ПОРФИРИИ

Порфирии — это группа наследственных заболеваний или болезней с наследственным предрасположением с увеличе­нием содержания порфиринов или их предшественников, что обусловливает ряд различных клинических признаков при раз­ных видах порфирий. К порфириям не следует относить при­обретенные заболевания и отравления с большим количеством порфиринов в моче (порфиринурия) или в эритроцитах (пор-фиринемия).

В норме основное количество порфиринов синтезируется в костном мозге и печени. В костном мозге они используются главным образом для образования гемоглобина, в печени ис­пользуются для образования цитохромов, каталазы, пероксида-зы и других ферментов, в состав которых входит гем. Порфири-ны синтезируются во всех клетках организма. Это необходимо для синтеза цитохромов, но гем синтезируется в других органах во много раз меньше, чем в костном мозге и печени. В связи с этим нарушения синтеза порфиринов возможны как в эрит-рокариоцитах костного мозга, так и в печени. Все порфирии де­лят на эритропоэтические и печеночные.

Классификация порфирий

1. Эритропоэтические порфирии:

1)     эритропоэтическая уропорфирия;

2)     эритропоэтическая протопорфирия;

212

3) эритропоэтическая копропорфирия. 2. Печеночные порфирии:

1)     острая перемежающаяся порфирия;

2)     наследственная печеночная копропорфирия;

3)     вариегатная порфирия;

4)     урокопропорфирия (поздняя кожная порфирия).

История заболевания

Первые случаи порфирий были описаны в 1874 г. ученым Шультцем. У больного с раннего детства были повышенная чувствительность к солнечному облучению, увеличенная селе­зенка, красная моча. Через несколько лет были описаны боль­ные с признаками полиневрита, психическими расстройства­ми, болями в животе, выделявшие красную или розовую мочу. У части больных обострение болезни наступало после приема снотворных, но бывало и без каких-либо лекарств.

Болезнь вначале называли гематопорфирией или гемато-порфиринурией. В дальнейшем было установлено, что в орга­низме человека гематопорфирин никогда не образуется. Ве­щества, выделяемые с мочой и калом при различных видах порфирий, — не гематопорфирин, а уропорфирин, копропор-фирин, протопорфирин и их предшественники. Термин «ге-матопорфирин» в настоящее время не используется.

Эритропоэтические уропорфирии

Эритропоэтическая уропорфирия (врожденная порфирия, порфирия Гюнтера) — редкое тяжелое заболевание с пораже­нием кожи, гемолитической анемией, внутриклеточным раз­рушением эритроцитов, выделением с мочой изомера уропор-фирина.

Болезнь может проявляться у новорожденных. У них об­наруживаются красная моча, повышенная чувствительность кожи к солнечному облучению. Через несколько недель или месяцев после рождения на различных участках тела ребенка появляются пузыри диаметром 1—10 мм; на месте пузырей воз­никают плохо заживающие язвы, присоединяется вторичная инфекция. В дальнейшем при лечении антибиотиками язвы рубцуются, оставляя участки склерозированной кожи, атрофи-ческие рубцы. Рубцы обезображивают кожу, могут вызвать конт­рактуру различных суставов, слепоту. Нередко у ребенка от­сутствуют волосы, ногти. Появляются склеродермоподобные изменения на лице. Зубы заметно темнеют, светятся краснова­тым светом в ультрафиолетовых лучах.

213

При пальпации живота почти у всех больных выявляется увеличение селезенки. Для заболевания характерны признаки гемолитической анемии, сопровождающиеся внутриклеточ­ным разрушением эритроцитов. При этом повышается уровень непрямого билирубина, увеличивается содержание ретикуло-цитов, отмечается раздражение красного ростка костного мозга без повышения содержания свободного гемоглобина плазмы и гемосидерина в моче. Осмотическая устойчивость эритроци­тов часто снижена. Укорочена продолжительность жизни эри­троцитов. В отдельных случаях наблюдалась тромбоцитопения.

Эритропоэтическая уропорфирия — тяжелая болезнь, при­водящая к инвалидности и нередко к смерти в раннем детском возрасте. До применения антибиотиков больные не доживали до 1 года и умирали обычно от сепсиса, связанного с нагное­нием язв и распространением микробной инфекции. В на­стоящее время прогноз остается серьезным.

При биохимическом исследовании в моче обнаруживается большое количество изомера уропорфирина и меньше изомера копропорфирина. В эритроцитах больных определяется много уропорфирина. Эритроциты светятся красным светом в ульт­рафиолетовых лучах.

Причины и механизм развития заболевания

Эритропоэтическая уропорфирия — наследственное заболе­вание, наследуется аутосомно по рецессивному типу. Болезнь на­блюдается в одном поколении, иногда у нескольких детей. У ро­дителей — гетерозиготных носителей патологического гена нет клинических проявлений болезни, хотя иногда в моче обнаружи­вается небольшое повышение содержания порфиринов.

Избыточное отложение уропорфирина в эритроцитах мо­жет привести к укорочению продолжительности их жизни, повышенному гемолизу. Из эритроцитов освобождается мно­го уропорфириногена, окисляющегося в уропорфирин и от­кладывающегося в коже, обусловливая фотосенсибилизацию.

Лечение

До настоящего времени нет методов изменения нарушенно­го синтеза порфиринов. Определенный эффект при эритропоэ-тической уропорфирии дает удаление селезенки. Эта операция приводит к удлинению продолжительности жизни эритроци­тов, таким образом, повышается уровень гемоглобина. Кроме того, в единицу времени из разрушенных эритроцитов осво-214

бождается меньше уропорфирина, что приводит к уменьшению фотосенсибилизации.

Эритропоэтическая протопорфирия

Это наследственная болезнь, обусловленная сенсибилиза­цией к солнечному облучению. У подобных больных после да­же кратковременного пребывания под солнечным светом на открытых участках кожи появляются отек, зуд, покраснение, часто повышается температура.

При более длительном пребывании на солнце возникают геморрагические высыпания. Изредка на местах ожогов бы­вают пузыри, которые изъязвляются и оставляют мелкие рубцы. Больной может получить ожог даже через оконное стекло, белье из синтетической ткани, так как лучи с длиной волны 380 нм, вызывающие ожог, свободно проходят через стекло и синтети­ческие волокна.

Эритропоэтическая протопорфирия в отличие от эритро-поэтической уропорфирии в большинстве случаев протекает доброкачественно. Из осложнений иногда наблюдаются ги-похромная анемия с высоким содержанием железа, предрас­положенность к камнеобразованию в желчном пузыре, в более редких случаях в печени откладывается большое количество порфиринов, затем формируется печеночная недостаточность.

Биохимически при эритропоэтической протопорфирии от­мечают повышение содержания протопорфирина IX в эритро­цитах, а содержание уропорфирина и копропорфирина сохра­няется в пределах нормы. В моче содержание порфиринов не увеличено, так как протопорфирии не проходит в мочу. Значи­тельно увеличено количество протопорфирина и копропорфи-рина в кале, хотя не у всех больных. Следует отметить, что небольшое повышение протопорфирина эритроцитов (до 1,75— 2,5 мкмоль/л при норме до 0,8 мкмоль/л) наблюдается при мно­гих заболеваниях — железодефицитных анемиях, многих гемо­литических анемиях, свинцовой интоксикации. Характерным признаком эритропоэтической протопорфирии является повы­шение уровня протопорфирина эритроцитов в 20—100 раз.

Причины и механизм развития заболевания

Болезнь является наследственно предрасположенной и пе­редается по аутосомно-доминантному типу. Основное место в развитии заболевания занимает нарушение синтеза гема из протопорфирина. Отложение протопорфирина в коже обусло­вливает фотосенсибилизацию, однако токсическое действие

215

протопорфирина на кожу выражено гораздо слабее, чем уро-порфирина.

Лечение

На настоящий момент не имеется окончательно сформиро­ванного варианта лечения, направленного на механизм разви­тия эритропоэтической протопорфирии. Основной путь воздей­ствия — это защита от солнечного облучения специальными шляпами, перчатками, солнцезащитными кремами. Имеется ряд сообщений об использовании при эритропоэтической про-топорфирии каротина и морковного сока. Полученные резуль­таты противоречивы, убедительного эффекта этих препаратов пока не установлено.

Прогноз в большинстве случаев вполне благоприятный. Создается впечатление, что с годами состояние больных улуч­шается.

Эритропоэтическая копропорфирия

Эритропоэтическая копропорфирия — заболевание крайне редкое. Болезнь, вероятно, наследуется по аутосомно-доми-нантному типу. Клинически проявляется так же, как и эри-тропоэтическая протопорфирия. Содержание копропорфири-на в эритроцитах повышается в 30—80 раз по сравнению с нормой, в моче содержание порфиринов повышается незна­чительно, в основном за счет копропорфирина. Лечение не разработано. Прогноз, по всей вероятности, благоприятный.

Печеночные порфирии

Острая перемежающаяся порфирия — генетически детер­минированное заболевание, обусловленное поражением цент­ральной нервной системы, реже — периферической нервной системы, периодическими болями в области живота, повыше­нием артериального давления и выделением мочи розового цвета в связи с большим количеством в ней предшественника порфиринов.

Наиболее характерным признаком острой перемежающей­ся порфирии являются боли в животе. Иногда сильным болям предшествует задержка менструаций. Нередко больных опе­рируют, но не находят причины боли.

При острой порфирии поражается нервная система по типу тяжелого полиневрита. Он начинается с болей в конечностях, затруднений в движениях, связанных как с болью, так и с сим­метричными двигательными нарушениями, прежде всего в мыш-216

цах конечностей. Если в патологический процесс вовлекаются мышцы запястья, лодыжки, кисти, то могут развиться почти необратимые деформации. При прогрессировании процесса возникает парез в четырех конечностях, в дальнейшем возмож­ны паралич дыхательной мускулатуры и смерть.

Также в процесс вовлекается ЦНС, в результате поражения которой появляются судороги, эпилептиформные припадки, бред, галлюцинации.

У большинства больных повышается артериальное давле­ние, возможна выраженная артериальная гипертония с повы­шением как систолического, так и диастолического давления.

Течение заболевания различное. Чаще болезнь поражает молодых женщин, девушек и провоцируется беременностью, родами. Также возможно развитие заболевания вследствие приема ряда лекарств, таких как барбитураты, сульфаниламид­ные препараты, анальгин. Наиболее часто обострения отмеча­ются после операций, особенно если для премедикации ис­пользовался тиопентал натрия.

Врач должен отменить прием некоторых, на первый взгляд, безобидных лекарств, таких как валокордин, белласпон, бел-лоид, теофедрин, содержащих фенобарбитал, что может обо­стрять болезнь. Обострение данной формы порфирии также наступает под влиянием женских половых гормонов, противо­грибковых препаратов (гризеофульвина).

Тяжелые неврологические расстройства часто являются причиной летального исхода, однако в некоторых случаях не­врологическая симптоматика идет на убыль, в дальнейшем на­ступает ремиссия. В связи с такой характерной клинической картиной заболевания его назвали острой перемежающейся порфирией.

Следует отметить, что далеко не у всех носителей патологи­ческого гена болезнь проявляется клинически. Нередко у род­ственников больных, особенно у мужчин, есть биохимические признаки болезни, однако нет и не было никаких клиниче­ских симптомов. Это латентная форма острой перемежаю­щейся порфирии. У таких людей при воздействии неблаго­приятных факторов может наступить тяжелое обострение.

Диагностика острой перемежающейся порфирии основы­вается на обнаружении в моче у больных предшественников синтеза порфиринов (так называемого порфобилиногена), а также 6-аминолевулиновой кислоты.

217

Дифференциальная диагностика острой перемежающейся порфирии проводится с другими, более редкими, формами пор-фирии (наследственной копропорфирией, вариегатной порфи-рией), а также со свинцовым отравлением.

При свинцовом отравлении характерны боли в животе, полиневрит. Однако свинцовое отравление в отличие от ост­рой порфирии сопровождается гипохромной анемией с базо-фильной пунктацией эритроцитов и высоким содержанием железа сыворотки. Для острой порфирии анемия не характер­на. У женщин, страдающих острой порфирией и меноррагия-ми, возможна хроническая постгеморрагическая железоде-фицитная анемия, сопровождающаяся низким содержанием железа сыворотки крови.

Причины и механизм развития заболевания

Заболевание является генетически детерминированным, пе­редается по аутосомно-доминантному типу.

В основе болезни лежат нарушение активности фермента уропорфириноген I-синтазы, а также повышение активности синтазы 6-аминолевулиновой кислоты.

Клинические проявления болезни характеризуются накоп­лением в нервной клетке токсического вещества 8-амино-левулиновой кислоты. Данное соединение концентрируется в гипоталамусе и тормозит активность мозговой натрий-ка­лий-зависимой аденозинфосфатазы, что приводит к наруше­нию транспорта ионов через мембраны и нарушает функцию нерва.

В дальнейшем развиваются демиелинизация нервов, аксо-нальная нейропатия, что и обусловливает все клинические проявления болезни.

Лечение

Прежде всего следует исключить из употребления все пре­параты, приводящие к обострению болезни. Не следует назна­чать больным анальгин, транквилизаторы. При сильных болях показаны наркотические средства, аминазин. При резкой та­хикардии, значительном повышении артериального давления целесообразно применять индерал или обзидан, при выражен­ных запорах — прозерин.

Ряд лекарственных средств (в первую очередь глюкоза), ис­пользуемых при острой перемежающейся порфирии, напра-218

влен на уменьшение выработки порфиринов. Рекомендуется диета с высоким содержанием углеводов, внутривенно вво­дят концентрированные растворы глюкозы (до 200 г/сут.).

Значительный эффект в тяжелых случаях дает введение ге-матина, однако препарат иногда вызывает опасные реакции.

В тяжелых случаях острой порфирии, при нарушении ды­хания больные нуждаются в длительной управляемой венти­ляции легких.

В случае положительной динамики, а также при заметном улучшении состояния больных в качестве восстановительной терапии применяют массаж, лечебную гимнастику.

В ремиссии необходима профилактика обострений, преж­де всего исключение средств, вызывающих обострения.

Прогноз в случае поражения нервной системы достаточно серьезный, особенно при использовании искусственной вен­тиляции легких.

Если заболевание протекает без тяжелых нарушений, прог­ноз достаточно хороший. Нередко удается добиться ремиссии у больных с тяжелыми тетрапарезами, психическими наруше­ниями. Необходимо обследовать родственников больных для выявления биохимических признаков порфирии. Всем боль­ным с латентной формой порфирии следует избегать лекарств и химикатов, вызывающих обострение порфирии.

Наследственная копропорфирия

Крайне редкая форма порфирии впервые была описана в 1955 г. По клиническим признаками данная болезнь напо­минает острую перемежающуюся порфирию.

Наиболее частым признаком болезни являются боли в жи­воте, иногда возникают психические расстройства, парезы, од­нако они более редкие и не столь тяжелые, как при острой пе­ремежающейся порфирии. Может повышаться артериальное давление, наблюдается тахикардия. У части больных имеются признаки буллезного фотодерматита.

В моче у больных наследственной копропорфирией обнару­живается в период обострения повышение количества 6-ами-нолевулиновой кислоты и порфобилиногена, хотя их уровень ниже, чем при острой перемежающейся порфирии.

В моче и в кале резко увеличено количество копропорфи-рина. Содержание уропорфирина мочи и протопорфирина ка­ла в пределах нормы. Содержание порфиринов эритроцитов не увеличено. В период ремиссии содержание порфобилино-219

гена и 6-аминолевулиновой кислоты в моче может быть нор­мальным, однако содержание копропорфирина в моче и в ка­ле остается повышенным и в ремиссии.

Причины и механизм развития заболевания

Болезнь генетически детерминированная, передается по аутосомно-доминантному типу, обычно имеет скрытое течение.

При данной патологии отмечается нарушение активности фермента копропорфириногеноксидазы. При этом в печени обнаруживается повышение синтеза 5-аминолевулиновой кис­лоты.

Лечение обострений при наследственной копропорфирии не отличается от лечения острой перемежающейся порфирии. При тяжелых кризах используют большие концентрации глю­козы, применяют аденозинмонофосфат (аденил, фосфаден), рибоксин, при тяжелых кризах — гематин. При кожных про­явлениях используют солнцезащитные кремы.

Прогноз при наследственной копропорфирии значительно лучше, чем при острой перемежающейся порфирии. Болезнь не дает таких тяжелых кризов, как при острой перемежающей­ся порфирии, чаще наступает ремиссия, реже бывают повтор­ные обострения.