряет много железа с мочой в виде гемосидерина и гемоглобина, то со­держание железа постепенно падает. Низкий цветовой показа-196

тель наблюдается приблизительно у половины больных. Иногда повышен уровень гемоглобина F, особенно при обострении.

У значительной части больных содержание ретикулоцитов бывает повышенным, но сравнительно невысоким (2—4%). Иногда в эритроцитах обнаруживаются точечные дефекты. Количество лейкоцитов при болезни Маркиафавы—Микели в большинстве случаев снижено. У многих больных количество лейкоцитов составляет 1,5—3,0 ґ 10⁹/л, но иногда снижается до очень низких цифр (0,7—0,8 ґ 10⁹/л). Лейкопения у большин­ства больных обусловлена уменьшением количества нейтрофи-лов. Однако иногда при болезни Маркиафавы—Микели содер­жание лейкоцитов бывает нормальным и редко повышенным до 10—11 ґ 10⁹ г/л.

При болезни Маркиафавы—Микели снижается фагоцитар­ная активность нейтрофилов. Тромбоцитопения тоже встре­чается часто, однако снижения агрегации не наблюдается. Ве­роятно, с этим связана редкость геморрагических осложнений, хотя количество тромбоцитов иногда падает до очень низких цифр (10—20 ґ 10⁹/л). Обычно у большинства больных содер­жание тромбоцитов колеблется от 50 до 100 ґ 10⁹/л. Нормаль­ное количество тромбоцитов не исключает болезни Маркиа-фавы — Микели.

Исследование костного мозга выявляет в основном при­знаки гемолитической анемии — раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокариоцитов. У ряда больных несколько снижено количество мегакариоцитов.

Уровень железа сыворотки при болезни Маркиафавы—Ми-кели зависит от стадии болезни, выраженности внутрисосу-дистого разрушения эритроцитов и активности кроветворе­ния. В ряде случаев болезнь Маркиафавы—Микели начинается с признаков гипоплазии. Запасы железа в организме у больно­го зависят, с одной стороны, от потери железа с мочой, с дру­гой — от интенсивности кроветворения. В частности, это не позволяет считать дефицит железа диагностическим призна­ком болезни Маркиафавы—Микели.

Болезнь Маркиафавы—Микели может протекать по-раз­ному. При этом самочувствие больных вне криза не страдает, содержание гемоглобина около 80—90 г/л.

Часто после инфекции возникают острые гемолитические кризы с выделением черной мочи; в этот период появляются сильные боли в животе, повышается температура до 38—39 °С

197

и резко падает содержание гемоглобина. В дальнейшем криз проходит, содержание гемоглобина повышается до обычных для больного цифр.

При другом, также типичном, варианте общее состояние больных вне криза нарушается значительно больше. Уровень гемоглобина постоянно низкий — 40—50 г/л. За все время болезни может не быть черной мочи, а если и бывает, то после трансфузии плазмы или свежих неотмытых эритроцитов. Кро­ме этих двух вариантов, существует ряд переходных форм, когда вначале имеются гемолитические кризы, а затем при прогрессировании анемии они сглаживаются. У некоторых больных тяжелые гемолитические кризы следуют один за дру­гим, приводят к выраженной постоянной анемии. Кризы часто сопровождаются тромботическими осложнениями. У некото­рых больных картина болезни в основном определяется тром­бозами, а уровень гемоглобина держится около 9,5—100 г/л.

У части больных болезнь Маркиафавы—Микели начинает­ся с апластической анемии.

Дифференциальная диагностика проводится с рядом забо­леваний в зависимости от того, на какой симптом болезни врач обратил внимание.

Если у больного бывает черная моча, а в лаборатории не вызывает затруднений идентификация гемосидерина в моче, то диагностика облегчается. Круг болезней с внутрисосу-дистым разрушением эритроцитов ограничен, поэтому правиль­ный диагноз ставят довольно быстро.

Чаще, однако, внимание врача привлекают другие симпто­мы болезни: боли в животе, тромбозы периферических сосудов, анемия. Нередко это заставляет заподозрить злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта. У таких боль­ных проводят рентгенологические исследования желудка, ки­шечника, а если видят красную мочу, то исследуют почки.

Нередко врачи обращают внимание на высокий белок в мо­че и предполагают какое-либо заболевание почек. При этом не учитывается, что выраженная протеинурия, темный цвет мочи и отсутствие в ней эритроцитов чаще бывают при гемоглоби-нуриях, поскольку гемоглобин — это тоже белок.

В этих случаях целесообразно выполнить бензидиновую пробу Грегерсена с мочой, если в ней нет эритроцитов. Кроме гемоглобина, положительную пробу Грегерсена может обусло­вить миоглобин, однако миоглобинурии бывают значительно

198

реже, чем гемоглобинурия, и при них содержание гемоглобина не снижается.

Выраженная панцитопения при болезни Маркиафавы—Ми-кели приводит к диагностике апластической анемии. Однако для этой группы заболеваний не характерны повышение коли­чества ретикулоцитов, раздражение красного ростка костного мозга, внутрисосудистое разрушение эритроцитов.

Гораздо труднее отличить от болезни Маркиафавы—Микели с гемолизиновой формой аутоиммунную гемолитическую ане­мию. Они практически почти не различаются по клинической картине, однако количество лейкоцитов при болезни Маркиа-фавы—Микели чаще снижено, а преднизолон практически не­эффективен, тогда как при аутоиммунной гемолитической анемии лейкоциты чаще повышены, а при ее гемолизиновых формах преднизолон часто дает хороший эффект.

Диагностике помогают выявление гемолизинов сыворотки по стандартной методике и по модификациям сахарозной про­бы, а также выявление на поверхности эритроцитов антиэрит-роцитарных антител.

Выделение с мочой гемосидерина в сочетании с болями в животе, гипохромной анемией, тромбоцитопенией наблю­дается иногда при тяжелой свинцовой интоксикации. Однако в этих случаях бывает полиневритический синдром, отсут­ствующий при болезни Маркиафавы—Микели. Кроме того, для болезни Маркиафавы—Микели характерны положитель­ные сахарозная проба и проба Хема. При свинцовом отравле­нии они отрицательные. Свинцовое отравление сопровож­дается резким повышением содержания 6-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче.

Лечение

Методов лечения, направленных на механизм развития забо­левания, не существует. Глубина анемии при болезни Маркиа-фавы—Микели определяется выраженностью, с одной стороны, гипоплазии, а с другой — разрушением эритроцитов. Тяжелое общее состояние больного и низкий уровень гемоглобина слу­жат показателями для переливания крови.

Число переливаний крови определяется состоянием больно­го, быстротой повышения уровня гемоглобина. Многие боль­ные постоянно нуждаются в переливаниях крови с интервалами от 3—4 дней до нескольких месяцев. Вначале больные хорошо

199

переносят процедуры, но после месяцев или лет болезни у них нередко развиваются тяжелые реакции даже на тщательно от­мытые эритроциты. Это требует подбора эритроцитов по непря­мой пробе Кумбса.

Часть больных получали неробол по 5 мг 4 раза в день с не­которым эффектом. Неробол следует применять в течение нескольких месяцев под контролем функции печени в связи с возможностью развития холестатического гепатита. Действие препарата пролонгированного действия (ретаболила) слабее.

Оксиметалон значительно менее токсичен, чем неробол, назначается по 150—200 мг/сут.; холестатический эффект боль­ших доз препарата значительно меньше, чем у неробола. Ана-полон применяется по 150—200 мг/сут. в течение 3—4 месяцев.

В связи с повышенной способностью к образованию пере­кисей непредельных жирных кислот в мембране эритроцитов больных болезнью Маркиафавы—Микели возникает вопрос о применении препаратов токоферола. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, способен противостоять дей­ствию окислителей. В дозе 3—4 мл/сут. (0,15—0,2 мкг ацетата токоферола) препарат оказывает определенное антиоксидант-ное действие. В частности, его можно использовать для про­филактики гемолитического криза при применении препара­тов железа.

Препараты железа показаны при его значительной потере и выраженном дефиците.

Для борьбы с тромбозами при болезни Маркиафавы—Ми-кели используют гепарин, чаще в небольших дозах (5000 ЕД 2—3 раза в день в кожу живота), а также антикоагулянты не­прямого действия.

Прогноз

Продолжительность жизни больных колеблется от 1 до 7 лет, описаны больные, жившие 30 лет. Возможны улучшение и да­же выздоровление. Полное клиническое улучшение у больных говорит о принципиальной возможности обратного развития процесса.

Гемолитические анемии, связанные с механическим повреж­дением эритроцитов

Механическое разрушение эритроцитов при протезировании сосудов или клапанов сердца. Вероятно, в основе данной формы анемии лежит механическая травма эритроцитов из-за резко­го сжатия мелких кровеносных сосудов. Механическая гемо-200

литическая анемия отмечена при гемолитико-уремическом синдроме, злокачественной гипертонии, метастатическом ра­ке, ангиосаркомах.

Впервые в 1954 г. была описана гемолитическая анемия у больных с протезом клапана аорты. В 1961 г. описывают боль­ного с острым разрушением эритроцитов после пластической операции по восстановлению межпредсердной перегородки при помощи тефлона. Пришлось прибегнуть к повторной опе­рации, установившей у больного недостаточность митрального клапана. Во время систолы кровь попадает на тефлоновую пере­городку с участком, лишенным эндотелия. На этом участке был небольшой мешок, вероятно, вызывавший завихрения крови. Во время повторной операции мешок зашили и прикрыли ого­ленный участок тефлона эндотелием, после чего признаки по­вышенного разрушения эритроцитов исчезли. С того времени было много сообщений об остром гемолитическом синдроме после подобной операции.

Судя по данным литературы, наиболее часто острая гемо­литическая анемия наступает в случаях протезирования аор­тального клапана. Описана гемолитическая анемия, развив­шаяся через 8 ч после операции. В других случаях разрушение эритроцитов развивалось лишь через несколько дней и даже недель после операции. Иногда гемолитическая анемия раз­вивалась после протезирования митрального клапана.

Картина крови

Степень анемии может быть различной в зависимости от выраженности процесса разрушения эритроцитов. Имеются изменение формы и размеров эритроцитов, полихромазия (способность окрашиваться как основными, так и кислыми красителями). Нередко обнаруживаются признаки фрагмента­ции эритроцитов, появляется большое количество треугольных эритроцитов, шизоцитов (обломки эритроцитов), эритроци­тов с шипами. Возможны гипохромия эритроцитов и снижение цветового показателя, связанные с длительной потерей железа с мочой. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в большинстве случаев в пределах нормы. Содержание билирубина бывает нес­колько повышенным. Содержание железа сыворотки нормаль­ное или несколько сниженное. Не исключено, что при механи­ческой травме на измененной мембране эритроцитов иногда неспецифически фиксируются различные сывороточные бел­ки, в том числе и иммуноглобулины.

201

Таким образом, главным фактором в механизме развития острой гемолитической анемии у лиц, перенесших операции на сердце и протезирование, является механическое разрушение эритроцитов при соприкосновении с поверхностью протеза. Несомненно, играют роль не только обработка протеза и мате­риал, из которого он сделан, но и гемодинамические условия: скорость кровотока в области протеза, образование завихрений.

Диагностика основывается:

1)     на данных анамнеза;

2)     на обнаружении в мазках фрагментов эритроцитов и боль­шого количества шизоцитов;

3)   на признаках внутрисосудистого разрушения эритроцитов
(таких как повышение свободного гемоглобина плазмы,
гемосидерина мочи, повышение активности ЛДГ сыворот­
ки в результате выхода фермента из эритроцитов).
У больного с механической гемолитической анемией про­
должительность жизни перелитых эритроцитов здорового че­
ловека резко укорочена. Такое исследование информативнее
определения продолжительности жизни собственных эритро­
цитов больного. Ее укорочение может быть следствием разных
причин, тогда как укорочение продолжительности жизни эрит­
роцитов здорового человека связано с механическим разруше­
нием, если в сыворотке нет алло- или аутоантител к эритроци­
там донора.

Лечение симптоматическое; при тяжелой гемолитической анемии показаны переливание эритроцитов, иногда повтор­ная операция. Нетяжелая гемолитическая анемия лечения не требует, постепенно ее признаки уменьшаются. При симпто­мах железодефицитной анемии рекомендуется лечение препа­ратами железа.

Маршевая гемоглобинурия. Маршевая гемоглобинурия — редкая форма механической гемолитической анемии с внут-рисосудистым гемолизом из-за травмирования эритроцитов в капиллярах стоп. Впервые гемоглобинурию, связанную с дли­тельной ходьбой, описали в 1881 г. В дальнейшем появлялось немало сообщений об этой форме гемолитической анемии. Ве­роятно, она встречается довольно редко — опубликовано не бо­лее 100 случаев.

Большинство описанных больных — мужчины. Возможно, преобладание мужчин связано с тем, что болезнь чаще про­является у солдат, которым приходится долго ходить.

202

Наиболее важный и часто единственный симптом болез­ни — появление черной мочи. Иногда это не нарушает общего состояния, но чаще бывают неприятные ощущения в поясни­це, слабость в ногах, иногда боли в пятках, рвота. Температура, как правило, не повышается. Черная моча появляется вскоре после длительной ходьбы, и обычно через несколько часов ге-моглобинурия полностью прекращается. После длительной ходьбы такие приступы появляются вновь. Промежутки между приступами составляют от 1—2 дней до нескольких лет.

В большинстве случаев селезенку прощупывать не удается. Почечная недостаточность не развивается. Иногда немного повышено содержание билирубина. Анемии в большинстве случаев не бывает, так как количество разрушившейся крови не превышает 40 мл. Однако описаны случаи умеренной ане­мии, связанной с частыми гемолитическими кризами.

В настоящее время доказано, что эритроциты больных мар­шевой гемоглобинурией ничем не отличаются по биохимиче­ским свойствам от эритроцитов здоровых людей. Нет никаких оснований считать, что в основе маршевой гемоглобинурии лежат иммунные нарушения.

После бега по твердой поверхности отмечены резкое пере­полнение пяток кровью и ощущение резкого жжения в стопах. У некоторых лиц гемоглобинурия наступает при кратковремен­ной ходьбе или беге. Никаких патологических изменений в эрит­роцитах выявить не удалось. Можно предполагать необычное расположение сосудов стоп, близость капиллярной сети к поверх­ности и вследствие этого травму содержимого этих капилляров.

В механизме развития болезни остается много неизученно­го. Прежде всего неясно, какие морфологические изменения в стопах ведут к развитию маршевой гемоглобинурии, почему у одних людей она возникает при ходьбе на небольшое рас­стояние, а у других может отсутствовать при беге на несколь­ко километров.

Лечение болезни сводится к рекомендации носить обувь с мягкими прокладками и воздерживаться от длительной ходь­бы или бега.

Гемолитико-уремический синдром. Термин «гемолитико-уре-мический синдром» был введен ученным Gasser с соавторами, наблюдавшими в 1955 г. ребенка с гемолитической анемией и тяжелым поражением почек. Аналогичные описания бывали и раньше, однако Gasser впервые выделил эту форму как от-203

дельный синдром с характерной гематологической, лаборатор­ной и патологоанатомической картиной. В настоящее время описано более 500 случаев гемолитико-уремического синдро­ма, в том числе в отечественной литературе. Болезнь возникает у детей в возрасте от 7 месяцев до 15 лет.

Клиника

Болезнь начинается нередко внезапно после перенесенной ребенком инфекции или вакцинации. Появляются резкая общая слабость, бледность, боль в животе, рвота, снижение ко­личества мочи. Повышается температура тела. Печень и селе­зенка обычно не прощупываются. Иногда удается прощупать почки. Артериальное давление повышается лишь в терминаль­ной фазе болезни. В моче обнаруживаются эритроциты, лейко­циты, иногда свободный гемоглобин. Через некоторое время после начала болезни моча перестает выделяться.

Картина крови

Отмечается анемия, содержание гемоглобина ниже 70 г/л. Выражены морфологические изменения в эритроцитах — мно­го разрушенных эритроцитов, шизоцитов, эритроцитов с ши­пами. Нарушений активности ферментов эритроцитов выявить не удается. Прямая и непрямая пробы Кумбса отрицательные. Повышенное разрушение эритроцитов сопровождается лейко­цитозом с нейтрофильным сдвигом и выраженной тромбоцито-пенией. У больных обнаруживается низкий уровень фибрино­гена, протромбина VII и X плазменных факторов свертывания крови. Это позволяет предположить внутрисосудистое сверты­вание при гемолитико-уремическом синдроме. Тяжелая почеч­ная недостаточность может развиться в различные сроки от на­чала заболевания.

Имеется много описаний гистологии почек при гемолити-ко-уремическом синдроме. Обнаруживают дегенерацию эндо-телиальных клеток капилляров, отложения фибриноподобного материала на их основной мембране и фибрина с тромбоцита­ми в просвете. В тяжелых случаях обнаруживаются инфаркты почек, фибриноидный некроз стенки артериол.

В настоящее время предполагают, что при гемолитико-уреми-ческом синдроме нет аутоагрессии против эритроцитов и тромбо­цитов. Считают, что причинный фактор (микроорганизм, вирус или вакцинация) приводит к выработке антител и образованию комплексов антиген-антитело. По пока неясной причине эти

 

комплексы обусловливают внутрисосудистое свертывание крови с образованием внутрисосудистых тромбов. Это ведет к повы­шенному расходу фибриногена и захвату тромбоцитов. Эритро­циты, вероятно, механически разрушаются нитями фибрина.

Лечение синдрома должно быть направлено на устранение внутрисосудистого свертывания, назначают гепарин.

Формирование тяжелой почечной недостаточности приво­дит к жизненной необходимости гемодиализа, который в ряде случаев выводит больных из крайне тяжелого состояния.

Также для лечения гемолитико-уремического синдрома ши­роко используется плазмаферез. Отмечается эффект при введе­нии свежеразмороженной плазмы, который мало чем уступает по эффективности плазмаферезу.

Прогноз при гемолитико-уремическом синдроме серьезный, однако при современных методах терапии смертность снизи­лась до 3—5%.

Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом витамина Е

Как правило, дефицит витамина Е у взрослых людей разви­вается при расстройстве кишечного всасывания в связи с вос­палением тонкого кишечника, нарушением всасывания жира при воспалении поджелудочной железы. Однако чаще дефицит витамина Е наблюдается у недоношенных новорожденных.

Витамин Е является одним из важнейших средств, защи­щающих клетку от воздействия окислителей. Снижение уров­ня витамина Е ведет к повышенному образованию перекисей липидов в клеточной мембране и укорочению продолжитель­ности жизни эритроцитов. У недоношенных детей обеспечен­ность витамином Е зависит от степени недоношенности. Нор­мальные запасы витамина Е у новорожденного составляют 20 мг, а недоношенный, родившийся с массой тела 1000 г, имеет в запасах всего 3 мг витамина Е.

Мембрана эритроцитов у такого ребенка легко нарушается при воздействии окислителей. Состав жирных кислот, входя­щих в фосфолипиды мембраны, во многом зависит от состава жирных кислот в пище ребенка. Если в питании много лино-левой кислоты, то ее содержание увеличивается и в мембране эритроцитов, и они легче разрушаются. Женское молоко со­держит значительно меньше линолевой кислоты, чем коровье.

При дефиците витамина Е в организме эритроциты могут разрушаться под воздействием больших доз железа, которое иногда назначают недоношенным, так как железо катализи­рует перекисное окисление.

205

При дефиците витамина Е наблюдаются легкая гемолити­ческая анемия с внутриклеточным разрушением эритроцитов, небольшим снижением уровня гемоглобина (до 90—100 г/л) и повышение уровня ретикулоцитов (до 2,5—3,5%) и билиру­бина (до 30 мкмоль/л).

Анемию, связанную с дефицитом витамина Е, лечат вита­мином Е, назначенным внутрь новорожденным и внутримы­шечно — при стеаторее (повышенное содержание в кале жира) и нарушении всасывания витамина Е у взрослых.

Апластическая анемия

Под апластической анемией понимают группу патологиче­ских состояний, при которых наряду с панцитопенией обнару­живается снижение кроветворения в костном мозге и отсут­ствуют признаки гемобластоза. Апластическая анемия является скорее самостоятельной формой, а не синдромом. Из группы апластических анемий четко выделяется конституциональная анемия Фанкони. Среди большинства приобретенных апла-стических анемий выделяют формы с достаточно хорошо вы­ученной этиологией. К таким относят апластические анемии, спровоцированные воздействием ионизирующей радиации либо вызванные приемом чрезмерно больших доз цитоста-тиков.

Особая группа апластических анемий возникает после острого вирусного гепатита. Описываются апластические ане­мии после приема лекарств, которые у большинства людей ни­каких изменений крови не вызывают. К таким препаратам отно­сятся хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон (бутадион), соединения золота, толбутамид (бутамид), сульфаметоксипири-дазин (сульфапиридазин, кинекс), мепробамат (мепротан, ан-даксин), триметадион (триметин), карбутамид (букарбан), хлор-промазин (аминазин).

Смертельная апластическая анемия бывает в 10 раз чаще у лиц, которые принимали левомицетин. Наиболее часто встре­чаются идиопатические формы апластических анемий, где при самом тщательном обследовании больного не удается выяснить причину болезни.

Механизм развития

Принципиально возможны следующие механизмы разви­тия апластической анемии: уменьшение количества стволовых клеток; нарушение микроокружения, приводящее к измене-206

нию функции стволовых клеток; внешние гуморальные или клеточные воздействия, в основном иммунные, нарушающие нормальную функцию стволовой клетки.

Ионизирующая радиация может вызвать апластическую ане­мию; она четко зависит от дозы радиации. При этом наблюдает­ся гибель стволовых клеток.

Механизм развития аплазии после вирусной инфекции так­же недостаточно ясен. Аплазия развивается чаще после гепати­та А или гепатита, не относящегося ни к группе А, ни к группе В. Описаны случаи аплазии после инфекционного мононуклео-за и 2 случая трансплантации костного мозга однояйцевым близнецам с постгепатитной аплазией. В одном случае отмечен эффект от трансплантации, в другом костный мозг не прижил­ся; потребовалась подготовка циклофосфаном, а после нее трансплантация была удачной. Это не отвечает на вопрос, по­ражает вирус непосредственно стволовую клетку или сущест­вует гетероиммунный механизм развития аплазии (антитела против вируса, фиксированного на стволовой клетке, вызы­вают гибель этой стволовой клетки).

В пользу поражения стволовой клетки при апластических анемиях говорит эффективность трансплантации костного мозга от однояйцевых близнецов и братьев или сестер, совме­стимых по системе HLA.

Об иммунной природе апластической анемии у ряда боль­ных свидетельствует отсутствие приживления трансплантиро­ванного костного мозга от однояйцевого близнеца без предва­рительной иммунодепрессии.

Клиническая картина идиопатической апластической ане­мии может быть разной. Иногда болезнь начинается остро и очень быстро прогрессирует, почти не поддается никакой терапии. Но чаще она начинается исподволь, больной адапти­руется к анемии и обращается к врачу уже тогда, когда выра­женность панцитопении значительная. Клиническая картина депрессии кроветворения складывается из анемии различной глубины, тромбоцитопении со всеми клиническими проявле­ниями тромбоцитопенического синдрома (такими как крово­подтеки, петехиальные высыпания на коже, носовые, десневые кровотечения, маточные кровотечения). Нередко следствием тяжелой нейтропении становятся пневмония, воспаление уха и другие воспалительные процессы. Иногда нагнаиваются ушибы, кровоизлияния, возможно инфицирование организма.

207

Анемия у больных связана как с нарушением образования эрит­роцитов, так и с кровотечениями.

Для таких больных характерна бледность, кожные кровоиз­лияния, достаточно специфичны воспалительные изменения на слизистой оболочке рта, прямой кишки.

Врач при выслушивании сердца выявляет систолический шум. При идиопатической форме болезни селезенка не про­щупывается. Ее увеличение отмечается уже при гемосидерозе в результате массивных переливаний эритроцитов. Увеличе­ние печени может быть связано с недостаточностью кровооб­ращения при анемии.

В одних случаях болезнь прогрессирует быстро и за не­сколько недель или месяцев приводит к смерти, в других — про­текает хронически, с периодическими обострениями и улучше­ниями. Иногда наступает полное выздоровление.

Картина крови

Анемия выражена очень сильно, иногда гемоглобин снижа­ется до 20—30 г/л. Анемия чаще нормохромная, макроцитар-ная. Содержание ретикулоцитов колеблется от 0 до 4—5%. Тя­желые формы сопровождаются большим снижением уровня ретикулоцитов. Эритрокариоциты в периферической крови по­являются редко. Отмечается выраженная гранулоцитопения. Иногда количество гранулоцитов снижается до 0,2 ґ 10⁹/л, при этом развиваются инфекционные осложнения. Иногда снижа­ется абсолютное количество моноцитов. Абсолютный уровень лимфоцитов в большинстве случаев остается нормальным. Снижается количество тромбоцитов, при этом значительно уд­линяется время кровотечения и, как следствие, развивается ге­моррагический синдром, СОЭ ускоряется до 30—50 мм/ч.

Количество миелокариоцитов костного мозга заметно сни­жается. Иногда отмечается раздражение красного ростка. Уве­личено количество лимфоцитов, плазматических, тучных кле­ток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. В костном мозге резко увеличивается количество железа, расположенного как в эритрокариоцитах, так и внеклеточно.

Содержание железа сыворотки у большинства больных уве­личено, насыщение трансферрина приближается к 100%. При исследовании феррокинетики при помощи радиоактивно­го железа выявляются удлинение времени выведения железа из плазмы и снижение количества железа, включенного в эрит­роциты. Продолжительность жизни эритроцитов, измеренная

208

при помощи радиоактивного хрома, чаще всего укорочена, ре­же — нормальная. Иногда повышается уровень фетального ге­моглобина. Агрегат-гемагглютинационная проба часто оказы­вается положительной. На поверхности эритроцитов выявляют IgG. Необходимо исключить присутствие аллоантител на по­верхности недавно перелитых эритроцитов.

Диагностика апластической анемии возможна только по­сле гистологического исследования костного мозга. Выявление панцитопении в периферической крови служит показанием к стернальной пункции (костномозговая пункция, производи­мая через переднюю стенку грудины) для исключения гемо-бластоза и витамин-В₁₂-дефицитной анемии. После этого про­изводится исследование взятого материала. При выявлении большого количества жира в костном мозге диагностируют ап-ластическую анемию. Если при исследовании обнаруживается нормальное соотношение между кроветворной тканью и жи­ром или имеется структурное увеличение клеток, то диагноз апластической анемии отпадает. При этом нередко увеличи­вается селезенка, иногда бывает положительная проба Кумбса, но чаще антитела обнаруживаются при помощи агрегат-гемаг-глютинационной пробы. В костном мозге — нормальное коли­чество мегакариоцитов, тогда как при апластической анемии мегакариоциты почти полностью отсутствуют. При перифери­ческой панцитопении у пожилых людей, у лиц с удалением части желудка следует в первую очередь исключить витамин-В₁₂-дефицитную анемию, у детей — фолиеводефицитную анемию.

Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони)

Болезнь описал Fankoni в 1927 г. у 3 детей в одной семье. С то­го времени описано много семейных случаев. Наследование болезни аутосомно-рецессивное, она проявляется у гомозигот. Анемия иногда обнаруживается с рождения, но чаще после 5 лет.

Скорее всего, при анемии Фанкони имеется дефект в ство­ловых клетках. Было доказано, что ни сыворотка больных ане­мией Фанкони, ни их лимфоциты не влияют на эффективность колониеобразования при культивировании костного мозга до­норов.

Был установлен дефект в системе репарации ДНК в фиброб-ластах больных анемией Фанкони. Скорее всего, именно этим обусловлено легкое повреждение хромосом при этой болезни под влиянием ультрафиолетового облучения, малых доз ци-тостатических препаратов.

209

Клиника

Анемия Фанкони редко проявляется при рождении. Первые проявления заболевания отмечаются уже в возрасте 4—10 лет, обычно чаще страдают мальчики. Анемия проявляется постепен­но, первыми симптомами бывают кровотечения и кровоподтеки.

Параллельно с данными проявлениями развивается повы­шенная склонность к инфекциям. Печень и селезенка обычно не увеличены. В большинстве случаев размеры лимфатических узлов нормальные, но иногда вследствие инфекции обнаружи­вается лимфаденопатия.

Имеются другие аномалии, сопутствующие анемии. Наибо­лее часто это ненормальная пигментация, низкорослость, ма­ленькая голова, уродства скелета (отсутствие или укорочение большого пальца рук, недоразвитие лучевой кости, врожденный вывих бедра, шейное ребро, косолапость). Кроме этого, опреде­ляются ряд неврологических расстройств (косоглазие, недоразви­тие одного или обоих глаз, опущение века, глазное дрожание, глухота, умственная отсталость), поражения половых органов (недоразвитие половых органов, отсутствие одного или обоих яи­чек, гипоспадия), почечные уродства (недоразвитие почек, удво­ение лоханки или мочеточника, подковообразная почка, множе­ственные кисты в тканях почек), врожденные пороки сердца.

У детей, страдающих анемией Фанкони, повышена склон­ность к заболеванию острым лейкозом.

Изменения крови напоминают наблюдаемые при идиопа-тической форме апластической анемии, но часто меньше выра­жены, особенно это касается тромбоцитарного ростка. Однако при анемии Фанкони может быть заметная тромбоцитопения, типично значительное увеличение фетального гемоглобина. У половины детей с анемией Фанкони в моче обнаруживается повышенное содержание аминокислот. Есть изменения хромо­сом: обмен хроматидами, поломки хроматидов и эндоредуплика-ций. Число хромосом остается нормальным. Эти хромосомные изменения наблюдаются не только в миелоидных, лимфоидных клетках, но и в фибробластах.

Лечение

В случае подозрения на связь апластической анемии с ин­дивидуальной непереносимостью лекарства необходима сроч­ная отмена лекарства. Лечение идиопатической апластической анемии во многом зависит от ее тяжести. При тяжелой апла-стической анемии клеточность костного мозга ниже 35%, а так-210

же имеются по крайней мере 2 из 3 признаков: тромбоцитов ме­ньше 20 ґ 10⁹/л, нейтрофилов меньше 0,5 ґ 10⁹/л и ретикулоци-тов после коррекции меньше 1%.

Для лечения апластической анемии после безуспешного удаления селезенки и лечения анаболическими стероидами используется антилимфоцитарный глобулин.

Удаление селезенки с последующим лечением антилимфо-цитарным глобулином оказалось эффективным не только при идиопатической форме аплазии, но и при аплазии, возникшей после острого вирусного гепатита.

Иногда проводится лечение иммунодепрессантными пре­паратами (циклофосфаном, метотрексатом). При введении этих препаратов имеется опасность усиления кровоточивости, по­явления воспалительных очагов, хотя лечение циклофосфаном, особенно после удаления селезенки, у ряда больных оказывает­ся эффективным.

Одним из основных методов лечения тяжелой апластиче-ской анемии остается пересадка костного мозга от доноров, подобранных по системе HLA и MLC. Наиболее благоприят­на трансплантация от однояйцевых близнецов. В этих случаях иногда удается трансплантация без предварительной иммуно-депрессии, обязательной перед трансплантацией костного мозга. Костный мозг обычно берут у братьев или сестер боль­ного. Для профилактики отторжения используют циклофос-фан в большой дозе (50 мг/кг в день) в течение 3 дней, анти-лимфоцитарный глобулин. Эффективность трансплантации тем выше, чем меньше было переливаний крови.

Одним из тяжелых осложнений трансплантации является вторичная болезнь «трансплантат против хозяина» проявляю­щаяся в виде поражений органов желудочно-кишечного трак­та, печени, кожи.

В настоящее время основная трудность состоит в подборе донора, особенно при малом числе детей в семьях.

Прогноз

При помощи трансплантации костного мозга удается помочь более чем половине больных тяжелой апластической анемией. Удаление селезенки с последующим лечением анаболическими гормонами, антилимфоцитарным глобулином приводит к улуч­шению состояния почти половины больных тяжелой анемией. Большое количество жира в костном мозге не говорит о необра­тимости процесса. Иногда и у таких больных наступают значи-211

тельное улучшение и полное восстановление костномозгового кроветворения. Прогноз лучше при увеличении содержания ретикулоцитов, нормальном соотношении между фракциями в костном мозге, хотя бы небольшом количестве мегакариоци-тов и некотором эффекте от преднизолона. В этих случаях помо­гает удаление селезенки.

Одним из исходов апластической анемии является гемоли­тическая анемия с внутрисосудистым разрушением эритроци­тов, напоминающая болезнь Маркиафавы—Микели.

У части больных апластический синдром становится нача­лом острого лейкоза. Иногда признаки гемобластоза выяв­ляются лишь через несколько лет от начала болезни.