ГЛАВА 2. ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Гемобластозы, вследствие которых костный мозг повсеме­стно заселен опухолевыми клетками, называют лейкозами. В совсем недалеком прошлом лейкоз называли лейкемией (бе­локровие) по одному важному, но не обязательному признаку — появлению в крови опухолевых лейкоцитов. Однако употреб­ление термина «лейкемия» вряд ли целесообразно, так как, во-первых, к лейкозам относятся опухоли, состоящие не только из лейкоцитов, но и из эритрокариоцитов и мегакариоцитов; во-вторых, само по себе появление в крови избытка лейкоцитов при лейкозе необязательно.

Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гемато-саркомы, возникшие из кроветворных клеток, а также пред­ставляющие собой внекостномозговые разрастания бластных клеток. Значительно реже других гемобластозов встречаются лимфоцитомы — опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными лимфатиче­скому узлу, однако мало поражающие либо практически совсем не поражающие костный мозг. При гематосаркомах и лимфо-цитомах опухолевые клетки могут со временем распростра­няться по системе кроветворения и поражать костный мозг. На этом этапе часто уже невозможно отличить гематосаркому от ос­трого лейкоза, лимфоцитому — от хронического лимфолейкоза.

Механизм развития

Гемобластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к категории первичных признаков. В первую очередь это свой­ственная «системность» поражения, характеризующаяся ран­ним метастазированием опухолевых клеток в органы кроветво­рения. Данное правило является закономерностью: для того чтобы возникла опухоль, составляющие ее клетки должны по-221

лучить некоторые преимущества роста по сравнению со свои­ми нормальными гомологами.

Для примера: при хроническом миелолейкозе место нор­мальных клеток костного мозга занимают лишь внешне нор­мальные, но с измененной хромосомой и потенциально злокачественные клетки, хотя они и сохраняют способность к дифференцировке, создавая иллюзию благополучия в кро­ветворении.

Распространение лейкозных клеток относится к первич­ным механизмам развития гемобластозов. Если раковые опу­холи и саркомы из некроветворных клеток дают метастазы обычно не на ранних этапах развития опухоли, то при гемоб-ластозах способность к метастазированию по системе крове­творения проявляется с самого начала, так как источником опухолевого роста служат ближайшие потомки стволовой клет­ки, в норме способные выходить в кровь и образовывать ко­лонии повсюду в кроветворной ткани. Даже на самых ранних этапах болезни, когда при случайном исследовании крови об­наруживаются единичные бластные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно составляют десятки процентов.

Клоновое происхождение гемобластозов. Лейкозные клетки представляют собой клон, т. е. потомство одной мутировав­шей клетки, и несут в себе признаки первоначально мутиро­вавшей клетки.

Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у боль­ных эритремией, леченных радиоактивным фосфором, пока­зал в некоторых случаях однозначные специфические хромо­сомные изменения в опухолевых клетках. Это является прямым результатом радиационного воздействия и доказательством му­тационной природы этих форм острых лейкозов, их происхож­дения из одной клетки.

При секретирующих лимфоцитомах, лимфосаркомах, мие-ломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема — гемоб-ластозах, возникших в системе лимфатических и плазматиче­ских клеток, выявляется резкое увеличение какого-либо одного иммуноглобулина. Данный факт свидетельствует об однород­ности опухолевых клеток в каждом таком случае по белковому синтезу и об их происхождении из одной клетки.

При хроническом лимфолейкозе также выявляется одно­типность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическому и поверхностному иммуноглобулинам.

 

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ

Гемобластозы имеют две стадии: моноклоновую (доброка­чественную) и поликлоновую — возникновение субклонов (злокачественную). Однако смена стадий осуществляется с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым промежутком. Главной особенностью ге-мобластозов является угнетение нормальных ростков крове­творения, в частности нормального гомолога опухолевых клеток. Наблюдается закономерность в смене дифференцированных клеток, которые образуют опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, характеризующая развитие или бластного лейкоза, или гематосаркомы. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной транс­формацией.

Опухолевые клетки, особенно бласты, могут утратить ферментную специфичность цитоплазматических включений и стать морфологически и цитохимически неидентифицируе-мыми. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток может пре­терпевать скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной по площади.

Все внекостномозговые гемобластозы обладают способно­стью лейкемизироваться и метастазировать в костный мозг. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отра­жают возникновение нового, приспособленного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, часто они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.

Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но в определенных случаях заболевание начина­ется с признаков, которые присущи конечному этапу: с угнете­ния нормальных ростков кроветворения, появления опухоле­вых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с устойчивостью к обычным цитостатическим препаратам. Каждый последующий этап прогрессии представляет собой качественное изменение клеток, причем нередко лишь неко­торой их части.

 

В среде опухолевых клеток существует группа элементов, наиболее способных к прогрессии и разрастанию, наряду с дру­гими клетками, способными к разрастанию, метастазированию в определенные ткани, но не обладающими способностью к прогрессии. Опухолевая прогрессия представляет собой ка­чественные изменения в поведении и морфологии опухолевых клеток, появляющиеся в результате повышенной изменчивости их генетического аппарата, приводящей к развитию поликло-новости и отбору наиболее автономных субклонов.

ПРИНЦИПЫ РАЗДЕЛЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ

Для дифференциации злокачественных и доброкачествен­ных опухолей системы крови зачастую принимается в качестве критерия наличие либо отсутствие у гемобластозов свойств опухолевой прогрессии. Их отсутствие в течение продолжи­тельного периода опухолевого роста позволяет относить такой лейкоз или внекостномозговую опухоль из кроветворных кле­ток к категории доброкачественных, тогда как злокачествен­ные опухоли кроветворной системы обнаруживают законо­мерности опухолевой прогрессии. Очень важным признаком является подвижность злокачественных опухолей, с одной сто­роны, и монотонное течение без проявления качественных сдвигов при доброкачественных опухолях — с другой.

Механизм угнетения нормального кроветворения при гемоб-ластозах. Само по себе угнетение нормального кроветворения при опухолях из кроветворных клеток является главным зве­ном их механизма развития.

Нет какого-то одного механизма угнетения нормального кроветворения. Таких механизмов может быть несколько. На­пример, угнетение эритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при сублейкемическом миелозе может находиться в связи с посте­пенным вытеснением нормального микроокружения кро­ветворной ткани за счет фиброза костного мозга, индуцируе­мого лейкозными клетками. Этот частный механизм редко свойствен другим лейкозам.

 

Определенной форме гемобластоза свойствен определен­ный довольно специфический эффект, которым может быть либо стимуляция, либо подавление, что далеко не всегда зави­сит от стадии и особенностей процесса. Специфичным яв­ляется феномен, при котором между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи. Особенно ярка картина угнете­ния нормальных ростков на фоне малого распространения лейкозных клеток при так называемых предстадиях острого лейкоза, когда появление отдельных небольших групп бласт-ных клеток в костном мозге сопровождается глубокой панци-топенией (чаще всего это предстадии острого эритромиело-за, миелобластного или миеломонобластного лейкоза).

ПРИЧИНЫ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

В группе лейкозов встречаются опухоли, закономерно воз­никающие под влиянием очевидных мутагенов (некоторые острые лейкозы, хронический миелоз), и опухоли, не индуци­руемые ими (хронические лимфопролиферативные процес­сы), но зачастую наследуемые.

1. Роль ионизирующей радиации. При воздействии ионизи­рующей радиации обнаруживается учащение случаев острого миелобластного лейкоза во всех возрастных группах, острого лимфобластного лейкоза — в группе от 2 до 19 лет. Дозовую зависимость демонстрирует большая частота этих лейкозов у лиц, находившихся на расстоянии до 1500 м от эпицентра взрыва. Весьма высока частота острых лейкозов среди боль­ных спондилезом, которым с целью обезболивания облучали позвоночник. Если в группе необлученных частота лейкоза составляла 0,5 на 10 000 в год, то при суммарной дозе терапев­тического облучения позвоночника 17,5 Гр частота этого за­болевания возросла до 16—17 на 10 000, а при дозе более 22,5 Гр — до 72 на 10 000 в год. Многочисленны описания слу­чаев острого миелобластного, миеломонобластного лейкозов, а также острого эритромиелоза при облучении взрослых боль­ных опухолевыми заболеваниями различной локализации и лим­фогранулематозом.

 

2.   Роль химических мутагенов. Возможность увеличения частоты лейкозов среди лиц, которые подверглись воздействию бензола, известна давно. Вполне логичным было допущение, что и другие химические факторы являются мутагенами и ин­дуцируют развитие лейкозов. Химическими мутагенами, ин­дуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромие-лоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран (хлорбутин), метотрексат, циклофосфан. Наряду с этими препаратами ци-тостатического направления, часто используемыми в качестве иммунодепрессантов, препаратом, индуцирующим развитие острого миелобластного лейкоза, оказался и левомицетин. Существуют отдельные описания острых лейкозов у лиц, дли­тельно применяющих бутадион, который обладает некоторым миелотоксическим действием. Большое число наблюдений острого миелобластного лейкоза в качестве второй болезни касается ревматоидного артрита, болезни Вегенера и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применя­лись цитостатические препараты.

3.   Роль вирусов. Существуют особые вирусные онкогены — гены, способные принуждать клетку непрерывно расти после встраивания в ее геном. Идентичность вирусных онкогенов клеточным онкогенам, найденным в опухолевых клетках, го­ворит о связи онкогенов с опухолевым ростом, а также о свя­зи некоторых вирусов с лейкозогенезом.

При такой опухоли, как лимфома Беркитта, в онкогенезе в качестве фактора, оказывающегося провокатором повышен­ной пролиферации лимфатических клеток, служит вирус Эп-штейна—Барр. Измененные хромосомы исходно имеют пря­мое отношение к лимфатической ткани, в которой развивается опухоль, что доказывает именно мутационную, а не инфек­ционную природу лимфомы Беркитта, в которой четко просле­живается зависимость ее развития от повреждения определен­ных хромосом, а также от активации конкретных генов в них.

В пользу преимущественно вирусной природы лейкозов человека говорят случаи так называемого горизонтального распространения лейкозов в отдельных семьях, когда заболе­вают некровные родственники или соседи.

4.  Наследственный фактор. Лейкоз зачастую возникает
в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной
формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменения­
ми или без изменений хромосом.

 

В литературе имеются данные о семьях, где острые и хро­нические лейкозы миелоидной природы встречаются у не­скольких членов. Невысокая спонтанная частота лейкозов ис­ключает случайность таких совпадений. Особый интерес представляют наследственные заболевания, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но пред­располагают к развитию лейкозов.

Прежде всего, такие наследственные болезни обусловлены спонтанными разрывами хромосом, нерасхождением сомати­ческих или половых хромосом: болезни Дауна, Блюма, Фан-кони, Клайнфельтера, Тернера, болезни нерасхождения пар хромосом 8—9 или 13—14. Еще до введения в практику хромо­сомного анализа W. Krivit, R. A. Good (1957) отметили связь острых лейкозов с синдромом Дауна. В 1961 г. была описана три-сомия 21-й пары хромосом, характерная для синдрома Дауна, и отмечено, что частота лейкозов при этом синдроме возрас­тает в 18—20 раз. В последующие годы появилось много описа­ний больных с синдромом Дауна и острым врожденным лей­козом (так называют острые лейкозы, возникающие в первые дни и месяцы жизни ребенка) или с острым лейкозом, обнару­женным в более позднем возрасте (Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1978). Большинство случаев относится к острым лейко­зам из клетки — предшественницы миелопоэза.

Наследственные болезни с нерасхождением в группе поло­вых хромосом (синдромы Клайнфелтера, Тернера) осложня­ются острыми лейкозами у лиц разного возраста. Нерасхождение хромосом других пар (8, 9, 13—14) также сочетается с развитием острых лейкозов, часто врожденных миелоидных.

При синдромах Блюма, Фанкони, которым свойственны спонтанные разрывы хромосом, описано учащение острых миелоидных лейкозов.

В семьях с наследственными хромосомными дефектами, особенно нерасхождением хромосом (синдромы Дауна, Клайн-фельтера), нередки случаи острого миелобластного лейкоза или хронического миелолейкоза у нескольких членов, т. е. лейкоз может быть и у члена семьи, не имеющего видимого дефекта хромосом.

Следует отметить, что миелоидные лейкозы часты в семьях с разными генетическими дефектами и у лиц с генетическими заболеваниями неопухолевой природы. Например, они опи­саны при синдроме Марфана, несовершенном остеогенезе,

 

при болезни Гоше. При наследственных болезнях, поражаю­щих костный мозг, вероятность развития миелоидного лейко­за особенно высока.

Кроме подобных случаев, в литературе описаны семьи, у одних членов которых наблюдались наследственная нейтро-пения, у других — острый лейкоз (Krance et al., 1982). Как прави­ло, острые миелоидные лейкозы и хронический миелолейкоз в семьях с генетическими заболеваниями с хромосомными де­фектами и без них отличаются неблагоприятным течением — быстротой опухолевой прогрессии и плохим эффектом терапии.

Таким образом, к острым лейкозам из клетки — предше­ственницы миелопоэза и хроническому миелолейкозу ведут наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильно­стью генотипа.

В настоящее время доказано, что хронический лимфолей-коз не индуцируется внешними факторами.

Как и в группе миелоидных лейкозов, встречаются семей­ные лимфатические опухоли. Нередко встречаются случаи со­четания хронического лимфолейкоза и лимфогранулематоза у одного лица или в одной семье. Вместе с тем большая часто­та лимфатических опухолей, лимфогранулематоза отмечается у лиц со структурными нарушениями, акромегалией (чрезмер­ный, непропорциональный рост конечностей и костей лица), с дефектами соединительной ткани. Например, у больных лимфогранулематозом часто встречается добавочный сосок молочной железы.

Лейкозы из клетки—предшественницы лимфопоэза неред­ко развиваются при наследственных болезнях, которые связа­ны с дефектами иммунитета; выявляемой лабораторно неста­бильности хромосом при этом может и не быть.

К генетическим болезням с дефектами иммунитета с из­вестной нестабильностью хромосом и без нее относятся:

1)     атаксия — телеангиэктазия (болезнь Луи—Барр), где, кроме дефектов, отраженных в названии, имеются гипоплазия тимуса и связанные с ней дефекты клеточного иммунитета, а также отсутствует иммуноглобулин А, имеется склонность к повторным тяжелым инфекционным осложнениям;

2)     синдром Вискотта—Олдрича — экзема, тромбоцитопения и недостаточность клеточного и гуморального иммунитета, ведущая к инфекционным осложнениям;

3)     болезнь Братона — агаммаглобулинемия.

 

При данных наследственных синдромах зачастую отме­чаются лимфосаркомы, острые лимфобластные (но не миело-бластные) лейкозы. В семьях, где наблюдаются наследствен­ные дефекты иммунитета, описаны так называемые семейные лейкозы лимфатической природы и лимфосаркомы. Подоб­ные случаи подтверждают тот факт, что наследуются не сами опухоли, а генетические дефекты тех клеток, из которых раз­вивается опухоль.

Не только наследственные, но и приобретенные наруше­ния иммунитета способствуют возникновению лимфосарком. Глубокая иммунодепрессия, вызываемая применением ци-тостатических препаратов, тотального облучения или анти-лимфоцитарной сыворотки в сочетании с цитостатиками при трансплантации почек или костного мозга, приводит к резко­му учащению лимфосарком, в меньшей степени — острых лимфобластных лейкозов и рака разной локализации. При этом частота рака возрастает в 2,5 раза, а лимфоцитарных опу­холей — в 3,5 раза.

Также отмечены заболевания человека, текущие с наруше­нием продукции фермента эндонуклеазы, ответственного за репарацию нарушений ДНК: пигментная ксеродерма и ане­мия Фанкони. При таких болезнях отмечается существенное повышение частоты новообразований: рак кожи при пигмент­ной ксеродерме, острые лейкозы при анемии Фанкони. Это показывает, что роль мутагенов в онкогенезе не может прини­маться как прямая и единственная причина.

Анализ условий, способствующих развитию лейкозов, ре­зультаты цитогенетических исследований, выявившие частые хромосомные изменения в лейкозной клетке, опыты по пере­носу ДНК из этой клетки в нормальную, ведущему к ее опухо­левой трансформации, развитие лейкозного процесса в соот­ветствии с законами опухолевой прогрессии свидетельствуют о том, что лейкозы имеют генетическую, мутационную основу.

При этом речь идет о специфических для отдельных форм лейкоза мутациях, касающихся определенных хромосом и оп­ределенных участков в них, а именно определенных генов, ответственных за пролиферацию клеток, с одной стороны, и за отдельные этапы дифференцировки конкретных ростков в кроветворении — с другой. Такие специфические мутации возникают лишь в условиях неспецифической повышенной мутабельности еще неопухолевых клеток, вызванной либо

 

действием радиации, либо химическими факторами, либо ви­русными инфекциями, либо наследственными болезнями или наследственными дефектами кроветворной ткани. В свою очередь, опухолевая нестабильность генотипа, характеризую­щая уже возникшие мутантные опухолевые клетки, приводит к повторным мутациям, обусловливающим отбор автономных субклонов и опухолевую прогрессию.

Таким образом, развитие лейкоза можно представить схема­тически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа, в течение которого в одной из нормальных кле­ток появляется специфическая мутация и активируется опре­деленный ген, ведущий к возникновению опухолевой клетки. После, уже в опухолевой клетке, случаются повторные мута­ции, осуществляется отбор специфически мутировавших ав­тономных субклонов, который ведет к прогрессии и развитию злокачественной опухоли.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ

В классификации болезней МКБ-10 лейкозы встречаются в разделах С90—С95 включительно.

C90 Множественная миелома и злокачественные плазмо-клеточные новообразования.

Включено: морфологические коды M973, M9830 с кодом характера новообразования.

C90.0 Множественная миелома.

Исключено: солитарная миелома (C90.2).

C90.1 Плазмоклеточный лейкоз.

C90.2 Плазмоцитома экстрамедуллярная.

C91 Лимфоидный лейкоз (лимфолейкоз).

Включено: морфологические коды M982, M9940—M9941 с кодом характера новообразования.

C91.0 Острый лимфобластный лейкоз.

Исключено: обострение хронического лимфоцитарного лей­коза (C91.1).

C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз.

C91.2 Подострый лимфоцитарный лейкоз.

C91.3 Пролимфоцитарный лейкоз.

230

C91.4 Волосатоклеточный лейкоз.

C91.5 T-клеточный лейкоз взрослых.

C91.7 Другой уточненный лимфоидный лейкоз.

C91.9 Лимфоидный лейкоз неуточненный.

C92 Миелоидный лейкоз (миелолейкоз).

Включено: лейкоз:

1)     гранулоцитарный;

2)     миелогенный. Морфологические коды M986—M988, M9930 с кодом ха­рактера новообразования.

C92.0 Острый миелоидный лейкоз.

Исключено: обострение хронического миелоидного лейко­за (C92.1).

C92.1 Хронический миелоидный лейкоз.

C92.2 Подострый миелоидный лейкоз.

C92.3 Миелоидная саркома.

C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз.

C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз.

C92.7 Другой миелоидный лейкоз.

C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный.

C93 Моноцитарный лейкоз.

Включено: моноцитоидный лейкоз (морфологический код M989 с кодом характера новообразования).

C93.0 Острый моноцитарный лейкоз.

Исключено: обострение хронического моноцитарного лей­коза (C93.1).

C93.1 Хронический моноцитарный лейкоз.

C93.2 Подострый моноцитарный лейкоз.

C93.7 Другой моноцитарный лейкоз.

C93.9 Моноцитарный лейкоз неуточненный.

C94 Другой лейкоз уточненного клеточного типа.

Включено: морфологические коды M984, M9850, M9900, M9910,

M9931 — M9932 с кодом характера новообразования.

Исключено:

1)     лейкемический ретикулоэндотелиоз (C91.4);

2)     плазмоклеточный лейкоз (C90.1). C94.0 Острая эритремия и эритролейкоз. C94.1 Хроническая эритремия. C94.2 Острый мегакариобластный лейкоз. C94.3 Тучноклеточный лейкоз.

231

C94.4 Острый панмиелоз.

C94.5 Острый миелофиброз.

C94.7 Другой уточненный лейкоз.

C95 Лейкоз неуточненного клеточного типа.

Включено: морфологический код M980 с кодом характера новообразования.

C95.0 Острый лейкоз неуточненного клеточного типа.

Исключено: обострение неуточненного хронического лей­коза (C95.1).

C95.1 Хронический лейкоз неуточненного клеточного типа.

C95.2 Подострый лейкоз неуточненного клеточного типа.

C95.7 Другой лейкоз неуточненного клеточного типа.

C95.9 Лейкоз неуточненный.

Другие существующие классификации лейкозов основы­ваются на отдельных стабильных свойствах клеток, которыми представлен лейкоз: это либо клетки — источники лейкоза, либо их более дифференцированное потомство.

Следует отметить, что еще в конце XIX в. все лейкозы по морфологии клеток были разделены на две группы: острые и хронические (Roux, 1890; Cabot, 1894). В начале XX в. острый лейкоз стали подразделять на лимфобластный, или лимфати­ческий, и миелобластный, или миелоидный, варианты.

Группу острых лейкозов объединяет общий признак: суб­страт опухоли составляют молодые, так называемые бластные клетки. Названия форм острого лейкоза происходят от назва­ний нормальных предшественников опухолевых клеток: мие-лобласты, эритробласты, лимфобласты. Острый лейкоз из морфологически неидентифицируемых бластных клеток назы­вается недифференцируемым.

В группу хронических лейкозов входят дифференцирую­щиеся опухоли системы крови. Основной субстрат этих лей­козов составляют морфологически зрелые клетки.

В прошлом деление лейкозов на острые и хронические отра­жало в основном течение болезни: больные острым лейкозом, как правило, жили мало, а хроническим — существенно дольше. Однако для конкретного больного диагноз устанавливается не задним числом, поэтому течение болезни нельзя принимать в расчет при отнесении лейкоза к хроническим или острым. Иногда встречаются случаи затяжного течения острых лейкозов (с применением современных цитостатических препаратов это участилось) и, напротив, бурное течение хронических лейкозов.

232

В 1976 г. гематологами Франции, Америки и Британии (FAB) была разработана классификация острых лейкозов, ос­нованная на морфологических признаках клеток, а позже (1980 г.) — и на цитохимических.

Данная классификация основывается на тех же морфоло­гических и цитохимических критериях, что и классификация острых лейкозов, разработанная в 1964 г. в Кембридже. В FAB выделяются острый миелоидный, миеломонобластный, про-миелоцитарный, монобластный острый моноцитарный, лим-фобластный, недифференцируемый лейкозы и эритромиелоз. Однако острые миелоидный и моноцитарный лейкозы под­разделяются на варианты с созреванием и без созревания бластов, в зависимости от наличия в мазке костного мозга бо­лее дифференцированных элементов соответствующего ряда; острый лимфобластный лейкоз подразделяется на варианты, в зависимости от степени полиморфизма представляющих его бластных клеток и их ядер.

Острые лимфобластные лейкозы по FAB делятся в зависи­мости от формы ядра и цитоплазмы. Однако, поскольку эти признаки у бластных клеток не стабильны, а закономерно ме­няются в зависимости от стадии лейкоза, основанная на них классификация не очень надежна. Это именно тот случай, когда один и тот же процесс оказался в разных классифика­ционных группах в связи с игнорированием закономерностей опухолевой прогрессии.

Перечень лейкозов

1.  Острые лейкозы.

2.  Острый миелобластный (спонтанный и индуцированный).

3.  Острый миеломонобластный (основная форма и псевдо-промиелоцитарный вариант).

4.  Острый монобластный.

5.  Острый промиелоцитарный (макрогранулярный, микро­гранулярный вариант).

6.  Острый эритромиелоз (острые эритролейкоз, эритромие-лоз, эритромегакариобластный).

7.  Острый мегакариобластный (основная форма и вариант с миелофиброзом).

8.  Малопроцентный.

9.  Острый лимфобластный лейкоз детей (ни Т-, ни В-фор-ма, Т-форма, пре-Т-форма, В-форма, пре-В-форма, ни Т-, ни В-форма с Ph-хромосомой).

233

10.   Острый лимфобластный лейкоз взрослых (формы те же, что и у детей).

11.   Острый плазмобластный.

12.   Острый макрофагальный.

13.   Острый недифференцируемый.

14.   Острый неклассифицируемый.

15.   Хронические лейкозы.

16.   Хронический миелолейкоз.

17.   Ювенильный хронический миелолейкоз с Ph′-хромосо-мой.

18.   Детская форма хронического миелолейкоза с Ph′-хро-мосомой.

19.   Сублейкемический миелоз (собственно сублейкемиче-ский миелоз, миелофиброз, остеомиелосклероз).

20.   Эритремия.

21.   Хронический мегакариоцитарный.

22.   Неклассифицируемые сублейкемические миелозы (ва­риант с высоким процентом базофилов).

23.   Хронический эритромиелоз.

24.   Хронический моноцитарный (собственно моноцитар-ный взрослый и детский и миеломоноцитарный).

25.   Хронический макрофагальный.

26.   Хронический тучноклеточный.

 

27.   Хронический лимфолейкоз (костномозговая форма, основная прогрессирующая, доброкачественная, опухолевая, Т-форма, пролимфоцитарная, с секрецией парапротеина).

28.   Волосатоклеточный лейкоз.

29.   Болезнь Сезари.

30.   Макроглобулинемия Вальденстрема.

31.   Миеломная болезнь.

32.   Парапротеинемические гемобластозы.

33.   Болезни тяжелых цепей.

34.   Болезни легких цепей.

35.   Острые лейкозы.

Диагностика

Как правило, начало лейкозов не имеет типичных призна­ков заболевания: больные чувствуют себя абсолютно здоровы­ми вплоть до повсеместного расселения опухолевых клеток по кроветворной системе и появления органных расстройств, связанных с опухолевыми разрастаниями.

234

Появление лейкозных клеток в костном мозге приводит к угнетению нормального кроветворения. При острых лейко­зах обычно развиваются инфекции, обусловленные уменьше­нием числа гранулоцитов в крови, появляется кровоточивость из-за тромбоцитопении, отмечаются слабость, сердцебиение и одышка в связи с анемией.

Все эти признаки могут быть лишь поводом для обращения к врачу, однако сами по себе они не имеют диагностической ценности и не могут служить ранними признаками опухолево­го роста.

Диагноз острого лейкоза ставится только морфологиче­ски — по обнаружению несомненно бластных опухолевых клеток в крови или костном мозге.

При любом неясном или затянувшемся заболевании необ­ходимо производить исследование крови (полный анализ). Оно может обнаружить явные или косвенные признаки остро­го лейкоза.

При выходе бластных клеток в кровь в ней встречаются од­новременно молодые бластные клетки и зрелые гранулоциты, моноциты, лимфоциты.

Однако в мазке крови содержание промиелоцитов и миело-цитов при острых лейкозах невелико, в формуле между моло­дыми и зрелыми клетками сохраняется «провал» (В. А. Бейер). Если бластные клетки не обрели еще способность к выходу из костного мозга в кровь, но уже привели к каким-то наруше­ниям в организме, то их достаточно много в костном мозге. При этом, как правило, будут нарушения в составе клеточ­ных элементов крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопе-ния либо панцитопения.

Необходимо считать обязательным пункционное исследо­вание костного мозга во всех случаях повторно обнаруживае­мых непонятных цитопений.

При остром лейкозе костный мозг содержит десятки про­центов бластных клеток практически всегда, если в крови уже обнаруживается цитопения.

Исключением из этого правила служат случаи затяжного начала острого лейкоза, когда бластные клетки обладают вы­раженным цитопеническим эффектом, но еще не успели дать значительных разрастаний; точно так же при появлении с са­мого начала острого лейкоза аутоиммунной цитопении про­цент бластных клеток в костном мозге может быть невелик.

235

Малопроцентный острый лейкоз характеризуется невысо­ким содержанием бластных клеток в крови (менее 10—20%) и иногда еще меньшим бластозом в костном мозге. Однако ди­агностика этого сравнительно редкого острого лейкоза, встре­чающегося преимущественно у пожилых людей, не столь уж сложна, так как в периферической крови ни при каких реак­тивных состояниях бластные клетки в количестве нескольких процентов не встречаются.

Безусловно обязательным для диагностики является уста­новление классической структуры ядра бластных клеток.

Вместе с тем следует не забывать о том, что лейкозные бла-сты весьма разнородны даже в одном и том же случае, в одном мазке. Только что описанных типичных форм может быть сравнительно немного, а основную массу клеток опухоли составляют элементы либо со смазанной структурой хромати­на, но цитоплазмой, аналогичной типичным бластам этого препарата, либо с грубой и неправильной сетью хроматина, но с нуклеолами. Все подобные клетки при счете миелограммы или гемограммы могут относиться к категории бластов лишь тогда, когда настоящие бласты составляют десятки процентов. Во всех остальных случаях атипичные клетки к бластам отно­сить нельзя: таким клеткам дают словесный портрет — их точ­но описывают, но не называют бластами.

Обнаружение более 20—30 (на 100 миелокариоцитов) круг-лоядерных, напоминающих бласты клеток в костном мозге обычно следует расценивать как высокое содержание атипич­ных, требующих точного морфологического описания клеток, но к бластам их относить нельзя.

В некоторых случаях острый миелобластный лейкоз разви­вается с повышения в крови уровня всех молодых клеток: и бластных, и промиелоцитов, и миелоцитов, и метамиелоцитов.

Значительные трудности в диагностике представляет ост­рое иммунное разрушение эритроцитов, сопровождающееся резким увеличением уровня ретикулярных клеток в костном мозге — до 10—20%. Такие клетки зачастую ошибочно прини­мают за бласты, хотя они всегда имеют грубую структуру хро­матина и крупные синие нуклеолы; кроме того, при анализе в костном мозге резко повышен уровень эритрокариоцитов, а в крови — высокий ретикулоцитоз.

Также встречаются ситуации, в которых при сравнительно невысоком проценте бластных клеток в пунктате костного мозга имеется обрыв созревания клеток гранулоцитарного

 

ряда на уровне миелоцитов или промиелоцитов, что чаще наблюдается при иммунной нейтропении либо агранулоци-тозе. Затруднение в диагностике особенно велико тогда, когда в анализах крови нет бластов и нет тромбоцитопении, а бласт-ные клетки в пунктате костного мозга не отличаются атипиз-мом и по соотношению ядра и цитоплазмы, отсутствию зернистости в цитоплазме напоминают нормальные клетки-предшественницы в форме бласта.

В начале острого лейкоза зачастую отмечают анемию: нор-мохромную либо гиперхромную, цветовой показатель при которой достигает 1,2—1,3. Наиболее выражена тенденция к гиперхромии при остром эритромиелозе. Количество тромбо­цитов в большинстве случаев либо снижено, либо нормальное.

Количество лейкоцитов в начале процесса обычно сниже­но, однако выявляются случаи, когда первым клиническим симптомом является высокий лейкоцитоз с преобладанием бластных клеток в гемограмме.

Довольно часто при острых лейкозах в крови встречаются единичные эритрокариоциты, которые несут достаточно важ­ное дифференциально-диагностическое значение: их нет при реактивных состояниях (исключая гемолиз, лейкемоидные ре­акции на рак) и инфекционном мононуклеозе.

В отдельных, очень редких случаях отмечается эритроци-тоз, предшествующий развернутой картине острого лейкоза.

СОЭ при острых лейкозах нередко увеличена более или ме­нее значительно, но может быть и нормальной.

Описанная картина крови связана с первичным, обуслов­ленным самим лейкозом процессом и существенно меняется под влиянием цитостатической терапии; кроме того, она не­одинакова при различных формах острого лейкоза.